PT87792B - Processo de preparacao de derivados aminopropanol de compostos 3-(2-hidroxifenil)-1-propanona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Processo de preparação de derivados araino propanol de compostos 3-(2-hidroxifenil)-1-propanona e de composições farmacêuticas que os contêm para que
HELOPHARM W. PETRIK GmbH & Co. KG, preteri de obter privilégio de invenção em Portugal .
RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados aminopropanol de compostos 3-(2-hidrox i f enil)-1-propa. nona de fórmula geral I
R'
o-ch^-ch-ch^-nk’R2
OH (I) e dos seus sais de adição de ácido, na qual R e R são iguais ou diferentes e representam átomos de hidrogénio, grupos alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo ou hidroxialquilo com até 6 átomos de carbono cada, grupos alcoxialquilo, alquiltioalquilo ou dialquilaminoalquilo com até 9 átomos de carbono cada, ou grupos fenilalquilo ou fenoxialquilo possuindo até 6 átomos de carbono na porção alquilo, e o radical fenilo é opcionalmente substituído por um grupo alquilo ou alcóxilo com até 3 átomos de carbono cada, ou
2
R e R formam em conjunto com o átomo de azoto que os liga um anel heterocíclico, saturado, de 5 a 7 membros, o qual hl 863 X 640PT
-2pode ser opcional mente substituido por um ou dois grupos fenilo e/ou hidroxilo e contêm no anel um átomos de oxigénio ou de azo to, como um heteroátomo adicional com o átomo de azoto adicional opcionalmente substituído por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou por um grupo fenilo,
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com até 3 átomos de carbono, um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcóxilo com até 6 átomos de car. bono, e
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com até 3 átomos de carbono, um átomo de flúor, cloro ou bromo, ou um grupo hidroxilo ou alcóxilo com até 6 átomos de carbono e n é um inteiro de 1 a 5, caracterizado por se fazer reagir um éter fenólico de fórmula geral II
na qual R , R e n têm o significado indicado para a fórmula I, com uma amina de fórmula geral III
HNRiR2
2 na qual R e R têm o significado indicado para a fórmula I e, se adequado, conversão do composto resultante, com um ácido, num sal de adição de ácido.
Este invento refere-se também ao processo de preparaçSo de composições farmacêuticas contendo os referidos compostos de fórmula I, os quais apresentam actividade anti-arrítmica, sendo portanto úteis no tratamento de desordens do ritmo cardíaco.
86 3 X 640ΡΤ
-3ΜΕMORIM DESCRITIVA
Antecedentes do Invento invento refere-se ao processo de preparação de novos derivados aminopropanol de compostos 3-(2-hidroxifenil)-l-prop_a nona de fórmula geral I e dos seus sais de adição de ácido fis/ ologicamente aceitáveis.
A Patente alemã ns. 2 001 431 divulga 2-(2'-hidroxi-3'-alquilaminopropóxi)-^3-fenil-propiofenonas de fórmula geral
e os seus sais de adição de ácido. Embora estes compostos e os seus sais constituam produtos farmacêuticos apenas o composto n-propilamino (propafenona) exibe actividade anti-arrítmica.
A EP-A-0 074 014 descreve a 2-/~2'-hidroxi-3'-(1,1-dimetilpropilamino)-propoxi_/r-/3-f enil-propiof enona ( diprafenona ) e os seus ácidos de adição. A diprafenona é um anti-arrítmico.
A EP-A-Q 075 207 descreve derivados aminopropanol de fó_r mula geral:
e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. Exemplos típicos para R -R incluem átomos de hidrogénio ou gru pos alcoxi e n tem o valor 1, 2 ou 3. Estes compostos são produtos farmacêuticos.
863
X 640ΡΤ
-4Sumário do Invento
Llm objectivo do presente invento ê proporcionar novos d_e rivados aminopropanol dos compostos 3-(2-hidroxifenil)-1-propanona de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido fisijo logicamente aceitáveis os quais se distinguem por uma actividade anti-arrítmica substancialmente melhorada em relação à da propafenona, sem apresentarem um correspondente aumento de toxi.
z cidade. £ um outro objectivo do invento proporcionar um proces so para a preparação destes compostos e dos seus sais de adição de ácido. Finalmente é um objecto do invento proporcionar composições farmacêuticas para o tratamento de desordens do ritmo cardíaco, contendo aqueles compostos ou os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.
Descrição Detalhada do Invento invento refere-se a novos derivados aminopropanol de
3-(2-hidroxifenil)-1-propanona de fórmula geral I
(I) e dos seus sais de adição de ácido, e ao processo de preparação dos mesmos. 0 invento refere-se também âs composições farmacêu. ticas contendo um composto de fórmula geral I ou um seu sal de adição de âcidD, de preferência um sal de adição de ácido fisi_o logicamente aceitável.
2
Na fórmula geral I, R e R são iguais ou diferentes e significam átomos de hidrogénio, grupos alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, ou hidroxialquilo, com até 6 átomos de carbono cada um, grupos alcoxialquilo, alquiltioalquilo ou dialquil. aminoalquilo, com até 9 átomos de carbono cada um, ou grupos Fe nilalquilo ou fenoxialquilo, possuindo até 6 átomos de carbono na porção alquilo, sendo o grupo fenilo opcionalmente substituí, do por um grupo alquilo ou alcóxi com, respectivamente, até 3 átomos de carbono, ou R1 e R2 formam juntamente com o átomo de
863
X 6bOPT
<7
·.»»**
-5azoto que os liga, um anel heterocíclico saturado, com 5 a 7 membros, o qual pode ser, opcionalmente, substituido por um ou dois grupos fenilo e/ou hidróxi e conter no anel um átomo de oxigénio ou de azoto como um outro heteroátomo, com o átomo de azoto adicional opcional mente substituído por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou por um grupo fenilo. Fp representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com até 3 átomos de carbono, um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo hidroxi, q lo ou alcóxi com até 6 átomos de carbono. R representa um áto mo de hidrogénio, um grupo alquilo com até 3 átomos de carbono, um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo hidroxilo ou um gru po alcéxi com até 6 átomos de carbono. A letra n representa um número inteiro de 1 a 5.
