HU204503B - Process for producing aminopropanol derivatives of 3-(2-hydroxy-phenyl)-1-propanols and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing aminopropanol derivatives of 3-(2-hydroxy-phenyl)-1-propanols and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU204503B
HU204503B HU883184A HU318488A HU204503B HU 204503 B HU204503 B HU 204503B HU 883184 A HU883184 A HU 883184A HU 318488 A HU318488 A HU 318488A HU 204503 B HU204503 B HU 204503B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
propoxy
preparation
hydrogen
Prior art date
Application number
HU883184A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT51234A (en
Inventor
Gerd Petrik
Klemens Schubert
Original Assignee
Helopharm W Petrik Gmbh Und Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Helopharm W Petrik Gmbh Und Co filed Critical Helopharm W Petrik Gmbh Und Co
Publication of HUT51234A publication Critical patent/HUT51234A/hu
Publication of HU204503B publication Critical patent/HU204503B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 3-(2hidroxi-fenil)-l-propanonok új aminopropanol-származékainak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására.
A 2001431 számú NSZK-beli szabadalmi leírásból ismeretesek az (Á) általános képletű 2-(2’-hidroxi-3’alkil-amino-propoxi)-p-fenil-propiofenonok és savaddíciós sóik. Bár ezek a vegyületek és sóik gyógyhatásöak, csak az n-propil-amíno-száimazéknak (propafenon) van antiaritmiás hatása.
Az EP-A-0 074014 számú európai szabadalmi leírás ismerteti a 2-[2’-hidroxi-3’-(I,l-dimetü-propüamino)-propoxi]-$-fenil-propiofenont (díprafenon) és savaddíciós sóit A diprafenonnak antiaritmiás hatása van.
Az EP-A-0 075207 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik a (B) általánosképletű aminopropanol-száimazékokatés fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikat AzR-R4 helyettesítők jellegzetes példája a hidrogénatom és az alkilcsoport, és n jelentése 1,2 vagy 3. Ezeknek a vegyületeknek gyógyászati hatásuk van.
Találmányunk az új, (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, melyek 3-(2-hidroxi-fenií)-lpropanonok aminopropanol-száimazékai, valamint ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói, és amelyek antiaritmiás hatása a propafenonénál erősebb, toxicitásuk azonban nem nő ezzel arányosan. A találmány körébe tartozik az ezeket az új vegyületeket vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is; ezek a gyógyszerkészítmények szívritmuszavarok kezelésére alkalmazhatók.
Az új vegyületek (Ί) általános képletében R1 és R2 egyike hidrogénatomot és a másik 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 2-9 szénatomos alkoxi-alkücsoportot jelent vagy R1 és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely a gyűrűben további heíeroatomként oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, és az utóbbi nitrogénatom adott esetben 1-3 szénatomos alkücsoporttal szubsztituált,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos ' alkoxicsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkücsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, n jelentése 1,2 vagy 3.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek £ azok, amelyekben az -NR^2 molekularész jelentése t-pentil-amino-, η-propil-amino-, 1,1-dímetü-propüamino-, morfolino-, izopropil-amino-, t-butü-amino-, pirrolidino-, peperídino- vagy ciklohexil-amino-csoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport; £
R4 jelentése hidrogénatom, vagy metil- vagy metoxicsoport; n jelentése 1,2 vagy 3.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben az -NR’R2 molekulaiész jelentése η-propil-amino-, izopropil-amino-, t-biitil-amino- 6 vagy piperidínocsoport; R3 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport; n jelentése 1 vagy 2.
A legelőnyösebb vegyületek a következők;
: l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2’-[2-hidroxi-3-(n-propilamino)-propoxi]-fenü}-l-propanon-hidroklorid (1. példa);
I-(3-metoxi-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(izopropilamíno)-propoxi]-fenil}-l-propanon-hidroklorid (24.
) példa);
l-fenü-3-[2’-(2-hidroxi-3-píperidíno-propoxi)-fenil]-l-propanon-hidroklorid (47. példa).
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy » (II) általános képletű fenol-étert - a képletben R3, R4 és n jelentése a fenti - (Hl) általános képletű aminnal - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval kezelve savaddíciós sójává alakítjuk. A reakciót végrehajthatjuk például a 0 074 014 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon.
Areakciót 10-120 °C-on, azaz szobahőmérsékleten vagy annál magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyösen 50-120 °C-on légköri nyomáson vagy zárt reakcióedényben növelt nyomáson.
A (H) és (ΠΙ) általános képletű kiindulási anyagokat oldó- vagy higítószerek nélkül is reagáltathatjuk. A reakciót azonban előnyösen közömbös hígító- vagy oldószer, úgymint 1-4 szénatomos alkohol - például metanol, etanol vagy propánok előnyösen izopropanol vagy etanol -, rövidszénláncú telített dialkil-éter, dialkil-glikoléter vagy ciklusos éter - például dietil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán -, benzol szénhidrogén - például benzol vagy alkil-benzol, elsősorban toluol vagyxilol-, vagy egy alifás szénhidrogén - például hexán, heptán vagy oktán -, vagy dimetil-szulfoxid, vagy víz, vagy a felsorolt oldószerek keverékei jelenlétében hajtjuk végre.
