HU193523B - Process for preparing 2-/2'-hydroxy-3'-/1,1-dimethyl-propyl-amino /-propoxy/-beta-phenyl-propiophenone - Google Patents
Process for preparing 2-/2'-hydroxy-3'-/1,1-dimethyl-propyl-amino /-propoxy/-beta-phenyl-propiophenone Download PDFInfo
- Publication number
- HU193523B HU193523B HU823093A HU309382A HU193523B HU 193523 B HU193523 B HU 193523B HU 823093 A HU823093 A HU 823093A HU 309382 A HU309382 A HU 309382A HU 193523 B HU193523 B HU 193523B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- hydroxy
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/36—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új I képletű 2- [2’-hidroxi-3’-(lJdimetil-pröpil-amino)-propoxi]-β-fenil-propiofenon és savaddíciós sói előállítására. A találmány tárgyát képezi továbbá az I képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját, előnyösen egy fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Az I képletű vegyületet a továbbiakban diprafenonnak is nevezzük.
A 2 001 431 számú DE szabadalmi leírás ismerteti az (a) általános képletű 2-(2’-hidroxi-3’-a lkil-amino-propoxi)-β-fenil-propilfenonokat és savaddíciós sóikat. Ebben a képletben az R csoport n-propilcsoport ( CH2-CH2-CH3), n-butilcsoport (CH2-CH2-CH2-CH3), 1-metil-propil.csoport (-CH (CH3)-CH2-CH3) vagy tercier butilcsoport (-C(CH3)3).
A fenti szabadalmi leírás ezeknek a vegyületeknek az előállítását is ismerteti. Az említett ismert vegyületek és sóik gyógyszerekként alkalmazhatók. A Langendorff eljárásával végzett kísérletek izolált tengerimalac-szíven azt mutatták, hogy ezek a vegyületek a koszorúerekben az áramlást jelentősen fokozzák. Az n-propil-amino-vegyület (R=n-C3H7, a továbbiakban propafenon) azonkívül az egyetlen az ismertetett vegyületek közül, amely még aritmia elleni hatást is mutat. Kutyákkal, macskákkal és nyulakkal végzett állatkísérletekben intravénás (1 mg/kg) és orális (2—10 mg/kg) beadás után a modell aritmiák a propafenon aritmia elleni hatását mutatják [H. J. Hapke és E. Prigge: Arzneim.Forsch. (Drug.Res.) 26,
10, 1849—Γ857 (1976)].
A modell aritmiákat a következőképpen idézték elő: adrenalin-infúzió plusz kloroform-belélegeztetés vagy digoxin-, kalciumkloridvagy akontitin-infúzió vagy a bal koszorúérelzárása.
Átlagos (1—3 mg/kg) és ennél nagyobb (5 mg/kg) intravénás propafenon-dózisok vérnyomáscsökkentő, negatív inotrop hatásúak és tágítják a koszorúereket. Aritmia elleni hatást kifejtő dózisok a pulzusszámot nem befolyásolják lényegesen.
Jelenleg a propafenont alkalmazzák az embergyógyászatban mint aritmia elleni szert, amely helyi érzéstelenítő, kínidin-jellegű és β-receptor blokkoló hatású, a szívverés rendellenességeinek gyógyítására [például: W. Baedeker, G. Klein és G. Érti: Herz-Kreislauf, Zeitschrift fúr Kardiologie und Angiologie,
11. kötet, 330 (1979)].
A 2 001 431 számú DE szabadalmi leírásból ismert másik három 2- (2’-hidroxi-3’-alkil-amino-propoxi)-8-fenil-propiofenon-vegyülettel, vagyis az n-butil-amino-l-metil-propil-amino- és terc-butil-amino-vegyülettel végzett kísérletek azt mutatták·, hogy ezek a vegyületek gyakorlatilag nem fejtenek ki aritmia elleni hatást, ha ezeket átlagos (1 — 3 mg/kg) intravénás dózisokban alkalmaz2 zák állatkísérletekben, ahol az állatokon modell aritmiát idéztek elő.
A találmány célja olyan új 2- (2’-hidroxi-3’ alkil-amino-propoxi)-β-fenil-propiofenon és savaddíciós sói előállítása, amely a propafenonénál lényegesen erősebb aritmia elleni, de nem sokkal nagyobb toxikus hatással rendelkezik. A találmány célja továbbá ennek a vegyületnek és savaddíciós sóinak az előállítására szolgáló eljárás kidolgozása. Végül a találmány célja a szív ritmuszavarainak a kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek a fenti vegyületet vagy savaddíciós sóját, előnyösen fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák.
A találmány tárgyát az I képletű 2- [2’hidroxi-3’- (1,1 -dimetil-propil-amino) -propoxi] -β-fenil-propiofenon (diprafenon) és savaddíciós sói előállítása képezi.
Az 1 képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
egy II általános képletű fenolétert — a /°\ képletben A jelentése -CH — CH2 vagy -CHOH-CH2-B csoport, ebben a képletben B kilépő csoportot jelent — a III képletű 1,1-dimetil-propil-aminnal reagáltatunk. Az így kapott 1,1 -dimetil-propil-amino-vegyületet adott esetben savval savaddíciós sóvá alakítjuk. A reakciót végezhetjük például a 2 001 431 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás és a 2 007 751 számú DE nyilvánosságrahozatali irat szerint.