2
Preferem-se compostos em que NR R é um grupo terc-pentilamino, n-propilamino, 1,1-dimetilpropilamino, morfolino, is_o propilamino, terc-butilamino, pirrolidino, piperidino ou ciclo-hexilaminOj sendo o resíduo R^ hidrogénio, ou um grupo metilo, metoxilo ou hidroxilo,
R^ é hidrogénio ou um grupo metilo, metoxilo ou hidróxilo, e n tem o valor 1, 2 ou 3.
Especialmente preferidos sSo compostos em que NR^R^ é um grupo n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino ou pip_e ri di no, o resíduo R^ é hidrogénio,
R é hidrogénio ou um grupo metoxi e n tem o valor 1 ou 2.
Ds compostos mais preferidos são cloridrato de 1-(3,4-dimetoxifenil)-3-/~2'-(2-hidroxi-3-n-propilaminopropoxi)-fenil_7-l-propanona (Exemplo l), cloridrato de l-(3-metoxifenil)-3-/—2'-(2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi)-fenil_7-l-propanona (Exemplo 2b), cloridrato de 1-fenil-3-/~2'-(2-hidroxi-3-piperidino-propoxi)- f e n i 1^7 ~ 1 -propanona (Exemplo b7).
863
X 640ΡΤ
-60 invente refere-se também a um processo de preparação de compostos de fórmula geral I e dos seus sais de adição de ácido o qual é caracterizado pela reacçSo de um éter fenólico de fórmula geral II
(II) com uma amina de fórmula geral III
H^R2 (III)
3 4 tendo R , R , R , R eno significado dado anteriormente.
Se adequado, o composto de fórmula I, resultante, pode ser convertido com um ácido num sal de adição de ácido. A reaç ção pode, por exemplo, seguir o método descrita na Patente Curo, peia 0 074 014.
A reacção realiza-se a temperaturas variando de 105 a 120BC, isto é, à temperatura ambiente ou a temperaturas mais elevadas, de preferência a temperaturas variando de 505 a 120BC, à pressão atmosférica, ou num recipiente fechado a pressão elevada.
Os compostos de partida das fórmulas gerais II e III podem ser reagidos sem diluentes ou solventes. Contudo, a reacção é efectuada, de preferência, na presença de um diluente ou solvente inerte, tal como um álcool inferior possuindo 1 a 4 átomos de carbono como, por exemplo, metanol, etanol ou propanol, de preferência isopropanol ou etanol, um éter dialquílico, satu rado, inferior, éteres dialquilglicólicos ou éteres cíclicos, tais como éter dietílico, o 1,2-dimetoxietano, o tetra-hidrofurano ou o dioxano, um hidrocarboneto benzénico, tal como o próprio benzeno ou um alquilbenzeno, em particular tolueno ou xilje no ou um hidrocarboneto alifático tal como hexano, heptano ou octano, dimetilsulfóxido ou na presença de água ou misturas dos
863
X 640ΡΤ
-7solventes mencionados.
Quando utilizada em excesso, a amina de fórmula geral III pode, também, ser um diluente ou solvente adequado.
A finalização da reacção depende da temperatura de reacção e é conseguida, geralmente, em 2 a 15 horas. Q produto de reacção pode ser obtido de uma forma convencional, por exemplo, por filtração ou destilação do diluente a partir da mistura reac cional. 0 composto obtido é purificado da forma usual, por exem pio, por recristalização a partir de um solvente, conversão num sal de adição de ácido ou por cromatografia em coluna.
éter fenllico de fórmula geral II pode ser obtido por alquilação da 2-hidroxi-^ -fenilpropiofenona com a fórmula geral IV
CH.-CH^CO^
OH (IV)
4 com uma epi-halo-hidrina. R , R e n têm o significado anterior. São exemplos de epi-halo-hidrinas a epicloro-hidrina, a epibromo-hidrina e a epiiodo-hidrina.
A reacção dos compostos de fórmula IV, para a preparação dos compostos de partida de fórmula II, ê convenientemante realizada a temperaturas variando entre 09 e 1209C e a pressão noj? mal, ou num vaso fechado, a pressão elevada. Solventes ou dilu. entes adequados são uma cetona alifática inferior, como a aceto na, a metiletilcetona ou a metilisobutilcetona, um álcool inferior, tendo 1 a 4 átomos de carbono, tal como metanol, etanol, propanol ou butanol, um éter, cíclico ou alifático, inferior, tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano, uma dial, quilformamida tal como dimetilformamida ou dietilformamida ou dimetilsulfóxido ou triamida do ácido hexametilfosfórico, ou uma quantidade em excesso de um agente alquilante.