Megfelelő hígító- vagy oldószerként szolgálhat a (III) általános képletű amin feleslegben alkalmazott mennyisége is.
Az, hogy a reakció teljesen végbemegy-e, függ a reakcióhőmérséklettől, és általában 2-15 órán belül zajlik le. A reakcióterméket szokásos módszenei, például szűréssel vagy a hígítószemek a reakcióelegyből való kidesztillálásával nyerhetjük ki. Akapott vegyületet a szokásos módon, például oldószerből átkristályosítva, savaddíciós sójává alakítva vagy oszlopkromatográfiásan tisztíthatjuk.
A (II) általános képletű fenil-éter kiindulási anyagot egy (IV) általános képletű 2-hidroxi-3-fenil-propiofenont - R3, R4 és n jelentése a fenti - egy epihalogénhidrinnel alkilezve lehet előállítani. Epihalogén-hidrinként alkalmaztunk például epiklór-hidrint, epibrómhidrintvegy epijód-hidrint
A (fi) általános képletű kiindulási anyagok előállítása során a (IV) általános képletű vegyület reagáltatását célszerűen 0-120 °C-on, légköri nyomáson vagy zárt reakcióedényben növelt nyomáson hajtjuk végre. Megfelelő oldó- vagy higítószerek a rövid szénláncű alifás
HU 204 503 Β ketonok, úgymint aceton, metil-etil-keton vagy metilizobutil-keton; 1-4 szénatomos alkoholok, úgymint metanol, etanol, propanol vagy butanol; rövidszénláncú alifás vagy ciklusos éterek, úgymint dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; dialkil-formamidok, úgymint dimetil-formamid vagy dietil-formamid; dimetilszulfoxid; hexametil-foszforsav-triamid; vagy az alkilezőszer feleslegben alkalmazott mennyisége.
A reakciókat előnyösen savkötőszerként alkalmazott bázis jelenlétében hajtjuk végre. Megfelelő bázisok az alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidrogén-karbonátok, alkálifém-hidroxidok, alkálifém-hidridek vagy alkálifém-alkoholátok, különösen a nátriumot vagy káliumot tartalmazók, a bázikus oxidok, úgymint alumíniumoxid vagy kalcium-oxid, a szenes tercier bázisok, úgymint piridin, tri(rövidszénláncú alkil)-aminok, például trimetil-amin vagy trietil-amin, vagy piperidin. A bázisokat használhatjuk katalitikus vagy sztöchiometrikus mennyiségben, vagy enyhe feleslegben az alkalmazott alkilezőszerhez viszonyítva.
A 2-hidroxi-P-fenil-propiofenont előnyösen epiklórhidrinnel vagy epibróm-hidrinnel reagáltatjuk poláris aprotikus oldószerben, elsősorban dimetil-szulfoxidban, 0-50 °C hőmérsékleten, az alkilezőszene számítva legalább 1 mólegyenértéknyi bázis, elsősorban nátrium-hidrid jelenlétében.
A (IV) általános képletú kiindulási vegyület, azaz a 2-hidroxi-p-fenil-propiofenon-származék előállítása ismert
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületet adott esetben savaddíciós sójává, előnyösen egy fiziológiailag elfogadható savval képzett savaddíciós sójává alakítjuk. Szokásosan alkalmazható szervetlen és szerves savak például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, malonsav, citromsav, szalicilsav, adipinsav és benzoesav. Más megfelelő savakat ismertetnek például a Fortschritte dér Arzneimittelforschung
10. kötetének 224-225. oldalán (Birkhauserpublishers kiadó, Bázel és Stuttgart, 1966) és a Journal of Pharmaceutical Sciences 66. kötetének 1-5. oldalán (1977). Előnyösen sósavat alkalmazunk.
A savaddíciós sókat általában a szokásos módon állítjuk elő a szabad bázist vagy annak oldatát a megfelelő savval vagy annak oldatával összekeverve szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkoholban, úgymint metanolban, etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban, vagy rövidszénláncú ketonban, úgymint acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, vagy éterben, úgymint dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban. A jobb kristálykiválás elősegítésére az említett oldószerek keverékeit is alkalmazhatjuk. Ezenkívül vizes savoldatban az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak gyógyászatilag elfogadható vizes oldatai is előllílhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói a szabad bázissá alakíthatók ismert módon, például lúgokkal vagy ioncserélőkkel. A szabad bázisból további sók nyerhetők szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva, különösen olyan savak alkalmazásával, amelyek gyógyászatilag hasznos sókat képeznek. Ezek a sók és az új vegyületek más sói, például pikrátja, alkalmazhatók a szabad bázisok tisztítására is, ha a szabad bázist sóvá alakítjuk, amelyet elkülönítünk és a bázist a sóból újra felszabadítjuk.
A találmány körébe tartozik az olyan orálisan, reklálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a szokásos hordozókon és hígítószeieken kívül (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazzák hatóanyagként; az új vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények szívritmuszavarok kezelésére használhatók.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket szokásos módon állítjuk elő az általában alkalmazott szilárd vagy folyékony hordozó- vagy hígítóanyagokkal és a szokásos gyógyszerészeti adjuvánsokkal, a kívánt alkalmazási móddal összhangban álló megfelelő dózisformában. Az előnyös készítmények az orális beadásra szánt egységadagok. Ilyen gyógyszerészeti formák például a tabletták, filmbevonatos tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy késleltetett hatóanyagfelszabadítású készítmények.