A B kilépő csoport előnyösen halogénatom, elsősorban klór-, bróm- vagy jódatom. Használhatunk aromás vagy alifás szulfonsavcsoportokat is, így ρ-toluolszulfonsav-, p-bróm-benzolszulfonsav- vagy metánszulfonsavcsoportot is.
A reakciót 10—120°C hőmérséklet-tartományban, tehát szobahőfokon vagy ennél magasabb, előnyösen 50—120°C hőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson vagy zárt edényben emel nagyobb nyomáson végezzük.
A II és III képletű kiindulási vegyületeket reagáltathatjuk hígító- vagy oldószerek nélkül. A reakciót azonban előnyösen inért hígító- vagy oldószer, így rövidszénláncú, 1—4 szénatomos alkohol, például metanol, etanol vagy propanol, célszerűen izopropanol vagy etanol, egy rövidszénláncú telített dialkil-éter, dialkil-glikoléter vagy ciklikus éter, így dietil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, egy benzolszénhidrogén, ami lehet maga a benzol vagy egy alkilbenzol, elsősorban toluol vagy xilol vagy egy alifás szénhidrogén, így hexán, heptán vagy oktán, dimetilszulfoxid, víz jelenlétében vagy fenti oldószerek keverékében végezzük.
Feleslegben használva, az 1,1-dimetil-propil-amin (2-metil-2-amino-bután) szintén lehet megfelelő hígító vagy oldószer.
-2193523
A rövidszénláncú alkoholok, elsősorban az etanol vagy izopropariol az előnyös oldószerek, ha egy olyan II általános képletű ve/°\ gyületet, amelynek képletében A a -CH—CH2 csoportot jelenti, reagáltatunk a III képletű aminnal, a reakciót 50—120°C hőmérséklettartományban végezve. A reakció adott esetben zárt edényben, nyomás alatt végezhető.
Egy B csoport nukleofil szubsztitúciójánál oldószerként előnyös egy ciklikus alifás éter, főképpen tetrahidrofurán vagy dioxán vagy dimetil-szulfoxid és 90—120°C hőmérséklet. A reakciót adott esetben katalitikus mennyiségű nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében végezhetjük.
A II általános képletű fenoléter adott esetben egy epoxid és egy halogénhidrin keveréke alakjában is használható, mivel a kiindulási vegyületek ipari szintézisénél ilyen keverékek képződhetnek.
A B csoportnak a III képletű aminnal végzett nukleofil szubsztitúcióját előnyös úgy végrehajtani, hogy a reakciót savmegkötőszerként bázis jelenlétében végezzük. Erre a célra előnyös bázisok az alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidrogén-karbornátok, alkálifém-alkoholátok, elsősorban — metilátok és -etilátok, vagy egy tercier amin, így piridin vagy egy trialkil-amin, így trimetil-amin vagy trietil-amin. Az alkálivegyületek közül kiváltképpen előnyösek a nátrium- és káliumvegyületek. A bázist sztőchíometrikus mennyiségben vagy csekély feleslegben alkalmazzuk.
Ha a reakcióhoz használt amint feleslegben alkalmazzuk, akkor az egyidejűleg savmegkőtőszerként is szolgál.
A reakció tökéletes befejeződése függ a reakcióhőmérséklettől és általában 2—15 óra. A reakcióterméket a szokásos módon kapjuk meg, például úgy, hogy a hígítószert kiszűrjük vagy ledesztilláljuk. Az így előállított vegyületet a szokásos módon tisztítjuk, például egy oldószerből átkristályosítjuk, savaddíciós sóvá alakítjuk vagy oszlopkromatográfiának alávetjük.
A II általános képletű fenolétereket úgy állíthatjuk elő, hogy a IV képletű 2-hidroxi-p-fenil-propiofenont egy epihalogén-hidrinnel vagy egy a,tü-dihalogén-2-propanollal alkilezzük. Ilyen epihalogénhidrin lehet például az epiklórhidrin, epibrómhidrin és epijódhidrin. Az a,w-dihalogén-2-propanol például elsősorban az l,3-diklór-2-propanol és l,3-dibróm-2-propanol.
A II általános képletű kiindulási vegyületek előállításához a IV képletű vegyület reakcióját előnyösen 0—120°C hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson vagy zárt edényben nagyobb nyomáson végezzük. Megfelelő oldó- vagy hígitószerek a rövidszénláncú alifás ketonok, így az aceton, metíl-etil-keton vagy metil-izobutil-keton, a rövidszénláncú 1—4 szénatomos alkoholok, így a metanol, etanol, propanol vagy butanol, a rövidszénláncú alifás vagy ciklikus éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, egy dialkil-formamid, például dimetil-formamid vagy dietil-formamid vagy dimetil-szulfoxid vagy hexametil-foszforsavtríamíd vagy az alkilezőszer feleslege.
A reakciókat előnyösen bázis, mint savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Ilyen megfelelő bázisok az alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidrogén-karbonátok, alkálifém-hidroxidok, alkálifém-hidridek vagy alkálifém-alkoholátok, elsősorban a nátrium- és kálium-vegyületek, továbbá a bázikus oxidok, így az alumínium-oxid vagy kalcium-oxid, a szerves tercier bázisok, így a piridin, rövidszénláncú trialkil-aminok, így a trimetil-amin vagy trietil-amin vagy a piperidin. A bázist katalitikus vagy sztőchíometrikus mennyiségben vagy csekély feleslegben alkalmazhatjuk, tekintetbe véve a használt alkilezőszert.