As reacçoes são preferivelmente realizadas na presença de uma base como agente de ligação ao ácido. Bases adequadas são
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X 640ΡΤ
-Βcarbonatos de metais alcalinos, bicarbonatos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos ou alcoolatos de metais alcalinos, em particular os de sódio e potássio, óxidos básicos, tais como óxido de alumínio ou óxido de cálcio, bases terciárias orgânicas, tais como piridina, trialquilaminas inferiores, tais como trimetilamina ou trietilamina, ou piperidina. As bases podem ser usadas em quantidades catalíticas ou estequiométricas ou em quantidades ligeiramente em excesso, em relação ao agente alquilante utilizado.
A 2-hidroxi-/3-fenilpropiofenona é, preferivelmente, rea gida com epicloro-hidrina ou epibromo-hidrina num solvente polar, aprótico, em particular em dimetilsulfóxido, a temperaturas variando de Ds a 5D2C, em presença de pelo menos uma mole de ba se equivalente, em particular hidreto de sódio, baseado no aoert te alquilante.
composto de partida de fórmula geral IV, isto ê a 2-h_i droxi-^3-propiofenona e a sua preparação, são conhecidos.
composto de fórmula I obtido de acordo com o invento é, opoionalmente, convertido num sal de adição de ácido, preferiz velmente num sal de um ácido fisiologicamente aceitável. Ácidos orgânicos e inorgânicos, fisiologicamente aceitáveis, usuais, são, por exemplo, o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, f-cido cítrico, ácido salicílico, ácido adipico e ácido benzóico. Outros ácidos adequados estão descritos em fortschritte der Arzneimittel-forschung, vol. 10, pp. 224-225, Birkháuser publishers, Basle and Stuttgart, 1966, and Oournal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, pp. 1-5 (1977). Prefere-se o ácido clorídrico.
Os sais de adição de ácido são normalmente obtidos do mo do convencional, misturando a base livre ou suas soluções com o ácido correspondente ou suas soluções, num solvente orgânico, por exemplo, um álcool inferior como o metanol, etanol, n-prop_a nol ou isopropanol, ou uma cetona inferior tal como metiletilcetona ou metilisobutilcetona, ou um éter tal como o éter dieti lico, tetra-hidrofurano ou dioxano. Também se podem usar mistu
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X 64QPT /
X
-9ras dos solventes mencionados, para melhorar a deposição de cristais. Mais ainda, as soluções aquosas farmacêuticamente aceitáveis de sais de adição de ácido de compostos de fórmula I podem ser preparadas numa solução aquosa de ácido.
Os sais de adição de ácido do composto de fórmula I podem ser convertidos na base livre de maneira conhecida per se, por exemplo, com álcalis ou permutadores de iões. Podem-se obter outros sais a partir da base livre por reacção com ácidos orgânicos ou inorgânicos em particular com os que são adequados para a formação de sais terapeuticamente úteis. Estes e outros sais do novo composto, tais como o picrato, podem eles próprios prestar-se à purificação da base livre, na qual a base livre é convertida num sal, o qual ê separado, e a base ê novamente libertada do sal.
presente invento refere-se também a composições farmacêuticas para aplicação oral, rectal, intravenosa ou intramuscu lar, as quais além dos transportadores e diluentes habituais, contêm o composto de fórmula I, ou um seu sal de adição de ácido, como ingrediente activo. Refere-se ainda ao uso do novo composto e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis no tratamento de desordens do ritmo cardíaco.
As composições farmacêuticas do inventa são preparadas de um modo convencional com os transportadores ou diluentes, só. lidos ou líquidos, habituais e os adjuvantes farmacêuticos convencionais, numa forma de dosagem adequada, de acordo com a fo_r ma de unidade de dosagem para aplicação oral. Tais formas farmacêuticas são por exemplo comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas, pílulas, pós, soluções ou suspensões ou pre parações 'tiepósito.
Também as preparações parentéricas, tais como soluções para injecção, são evidentemente adequadas. Dutra forma farmacêutica a ser mencionada é por exemplo, o supositório.
Podem ser obtidos os correspondentes comprimidos, por exemplo, por mistura do ingrediente activo com auxiliares conhje eidos ou por exemplo com diluentes inertes tais como dextrose,
6Ί 863 X 64DPT ά-10açúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, agentes desintegrantes tais como amido de milho ou ácido alainico, liaantes tais como amido ou gelatina, lubrificantes tais como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para conseguir um efeito de. pósito tais como carboxipolimetileno, carboximetilcelulose, acetato-ftalato de celulose ou poli(acetato de vinilo). Os cojr primidos podem compreender várias camadas.
As drageias podem ser correspondentemente preparadas revestindo núcleos que tenham sido preparados de modo análogo aos comprimidos, com composições vulgarmente usadas no revestimento de drageias como polivinilpirrolidona ou goma-laca, goma arábica, talco, diáxido de titânio ou açúcar. A casca da draaeia po. de também consistir em várias camadas nas quais se podem utilizar vários agentes auxiliares mencionados anteriormente em relação aos comprimidos.
As soluções ou suspensões contendo o ingrediente activo do invento podem conter, adicionalmente, agentes saborizantes, tais como sacarina, ciclamato ou açúcar e, por exemplo, agentes sromatizantes tais como vanilina ou extracto de laranja. Além disto, podem conter agentes auxiliares de suspensão tais como carboximetilcelulose de sódio ou conservantes tais como p-hidrjo xibenzoatos. As cápsulas contendo o ingrediente activo podem, por exemplo, ser preparadas misturando o ingrediente activo com um veículo inerte tal como a lactose ou o sorbitol, e ser em se guida encapsulados em cápsulas de gelatina.
Podem preparar-se supositórios adequados por exemplo, misturando o ingrediente activo com transportadores apropriados, tais como com gorduras neutras ou polietileno-gl icol ou seus de. rivados.
Nos seres hum,anos a dose simples é de 0,5 - 5 mg/kg para administração oral, de 0,05 - 2 mg/kg para administração intravenosa, de 0,1 - 3 mg/kg para administração intramuscular, de 0,5 - 10 mg/kg para administração rectal.
Em particular, as propriedades anti-arrítmicas e ^3-simp.a ticolíticas dos compostos do invento e dos seus sais de adição
863
X 640ΡΤ “ (,:
-lide ácido fisiologicamente aceitáveis, torna-os especialmente ade. quados para farmacoterapia de alterações do ritmo cardíaco, tra. tamento de doença cardíaca das coronárias e profilaxia de morte súbita por doença do coração. A eficácia antiarrítmica dos com postos do invento foi confirmada tanto por estudos electrof is i.o lógicos nas fibras de Purkinje do coração de cão como com o auxílio de taquicardia ventricular em cães, induzida pela ouabaína.
Nas tabelas (i) e (II) que se seguem os compostos do invento são comparados com a propafenona (A).
efeito sobre a força de contracção do coração foi testa, do no músculo papilar de cobaias. Realizaram-se estudos hemodjL nâmicos tanto em cães saudáveis como com enfarte agudo. Um cri. têrio importante na Tabela (I) que se segue é o factor de segurança (S.F.) que é calculado a partir da relação entre a eficácia antiarrítmica, o inotropisno negativo e a eficácia especifi camente superior a frequências maiores, de acordo com a fórmula: factor de velocidade de Umax x (C20 CF/C2C Umax). Apenas coma comparação observa-se que os antiarrítmicos de propafenona e de flecaínida correntemente mais utilizados têm um S.F. de 1,5 e
1,7 respectivamente.
Como critério suplementar estabeleceu-se o factor de pre. maturidade. Este caracteriza a eficácia desejada dos compostas do invento sobre a extrassístoles prematuras.
grande efeito antiarrí tmica não é acompanhado por um; significante aumento na toxicidade, comparado com a propafenona (A) como se pode ver comparando os valores de LD^g θπ ratazanas e em ratinhos, os quais estão sumarizados na tabela II.
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X 640ΡΤ
-12Tabela I
| Exemplo I\|s. | C20 CF ÇwM) | C20 Umax (χϋ | Factor de vel.o cidade de Umax | Factor de Prematu ridade Umax | S.F |
| 1 | 15,0 | 12,5 | 5,00 | 0,50 | 6,0 |
| 2 | 8,0 | 3,6 | 1,27 | 1,15 | .2,8 |
| 4 | 22,0 | 4,8 | 1,13 | 1,01 | 5,2 |
| 5 | 12,0 | 4,4 | 1,39 | 0,98 | 3,8 |
| 6 | 20,0 | 11,3 | 1,32 | 0,70 | 2,3 |
| 7 | 18,0 | 5,7 | 1,39 | 0,98 | 4,4 |
| 8 | 13,0 | 8,3 | 1,34 | 0,97 | 2,1 |
| 9 | 25,0 | 10,2 | 1,30 | 0,97 | 3,2 |
| 12 | 18,0 | 5,8 | 1,14 | 0,90 | 3,5 |
| 16 | 9,0 | 11,9 | 5,00 | 0,50 | 3,8 |
| 24 | 10,0 | 1,6 | 1,15 | 1,01 | 7,2 |
| 26 | 3,0 | 1,7 | 1,16 | 0,93 | 2,1 |
| 27 | 4,0 | 1,6 | 0,99 | 1,24 | 2,5 |
| 38 | 7,0 | 1,7 | 1,30 | 0,97 | 5,4 |
| 44 | 6,0 | 2,6 | i,u | 0,99 | 2,6 |
| 46 | 2,0 | 2,2 | 2,50 | 0,92 | 2,3 |
| 47 | 2,0 | 0,3 | 1,08 | 0,99 | 7,2 |
| 48 | 3,0 | 1,0 | 1,18 | 0,91 | 3,5 |
| A | 5,3 | 3,7 | 1,08 | 0,97 | 1,5 |
| C20 CF: | Concentração que | reduz as contracçães do músculo papi |
lar em 2 07 /0.
C20 Umax: Concentração que reduz Umax em 20/, a um comprimento de ciclo básico de 1000 mseg.
Factor de velocidade de Umax: (/ de Umax de controlo a um comprimento de ciclo básico de 2000 mseg.)/(/ de Umax de controlo a um comprimento de ciclo bá sico de 500 mseg.) a C20 Umax.
Factor de prematuridade de U max :
Umax de controlo em extrassístoles prematuras )/(/□ de Umax de controlo em batimento normal) a Umax.
063
X 640ΡΤ
-135.F.: Factor de segurança obtido como Factor de velocidade de
Umax x (C20 CF/C2O Umax)
TABELA II LD50 (mg/kg)
| Composto | do Teste | Ratazana (e.v.) | Ratinho (e.v.) |
| A | 16 | 10 | |
| Exemplo | 1 | 17 | 16 |
| 11 | 38 | 19 | 17 |
invento é em seguida ilustrado por meio de exemplos.
A) Preparação dos compostos de partida Exemplo I l-(3,4-Dimetoxifenil) - 3-/~ 2 ’ - (1,2 -epoxi-3-propoxi)-f enil_7-l·-propanona
Aqueceram-se, sob refluxo, durante 5 horas, 275,4 g (0,96 mole) de 3,4-dimetoxi-/3-2’-hidroxifenil-propiofenona com 6G0 ml de epicloro-hidrina, 300 ml de 2-propanol e 30,5 g (0,97 mole) de hidróxido de sódio e agitou-se. Filtrou-se o sal resultante e a solução foi evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo ole.o so foi usado no passo seguinte sem ser purificado. Produção: 334,2 g (IOO/) do composto do título.
Do mesmo modo prepararam-se os seguintes compostos l-(3,4,5-Trimetoxifeni l)-3-/~2'-(l,2 -epoxi-3-propoxi)-fe nil_7-1-propanona
1-(3,4,5-T ri metilfenil)-3-/-2'-(l,2-epoxi-3-propoxi)-fenil_7-l-propanona
1— (2,4,6-T rimetilfenil)-3-/~2 '-(l, 2- epox i- 3-p ropox i ) - f e nil_J7-l-p ropanona
1-fenil-3-/-2'-(l,2 -epoxi-P-propoxi)-4 ' -metoxif enil_J7-l-propano na
1-(3-Metoxifenil)-3-/-2’-(1,2 -epoxi-3-propoxi)-fenil_7“l-Propanona
663 X 64 DPT
-141-(4-Metoxifenil)-3-/~2 '-(l,2-epoxi-3-propoxi)-f enil_/_ j._p rOpaΠ0Π3 l-(2-Metoxifenil)- 3-/~2'-(l,2-epoxi-3-propoxi)-fenil_/-l-propanona
1-(4-Metilfenil)-3-/ 2'-(l,2-epexi-3-propoxi)-fenil_/-l-propano na l-Fenil-3-/-2'-(l ,2 -epoxi-3-propoxi )-fenil_7-l -propanona B) Preparação dos compostos do invento Exemplo 1
Cloridrato de 1-(3,4-Dimetoxifenil)-3-/~2'-(2-hidroxi-3 -n-propilaminopropoxi)-f enil__7-l- prop anona
Dissolveram-se 11,3 g (0,033 mole) de l-(3,4-dimetoxifenil)-3-/~2'-(1,2-epóxi-3-propoxi)-fenil_/-l-propanona e 5,9 g (0,099 mole) de n-propilamina em 100 ml de metanol e aqueceu-se durante 3 /2 horas sob refluxo. 0 solvente e a quantidade de amina em excesso foram removidos sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso foi dissolvido em 150 ml de isopropanol e adicionou-se-lhe ácido clorídrico concentrado. Após aquecer e arrefecer a solução obtiveram-se cristais que foram removidos, secos e re cristalizados a partir de isopropanol. Produção: 3,2 g (56%) do composto do titulo, p.f. 126SC.
Do mesmo medo prepararam-se os seguintes compostos (Exem pios 2 a 49):
2. cloridrato de l-(3,4-dimetoxifenil)-3-/”2'-(2-hiriroxi-3-terc.-pentilaminopropoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 151-152Θ0.
3. cloridrato de 1-(3,4-dimetcxifenil)-3-/ 2'-(2-hidroxi-3-mor folinopropoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 150-15130.
4. cloridrato de 1-(3,4-dinetoxifenil)-3-/ 2 '- (2-hidrexi-3-iso. propilamino-propoxi)-fenil_/-l-propanona, p.f. 135-1363C.
5. cloridrato de l-(3,4-dimetoxifenil)-3-/_2'-(2-hidroxi-3-terc.-butilaminopropoxi)-fenil_7-l-Propanana, p.f. 164-16590.
6. cloridrato de 1-(3,4-dimetoxifenil)-3-/~2'-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-fenil_7_i_propanona, p.f. 124-12520
363
X 640ΡΤ
-157. cloridrato de 1-(3,4-dimetoxifenil)-3-/ 2'-(2-hicroxi-3-(2-hidroxipropilamino)-propoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 109-lllBC.
8. cloridrato de l-(3,4-dimetoxifenil)-3-/_2'-(2-hidroxi-3-(2-hidroxietilamino)-propoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 146-147,5°C.
9. oxalato de l-(3,4-dimetoxifenil)-3-/_2'-(2-hidroxi-3-(l-hidroxibut-2-ilamino)-propoxi)-fenil_7~1-propano na, p.f. 195-197BC.
10. cloridrato de l-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-/—2'-(2-hidrcxi-3-terc.-pentilaminopropoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 179-18090
11. cloridrato de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-/~2'-(2-hidroxi-3-n-propilaminopropoxi)-fenil_/-l-propanona, p.f. 140-142sC.
12. cloridrato de l-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-/_2'-(2-hidrcxi-3-isopropil-aminopropoxi)-fenil_7_l-propanona, p.f. 161-1629C.
13. cloridrato de l-(3,4,5-trimetcxifenil)-3-/—2'-(2-hicroxi-3-terc.-butil-aminopropoxi)-fenil__7-l-propanona, p.f. 178,5-179,590.
14. cloridrato de l-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-/~2'-(2-hicraxi-3-piperidino-propoxi)-fenil_7-l~Prcpanona, p.f. 148,5-15030.
15. cloridrato de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-/~2'-(2-hidroxi-3-morfolino-propoxi)-fenil_7~l-propanona, p.f. 166,5-167,590.
16. cloridrato de 1-( 3,4,5-tritne toxi fenil)-3-/ 2'-(2-hicrcxi-3-ciclo-hexil-aminopropoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 158,5-159,590.
17. cloridrato de 1-(3,4,5-trimetilfenil)-3-/~2'-(2-hidroxi-3-piperidino-propoxi)-feni_l7-l-propanona, p.f. 133-13490.
13. cloridrato de 1-(2,4,6-trimetil fenil )-3-/~*2'-(2-hidroxi-3-n-propilaminopropoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 184-18590.
19. cloridrato de 1-(2,4,6-trimetilfenil)-3-/~21 -(2-hidroxi-3-terc.-butilaminopropoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 148-15090.
20. cloridrato de l-(2,4,6-trimetilfenil)-3-/~2'-hidroxi-3-terc.-pentilaminopropoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 118-12000.
863
X 640ΡΤ
Ο:·'
-1621. cloridrato de 1-(2,4,6-1rimetilf enil )-3-/2 ' - (2-hidroxi-3-isopropilaminopropoxi)-fenil__7-l-propanona, p.f. 111-11290.
22. cloridrato de l-(2,4,6-trimetilfenil)-3-/—2'-(2-hidroxi-3- morfolinopropoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 132-13390.
23. oxalato de l-fenil-3-/ 2'-(2-hidroxi-3-terc.-pentilaminopropox i ) -4 ' -me tox i fenil_7-l-pro panona , p.f. 118-120SC.
24. cloridrato de 1-(3-metoxifenil)-3-//2'-(2-hidroxi-3-isopro pilaminopropoxi)-fenil_7-l-propsnona, p.f. 109,590.
25. cloridrato de l-(3-metoxifenil)-3-/_2'-(2-hidroxi-3-terc.~ -pentilamino-propoxi)-fenil_7-l-propanona. p.f. 113,590.
26. cloridrato de l-(3-metoxifenil)-3-/~2'-(2-hidroxi-3-n-propilaminopropoxi)-fenil_7-l-propanona. p.f. 105,590.
27. cloridrato de 1-( 3-metoxi f enil)-3-/2 ' - (2-hidroxi-3-te rc.-butilamino-propoxi)-fenil_/-l-propanona, p.f. 110-lllQC.
28. cloridrato de 1-(3-metoxifenil)-3-/~2'-(2-hidroxi-3-morfolinoprcpoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 124,590.
29. cloridrato de l-(4-metoxifenil)-3-/_2'-(2-hidroxi-3-terc.-pentilamino-propoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 114,5-115,590.
30. cloridrato de l-(4-metoxifenil)-3-/_2'-(2-hidroxi-3-piperidino-propoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 1519C.
31. cloridrato de 1-(4-metoxifenil)-3-/~2'-(2-hidroxi-3-n-propilamino-propoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 115,5-116,590.
32. cloridrato de 1-(4-metoxifenil)-3-/~2’-(2-hidroxi-3-terc.-buti 1-aminopropoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 142-14390.
331 cloridrato de 1-(2-metoxifenil)-3-/ 2 ' - (2-hicroxi-3-isoprjo pilaminopropoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 147-14890.
34. cloridrato de 1-(2-metoxifenil)-3-/~2'-(2-hidroxi-3-terc.-pentilamino-propoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 146-14990.
35. cloridrato de 1-(2-metox if enil)-3-/~22-hid rox i-3-pipe r_i dino-propoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 107,5-109,590.
36. cloridrato de 1-(2-metoxifenil·)-3-/~22-hidroxi-3-(4-me til-l-piperazinil)-propoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 172-17590.
S63
X 640ΡΤ
-1737. cloridrato de 1-(2-metoxifenil)-3-/-2’-(2-hidroxi-3-n-propil aminop ropox i )- f enil_7-l-propanona , p.f. 125-1289C.
38. cloridrato de l-(2-metoxifenil)-3-/—2'-(2-hidroxi-3-terc.-butilamino-propoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 145-14798.
39. cloridrato de l-(2-metoxifenil)-3-/_2,-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-fenil_/-l-propanona, p.f. 94-969C.
40. cloridrato de l-(4-metilfenil)-3-/~2'-(2-hidroxi-3-isopropilaminopropoxi)-fenii_7-l-propanona, p.f. 126,5-128,59C.
41. cloridrato de l-(4-metilfenil)-3-/—2'-(2-hidrcxi-3-ciclo-hexilaminopropoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 154-1569C.
42. cloridrato de l-(4-metilfenil)-3-/—2'-(2-hidroxi-3-terc.-pentilamino-propoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 120,5-121,598.
43. cloridrato de 1-(4-metilfenil)-3-/~21-(2-hidroxi-3-n-propil ami nop ropox i )- f enil_/-l-propanona , p.f. 109-111SC.
44. cloridrato de 1-(4-metilfenil)-3-/~21 -(2-bidroxi-3-terc.-butilaminopropoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 132,5-133,59C.
45. cloridrato de l-fenil-3-/ 2'-(2-hidroxi-3-isopropilaminopropox i)-fenil_7-l-propanona, p.f. 85-909C.
46. cloridrato de 1-fenil-3-/~22-hidroxi-3-ciclo-hexilamino propoxi)-fenil_/-l-propanona, p.f. 137-1409C.
47. cloridrato de 1-f enil - 3-/~2 ' - (2-hi d roxi-3-ρ ipe ri di no-p rop_o xi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 132-13398.
48. cloridrato de l-fenil-3-/ 2'-(2-hidroxi-3-terc.-butilamino —propoxi)-fenil_7-l-propanona, p.f. 108-10998.
49. cloridrato de 1 - f enil-3-/~2 ' - (2-hi drox i-3-( 3-me tox ip rop i_l amino)-propoxi)-fenil_7’-l-propanona, p.f. 114-1169C.
Exemplo 50
Processo de fabrico de comprimidos
a) Ingredientes
Composto do exemplo 1 75,00 g Celulose microcristalina (pó, 50 ywm) 15,75 g Poli-(l-vinil-2-pirrolidona) 5,00 g Hidroxipropilmetil celulose 2910 3,75 g Estearato de magnésio 0,50 g
100,00 g
863
X 640ΡΤ
-1Sb) Mistura e granulação composto do Exemplo 1 é opcionalmente peneirado. Todos os materiais, excepto o estearato de magnésio, são em segui da misturados num misturador, onde são humedecidos com uma quan tidade de líquido de granulação adequada (por exemplo água ou isopropanol-diclorometano l:l). A mistura húmida é passada atra vés de um peneiro adequado, seca numa câmara de secagem e novamente peneirada. 0 granulado seco é misturado com o estearato de magnésio no misturador.
c) Compressão de comprimidos
A mistura preparada de acordo com a) é comprimida, numa prensa de comprimidos, em comprimidos pesando de 40 a 400 mg. A força de compressão e o diâmetro do comprimido são escolhidos de modo que o tempo de desintegração no dispositivo de teste de acordo com o Eur. Pharm. seja inferior a 15 minutos e para que os comprimidos sejam suficientemente estáveis mecanicamente. Cxemplo 51
Processo de fabrico de comprimidos revestidos com um fil. me
A. Ingredientes
a) Comprimido (ver processo de fabrico para comprimidos, Exemplo 50)
b) Revestimento com filme
A quantidade total aplicada ê 5-2 0/ do peso do compri mido e consiste em:
Hidroximetilcelulose 2910 77/
Macrogol) 6000 (plastificante) 23/
B. Preparação dos comprimidos (ver processo de fabrico para comprimidos, Exemplo 50)
C. Preparação dos comprimidos revestidos com filme
0s ingredientes do revestimento por filme são dissolvidos num solvente adequado (por exemplo água ou etanol/água 70:30).
0s comprimidos são pulverizados num aparelho de revestimento por .•.-S-J*
863 X 64DPT
-19filme com a solução contendo o formador de filme e o plastificante e são secos numa corrente de ar quente. Os comprimidos revestidos por filme são secos outra vez numa cSmara de secagem. Exemplo 52
Processo de fabrico de drageias A. Ingredientes
a) Núcleo da drageia (ver processo de fabrico de comprimidos)
b) Casca da drageia
A quantidade total aplicada é 25-100/ do peso do núcleo e consiste em:
Sacarose 51,4% Talco 24,0% Sulfato de cálcio hemi-hidratado 10,3% Xarope de amido 5,0% Goma arábica 3,9% Macrogol^ 6000 2,9/ Oxido de titSnio (IV) 1,6/ Sílica finamente dispersa 0,8/ Sulfato de dodecilo e sfidio 0,1%
100,0/
B. Preparação dos núcleos das drageias
| (ver processo de fabrica | de comprimidos) |
| Preparação das drageias | |
| Composição da solução de | drageia utilizada, composição |
| prá-revestimento e suspensão de revestimento de drageia | |
| Solução de drageia | |
| S acarose | 47,6/ |
| Xarope de amido | 19,1/ |
| Goma arábica | 3,8/ |
| Agua destilada | 29,5/ 100,0/ |
863
X 640ΡΤ
-20b) Composição de pré-revestimento
Talco 70,0/j
Sulfato de cálcio hemi-hidratado 26,7,Sílica finamente dispersa 3,3/
100,0/
c) Suspensão de revestimento para drageias
Sacarose 47,8/ Talco 9,6/ Sulfato de cálcio hemi-hidratado 4,8/ Goma arábica 3,6/ Xarope de amido 3,2/ Macrogol^) 6000 2,9/ Oxido de titânio IV 1,6/ Sulfato de aodecilo e sódio 0,1/ Agua destilada 26,4/
100,0/
Revestimento dos núcleos das drageias
Em primeiro lugar humedecem-se os núcleos das drageias num recipiente rotativo contendo solução de drageias e em segu_i da polvilham-se com composição de pré-revestimento suficiente para que rolem novamente à vontade. Depois de se secarem os núcleos repete-se novamente este processo. Os núcleos são em seguida secos numa câmara de secagem. 0s núcleos são depois re vestidos, par camadas, com a suspensão de revestimento de drageias até se atingir o peso final desejado. Os núcleos devem ser secos após a aplicação de cada camada.
Exemplo 53
Processo de fabrico de cápsulas A. Dosagem do ingrediente activo em 75 mg e mais 1. Ingredientes
Composto do Exemplo 2 75,00 g
Celulose microcristalina (pó, 50^rr.) 16,25 g
Poli-(l-vinil-2-pirrolidona) 5,00 g
Hidroxipropilmetilcelulose 2910 3,75 q
100,00 g
863
X 640ΡΤ
-212. Mistura e granulação de acorde com o Exemplo 50b)
3. Enchimento do granulado nas cápsulas granulado é colocado dentro de cápsulas de gelatina djj ra dos tamanhos 3, 2, 1 ou 0 por meio de uma máquina de enc3psjj lação, dependendo a quantidade colocada em cada cápsula da dos_a gem de ingrediente activo desejada.
B. Dosagem do ingrediente activo 30-75 mg
1. Ingredientes
Composto do Exemplo 4
Celulose microscristalina (pó 50 ^m)
Poli-(l-vinil-2-pirrolidona) Hidroxipropilmetilcelulose 2910
30,00 - 75,00 g
61,25 - 16,25 g 5,00 g 3,75 g
100,00 g
A soma das quantidades de ingrediente activo e de celulp se microcristalina deve ser sempre 91,25 g. A quantidade de i.n grediente activo é mil vezes a de uma dose simples.
2. Mistura e granulação de acordo com o Exemplo 50b)
3. Enchimento das cápsulas com o granulado
Colocam-oe 100 mg de granulado dentro de cada uma das cápsulas de gelatina dura, tamanhos 3 ou 2, com o auxílio de uma máquina de encapsulação.
Exemplo 54
Processo de fabrico de ampolas
1. Ingredientes
Composto do Exemplo 8 1,5 g z
Agua para fins de injecção ad: 100 ml
2. Preparação da solução
Coloca-se 90/ da água necessária para o lote seleccionado, num vaso de reacção. 0 ingrediente activo ê dissolvido na referida água, sob aquecimento. Consegue-se o volume final adi. cionando a quantidade necessária ã solução, após arrefecimento.
863
X 640ΡΤ
-223. Enchimento das ampolas com a solução
A solução acabada ê colocada dentro de Impolas de vidro, dependendo a quantidade colocada da dosagem desejada. As ampolas de vidro são então vedadas por fusão.
4. Esterilização
As ampolas são esterilizadas por vapor durante 20 minutos a 1209C.
Exemplo 55
Processo de fabrico de supositórios
a. Ingredientes
Composto do Exemplo 22 30 - 200 mg
Gordura dura (ponto de fusão
35-36,590) ad: 2000 mg
b. Preparação do Fundido contendo a Substância Activa
A quantidade de gordura dura necessária para um número especifico de supositórios ê fundida num banho de água a 409C.
ingrediente activo ê pressionado através de um peneiro de 0,8 mm e misturado com o fundido para dar uma suspensão.
c. Preparação dos supositórios
Deixa-se o fundido arrefecer até 37-389C e coloca-se, sob agitação mantida, em formas de supositórios em quantidades tais que o peso de um supositório seja de 2000 mg. A forma de supositório é vedada após solidificação do fundido.
Claims (7)
- REIVINDICAÇOES1 - Processo de preparação de derivados aminopropancl de compostos 3-(
- 2-hidroxifenil)-1-propanona de fórmula geral I1 2 e dos seus sais de adição de ácido, na qual R e R são iguais ou diferentes e representam átomos de hidrogénio, grupos alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo ou hidroxialquilo com até 6 áto mos de carbono cada, grupos alcoxialquilo, alquitioalquilo ou dialquilaminoalquilo com até 9 átomos de carbono cada, ou grupos fenilalquilo ou fenóxialquilo possuindo até 6 átomos de carbono na porção alquilo, e o radical fenilo é opcionalmente substituí, do por um grupo alquilo ou alcóxilo com até 3 átomos de carbono cada, ou1 2R e R formam em conjunto com o átomo de azoto que os liga um anel heterociclico, saturado, de 5 a 7 membros, o qual pode ser opcional mente substituído por um ou dois grupos fenilo e/ou hidróxilo e contêm no anel um átomo de oxigénio ou de azoto, como um heteroátomo adicional, com o átomo de azoto adicional opcional mente substituido por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou por um grupo fenilo, representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com até 3 átomos de carbono, um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo hidróxilo ou um grupo alcóxilo com até 6 átomos de car bono eR representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com até 3 átomos de carbono, um átomo de flúor, cloro ou bromo, ou um grupo hidróxilo ou alcóxilo com até 6 átomos de carbono e n é um inteiro de 1 a 5, caracterizado por se fazer reagir um éter fenólico de fórmula geral II67 863X 64 DPT +♦·.-24n 2 \/ □(Π) na qual fP, R^ e n têm o significado indicado para a fórmula I, com uma amina de fórmula geral III1 2 na qual R e R têm o significado indicado para a fórmula I e, se adequado, conversão do composto resultante, com um ácido, num sal de adição de ácido.-propilamino, 1,1-dimetilpropilamino, morfolino, isopropilamino, terc-butilamino, pirrolidino, piperidino ou ciclo-hexilamino, o resíduo ser hidrogénio ou um grupo metilo, metóxilo ou hidrjó xilo e por n ter o valor de 1, 2 ou 3.
- 3 - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterí.1 2 zado por, na fórmula I, NR R ser um grupo n-propilamino, isopr_o pilamino, terc-butilamino ou piperidino, o residuo R5 ser hidro génio, R ser hidrogénio ou um grupo metóxilo e n ter o valor de 1 ou 2.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser o cloridrato de l-(3,4-dimeto xifenil)-3-/~ 2'-(2-hidroxi-3-n-propilamino-propoxi)-fenil_/-l-propanona.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser o cloridrato de l-(3-metoxife nil )-3-/- 2 '- (2-hidroxi-3-isop ropil ami nopro p ox i) -fenil_7~ 1-pr opa.nona.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser o cloridrato de 1-fenil-3-/“2'67 863X 6Α0ΡΤ-25-(2-hidroxi-3-piperidino-propoxi)-f enil_7-l_propanona.
- 7 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, adequada ao tratamento de desordens do ritmo cardíaco, caracterizado por se associar um composto preparado de acordo com as reivindicações 1 a 6, numa quantidade eficaz para produzir uma actividade antiarrítmica com um transportador farmacêutico.
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