A készítmények természetesen parenterálisan beadható formában, így injekciós oldatként is előállíthatók. A gyógyszerformák közül megemlíthetjük még például a szuppozitóriumokat.
A tablettákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, például közömbös hígítószeiekkel - úgymint dextróz, agar, szorbit, mannit, poli(vinil-pirrolidon) -, szétesést elősegítő szerekekkel - úgymint kukoricakeményítő vagy alginsav kötőanyagokkal - úgymint keményítő vagy zselatin síkosítóanyagokkal - úgymint magnéziumsztearát vagy talkum - és/vagy késleltetett hatóanyagfelszabadulás elérésére szolgáló szerekkel - úgymint karboxi-polimetilén, karboxi-metil-cellulóz, cellulózacetát-ftalát vagy poli(vinil-acetát) - keverjük össze. A tabletták lehetnek többrétegűek.
A drazsékat is ennek megfelelően állíthatjuk elő, a tablettákat analóg módon előállított drazsémagvakat az erre a célra általában használt bevonókészítménnyel például poli(viuil-pirrolidon)-nal, sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral bevonva. A drazsébevonat is lehet többrétegű, és ehhez a tablettákkal kapcsolatosan fent említett segédanyagokat használhatjuk.
A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók ezen felül ízesítőszereket - úgymint szacharint, ciklamátot vagy cukrot - és például aromákat - úgymint vanillint vagy narancskivonatot - is tartalmazhatnak. Ezenkívül tartalmazhatnak szuszpenziós segédanyagokat, úgymint nátrium-karboxi-metilcellulózt, vagy tartósítószereket, úgymint p-hidroxibenzoátokat is. A hatóanyagot tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy közömbös hordozóval, úgymint laktózzal vagy szorbittal és zselatinkapszulákba töltjük.
A szuppozitóriumokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot összekevequk megfelelő hordo3
HU 204503 Β zókkal, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal vagy ezek származékaival.
Emberek számára az egyszeri adag
0,5-5 mg/íesttömegkilogramm orális alkalmazásnál
0,05-2 mg/testtömegkilogramm intravénás alkalmazásnál
0,1-3 mg/testtömegkilogramm intramuszkuláris alkalmazásnál
0,5-10 mg/testtömegkílogramm iektális alkalmazásnál.
A találmány szerinti vegyűleteket és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikat elsősorban antiaritmiás és β-szímpatoliíikus tulajdonságaik különösen alkalmassá teszik szívritmuszavarok farmakoíerápiájára, koronáriás szívbetegségek kezelésére, és a szívbetegségekből eredő hirtelen halál (sudden death) megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatékonyságát kutyaszív Purkinje-rosíjain végzett elektrofiziolőgiai vizsgálatokkal, továbbá kutyák ouabainnal kiváltott ventrikuláris tachikardiájának vizsgálatával is megállapítottuk.
Azl. és H. táblázatokban a találmány szerinti vegyületeket az (A) általános képlet alá eső propafenonnal hasonlítjuk össze.
A szív kontraktilis erejére kifejtett hatást tengerimalac papillárís izmán vizsgáltuk. Hemodinamikai vizsgálatokat végeztünk egészséges és akut infaiktált kutyákon. Az I. táblázatban az egyik fontos jellemző a biztonsági tényező (S. F.), amelyet az antiaritmiás hatás, a negatív inotrőpia és a nagyobb frekvenciákon a specifikusan nagyobb hatékonyság alapján számítunk ki a következő képlet szerint
S. F.=Vmax aránytényezője x (C20 CF/C20 Vmax). Összehasonlításul megjegyezzük, hogy a jelenlegi vezető antiaritmiás szereknek, a propafenonnak és a flecainidnek az S. R értéke 1,5, illetve 1,7.
További jellemzőként meghatároztuk az extraszisztolés tényezőt; ez jellemzi a találmány szerinti vegyületek kívánt hatékonyságát korai extraszisztolékban.
Az erős antiaritmiás hatással nem jár együtt a íoxicitás jelentős növekedése propafenonnal (A) összehasonlítva, amint az a patkányokon és egereken meghatározott, a H. táblázatban összefoglalt LD50-értékek összehasonlításából látható.
7. táblázat
A példa sorszáma C20GF(gM) C20 Vmax(UM) Vmax aránytényezője Vmax extraszisztolés tényezője S.F.
1 15,0 12,5 5,00 0,50 6,0
2 8,0 3,6 1,27 1,15 2,8
4 22,0 4,8 1,13 1,01 5,2
5 12,0 4,4 1,39 0,98 3,8
6 20,0 11,3 1,32 0,70 2,3
7 18,0 5,7 1,39 0,98 4,4
8 13,0 8,3 1,34 0,97 2,1
9 25,0 10,2 1,30 0,97 3,2
12 18,0 5,8 1,14 0,90 3,5
16 9,0 11,9 5,00 0,50 3,8
24 10,0 1,6 1,15 1,01 7,2
26 3,0 1,7 1,16 0,93 2,1
27 4,0 1,6 0,99 1,24 2,5
38 7,0 1,7 1,30 0,97 5,4
44 6,0 2,6 1,11 0,99 2,6
46 2,0 2,2 2,50 0,92 2,3
47 2,0 0,3 1,08 0,99 7,2
48 3,0 1,0 1,18 0,91 3,5
A 5,3 3,7 . 1,08 0,97 1,5
C20 CF jelentése: az a koncentráció, ami 20%-kal Vmax aránytényezőjének jelentése: Vmax százalécsökkenti a papillárís izom összehúzódását kos csökkenése 2000 msec alap ciklushosszúC20Vmax jelentése: az a koncentráció, ami ságnál/Vmax százalékos csökkenése 500 msec
1000 msec alap ciklushosszúságnál 20%- alap ciklushosszúságnál;
kai csökkenti Vmax értékét 60 C20 Vmax-nál.
HU 204 503 Β
Vmax extraszisztolés tényezőjének jelentése: Vmax százalékos csökkenése korai extraszisztolékban/Vmax százalékos csökkenése normál szívverésnél; Vmax-nál.
S. F. jelentése: biztonsági tényező; Vmax aránytényezője x x (C20 CF/620 Vmax).
II. táblázat LD50-értékek (mg/kg)
Vizsgált vegyület Patkány (i. v.) Egér (i. v.)
A 16 18
az 1. példa vegyülete 17 16
a 38. példa vegyülete 19 17
A találmány szerinti megoldást a következő nem korlátozó példákkal szemléltetjük.
A) A kiindulási anyagok előállítása
l.példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-[2’-(l,2-epoxi-3-propoxi)fenil]-l-propanon
275,4 g (0,96 mól) 3,4-dimetoxi-3-2’-(hidroxi-fenil)-propiofenont keverés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk 5 órát 600 ml epiklór-hidrinnel, 300 ml 2-propanollal és 38,5 g (0,97 mól) nátrium-bidroxiddal. A kapott sót kiszűrjük, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. Kitermelés: 334,2 g (100%) cím szerinti vegyület.
A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is:
l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-[2’-(l,2-epoxi-3-propoxi)fenil]-l-propanon,
-(3,4,5-trimetil-fe n il)-3 - [2 ’- (1,2-epoxi- 3 -propox i)fenil]-l-propanon, l-(2,4,6-trimetil-fenil)~3-[2’-(l,2-epoxi-3-propoxi)fenil]-l-propanon, l-fenil-3-[2’-(l,2-epoxi-3-propoxi)-4’-metoxi-fenil]1-propánon, l-(3-metoxi-fenil)-3-[2’-(l,2-epoxi-3-propoxi)-fenil]1-propanon, l-(4-metoxi-fenil)-3-[2’-(l,2-epoxi-3-propoxi)-fenil]1-propanon, l-(2-metoxi-fenil)-3-[2’-(l,2-epoxi-3-propoxi)-feml]1-propanon, l-(4-metil-fenil)-3-[2’-(l,2-epoxi-3-propoxi)-fenil]1-propanon, l-fenil-3-[2’-(l,2-epoxi-3-propoxi)-fenil]-l-propanon.
B) A találmány szerinti vegyületek előállítása
I. példa l-(3,4-dime1oxi-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(n-propilain!no)-propoxi]-fenil}-l-propanon-hidroklor!d
II, 3 g (0,033 mól) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-[2’-(l ,2epoxi-3-propoxi)-fenil]-l-propanont és 5,9 g (0,099 mól) n-propil-amint feloldunk 100 ml metanolban és 3,5 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt Az oldószert és az amin feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az olajos maradékot feloldjuk 150 ml izopropanolban és tömény sósavoldalot adunk hozzá. Az oldat felhevítése és lehűtése után kristályokat kapunk, amelyeket leszívatunk, szárítunk és izopropanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 8,2 g (56%) cím szerinti vegyület amelynek olvadáspontja 126 °C.
A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is (2-49. példa):
2. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2’-[2-hidroxi-3-(t-pentil-amino)-propoxi]-fenil}-1-propanon-hidroklorid, op.: 151-152 °C;
3. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-[2’-(2-hidroxi-3-morfolino-propoxi)-fenil]-l-propanon-hidroklorid, op.: 150— 151 °C;
4. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-l-propanon-hidroklorid, op.: 135-136 °C;
5. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2’-[2-hidroxi-3-(t-butilamino)-propoxi]-fenil}-l-propanon-hidrokiorid, op.: 164-165 °C;
6. l-(3,4-dimetoxi-feniI)-3-[2’-(2-hidroxi-3-piperidino-propoxi)-fenil]-l-propanon-hidroklorid, op.: 124125 °C;
7. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2’-[2-hidroxi-3-(2”hidroxi-propil-amino)-propoxi]-fenil)-l-propanonhidroklorid, op.: 109-111 °C;
8. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2’-[2-hidroxi-3-(2”bidroxi-etil-amino)-propoxi]-fenil)-l-propanon-hidroklorid, op.: 146-147,5 °C;
9. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(2’-[2-hidroxi-3-(l ”hidroxi-2-butil-amino)-propoxi]-fenil}-1-propanonhidroklorid, op.: 195-197 °C;
10. l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-(2’-[2-hidroxi-3-(tpentil-amino)-propoxi]-fenil}-l-propanon-hidroklorid, op.: 179-180 °C;
11. l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-(2’-[2-hidroxi-3-(npropil-amino)-propoxi]-fenil}- 1-propanon-hidroklorid, op.: 140-142 °C;
12. l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3(izopropil-amino)-propoxi]-feuil )-l-propán on-hidroklorid, op.: 161-162 °C;
13. 1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3- (2’- [2-hidroxi-3-(tbutil-amino)-propoxi]-fenil}-l-propanon-hidroklorid, op.: 178,5-179,5 °C;
14. l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-[2’-(2-hidroxi-3-piperidino-propoxi)-feuil]- 1-propanon-hidroklorid, op.:
148.5- 150 °C;
15. l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-[2’-(2-hidroxi-3-morfolino-propoxi)-fenil]-l-propanon-hidroklorid, op.:
166.5- 167,5 °C;
16. l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-3-(2’-[2-hidroxi-3(ciklohexil-amino)-propoxi]-fenil}-1-propanon-hidroklorid, op.: 158,5-159,5 °C;
17. l-(3,4,5-trimelil-fenil)-3-[2’-(2-hidroxi-3-piperidino-propoxi)-fenil]- 1-propanon-hidroklorid, op.: 133134 °C;
18. l-(2,4,6-trimetil-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(n5
I
HU 204503 Β propil-amino)-propoxi]-fenil J-l-propanon-oxalát, op.:
184-185 °C;
19. 1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(t-butil-amino)-propoxi]-fenil }-l-propanon-oxalát, op.: 148-150 °C;
20. l-(2,4,6-trimetil-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(t-butíl-amino)-propoxi]-fenil}-l-propanon-hidroklorid, op.: 118-120 °C;
21. l-(2,4,6-trimetil-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-l-propanon-hidroklorid, op.: 111-112 °C;
22. l-(2,4,6-trimetil-fenil)-3-[2’-(2-hidroxi-3-morfolino-propoxi)-fenil]-l-propanon-hidroklorid, op.: 132-133 °C;
23. l-fenil-3-{2’-[2-hidroxi-3-(t-penül-amino)propoxi]-4’-metoxi-feniI}-l-propanon-oxaIát, op.: 118-120 °C;
24. l-(3-metoxi-fenil)-3-(2’-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil)-I-propanon-hidroklorid, op.: 109,5 °C;
25. l-(3-metoxi-fenil)-3-<2’-[2-hidroxi-3-(t-pentÍlamíno)-prapoxi]-fenrl}-1-propanon-hidroklorid, op.:
113.5 °C;
26. l-(3-meíoxi-feniI)-3-{2’-[2-hídroxi-3-(n-propilamino)-propoxi]-fenil}-l-propanon-hidroklorid, op.:
105.5 °C;
27. l-(3-metoxi-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(t-butilamino)-propoxi]-fenil}-l-propanon-hidroklorid, op.: 110-111 °C;
28. l-(3-metoxi-fenil)-3-[2’-(2-hidroxi-3-morfolmopropoxi)-fenill-l-propanon-hidroklorid, op.: 124,5 °C;
29. l-(4-metoxi-fenil)-3-{2’-[2-hidroxí-3-(t-pentilamino)-propoxi]-fenil}-l-propanon-hidroklorid, op.:
114.5- 115,5 °C;
30. l-(4-metoxi-fenil)-3-[2’-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-fenil]-l-propanon-hidroklorid, op.: 151 °C;
31. l-(4-metoxx-fenil)-3-<2’-[2-hidroxi-3-(n-propiIamino)-propoxil-fenil}-l-propanon-hidroklorid, op.:
115.5- 116,5 °C;
32. l-(4-metoxi-feniI)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(t-butilamino)-propoxil-fenil}-l-propanon-hidroklorid, op.: 142-143 °C;
33. I-(2-metoxi-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxil-fenil)-l-propanon-hidroklorid, op.: 147-148 °C;
34. l-(2-metoxi-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(t-pentilamino)-propoxi]-fenil}-I-propanon-hidroklorid, op.: 146-149 °C;
35. l-(2-metoxi-fenil)-3-[2’-(2-hidroxi-3-piperidino-propoxi)-fenil]-l-propanon-hidroklorid, op.: 107,5109,5 °C;
36. l-(2-metoxi-fenil)-3-{2’-[2-hídroxi-3-(4”-metil1 ”-piperazinil)-propoxi]-fenil }-l-propanon-bidroklorid, op.: 172-175 °C;
37. l-(2-metoxi-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(n-propilamino)-propoxi]-fenil)-l-propanon-hidroklorid, op.: 125-128 °C;
38. l-(2-metoxi-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(t-butilamino)-propoxi]-fenil }-l-propanon-hidroklorid, op.: 145-147 °C;
39. l-(2-metoxi-fenil)-3-[2’-(2-hidroxi-3-morfolino propoxi)-fenil]-l-propanon-hidroklorid, op.: 94-96 °C;
40. I-(4-metil-fenil)-3- {2’-[2-hidroxi-3-(izopropil amino)-propoxi]-fenil }-l-propanon-hidroklorid, op.
126,5-128,5 °C;
41. l-(4-metil-fenil)-3-<2’-[2-hidroxi-3-(cikIohexil· amino)-propoxi]-fenil)-l-propanon-hidroklorid, op. 154-156 °C;
42. l-(4-metil-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(t-pentil10 amino)-propoxí]-fenil}-l-propanon-hidroklorid, op.:
120.5- 121,5 °C;
43. l-(4-metíl-feniI)-3-<2’-[2-hidroxi-3-(n-propiIamino)-propoxi]-fenil)-I-propanon-hidroklorid, op.: 109-111 °C;
44. l-(4-metil-fenil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(t-butil-amino)-propoxi]-fenil}- 1-propanon-hidroklorid, op.:
132.5- 133,5 °C;
45. l-fenil-3-{2’-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-l-propanon-hidroklorid, op.: 85-90 °C;
46. l-feml-3-(2’-[2-hidroxi-3-(ciklobexil-amino)-propoxi]-fenil}-l-pmpanon-hidroklorid, op.: 137-140 °C;
47. l-fenil-3-[2’-(2-hidroxi-3-piperidino-propoxi)fenil]-l-propanon-hidroklorid, op.: 132-133 °C;
48. l-fenil-3-{2’-[2-hidroxi-3-(t-butil-amino)-prop25 oxi]-fenil}-l-propanon-hidrokloríd, op.: 108-109 °C;
49. l-fenil3-(2’-[2-hidroxi-3-(3”-metoxi-propilamino)-propoxi]-fenil}-l-propanon-hidroklorid, op.: 114-116 °C.
50. példa
Tabletták előállítása
Összetétel
1. példa Szerinti vegyület 75,00 g mikrokristályos celiulőzpor (50 pm) 15,75 g poIi(l-vinil-2-pirrolidon) 5,00 g hídroxí-propil-metil-cellulőz 2910 3,75 g magnézium-sztearát 0,50 g
100,00 g
Az 1. példában előállított vegyületet kívánt esetben 40 megszitáljuk. A magnézium-sztearát kivételével valamennyi összetevőt keverőberendezésben összekeverjük megfelelő mennyiségű granuláló folyadékkal (például víz vagy izopropanol és diklór-metán 1:1 arányú elegye) megnedvesítve. A nedves keveréket megfelelő 45 szitán szitáljuk, szárítókamrában szárítjuk és újra szitáljuk. A megszántott granulátumot a keverőberendezésben összekeverjük a magnézium-sztearáttal.
A kapott keveréket tablettaprésen 40-400 mg tömegű tablettákká préseljük. A nyomóerőt és a tabletták 50 átmérőjét úgy választjuk meg, hogy az Eur. Pharm. szerinti vizsgálókészülékben mért szétesés! idő 15 percnél rövidebb legyen és a tabletták mechanikailag elég stabilak legyenek.
51. példa Filmbevonatos tabletták előállítása Összetétel
A tabletták összetételét az 50. példában ismertetjük.
A bevonat összetétele (az alkalmazott teljes mennyi60 ség a tablettatömeg 5-20%-a):
HU 204 503 Β hidroxi-propil-metil-cellulóz 2910 77%
MacrogolR 6000 (lágyító) 23%
A tablettákat az 50. példában leírt módon állítjuk elő.
A filmbevonatos tabletták előállításához a filmbevonat összetevőit megfelelő oldószerben (például víz vagy etanol és víz 70:30 arányú elegye) feloldjuk. A tablettákra filmbevonó berendezésben ráporlasztjuk a filmképzőt és a lágyítót tartalmazó oldatot és forró levegőáramban szárítjuk. A filmbevonatos tablettákat szárítókamrában tovább szárítjuk.
52. példa
Drazsék előállítása
Összetétel
A drazsémag összetétele megegyezik az 50. példa szerinti tabletta összetételével.
A drazsébevonat összetétele (az alkalmazott teljes mennyiség a magtömeg 25—100%-a):
szacharóz 51,4%
talkum 24,0%
kalcium-szulfát-hemihidrát 10,3%
keményítőszirup 5,0%
gumiarábikum 3,9%
MacrogolR 6000 2,9%
titán(IV)-oxid 1,6%
finomszemcsés szilícium-oxid 0,8%
nátrium-dodecil-szulfát 0,1%
100,0%
A drazsémagokat az 50. példában leírttal analóg módon állítjuk elő.
Az alkalmazott drazsírozó oldat összetétele a következő:
szacharóz 47,6% keményítőszirup 19,1% gumiarábikum 3,8% desztillált víz 29,5%
100,0%
Az alkalmazott előbevonó oldat összetétele a következő:
talkum 70,0% kalcium-szulfát-hemihidrát 26,7% finomszemcsés szilícium-oxid 3,3%
100,0%
A drazsébevonó szuszpenzió összetétele a következő:
szacharóz 47,8% talkum 9,6% kalcium-szulfát-hemihidrát 4,8% gumiarábikum 3,6% keményítőszirup 3,2%
MacrogolR 6000 2,9% titán(IV)-oxid 1,6% nátrium-dodecil-szulfát 0,1% desztillált víz 26,4%
100,0%
A drazsémagok bevonását úgy végezzük, hogy a drazsémagokat először forgó berendezésben megnedvesítjük a drazsébevonó oldattal, majd annyi előbevonó készítménnyel pontjuk, hogy újra szabadon gördüljenek. Miután a magokat megszárítottuk, az eljárást megismételjük. Ezután a magokat szántókamrában megszárítjuk, majd rétegekben bevonjuk a drazsébevonó szuszpenzióval, amíg az kívánt végső tömeget elérjük. A magokat minden egyes réteg felvitele után meg kell szárítani.
53. példa
Kapszulák előállítása
A) 75 mg vagy ennél több hatóanyagot tartalmazó kapszulák előállítása
Összetétel
2. példa szerinti vegyület 75,00 g mikrokristályos cellulózpor (50 pm) 16,25 g poli(l-vinil-2-pirrolidon) 5,00 g hidroxi-propil-metil-cellulóz 2910 3,75 g
100,00 g
Az összekeverést és a granulálási az 50. példában leírt módon hajtjuk végre. A granulátumot kapszulázógéppel 3, 2, 1 vagy 0 méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük; az egyes kapszulákba töltött mennyiség a kívánt hatóanyagdózistól függ.
B) 30-75 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák előállítása
Összetétel
4. példa szerinti vegyület 30,00-75,00 g mikrokristályos cellulózpor (50 pm) 61,25-16,25 g poli(l-vinil-2-pirrolidon) 5,00 g hidroxi-propil-metil-cellulóz 2910 3,75 g
100,00 g
A hatóanyag és a mikrokristályos cellulóz mennyisége mindig 91,25 g kell legyen. A hatóanyag mennyisége ezerszerese az egységadagnak.
Az összekeverést és a granulálási az 50. példában leírt módon hajtjuk végre. A granulátumot kapszulázógéppel 3 vagy 2 méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük.
54. példa
Ampullák előállítása
Összetétel
8. példa szerinti vegyület 1,5 g injekciókhoz használatos víz 100,0 ml-ig
Az előállítani kívánt oldatmennyiséghez szükséges víz 90%-át beöntjük a reakcióelegybe. A hatóanyagot melegítés közben feloldjuk a vízben. A végső térfogatot úgy állítjuk be, hogy lehűtés után az oldathoz adjuk a szükséges mennyiségű vizet
A kész oldatot üvegampullákba töltjük; az egyes ampullákba töltött mennyiséget a kívánt dózistól függően választjuk meg. Ezután az ampullákat megolvasztással lezárjuk, és gőzben 120 °C-on 20 percig sterilizáljuk.
55. példa
Szuppozilóriumok előállítása
Összetétel
22. példa szerinti vegyület 30-200 mg kemény zsír (olvadáspontja 35—36,5 °C) 2000 mg-ig
HU 204503 Β
A hatóanyagot tartalmazó olvadékot úgy állítjuk eló, hogy a meghatározott számú kúp készítéséhez szükséges mennyiségű kemény zsírt vízfürdőn 40 °C-on megolvasztjuk. A hatóanyagot átnyomjuk egy 0,8 mmes szitán és belekeverjük az olvadékba, így szuszpenziót kapunk.
A szuppozitóriumok előállítására az olvadékot hagyjuk lehűlni 37-38 °C-ra és állandó keverés közben megfelelő mennyiségben kúpformákba öntve egyenként 2000 mg tömegű kúpokat készítünk. A kúpformákat az olvadék megszilárdulása után lezárjuk.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 3-(2-hidroxÍ-feniI)1-propanonok aminopropanol-származékaí és ezek savaddíciós sói - a képletben
    R1 és R2 egyike hidrogénatomot és a másik 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos hídroxi-alkil- vagy 2-9 szénatomos alkoxi-alkilcsoportot jelent vagy R1 és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely a gyűrűben további heteroatomként oxigén- vagy nittogénatomot tartalmaz, és az utóbbi nitrogénatom adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, n jelentése 1,2 vagy 3 — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (H) általános képletű fenol-étert - a képletben R3, R4 és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy (ΠΙ) általános képletű aminnal - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ‘ amelyeknek képletében -NR*R2 jelentése t-pentil-amino-, η-propil-amino-, morfolino-, izopropil-amino-, tbutil-amíno-, piperidino- vagy ciklohexil-amino-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy metoxicsoport, n jelentése 1,2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében -NR*R2 jelentése n-propilamino-, izopropil-amino-, t-butil-amino- vagy piperidinocsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, n jelentése 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3,4-dimetoxifeuil)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(n-propil-amino)-propoxi]fenil}-l-propanon-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-metoxi-feníl)-3-{2’-[2-hidroxi-3-(rzopropil-amino)-propoxi]-fenil}-l-propanon-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesítettkiindulási anyagokat alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-fenil-3-[2’-(2hidroxi-3-piperidino-propoxi)-fenil]-l-propanon-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesítettkiindulási anyagokat alkalmazunk.
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 3-(2-hidroxifenil)-l-propanon aminopropanol-szánnazékot vagy annak savaddíciós sóját - a képletben a szubsztituensek jelentése az I. igénypont tárgyi körében megadotta győgyszertechnolőgiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU883184A 1987-06-23 1988-06-22 Process for producing aminopropanol derivatives of 3-(2-hydroxy-phenyl)-1-propanols and pharmaceutical compositions containing them HU204503B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP87109015A EP0296264A1 (de) 1987-06-23 1987-06-23 Aminopropanolderivate von 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-propanonderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51234A HUT51234A (en) 1990-04-28
HU204503B true HU204503B (en) 1992-01-28

Family

ID=8197084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883184A HU204503B (en) 1987-06-23 1988-06-22 Process for producing aminopropanol derivatives of 3-(2-hydroxy-phenyl)-1-propanols and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0296264A1 (hu)
JP (1) JPS6426540A (hu)
KR (1) KR890000400A (hu)
AU (1) AU606692B2 (hu)
DD (1) DD271701A5 (hu)
DE (2) DE3821259A1 (hu)
DK (1) DK342188A (hu)
ES (1) ES2019857T3 (hu)
FI (1) FI883002A (hu)
GR (2) GR890300035T1 (hu)
HU (1) HU204503B (hu)
IL (1) IL86812A (hu)
NO (1) NO167974C (hu)
PT (1) PT87792B (hu)
SU (1) SU1628855A3 (hu)
YU (1) YU119988A (hu)
ZA (1) ZA884436B (hu)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT66890B (fr) * 1976-08-21 1979-01-25 Hexachimie Procede pour la preparation des aryloxy-1 amino-3 propanol-2
DE3226863A1 (de) * 1981-09-18 1983-04-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4540697A (en) * 1982-09-09 1985-09-10 Basf Aktiengesellschaft Aminopropanol derivatives of 2-hydroxy-β-phenyl-propiophenones, pharmaceutical compositions and use
DE3773188D1 (de) * 1987-03-26 1991-10-24 Helopharm Petrik Co Kg Verfahren zur herstellung von 5-hydroxydiprafenon und seiner salze mit saeuren.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0320382B2 (hu) 1991-03-19
NO167974B (no) 1991-09-23
GR890300035T1 (en) 1989-04-12
ES2019857A4 (es) 1991-07-16
IL86812A0 (en) 1988-11-30
KR890000400A (ko) 1989-03-14
SU1628855A3 (ru) 1991-02-15
DK342188D0 (da) 1988-06-22
PT87792A (pt) 1988-07-01
FI883002A (fi) 1988-12-24
FI883002A0 (fi) 1988-06-22
DE3868357D1 (de) 1992-03-26
DE3821259A1 (de) 1989-01-05
IL86812A (en) 1991-12-15
DK342188A (da) 1988-12-24
NO882770D0 (no) 1988-06-22
JPS6426540A (en) 1989-01-27
AU606692B2 (en) 1991-02-14
ES2019857T3 (es) 1993-09-16
HUT51234A (en) 1990-04-28
YU119988A (en) 1989-12-31
NO882770L (no) 1988-12-27
EP0296264A1 (de) 1988-12-28
DD271701A5 (de) 1989-09-13
AU1824188A (en) 1989-01-05
PT87792B (pt) 1992-10-30
GR3004456T3 (hu) 1993-03-31
ZA884436B (en) 1989-03-29
NO167974C (no) 1992-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023537A3 (cs) Betamimetika, způsob jejich výroby a použití jako farmaceutický prostředek
EP0159566A1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
DD263980A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen diphenyl-propylamin-derivaten
EP0101574B1 (de) 2-Substituierte 1-Aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
HU193523B (en) Process for preparing 2-/2&#39;-hydroxy-3&#39;-/1,1-dimethyl-propyl-amino /-propoxy/-beta-phenyl-propiophenone
EP0284914B1 (de) Benzofuranderivate und diese enthaltende therapeutische Mittel
HU204503B (en) Process for producing aminopropanol derivatives of 3-(2-hydroxy-phenyl)-1-propanols and pharmaceutical compositions containing them
US3959338A (en) 1-(Cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-hydroxyalkylamino-propanes and salts thereof
HU204502B (en) Process for producing aminopropanol derivatives of 3-(3-hydroxy-phenyl)-1-propanones and pharmaceutical compositions containing them
FI65618C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 10,11-dihydro-5h-dibenso(a d)cyklohepten-5,1 0-miner
AU594840B2 (en) 1-aryloxy-3-amino-2-propanols
FI86174C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av substituerade 2 -hydroxipropiofenoner.
US4206217A (en) 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds
WO1991009834A1 (de) o-HYDROXY-β-(1-NAPHTHYL)-PROPIOPHENONDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
EP0296592B1 (de) Aminopropanolderivate von 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-propanon-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4025646A (en) Pharmaceutical compositions containing a 1-(cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-hydroxyalkylamino-propane and method of use
EP0352640B1 (de) p-Hydroxiphenon-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
US3829572A (en) Analgesic composition
KR800001249B1 (ko) 치환된 n-[1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-프로필(2)]-n-치환된 페닐피페라진의 제조방법
US4879299A (en) Treatment of heart conditions with spartein compounds
JPH0390083A (ja) １―置換―１，２―ジヒドロ―４―［（置換）フエニル］イミダゾ［１，５―ａ］ピリミジン―８―カルボニトリル

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee