JPS6193171A - ホモピペラジン誘導体およびこれを含有する血管拡張剤 - Google Patents
ホモピペラジン誘導体およびこれを含有する血管拡張剤Info
- Publication number
- JPS6193171A JPS6193171A JP21599884A JP21599884A JPS6193171A JP S6193171 A JPS6193171 A JP S6193171A JP 21599884 A JP21599884 A JP 21599884A JP 21599884 A JP21599884 A JP 21599884A JP S6193171 A JPS6193171 A JP S6193171A
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- Japan
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- homopiperazine
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- trimethoxyphenyl
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１０発明の背景
技術分野
本発明はホモピペラジン訪導体およびこれを含有する血
管拡張剤に関するものである。本発明によりて提供され
るホモピペラジ７日導体は新規化合物であって、強力な
血管拡張作用を有する。従りて血流量を増加させて治療
すべき脳血管障害。
管拡張剤に関するものである。本発明によりて提供され
るホモピペラジ７日導体は新規化合物であって、強力な
血管拡張作用を有する。従りて血流量を増加させて治療
すべき脳血管障害。
冠血管障害、末梢血管障害等の血管障害に有効である。
先行技術およびその問題点
脳梗塞、心筋梗塞等の後遺症に見られる血管障害は、近
年成人病の中で大きな割合を占めるに至っており、これ
を有効に予防する薬剤の出現が強く望まれている。
年成人病の中で大きな割合を占めるに至っており、これ
を有効に予防する薬剤の出現が強く望まれている。
これまでに３．４．５− ）リメトキシ桂皮酸の誹導体
をはじめ数多くの血管拡張剤が開発されてきたが、薬効
において必ずしも満足すべきものとは云い難い。
をはじめ数多くの血管拡張剤が開発されてきたが、薬効
において必ずしも満足すべきものとは云い難い。
■１発明の目的
本発明者等は、５− （３，４，５−トリメトキシフェ
ニル） −２，４−ペンタジェン酸を用いてホモピペラ
ジン誘導体を種々合成し、それらの薬理活性を鋭意研究
した結果、本発明に係る化合物が優れた血管拡張作用を
有することを見い出し本発明を完成させるに至っ九。
ニル） −２，４−ペンタジェン酸を用いてホモピペラ
ジン誘導体を種々合成し、それらの薬理活性を鋭意研究
した結果、本発明に係る化合物が優れた血管拡張作用を
有することを見い出し本発明を完成させるに至っ九。
従って、本発８Ａ社新規なホモピペラジン誘導体および
これを含有する血管拡張剤を提供することを目的とする
。
これを含有する血管拡張剤を提供することを目的とする
。
本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。す
なわち本願第１の発明社一般式（式中、Ｙはピペリジル
基、ピペリジル基、モルホリル基または低級アルキルア
ミノ基を表わす）で示されるホモピペラジン誘導体であ
る。
なわち本願第１の発明社一般式（式中、Ｙはピペリジル
基、ピペリジル基、モルホリル基または低級アルキルア
ミノ基を表わす）で示されるホモピペラジン誘導体であ
る。
また、本願第２の発明は一般式
（式中、Ｙはピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル
基または低級アルキルアミノ基を表わす）で示されるホ
モピペラジン誘導体を含有する血管拡張剤である。前記
低級アルキルアミノ基としてはメチルアミノ基、エチル
アミノ基、イングロビルアミン基、グロビルアミノ基、
ブチルアミノ基、ジメチルアミン基またはジエチルアミ
ノ基等が好ましいものとして挙げられる。
基または低級アルキルアミノ基を表わす）で示されるホ
モピペラジン誘導体を含有する血管拡張剤である。前記
低級アルキルアミノ基としてはメチルアミノ基、エチル
アミノ基、イングロビルアミン基、グロビルアミノ基、
ブチルアミノ基、ジメチルアミン基またはジエチルアミ
ノ基等が好ましいものとして挙げられる。
尚、本発明において血管拡張剤とは血流＃全増加させる
目的で血管を拡張する作用を有する製剤を意味する。
目的で血管を拡張する作用を有する製剤を意味する。
■・ 発明の詳細な説明
本発明の前記式で示されるホモピペラジン誘導体は、５
− （３，４，５−トリメトキシフェニル）−２．４−
ペンタジェン酸のチアゾリジンチオンアミドとホモピペ
ラジンとを反応させて得られる１−［５−（３，４，５
−）リメトギシ７．ｃニル） −２，４−ペンタジエノ
イル〕ホモピペラジンにクロル酢酸アミドを用いて縮合
させることにより得られる。
− （３，４，５−トリメトキシフェニル）−２．４−
ペンタジェン酸のチアゾリジンチオンアミドとホモピペ
ラジンとを反応させて得られる１−［５−（３，４，５
−）リメトギシ７．ｃニル） −２，４−ペンタジエノ
イル〕ホモピペラジンにクロル酢酸アミドを用いて縮合
させることにより得られる。
本発“明の前記式で示され°るホモピペラジン誘導体”
は、所望により酸付加塩にすることもでき、こうして得
られた酸付加塩も本発明の範囲に含むものである。酸付
加塩としては、九とえば塩酸、硫慣等の鉱識塩、あるい
は６′酸、マレイン酸、フマール酸、リンｆ酸等の有機
酸塩が好ましいものとして挙げられる。
は、所望により酸付加塩にすることもでき、こうして得
られた酸付加塩も本発明の範囲に含むものである。酸付
加塩としては、九とえば塩酸、硫慣等の鉱識塩、あるい
は６′酸、マレイン酸、フマール酸、リンｆ酸等の有機
酸塩が好ましいものとして挙げられる。
本発明のホモピペラジン誘導体は脳血管障害、冠血管障
害、末梢血管障害等に対して有効に作用する血管拡張剤
として使用され、投与量は一般に成人１日量５０〜１５
００”９であり、必要により１〜３回に分けて投与する
のがよい。投与方法は経口投与が望ましいが、静注も可
能である。
害、末梢血管障害等に対して有効に作用する血管拡張剤
として使用され、投与量は一般に成人１日量５０〜１５
００”９であり、必要により１〜３回に分けて投与する
のがよい。投与方法は経口投与が望ましいが、静注も可
能である。
本発明のホモピペラジン誘導体は通常の方法で製剤担体
あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、
顆粒剤に製剤化され、担体あるいは賦形剤の例として炭
酸カルシウム、リン酸カルシワム、でんぷん、Ｍ糖、乳
糖、夕、ルク、ステアリン酸叩グネシクム等が挙げられ
る。本発明のピペラジン誘導体は油性懸濁剤、シロップ
、注射剤のような液剤とすることもてきる。
あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、
顆粒剤に製剤化され、担体あるいは賦形剤の例として炭
酸カルシウム、リン酸カルシワム、でんぷん、Ｍ糖、乳
糖、夕、ルク、ステアリン酸叩グネシクム等が挙げられ
る。本発明のピペラジン誘導体は油性懸濁剤、シロップ
、注射剤のような液剤とすることもてきる。
次に実施例および血管拡張作用を確認する一般的試駿な
らびに急性磁性試験の結果を示して本発明をさらに詳細
に説明する。
らびに急性磁性試験の結果を示して本発明をさらに詳細
に説明する。
実施例−１
ホモピペラジン９．３６ｔｋ水３５−、テトラヒドロ７
ラン２５−の混合溶媒に溶解した溶液に、５− （３，
４，５−）リメトキシフェニル） −２，４−ペンタジ
ェン酸チアゾリジンチオンアミド３．６９Ｐ’ｅテトラ
ヒドロ７ラン３０７！に溶解した溶液を添加し室温にて
１時間５０分反応させた。反応混液に２規定塩酸を加え
、エーテル−ジクロロメタン３対１の混合溶液で３回洗
浄した。水ノ伯を２規定水酸化ナトリウム水溶液で一約
１１としクロロホルムで３回抽出、水洗した。抽出有機
層を無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、抽出残渣３．６４７ｔ’ｆ：、得た。該残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム・
メタノール（９５対５）溶出画分より、１− （５−（
３，４゜５−トリメトキシフェニル） −２，４−ペン
タジェノイルコーホモピペラジン３．４２３ｆｔ−得た
。アルコ９７雰囲気下、該ホモピペラジン誘導体２００
ｗｑを乾燥トルエン５−と乾燥クロロホルム１−の混合
溶媒に溶解した溶液・に、Ｎ−クロロアセチルピロリジ
ン１０３■及びトリエチルアミン０．８０ｄ１″添加し
、加熱還流下に、５時間３０分反応させた。
ラン２５−の混合溶媒に溶解した溶液に、５− （３，
４，５−）リメトキシフェニル） −２，４−ペンタジ
ェン酸チアゾリジンチオンアミド３．６９Ｐ’ｅテトラ
ヒドロ７ラン３０７！に溶解した溶液を添加し室温にて
１時間５０分反応させた。反応混液に２規定塩酸を加え
、エーテル−ジクロロメタン３対１の混合溶液で３回洗
浄した。水ノ伯を２規定水酸化ナトリウム水溶液で一約
１１としクロロホルムで３回抽出、水洗した。抽出有機
層を無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、抽出残渣３．６４７ｔ’ｆ：、得た。該残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム・
メタノール（９５対５）溶出画分より、１− （５−（
３，４゜５−トリメトキシフェニル） −２，４−ペン
タジェノイルコーホモピペラジン３．４２３ｆｔ−得た
。アルコ９７雰囲気下、該ホモピペラジン誘導体２００
ｗｑを乾燥トルエン５−と乾燥クロロホルム１−の混合
溶媒に溶解した溶液・に、Ｎ−クロロアセチルピロリジ
ン１０３■及びトリエチルアミン０．８０ｄ１″添加し
、加熱還流下に、５時間３０分反応させた。
放冷後反応混液に水を加えジクロロメタンで３回抽出、
水洗した。抽出有機層を無水ａ酸ナトリクムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し抽出残渣３７７ｑを得た。該残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム・メタノール（９７対３）溶出画分より１− ［５−
（３，４，５−）リメトキシフェニル） −２，４−ペ
ンタジェノイル］−４−（ピロリジノカルざニルメチル
）−ホモピペラジン２３９ｑを得た。このものの分光学
的データは下記式（Ｉ）の構造を支持する。
水洗した。抽出有機層を無水ａ酸ナトリクムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し抽出残渣３７７ｑを得た。該残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム・メタノール（９７対３）溶出画分より１− ［５−
（３，４，５−）リメトキシフェニル） −２，４−ペ
ンタジェノイル］−４−（ピロリジノカルざニルメチル
）−ホモピペラジン２３９ｑを得た。このものの分光学
的データは下記式（Ｉ）の構造を支持する。
ＩＲＩ／澁舊（ｃｍ−’） ：１６３５ 、１５９５．
１５７５ 、１５００’Ｈ−ＮＭＲ（重りａｃｔホルム
）δ（ｐｐｍ）二１．６７〜２．１７（６Ｈ）、２．６
７〜３．０７（４Ｈ）、３．３０（２）１．ａ）、３．
８７（３Ｈ，ｇ）、３．９０（６Ｂ、＃）、６．４０（
ＩＬｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ） 実施例−２ アルゴン雰囲気下１− （５−（３，４，５−）リメト
キシフェニル） −２，４−ペンタゾエノイル〕−ホモ
ビペラジン２００ｖを乾燥トルエン５−と乾燥クロロホ
ルム１ｆｓｔの混合溶媒に溶解した溶液にＮ−インゾロ
ビルクロロアセトアミド９４岬及びトリエチルアミン０
．８０ｄｉ添加し加熱還流下に６時間３０分反応させた
。放冷抜水を加えジクロロメタンで３回抽出、水洗した
。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し抽出残渣３２１キを得た。該残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メタ
ノール（９７対３）溶出画分より１− （５−（３゜４
．５− ）リメトキシフェニル） −２，４−ペンタジ
ェノイル）−４−（Ｎ−イングロピルアミノカル〆ニル
メチル）−ホモピペラジン２４８ｓｖｔ−得た。
１５７５ 、１５００’Ｈ−ＮＭＲ（重りａｃｔホルム
）δ（ｐｐｍ）二１．６７〜２．１７（６Ｈ）、２．６
７〜３．０７（４Ｈ）、３．３０（２）１．ａ）、３．
８７（３Ｈ，ｇ）、３．９０（６Ｂ、＃）、６．４０（
ＩＬｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ） 実施例−２ アルゴン雰囲気下１− （５−（３，４，５−）リメト
キシフェニル） −２，４−ペンタゾエノイル〕−ホモ
ビペラジン２００ｖを乾燥トルエン５−と乾燥クロロホ
ルム１ｆｓｔの混合溶媒に溶解した溶液にＮ−インゾロ
ビルクロロアセトアミド９４岬及びトリエチルアミン０
．８０ｄｉ添加し加熱還流下に６時間３０分反応させた
。放冷抜水を加えジクロロメタンで３回抽出、水洗した
。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し抽出残渣３２１キを得た。該残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メタ
ノール（９７対３）溶出画分より１− （５−（３゜４
．５− ）リメトキシフェニル） −２，４−ペンタジ
ェノイル）−４−（Ｎ−イングロピルアミノカル〆ニル
メチル）−ホモピペラジン２４８ｓｖｔ−得た。
このものの分光学的データは下記式〇）の構造を支持す
る。
る。
ＩＲν澁舊（ｃＩｒＬ−’） ： ３３５０ 、１６６
０ ｔ １６３５’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ（
ｐｐｍ） ： １．１８ （６Ｈ＊ｄ、Ｊ＝７Ｈ３）、
２．５３〜２．９７ （４Ｈ）、３．１２ （２Ｈ。
０ ｔ １６３５’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ（
ｐｐｍ） ： １．１８ （６Ｈ＊ｄ、Ｊ＝７Ｈ３）、
２．５３〜２．９７ （４Ｈ）、３．１２ （２Ｈ。
Ｓ）、３．８５（３）Ｌ、ｓ）、３．８８（６Ｈ，ｓ）
、６．３８（１ａ、ａ、Ｊ＝１４Ｈｚ） 試験例 （血管拡張作用） 雑種成人（１０に９前後）をベントパルビタールナトリ
ウム（３０■／ｋｌｉＦ 、静注）で麻酔後、人工呼吸
下に左大脳動脈を自己潅流し、その間に観血型グローブ
を装着して大腿動脈血流量を測定した。
、６．３８（１ａ、ａ、Ｊ＝１４Ｈｚ） 試験例 （血管拡張作用） 雑種成人（１０に９前後）をベントパルビタールナトリ
ウム（３０■／ｋｌｉＦ 、静注）で麻酔後、人工呼吸
下に左大脳動脈を自己潅流し、その間に観血型グローブ
を装着して大腿動脈血流量を測定した。
試験化合物は５チエタノール溶液に溶解して、大腿動脈
より投与した。この結果、血圧に影響を与えることなく
大腿動脈血流量が増加し、血管拡張作用が確認された。
より投与した。この結果、血圧に影響を与えることなく
大腿動脈血流量が増加し、血管拡張作用が確認された。
投与前と比較して試験化合物の投与により増加した大腿
動脈血流量の増加率を代表例金挙けて下記の表１に示す
。対照薬物としてシネパチド（ｔ−（（１−ピロＩＪ
７’イニルカルざニル）メチル］ −４−（３，４，５
−）リメトキシシンナモイル）ピペラジン）を用いた。
動脈血流量の増加率を代表例金挙けて下記の表１に示す
。対照薬物としてシネパチド（ｔ−（（１−ピロＩＪ
７’イニルカルざニル）メチル］ −４−（３，４，５
−）リメトキシシンナモイル）ピペラジン）を用いた。
表 １ 血管拡張作用
（急性毒性）
ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）ｔ−用いて経口投与によ
る急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ、。値
はいずれも４００１１１ｆ／に９以上であり、有効量に
比べて高い安全性が確認された。
る急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ、。値
はいずれも４００１１１ｆ／に９以上であり、有効量に
比べて高い安全性が確認された。
■１発明の作用効果
本発明によれば、新規なホモピペラジン誘導体およびこ
れを含有する血管拡張剤が提供される。
れを含有する血管拡張剤が提供される。
本発明の上記化合物は、血管拡張作用を有するので、脳
梗塞、心筋梗塞の後遺症、四肢動脈閉塞症等の血管障害
を治療若しくは予防する薬剤として有効に使用すること
ができる。
梗塞、心筋梗塞の後遺症、四肢動脈閉塞症等の血管障害
を治療若しくは予防する薬剤として有効に使用すること
ができる。
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙはピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル
基または低級アルキルアミノ基を表わす）で示されるホ
モピペラジン誘導体。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙはピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル
基または低級アルキルアミノ基を表わす）で示されるホ
モピペラジン誘導体を含有する血管拡張剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21599884A JPS6193171A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | ホモピペラジン誘導体およびこれを含有する血管拡張剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21599884A JPS6193171A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | ホモピペラジン誘導体およびこれを含有する血管拡張剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6193171A true JPS6193171A (ja) | 1986-05-12 |
Family
ID=16681701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21599884A Pending JPS6193171A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | ホモピペラジン誘導体およびこれを含有する血管拡張剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6193171A (ja) |
-
1984
- 1984-10-15 JP JP21599884A patent/JPS6193171A/ja active Pending
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