A 2-hidroxi-P-fenil-propiofenont előnyösen epiklórhidrinnel, epibrómhidrinnel vagy 1,3-dibróm-propanol-2-vel poláris, aprotikus oldószerben, elsősorban dimetil-szulfoxidban reagáltatjuk, 0—50°C hőmérsékleten, az alkilezőszerre számítva legalább egy egyenérték bázis, elsősorban nátrium-hidrid jelenlétében.
A IV képletű kiindulási vegyület, vagyis a 2-hidroxí-f5-fenil-propiofenon ismert vegyület és ismert az előállítása is.
Az 1 képletű vegyület az alifás oldallánc 2-helyzetében lévő szénatomján kiralításközponttal rendelkezik. A vegyületet általában racemát alakjában kapjuk meg, amit ismert módszerekkel szétválaszthatunk az optikailag aktív antipódokra, például optikailag aktív savakkal, így dibenzoil-borkősavval, kámfor-10-szulfonsavval, dituloil-borkősavva! vagy 3-bróm-kámfor-8-szulfonsavval diasztereomer sókat képezünk.
A találmány szerinti eljárással előállított I képletű vegyületet adott esetben savaddíciós sóvá, előnyösen fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A fiziológiásán elfogadható szokásos szervetlen és szerves savak például a sósav, hidrogén-brorriid, foszforsav, kénsav, oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalícilsav, adipinsav és benzoesav. Más megfelelő savakat ismertet még például a Fortschritte dér Arzneimittelforschung, 10. kötet, 224—225. oldal, Barkháuser publishers, Basel és Stuttgart, 1966; és a Journal of Pharmaceutical Sciences, 66. kötet, 1—5. oldal (1977). A sósav használata előnyös.
A savaddíciós sókat általában a szokásos módon úgy kapjuk, hogy a szabad bázist vagy ennek oldatát a megfelelő savval vagy ennek oldatával szerves oldószerben például rövidszénláncú alkoholban, így metanolban, etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban vagy rövidszénláncú keton3
-3193523 bán, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban vagy valamely éterben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban keverjük. A jobb kristályosodás elérése céljából a fenti oldószerek keverékeit is használhatjuk. Az I képletü vegyület savaddíciós sóinak gyógyászatilag elfogadható vizes oldatait elkészíthetjük vizes savoldatban.
Az I képletü vegyület savaddíciós sóit önmagában ismert módon, például alkáliákkal vagy ioncserélőkkel a szabad bázissá alakíthatjuk. A szabad bázisból további sókat állíthatunk elő, ha a bázist szervetlen vagy szerves savakkal, főképpen a terápiásán alkalmazható sók képzéséhez megfelelő savakkal reagáltatjuk. Az új vegyületnek fenti és más sói, így a pikrátja alkalmasak a szabad bázis tisztítására, amikor is a szabad bázist sóvá alakítjuk, ezt elkülönítjük és a bázist a sóból újra felszabadítjuk.
A találmány tárgyát képezi továbbá orális, rektális, intravénás vagy intramuszkuláris beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek a szokásos hordozóés hígítóanyagokon kívül hatóanyagként az I képletü vegyületet vagy savaddíciós sóját tartalmazzák. A találmány vonatkozik továbbá az új vegyületnek vagy fiziológiásán elfogadható sóinak az alkalmazására szívritmuszavarok kezelésében.
A gyógyszerkészítményeket a hagyományos eljárásokkal állítjuk elő, a szokásos szilárd vagy folyékony hordozó- vagy hígítóanyagokkal és a hagyományos gyógyszerészeti segédanyagokkal a kívánt alkalmazási formának megfelelő dózisokban. A legelőnyösebb készítmények az orális beadásra alkalmas, dózisegység formájú gyógyszerkészítmények. Ezek a gyógyszerformák például a tabletták, filmbevonatú tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók vagy késleltetett hatású készítmények.
A parenterális készítmények, így az injekcióoldatok természetesen szintén megfelelnek. Egy másik gyógyszerforma, amit meg kell említeni például a kúpok.
A megfelelő tablettákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, így inért hígítóanyagokkal, például dextrózzal, cukorral, szorbittal, mannittal, polivinilpirrolidonnal, a szétesést elősegítő szerekkel, így gabonakeményítővel vagy alginsavval, továbbá kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosító anyagokkal, így magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy a késleltetett hatás elérését szogáló szerekkel, így karboxipolimetilénnel, karboximetilcellulózzal, cellulózacetát-ftaláttal vagy polivinilacetáttal keverjük. A tabletták több rétegből állhatnak.
A drazsékat megfelelő módon előállíthatjuk drazsémagok bevonásával. A magokat a tabletták készítéséhez hasonlóan állítjuk elő és bevonjuk ezeket a drazsék bevonásához általában használt készítményekkel, amelyek tartalmaznak polivinilpirrolidont vagy seilakot, gumiarábikumot, talkumot, titándioxidot vagy cukrot. A drazsé bevonata is több rétegből állhat, amelyhez a tablettákkal kapcsolatban említett segédanyagokat használhatjuk.
Az oldatok vagy szuszpenziók, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazzák, tartalmazhatnak még ízesítő anyagokat, így szacharint, ciklamátot vagy cukrot és például aromaanyagokat, így vanillint vagy narancskivonatot, továbbá szuszpendálószereket, így nátrium-karboximetil-cellulézt vagy konzerválószereket, így p-hidroxi-benzoátokat. A hatóanyagot tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot inért hordozóanyaggal, például laktózzal vagy szorbittal keverjük és zselatinkapszulákba töltjük.
Megfelelő kúpokat állíthatunk elő úgy, hogy a hatóanyagot megfelelő hordozóanyagokkal, így semleges zsírokkal vagy polietiléngíikollal vagy ezek származékaival keverjük.
Embernek beadva egy dózis lehet:
0,5—5 mg/kg orális beadásnál
0,05—2 mg/kg intravénás beadásnál,
0,1—3 mg/kg intramuszkuláris beadásnál
0,5—10 mg/kg rektális beadásnál
A.H.J. Hapke és E. Prigge, Arzneim. Forsch. (Drug Rés.) (az idézett hely) által 'eírt fentemlített körülmények között modell aritmiában alkalmazva az I képletü vegyület, vagyis a 2- [2’-hidroxi-3’-(l,l-dimetil-propil-amino) -propoxi] -β-fenil-propiofenon (diprafenon) meglepő módon már 0,05 mg/kg intravénás dózis alkalmazással aritmia elleni hatást mutat, ami azt jelenti, hogy a propafenon referenciaanyag szükséges dózisának a huszadrészével.
Ezt a meglepően nagy aritmia elleni hatást nem kíséri hasonlóképpen megnövekedett toxicitás. Ezt az I táblázat szemlélteti, ahol a vegyületek LD50 értékeit hasonlítjuk össze patkányokon és kutyákon végzett kísérletek alapján.
| I. táblázat | ||
| LD50 (mg/kg) | Propafenon- | Diprafenon- |
| -HCI | -HCI | |
| Patkány i.v. | 18,8 | 16,9 |
| Patkány őrá- | ||
| lis | 760 | 1080 |
| Kutya i.v. | 15,0 | 10,0 |
-4193523
A táblázatból látható, hogy a diprafenon terápiás hányadosa a propafenonhoz hasonlítva 10—20-szorosára növekedett.
Az I képletű vegyület aritrnia elleni hatá sát kutyákon vizsgáltuk Hapke és Prigge módszerével [Arzneim.Forsch. (Drug Rés.) az idézett hely]. A modell aritmiát, amit az abszolút aritmiánál lényegileg ventrikuláris extraszisztolék jellemeztek, kloroform és adrenalin (epinefrin) infúziójával idéztük elő. A ritmus-rendellenességek fellépése után a találmány szerinti vegyületet hidrokloridjának vizes oldata alakjában intravénás injekcióban beadtuk.
Már 0,05 mg/kg intravénás dózis 45 mp alatt valamennyi, a vegyűlettel kezelt kutyánál elég hatásos volt ahhoz, hogy a szinuszritmus az elektrokardiagramban (EKG) újra normális legyen.
Ismét kutyákon végzett kísérletekben kiváló aritmia elleni hatást figyelhettünk meg orális beadás esetében is. A ritmus ii. t
-rendellenességeket a koszorúerek egyik ágának elzárásával idéztük elő. A találmány szerinti vegyületet hidroklorid formájában gyomron keresztül adtuk be a következő napon. 10 perccel 10 mg/kg dózis beadása után a extraszisztolék változatlanul észlelhetők voltak'. 30 perccel a kezelés után extraszisztolék már nerti voltak megfigyelhetők. Az EKG normális maradt 24 órán át, ameddig azt ellenőriztük.
A II táblázat további eredményeket szemléltet a farmakológiai kísérletekről, amelyeket a találmány szerinti vegyület hidroklorid formájával és propafenon-HCl-dal kutyákon végeztünk. A kísérletet H. J. Hapke és E. Prigge [Arzneim. Forsch. (Drug Rés.) az idézett hely] módszerével végeztük.
Valamennyi felsorolt kísérleti eredmény azt 'gazolja, hogy az I képletű vegyület (diprafenon) a propafenonhoz hasonlóan várhatóan ugyancsak alkalmazható lesz az embergyógyászatban, de lényegesen kisebb dózisokban és kisebb toxicitással.
| Keringési paraméterek és más jellemzők | Kísérleti vegyület | Dózis /mg/kg testsúly/ i.v. | 5,0 | 10,0 | ||||||
| 0,05 | 0, | 1 0,2 | 0,3 | 0,5 | 1.0 | 3,0 | ||||
| Szisztolés vérnyomás | D | 0 | 0 | -13 | -17 | -45 | ||||
| /A.femoralis/, Hgmm | P | 0 | 0 | -30 | -65 | |||||
| Diasztolés vérnyomás | D | 0 | 0 | -16 | -24 | -39 | ||||
| /A.femoralis/, Hgmm | P | 0 | 0 | -40 | -60 | |||||
| A pulzusszám változása | D | 0 | 0 | - 8 | -22 | -24 | ||||
| perc | P | 0 | 0 | 0 | ||||||
| Bal kamrai nyomás- | D | 0 | 0 | 0 | 0 | -46 | ||||
| maximum, Hgmm | P | 0 | - 5 | -25 | -42 | -70 | ||||
| A nyomásnövekedés | D | 0 | 0 | 0 | 0 | -30 | ||||
| maximális aránya | P | 0 | 0 | -29 | -47 | -62 | ||||
| /dp/dt/% A perifériás véráram | D | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
| mennyisége, % /A. fe- | P | 0 | + 10 | +36 | ||||||
| morál is/ Koszorúerek áramlási | D | 0 | 0 | 0 | +56 | |||||
| mennyisége, % | P | + 14 | +30 | +43 | +67 | |||||
| Aritmia elleni hatás | D | + | + | + | + | + | ||||
| /ClIC 13-ad rena1 inna 1 előidézett modell aritmiánál/ | P | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | + | + |
D diprafenon, P - propafenon, 0 lentős eltérés a kiindulási értéktől nincs jelentős eltérés, +
je
Meglepő és előre nem volt várható, hogy hasonló dózisokban alkalmazva a talál- 50 mány szerinti vegyület nincsen hatással a perifériás és koszorúér-keringésre, annak ellenére, hogy az ismert 2-(2’-hidroxi-3’-alkil-amino-propoxi) -β-fenil-propiofenon vegyületekkel feltűnő hasonlóságot mutat és körül- 55 belül 20-szor nagyobb hatása van a szívritmuszavarokra, mint a propafenonnak, annak ellenére, hogy körülbelül azonos hemodinamikus hatással rendelkeznek. Az I képletű vegyület ezért a propafenonnál lényege- θθ sen kisebb dózisokban használható. Ennek eredménye, hogy a szív ritmuszavarainak kezelésénél a mellékhatások jelentősen csökkennek.
Meg kell jegyeznünk továbbá, hogy a propafenonnal ellentétben a találmány szerinti vegyület már 0,5 mg/kg intravénás dózisokban csökkenti a pulzusszámot, ami tachi kardiás szívritmuszavaroknál kívánatos.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.
1. példa
a) 2- (2’,3’-epoxi-propoxi) -β-fenil-propiofenon 22,6 g (0,1 mól) 2-hidroxi^-feniI-propiofenont 150 ml l-klór-2,3-epoxi-propánban feloldunk. Az oldathoz 12 g kálium-karbonátot adunk, és a reakciókeveréket visszafolyatással, keverés közben melegítjük, amíg a nagynyomású folyadékkromatográfia szerint a reakció tökéletesen végbement. Ekkor a reakciókeveréket hagyjuk kihűlni, és a képződött kálium-kloridot kiszűrjük. A szürletet csökkentett nyomoson besűrítjük, ekkor a felesleg-5193523 ben lévő l-klór-2,3-epoxi-propán kidesztillál a képződött 2-(2’,3’-epoxi-propoxi)-β-fenil-propionfenonból. Az így kapott nyerstermék sárgás olaj, ez szobahőmérsékleten egy ideig állva megszilárdul. A kitermelés 28 g (98%). A terméket a következő művelethez nem kell tisztítani. A tiszta terméket négyszeres menynyiségű metanolból végzett átkristályosítással kapjuk, olvadáspontja 56°C.
b) 2- [2’-hidroxi-3’-(1,1 -dimetil-propil-amino)-propoxi] -β-fenil-propiofenon-hidroklorid (diprafenon-HCl) g (0,1 mól) l.a) példa szerint előállított vegyületet 100 ml metanolban feloldunk és 26 g 1,1-dimetil-propil-aminnal (2-metil-2-amíno-bután)kezeljük. A keveréket 4 órán át keverés közben, visszafolyatással melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot melegítés közben feloldjuk 100 ml izopropanolban, és a pH-értékét 36%-os sósavval 1-re beállítjuk. A keveréket szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ekkor a vegyület hidrokloridja kristályos alakban kiválik. A kapott nyersterméket (kb. 36 g) azonos térfogatmennyiségű izopropanolból átkristályosítjuk. A vegyület hidrokloridját körülbelül 33,0 g (81,3%) kitermeléssel kapjuk fehér kristályos anyag alakjában, olvadáspontja 130— 131°C. A tiszta termék analitikai értékei az elméleti értékeknek megfelelnek.
2. példa
2- (2’-hidroxi-3’-bróm-propoxi) -β-fenil-propiofenont dimetilformamid, mint oldószer és nátrium-karbonát, mint savmegkőtőszer jelenlétében egyenérték mennyiségű 2-metil-2-amino-butánnal néhány órán áj visszafolyatássa! reagáltatunk. A reakciókeveréket az
l.b) példa szerint feldolgozva 130°C olvadásponttal kapjuk a diprafenon-hidrokloridot.
3. példa
A 2. példa szerinti eljárást ismételjék meg, kiindulási anyagként 2- (2’-hidroxi-3’-kíór-propoxi)^-fenil-propiofenonnal, így 130— 131 °C olvadásponttal kapjuk a diprafenon-
| -hidrokloridot. | |
| 4. példa | |
| Tabletták előállítása | |
| a) A keverék komponensei | |
| diprafenon-HCl | 75,00 g |
| mikrokristályos cellulóz- | |
| por (50 pm) | 15,75 g |
| poli- (l-vinil-2-pirrolidon) | 5,00 g |
| hidroxi-propil-metil- | |
| -cellulóz 2910 | 3,75 g |
| magnézium-sztearát | 0,50 g |
| 100,00 g | |
| b) Keverés és granulálás | |
| A diprafenon-HCl-t adott | esetben át- |
szitáljuk. A magnéziumsztearát kivételével valamennyi anyagot keverőben összekeverjük, ahol a keveréket megfelelő mennyiségű granuláló folyadékkal, például vízzel vagy izopropanol-diklórmetán (1:1) keverékével megnedvesítjük. A nedves keveréket megfelelő szitán átnyomjuk, szárítószekrényben megszárítjuk és újra megszitáljuk. A száraz granulátumot a keverőben összekeverjük a magnéziumsztearáttal.
c) Előbevonó-kompozíció talkum 70,0% kalcium-szulfát-hemihidrát 26,7% finoman diszpergált szilícium-dioxid 3,3% ' 100,0%
d) Drazsébevonó szuszpenzió szacharóz 47,8% talkum 9,6% kalcium-szulfát hemihidrát 4,8% gumiarábikum 3,6% keményítőszirup 3,2%
Macrogol®6000 2,9% titán (IV)-oxid 1,6% nátrium-dodecilszulfát 0,1% desztillált víz 26,4%
100,00%
A drazsémagok bevonása.
A drazsémagokat forgó edényben először a drazsébevonó-oldattal megnedvesítjük, majd elegendő mennyiségű előbevonó-kompozícióval beporozzuk, úgy, hogy a drazsémagok újra szabadon guruljanak. A magokat megszárítjuk, és a fenti eljárást megismételjük. Ezután a drazsémagokat szárítószekrényben tovább szárítjuk, majd rétegesen bevonjuk a drazsébevonó szuszpenzióval, amíg a megkívánt végső súlyt elérjük. A drazsémagokat minden egyes réteg felvitele után meg kell szárítani.
Tabletták préselése.
Az a) szerinti keverékből tablettázógépen 40—400 mg súlyú tablettákat préselünk. A nyomóerőt és a tabletták átmérőjét úgy választjuk meg, hogy a tabletták szétmállási ideje az Eur.Pharm.szerinti viszgáló berendezésben 15 percnél kevesebb legyen, és a tabletták mechanikailag elég stabilak legyenek.
5. példa
Filmbevonatú tabletták előállítása
A. Komponensek.
a) Tabletta (lásd a 4. példában leírt előállítási eljárást
b) Filmbevonat
A teljes mennyiség amit alkalmazunk 5—20%-a a tabletták súlyának és összetétele:
hidroxi-propil-metil-cellulóz 2910 77%
Macrogol 6000 (lágyító) 23%
B. A tabletták készítése (lásd a 4. példában leírt eljárást)
C. A filmbevonatú tabletták készítése
A filmbevonat komponenseit megfelelő
-6193523 oldószerben, például vízben vagy etanol-víz (70:30) keverékében feloldjuk. A tablettákat filmbevonó-készülékben a filmképző anyagot és a lágyítót tartalmazó oldattal, bepermetezzük és forró légáramban szárítjuk. A filmbevonatú tablettákat szárítószekrényben még tovább szárítjuk.
6. példa
Drazsék előállítása A. Komponensek
a) Drazsémagok (előállítását lásd a tablettáknál)
b) Drazséhéj
| a teljes mennyiség a | drazsémagok |
| súlyának 25—100%-a és | összetétele a |
| következő: | |
| szacharóz | 51,4% |
| talkum | 24,0% |
| kalcium-szulfát- | |
| -hemihidrát | 10,3% |
| keményítőszirup | 5,0% |
| gumiarábikum | 3,9% |
| Macrogol 6000 | 2,9% |
| titán (IV)-oxid | 1,6% |
| finomdiszperzitású | |
| szilícium-dioxid | 0,8% |
| nátrium-dodecilszulfát | Q,i% |
IÖO%
B. A drazsémagok készítése (lásd a tabletták készítésénél)
C. A drazsék készítése
Az alkalmazott drazséoldat, előbevonó kompozíció és drazsészuszpenzió elkészítése
a) drazséoldat szacharóz 47,6% keményítőszirup 19,1% gumiarábikum 3,8% desztillált víz 29,5%
100,0%
7. példa
Kapszulák előállítása
A. A hatóanyag-dózis 75 mg és ennél több
| Komponensek | ||
| diprafenon-HCl mikrokristályos cellulóz- | 75,00 | g |
| por 50 pm | 16,25 | g |
| poli- (l-vinil-2-pirrolidon) hidroxi-propil-metil- | 5,00 | g |
| -cellulóz 2910 | 3,75 | g |
| Keverés és granulálás a 4.b) példa szerint | Ί 00,00 | g |
3. A granulátum kapszulákba töltése A granulátumot kapszulakészítő gép segítségével 3, 2, 1 és 0 méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük, az egyes kapszulákba töltött mennyiség a hatóanyag kívánt dózisától függ.
B. A hatóanyag-dózis 30—75 mg
1. Komponensek diprafenon-HCl 30,00—75,00 g mikrokristályos cellulózpor, 50 pm 61,25—16,25 g poli- (1 -vinií-2-pirrolidon) 5,00 g hidroxi-propil-metil-cellulóz 2910 3,75 g
100,00 g
A hatóanyag és a mikrokristályos cellulóz mennyiségének összege mindig 91,25 g legyen. A hatóanyag mennyisége egy dózis mennyiségének az ezerszerese.
2. Keverés és granulálás a 4.b) példa szerint
3. A granulátum kapszulákba töltése
100 g granulátumot kapszulakészítő gép segítségével 3 vagy 2 méretű kemény zselatinkapszulába töltünk.
8. példa
Ampullák előállítása
1. Komponensek diprafenon-HCl 1,5 g
Injekciós célokra megfelelő víz 100,0 ml-re
2. Az oldat készítése
A választott tétel gyártásához szükséges víz mennyiségének 90%-át a reaktorba töltjük. A hatóanyagot ebben a vízben melegítés közben feloldjuk, az oldatot lehűtjük és a végtérfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet hozzáadjuk.
3. Az oldat betöltése ampullákba.
A kész oldatot üvegampullákba töltjük, a betöltött oldat mennyisége a kívánt dózistól függ. Az üvegampullákat ezután olvasztással lezárjuk.
4. Sterilizálás
Az ampullákat 20 percig 120°C-on gőzzel sterilizáljuk.
9. példa
Kúpok előállítása
a) Komponensek diprafenon-HCl 30—200 mg kemény zsiradék (olvadáspont 35—36,5%) 2000 mg-ra
b) A hatóanyagot tartalmazó olvadék előállítása
A kemény zsiradék olyan mennyiségét, ami bizonyos számú kúp készítéséhez szükséges, 40°C hőmérsékletű vízfürdőn megolvasztjuk. A hatóanyagot 0,8 mm-es szitán átnyomjuk és az olvadékba keverve szuszpenziót állítunk elő.
c) A kúpok készítése
Az olvadékot hagyjuk lehűlni 37—38°C-ra és állandó keverés mellett kúpformákba töltjük, olyan mennyiségben, hogy 1 kúp súlya 2000 mg legyen. Az olvadék megdermedése után a kúpformát lezárjuk.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az I képletű 2-[2’-hidroxi-3’(1,1 -dimetil-propil-amino) -propoxi] -β-fenil-propiofenon és savaddíciós sói előállításá7-7193523 ra, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű fenolétert — a képletben A jelenΛ tése -CH-CH2 csoport vagy egy -CH(OH)- 5 -CH2-B általános képletű csoport, ebben a képletben B kilépő csoportot, előnyösen halogénatomot jelent — 1ΪΙ képletű, 1,1-dimetil-propil-aminnal reagáltatunk, és az így kapott 1 képletű vegyületet kívánt esetben sav- 10 val savaddíciós sójává alakítjuk.
- 2. Eljárás az 1 képletű vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó, szívritmuszavarok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot vagy fiziológiásán elfogadható sóját a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé kikészítjük.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3133814A DE3133814C2 (de) | 1981-08-25 | 1981-08-25 | 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze und Arzneimittel |
| PCT/EP1982/000180 WO1983000688A1 (en) | 1981-08-25 | 1982-08-24 | 2-ad2'-hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxybd-beta-phenylpropiophenone, preparation and pharmaceutical compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU193523B true HU193523B (en) | 1987-10-28 |
Family
ID=6140190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU823093A HU193523B (en) | 1981-08-25 | 1982-08-24 | Process for preparing 2-/2'-hydroxy-3'-/1,1-dimethyl-propyl-amino /-propoxy/-beta-phenyl-propiophenone |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4460605A (hu) |
| EP (1) | EP0074014B1 (hu) |
| JP (1) | JPS58501324A (hu) |
| KR (1) | KR870000957B1 (hu) |
| AT (1) | ATE8129T1 (hu) |
| AU (1) | AU555818B2 (hu) |
| CA (1) | CA1192224A (hu) |
| CS (1) | CS241511B2 (hu) |
| DD (1) | DD211783A5 (hu) |
| DE (2) | DE3133814C2 (hu) |
| DK (1) | DK156430C (hu) |
| ES (1) | ES8400392A1 (hu) |
| FI (1) | FI71123C (hu) |
| GR (1) | GR77591B (hu) |
| HU (1) | HU193523B (hu) |
| IL (1) | IL66518A (hu) |
| NO (1) | NO155880C (hu) |
| PL (1) | PL135591B1 (hu) |
| PT (1) | PT75460B (hu) |
| RO (1) | RO87061B (hu) |
| SU (1) | SU1331424A3 (hu) |
| WO (1) | WO1983000688A1 (hu) |
| YU (1) | YU42792B (hu) |
| ZA (1) | ZA826025B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226863A1 (de) * | 1981-09-18 | 1983-04-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3309595A1 (de) * | 1983-03-17 | 1984-09-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue aminopropanolderivate von 1-(2-hydroxy-phenyl)-3-phenyl-propanolen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3328376A1 (de) | 1983-07-21 | 1985-01-31 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3348170C2 (hu) * | 1983-07-21 | 1993-03-11 | Helopharm W. Petrik Gmbh & Co Kg, 1000 Berlin, De | |
| DE3343671A1 (de) * | 1983-12-02 | 1985-06-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| US5095151A (en) * | 1985-05-21 | 1992-03-10 | American Home Products Corporation | Preparation of propranolol hydrochloride macrocrystals |
| DE3725273A1 (de) * | 1987-07-30 | 1989-02-09 | Basf Ag | Verfahren zur synthese von enantiomeren des propafenons sowie diese enthaltende therapeutische mittel |
| US4954347A (en) * | 1988-05-03 | 1990-09-04 | Basf K & F Corp. | Long lasting composition of propafenone and quinidine for treatment of cardiac conditions |
| DE3907512C2 (de) * | 1989-03-08 | 1997-08-14 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Neue Aryloxy-alkylamine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3911069A1 (de) * | 1989-04-06 | 1990-10-11 | Knoll Ag | Einkristalle von ss-phenylpropiophenonen |
| DE4000213A1 (de) * | 1990-01-05 | 1991-07-11 | Helopharm Petrik Co Kg | O-hydroxy-ss-(1-naphthyl)-propiophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US6168615B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-01-02 | Micrus Corporation | Method and apparatus for occlusion and reinforcement of aneurysms |
| EP2546410B1 (en) | 2011-07-11 | 2013-11-13 | Omya International AG | Hydrophobised calcium carbonate particles |
| CN104262178A (zh) * | 2014-09-28 | 2015-01-07 | 常州瑞明药业有限公司 | 盐酸普罗帕酮的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2001431C3 (de) * | 1970-01-06 | 1974-12-12 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben |
-
1981
- 1981-08-25 DE DE3133814A patent/DE3133814C2/de not_active Expired
-
1982
- 1982-08-11 IL IL66518A patent/IL66518A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-12 AU AU87113/82A patent/AU555818B2/en not_active Ceased
- 1982-08-18 KR KR8203707A patent/KR870000957B1/ko active
- 1982-08-19 ZA ZA826025A patent/ZA826025B/xx unknown
- 1982-08-23 PL PL1982238012A patent/PL135591B1/pl unknown
- 1982-08-23 DD DD82250311A patent/DD211783A5/de unknown
- 1982-08-24 CS CS826167A patent/CS241511B2/cs unknown
- 1982-08-24 YU YU1907/82A patent/YU42792B/xx unknown
- 1982-08-24 ES ES515222A patent/ES8400392A1/es not_active Expired
- 1982-08-24 JP JP57502643A patent/JPS58501324A/ja active Granted
- 1982-08-24 GR GR69096A patent/GR77591B/el unknown
- 1982-08-24 AT AT82107750T patent/ATE8129T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 DE DE8282107750T patent/DE3260301D1/de not_active Expired
- 1982-08-24 US US06/410,933 patent/US4460605A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-08-24 WO PCT/EP1982/000180 patent/WO1983000688A1/en active IP Right Grant
- 1982-08-24 PT PT75460A patent/PT75460B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 EP EP82107750A patent/EP0074014B1/de not_active Expired
- 1982-08-24 HU HU823093A patent/HU193523B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-25 CA CA000410054A patent/CA1192224A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-04-15 NO NO83831339A patent/NO155880C/no unknown
- 1983-04-21 RO RO110735A patent/RO87061B/ro unknown
- 1983-04-22 SU SU833583671A patent/SU1331424A3/ru active
- 1983-04-22 DK DK178883A patent/DK156430C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 FI FI831388A patent/FI71123C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3873600A (en) | Phenoxycarbamates | |
| HU193523B (en) | Process for preparing 2-/2'-hydroxy-3'-/1,1-dimethyl-propyl-amino /-propoxy/-beta-phenyl-propiophenone | |
| CS197304B2 (en) | Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes | |
| JPS6372657A (ja) | 新規な薬剤 | |
| CZ20033365A3 (cs) | Deuterované N-substituované a alfa-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
| EP0104614B1 (en) | Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
| HU180430B (en) | Process for preparing substituted 2-phenyl-imino-imidazolidines and acid addition salts thereof infulencing the cardiovascular system | |
| JPS6334865B2 (hu) | ||
| JPS6011898B2 (ja) | 新ベンゼンスルホンアミド誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| JPS6124579A (ja) | 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール | |
| CA2109224A1 (en) | Using the immunoactivating activity of 3-naphthyloxy-2-hydroxy-propylamines, in particular for providing cell immunity, e.g. against viral infections | |
| US4707499A (en) | 3-alkyl-5-(substituted amino)methyl)dihydro-3-phenyl-2(3H)-furanones and imino analogs thereof used for treatment of arrhythmia | |
| US4101579A (en) | Phenethanolamine ethers | |
| PL84226B1 (hu) | ||
| JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン | |
| AU598634B2 (en) | Oxime-ethers of 2,6-dioxobicyclo-(3.3.0)octanones for treatment of heart and circulation diseases | |
| JPS60136557A (ja) | 置換２―ヒドロキシ―プロピオフェノンのアミノプロパノール誘導体、その製法及び抗不整脈剤 | |
| SU816402A3 (ru) | Способ получени аминопроизводных2-МЕТил-5-(2-ОКСиСТиРил)-1,3,4-ТиА-диАзОлА или иХ СОлЕй | |
| HU204502B (en) | Process for producing aminopropanol derivatives of 3-(3-hydroxy-phenyl)-1-propanones and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE3316155C2 (hu) | ||
| DE3741005A1 (de) | Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| JPS6311347B2 (hu) | ||
| WO1987005022A2 (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE OCTAHYDRO-PYRIDO(1,2-a) PYRAZINES | |
| JPH0320382B2 (hu) | ||
| JPS63188664A (ja) | 新規なｎ−（１ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド誘導体及びそれらの塩、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |