Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 2-[2'-hydroksy-3'-(l,l-dwumetylopropylo- amino)-propoksy]-/?-fenylopropiofenonu o wzorze 1 i jego soli addycyjnych z kwasami. Powyzszy zwia¬ zek i jego sole addycyjne z kwasami, stanowia sub¬ stancje czynna srodków farmaceutycznych. 2-[2'- hydroksy - 3'- (l-dwumetylopropyloamino)propoksyj- -/?-fenylopropiofenon zwany jest dalej równiez „diprafenone".W opisie patentowym RFN nr 2 001431 przed¬ stawiono 2-(2'-hydroksy-3'-alkiloaminopropoksy)- -/?-fenylopropiofenony o wzorze £, w którym R oznacza grupe n-propylowa (-CH2CH2CH3), n-bu- tylowa -(CH2CH2CH2CH3), 1-metylopropyIowa (CH/CH3/CH2CH3) lub tert-butylowa (-C(CH3)3) oraz ich sole addycyjne z kwasami. Opisano tam równiez sposób wytwarzania tych zwiazków. Zwiaz¬ ki o wzorze 5 i ich sole sa farmaceutykami. Bada¬ nia na izolowanych sercach swinki morskiej (wed¬ lug Langendorffa wykazaly, ze zwiazki te znacznie zwiekszaja przeplyw wiencowy. Ponadto zwiazek n-propyloaminy (R=n-C3H7), zwany propafeno- nem„ ?est jedynym rposród nich, który wykazuje przy tym efekt przeciwarytmiczny. W - badaniacli na zwierzetach (psach, kotach i królikach) wyka¬ zujacych modelowe arytmie, przeciwarytmiczny elekt propafenone przejawia sie po podaniu do¬ zylnym (1 mg/kg) i doustnym (2-10 mg/kg); patrz H. J. Hapke i E. Prigge, Arzneim. Forsch. (Dryg Res.) 26, 10, 1849—1857 (1976). 10 11 20 Modelowe arytmie wywolywano nastepujacymi sposobami: infuzja adrenaliny i inhalacja chloro¬ formu, infuzja digoxin, chlorku wapnia lub akoni- tyny lub okluzja lewej tetnicy wiencowej. W prze¬ cietnych (1—3 mg/kg) i wyzszych (5 mg/kg) daw¬ kach dozylnych propafenone ma hipotensyjny, ujemny efekt inotropowy i rozszerza tetnice wien¬ cowe. Przy dawkach wywolujacych efekt przeciw¬ arytmiczny zwiazek nie ma istotnego wplywu na szybkosc bicia serca.Obecnie propaferone jest stosowany w medycy¬ nie do leczenia u ludzi zaburzen pracy serca, jako czynnik przeciwarytmiczny o lokalnym dzialaniu znieczulajacym, chmidyno-podobnym i blokujacym /^-receptory; patrz np. W. Baedeker, G. Klein i G. Ertl, Herz-Kreislauf, Zeitschrift fuer Kardio¬ logie und Angiologie, vol. 11, 330 (1979).Badania przeprowadzone na trzech pozostalych 2-(2'-hydroksy-3'-alkiloaminopropoksy)-/?-fenylopro-- piofenonach znanych z opisu patentowego RFN nr 2 001431, tj. zwiazkiem n-butyloaminowym, 1-metylopropyloaminowym i tert-butyloaminowym wykazaly, ze zwiazki te praktycznie nie maja dzia¬ lania przeciwarytmicznego przy podawaniu w prze¬ cietnej (1—3 mg/kg) dawce dozylnej zwierzetom z modelowa arytmia.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego 2-(2'-hydroksy-3'-alkiloaminopropoksy)- -/?-fenylopropiofenonu i jego soli addycyjnych z kwasami. Zwiazki te odrózniaja sie od propafe- 135 5913 135 591 4 none znacznie wyzsza czynnoscia przeciwarytmicz- na, bez podwyzszania toksycznosci.Wedlug,,wynalazku-^wiazek o wzorze 1 otrzymuje sie f}r*z»x re_akcje;Tf£~*iqloeteru o wzorze 2, w którym A: oznacza grupe o wzorze 6 lub grupe o wzorze -(IHOH-CH2-B, gdzie! B oznacza atom chlorowca, z 1,1-lJwume^ylopfopyloamina o wzorze 3.Otrzymany- .- zwiazek 1,1-dwumetylopropyloami- nowy ewentualnie przeprowadza sie, dzialajac kwa¬ sem, w addycyjna sól. Reakcje mozna przeprowa¬ dzac np. sposobami wedlug opisów patentowych RFN nr 2 001 431 lub 2 007 751.Korzystnie, atomem chlorowca jest atom chloru, bromu lub jodu. Reakcje przeprowadza sie w tem¬ peraturze 10—120°C, tj. w temperaturze pokojowej lub wyzszej, korzystnie w zakresie 50—120°C, pod cisnieniem atmosferycznym lub w naczyniu zamk¬ nietym, pod cisnieniem podwyzszonym.Reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3 mozna prowadzic bez rozcienczalnika lub roz¬ puszczalnika, jednakze korzystnie przeprowadza sie ja w obecnosci obojetnego rozcienczalnika lub roz¬ puszczalnika, takiego jak nizszy alkohol o 1—4 atomach wegla, np. metanol, etanol lub propanol, korzystnie izopropanol lub etanol, nizszy nasycony eter dwualkilowy, eter dwualkiloglikolowy lub eter cykliczny, taki jak eter dwuetylowy, 1,2-dwumeto- ksyetan, czterowodorofuran lub dioksan, weglowo¬ dór benzenowy, jak sam benzen lub alkilobenzen, zwlaszcza toluen lub ksylen, albo weglowodór ali¬ fatyczny, taki jak heksan, heptan lub oktan, sul- fotlenek dwumetylowy lub w obecnosci wody lub mieszanin wyzej wspomnianych rozpuszczalników.Odpowiednim rozcienczalnikiem lub rozpuszczal¬ nikiem moze byc równiez uzyta w nadmiarze 1,1- -dwumetylopropyloamina (2-metylo-2-aminobutan).Korzystnymi rozpuszczalnikami w reakcji zwiaz¬ ku o wzorze 2, w którym A oznacza grupe o wzo¬ rze 6, z. amina o wzorze 3 sa nizsze alkohole, zwla¬ szcza etanol lub izopropanol, a reakcje korzystnie przeprowadza sie w temperaturze 50—120°C. Re¬ akcje mozna ewentualnie przeprowadzac w zamk¬ nietym naczyniu, pod zwiekszonym cisnieniem., Jako rozpuszczalnik nukleofilowego podstawienia grupy 3 korzystny jest cykliczny eter alifatyczny, zwlaszcza czterofodorofuran lub dioksan, albo sul- fotlenek dwumetylowy, a korzystnym zakresem temperatury jest 90—120°C. Reakcje mozna ewen¬ tualnie przeprowadzac w obecnosci katalitycznej ilosci sodu lub jodku potasu.Fenoloeter o wzorze 2 mozna ewentualnie stoso¬ wac w postaci mieszaniny epoksydu i chlorowco- hydryny; przy wytwarzaniu zwiazków wyjsciowych na skale techniczna powstawanie takich mieszanin jest mozliwe.Nukleofilowe podstawianie grupy B amina o wzo¬ rze 3 prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasady, spelniajacej role czynnika wiazacego kwas. Korzyst¬ nymi zasadami sa wodorotlenki metali alkalicz¬ nych, weglany metali alkalicznych, kwasne wegla¬ ny metali alkalicznych, alkoholany metali alkalicz¬ nych, zwlaszcza metanolany i etanolany, albo trzeciorzedowe aminy, jak pirydyna lub trójalkilo- aminy, np. trójmetyloamina lub trójetyloamina, Sposród zwiazków metali alkalicznych szczególnie uzyteczne sa zwiazki sodu i potasu. Zasade stosuje sie w ilosci stechiometrycznej lub w malym nad¬ miarze. Nadmiar aminy uzytej w reakcji moze równoczesnie stanowic czynnik wiazacy kwas. 5 Doprowadzenie reakcji do konca jest zalezne od temperatury i zwykle uzyskuje sie je w ciagu 2—15 godzin. Produkt reakcji mozna wydzielic w konwencjonalny sposób, np. przez saczenie lub od¬ destylowanie rozcienczalnika z mieszaniny reak¬ cyjnej. Otrzymane zwiazki oczyszcza sie w zwykly sposób, np. przez rekrystalizacje z rozpuszczalnika, przeprowadzenie w sól addycyjna z kwasem lub chromatografie kolumnowa.Fenoloeter o wzorze 2 mozna otrzymac przez al¬ kilowanie 2-hydroksy-/?-fenylopropiofenonu o wzo¬ rze 4 za pomoca epichlorowcohydryny lub a,co-dwu- chlorowco-2-proparolu. Przykladami epichlorowco- hydryn sa epichiorohydryna, epibromohydryna i epijodohydryna, a przykladami a,co-dwuchlorow- co-2-propanoli sa zwlaszcza l,3-dwuchloro-2-pro- panol i l,3-dwubromo-2-propanol.Reakcje zwiazku o wzorze 4 prowadzona do wy¬ tworzenia zwiazków wyjsciowych o wzorze 2 pro¬ wadzi sie wydajnie w temperaturze 0—120°C, pod cisnieniem normalnym lub w naczyniu zamknie¬ tym, pod cisnieniem podwyzszonym. Odpowiednimi dla tej reakcji rozpuszczalnikarri lub rozcienczal¬ nikami sa nizsze ketony alifatyczne, jak aceton, keton metyloetylowy lub keton metyloizobutylowy, nizsze alkohole o 1—4 atomach wegla, jak meta¬ nol, etanol, propanol lub butanol, nizsze alifatyczne lub cykliczne etery, jak eter dwuetylowy, cztero¬ wodorofuran lub dioksan, dwualkiloformamidy, jak dwurretyloformamid lub dwuetyloformamid, sulfo- tlenek dwumetylowy, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego lub nadmiar czynnika alkilujacego.Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci za¬ sady, spelniajacej role czynnika wiazacego kwas.Odpowiednimi zasadami sa weglany metali alka¬ licznych, kwasne weglany metali alkalicznych, wo¬ dorotlenki metali alkalicznych, wodorki metali al¬ kalicznych i alkoholany metali alkalicznych, zwla¬ szcza zwiazki sodu i potasu, zasadowe tlenki, jak tlenek glinu lub tlenek wapnia, organiczne zasady trzeciorzedowe, jak pirydyna, nizsze trójalkiloami- ny, jak trójmetyloamina lub trójetyloamina albo piperydyna. Zasady mozna stosowac w ilosci kata¬ litycznej lub stechiometrycznej, albo w malym nad¬ miarze w stosunku do uzytego czynnika alkiluja¬ cego.Reakcje 2-hydroksy-/?-fenylopropiofenonu z epi¬ chiorohydryna, epibromohydryna lub 1,3-dwubro- mopropanolem-2, korzystnie przeprowadza sie w polarnym rozpuszczalniku bezprotonowym, zwlasz¬ cza w sulfotlenku dwumetylowym w temperaturze 0—50°C, w obecnosci co najmniej jednego molowe¬ go równowaznika zasady, zwlaszcza wodorku sodu, w odniesieniu do czynnika alkilujacego.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, czyli 2-hydroksy- -/?-fenylopropiofenon i jego wytwarzanie sa znane.Zwiazek o wzorze 1 ma centrum chiralnosci na atomie wegla w polozeniu 2 bocznego lancucha ali¬ fatycznego. Zwykle otrzymuje sie go_w postaci ra- cematu, który mozna rozlozyc na optycznie czynne antypody znanymi sposobami, np. przez wytworze* 15 20 25 30 35 40 45 50 55 CO135 591 5 6 nie diastereornerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami, jak kwas dwubenzoilowinowy, kwas kamforo-10-sulfonowy, kwas dwutoluilowinowy lub 3-bromo-kamforo-8-sulfonowy.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami, korzystnie w sole z kwasem dopuszczalnym fizjologicznie. Takimi dopuszczalny¬ mi fizjologicznie kwasami nieorganicznymi i orga¬ nicznymi sa np. kwas solny, kwas bromowodorowy. kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jablkowy, kwas cytrynowy, kwas salicylowy, kwas adypinowy i kwas benzoeso¬ wy. Inne odpowiednie kwasy sa opisane np. w Fortschritte der Arzneimittelforschung vol. 10, stro¬ ny 224—225, Birkhauser publishers, Bazylea i Stutt¬ gart, 1966 i Journal of Pharmaceutical Sciences vol 66, strony 1—5 (1977). Korzystny jest kwas solny.Addycyjne sole z kwasami normalnie otrzymuje siq w sposób konwencjonalny, przez zmieszanie wolnej zasady lub jej roztworu z odpowiednim kwasem lub jego roztworem w organicznym roz¬ puszczalniku, np. nizszym alkoholu, jak metanol, etanol, n-propanol lub izopropanol lub nizszym ke¬ tonie, jak aceton, keton metyloetylowy lub keton metyloizobutylowy lub eterze, jak eter dwuetylo- wy, czterowodorofuran lub dioksan.Dla uzyskania lepszego wydzielania sie kryszta¬ lów mozna równiez stosowac mieszaniny wyzej wspomnianych rozpuszczalników. Ponadto w wod¬ nych roztworach kwasów mozna sporzadzac far¬ maceutycznie dopuszczalne roztwory wodne soli addycyjnych z kwasami zwiazku o wzorze 1.Addycyjne sole z kwasami zwiazku o wzorze 1 mozna przeprowadzac, ogólnie znanym sposobem, w wolna zasade, np. dzialajac zasadami lub zywi¬ cami jonitowymi. Dalsze sole mozna otrzymywac z wolnej zasady przez dzialanie nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, zwlaszcza takimi, jakie sa odpowiednie do wytwarzania leczniczo uzytecz¬ nych soli. Te i inne sole nowego zwiazku, jak np. pikrynian, mozna stosowac równiez do oczyszczania wolnej zasady, przez przeprowadzenie wolnej za¬ sady w sól, wydzielenie soli i uwolnienie z niej zasady.Kompozycje farmaceutyczne zawierajace „dipra- fenone" wytwarza sie sposobami konwencjonalny¬ mi, przy uzyciu zwyklych stalych lub cieklych nos¬ ników lub rozcienczalników i konwencjonalnych farmaceutycznych adjuwantów, w odpowiednie i dawce, dostosowanej do zadanego stosowania. Ko¬ rzystnymi postaciami srodka sa jednostki dawkowe do stosowania doustnego. Takimi formami farma¬ ceutycznymi sa np. tabletki, tabletki powlekane, drazetki, kapsulki, pigulki, proszki, roztwory lub zawiesiny lub preparaty o, opóznionym wyzwalaniu substancji czynnej.Uzyteczne sa oczywiscie równiez preparaty poza¬ jelitowe, jak roztwory injekcyjne. Innymi formami farmaceutycznymi, jakie mozna wspomniec sa np. czopki.W wyzej wspomnianych warunkach, opisanych przez H. J, Bapke i E. Prigge, Arzneim.-Rorsch.(Drug Res.), w cytowanym miejscu, w modelowych arytmiach, zwiazek o wzorze 1, tj. 2-[2'-hydroksy- -3'-(l,l - dwumetylopropyloaminy)-propoksy]-^-feny- lopropiofenon (diprafenone) nieoczekiwanie wyka- i zuje efekt przeciwarytmiczny w dawce 0,05 mg/kg przy stosowaniu dozylnym, tj. w dawce stanowia¬ cej 1/20 koniecznej dawki substancji porównawczej. czyli propafenone.Temu nieoczekiwanie wysokiemu efektowi prze- 10 ciwarytmicznemu nie towarzyszy odpowiednio duzy wzrost toksycznosci. Wynika to z porównania war¬ tosci LD50 u szczura i psa, które sa zestawione w tabeli 1.Tabela 1 LDM(mg/kg) szczur, dozylnie szczur, per os pies, dozylnie Propafe- none-HCl 18,8 760 15,0 Diprofe- none-HCl 16,9 1080 10,0 Z powyzszych danych wynika, ze wskaznik tera¬ peutyczny jest dla diprofenone 10—20 razy wiekszy 25 niz dla propafenone.Przeciwarytmiczny efekt zwiazku o wzorze 1 badano na psach, sposobem wedlug Hapke i Prigge, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), miejsce cytowane.Modelowa arytmie, która zasadniczo charakteryzo- 30 wala sie dodatkowym skurczem komorowym przy absolutnej arytmii, wywolywano infuzja chloro¬ formu i adrenaliny (epinefryny). W momencie pow¬ stania tych zaburzen pracy serca podano zwiazek c wzorze 1 dozylnie, w postaci wodnego roztworu 35 chlorowodorku.Dozylna dawka wielkosci zaledwie 0,05 mg/kg byla w pelni efektywna w ciagu 45 sekund u wszystkich traktowanych nia psów, tj. rytm sinu¬ soidalny na elektrokardiogramie (ECG) stawal sie calkowicie normalny.Znakomity efekt przeciwarytmiczny obserwowa¬ no u psów równiez przy podawaniu per os. Zabu¬ rzenia pracy serca wywolywano przez okluzje od- 45 galezienia naczyn wiencowych. Zwiazek o wzorze 1 podawano dozoladkowo w postaci chlorowodorku, nastepnego dnia. Dodatkowe skurcze pozostawaly nie zmienione w ciagu 10 minut po podaniu zwiaz¬ ku w dawce 10 mg/kg. 30 minut po podaniu nie 50 mozna bylo zaobserwowac dodatkowych skurczów.ECG pozostawal normalny w ciagu 24 godzin ob¬ serwacji.Tabela 2 przedstawia dalsze wyniki badan far¬ makologicznych zwiazku o wzorze 1 w postaci chlo- 55 rowodorku i própafenone-HCl przeprowadzonych na psach. Badania przeprowadzono wedlug H. J. Hapke i E. Prigge, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), miejsce cytowane.Wszystkie zestawione wyniki badan sugeruja, ze 60 , . zwiazek o wzorze 1 (diprafenone) moze byc uzy¬ teczny w leczeniu ludzi w przypadkach arytmii, stosowany podobnie jak propafenone, jednakze w znacznie mniejszej dawce, a wiec przy nizszej tok- fi5 sycznosci.7 Parametry cyrkulacyjne lub inne kryteria testowe Skurczowe cisnienie krwi (A. femoralis), Pa-133,3 Rozkurczowe cisnienie krwi (A. femoralis) Pa-133,3 Zmiana czestotliwosci bicia serca, min.-1 Szczytowe cisnienie w komorze, Pa-133,3 1 Maksymalna szybkosc wzrostu cisnie¬ nia (dp/dt)°/« 1 Obwodowy przeplyw krwi, objetosc, °/o (A. femoralis) 1 Przeplyw wiencowy, | objetosc, 0/o 1 Efekt przeciwarytmiczny (modelowa arytmia CHC13 — adrenalina) D = diprafenone, P = propafenone, 0 = nie z Jest zaskakujace i nie moglo byc ocz 1 Badany zwiazek D P D P ~ D "~ P D P D P D P D P D P naczaco rc ekiwane, 155 591 ^bela 2 0,05 0 + 0 zne od ze Dawka (mg/kg wagi 0,1 0 0 0 0 ~"o~ 0 + 0 0,2 0 0 0 0 ~0~ + 0 0,3 0 0 0 0 0 0 "o- 0 0,5 —13 ~—Ta —8 0 0 ó + 0 wartosci wyjsciowej, + = ef C18H18O3; C 8 ciala), dozylnie 1,0 —17 0 —24 0 0 J" —5 0 0 "0 +10 0 +14 + + 3,0 —45 —30 —39 -40 24 1 ^46 —25 -30 —29 Ó •1-36 +56~ +30 . L. ekt znaczacy H 5,0 —4f 47 +43 10,0 —65 —60 j —70 —62 +67 stosowany w porównywalnej dawce zwiazek o wzo¬ rze 1, nie oddzialywuje na cyrkulacje obwodowa i wiencowa, pomimo uderzajacego podobienstwa do znanych 2-(2'-hydroksy-3'-alkiloaminopropoksy)-/?- -fenylopropiofenonów i w zaburzeniach pracy serca wykazuje dzialanie okolo 20 razy silniejsze od dzia¬ lania propafenone, pomimo w przyblizeniu takiej samej Czynnosci hemodynamicznej. Zwiazek o wzo¬ rze 1 moze byc wiec stosowany w znacznie nizszej dawce niz propafenone. Obniza to znacznie uboczne efekty leczenia zaburzen pracy serca.Ponadto w przeciwienstwie do propafenone zwia¬ zek o wzorze 1 zmniejsza czestotliwosc bicia serca uzyty w dawce 0,5 mg/kg dozylnie, co jest poza¬ dane w przypadku zaburzen pracy serca, polega¬ jacych na zwiekszeniu czestotliwosci bicia serca.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami.^Przyklad I. a) Wytwarzanie 2-(2',3'-epoksy- propoksy)-/?-fenylopropiofenonu. 22,6 g (0,1 mola) 2-hydroksy-/?-fenylopropiofenonu rozpuszcza sie w 150 ml l-chloro-2,3-epoksypro- panu. Po dodaniu 12 g weglanu potasu miesza¬ nine ogrzewa sie, mieszajac, do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna do zakonczenia reakcji, wykazanego wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa. Mie¬ szanine reakcyjna oziebia sie i odsacza powstaly chlorek potasu. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, oddestylowujac z pow¬ stalego 2-(2',3,-epoksypropoksy)-/?-fenylopropiofeno- nu nadmiar l-chloro-2,3-epoksypropanu. Otrzymany surowy produkt ma postac zóltawej barwy oleju, który utrzymywany w temperaturze pokojowej po pewnym czasie zestala sie (wydajnosc 28 g, 98%).Do uzycia w nastepnym etapie produkt nie musi byc oczyszczany. Substancja czysta otrzymana przez krystalizacje z czterokrotnej ilosci metanolu ma temperature topnienia 56°C. 40 45 BO 60 65 obliczono 76,58 6,42 znaleziono 76,92 6,38 b) Wytwarzanie chlorowodorku 2-[2'-hydroksy-3'- -(1,1 - dwumetylopropyloamino)- propoksy ]--/?-feny Io- propiofenonu (diprafenone-HCl). 28 g (0,1 mola) zwiazku otrzymanego wedlug a) rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i zadaje 26 3 1,1-dwumetylopropyloaminy (2-metylo-2-aminobu- tanu). Mieszanine utrzymuje sie, mieszajac, w ciagu 4 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie mieszanine odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml izopropanolu, ogrzewajac i zi pomoca 36'Vo kwasu solnego doprowadza roztwór do war¬ tosci pH 1. Mieszanine pozostawia sie w tempera¬ turze pokojowej, co powoduje wytracenie krysta¬ licznego chlorowodorku. Surowy produkt (okolo 36 g) przekrystalizowuje sie z takiej samej obje¬ tosci izopropanolu. Chlorowodorek otrzymuje sie z wydajnoscia 33,0 g (81,3%), w postaci bialej sub¬ stancji krystalicznej o temperaturze topnienia 130—131°C. Wartosci analityczne dla czystej sub¬ stancji odpowiadaja wartosciom teoretycznym.C23H32N03C1 C H N obliczono 68,05 7,94 3,45 znaleziono 67,97 7,91 3,72 Przyklad II. Na 2-(2'-hydroksy-3'-bromopro- poksy)-/?-fenylopropiofenon dziala sie równowazna iloscia 2-metylo-2-aminobutanu w obecnosci dwu- metyloformamidu jako rozpuszczalnika i weglanu sodu jako czynnika wiazacego kwas. Reakcje pro¬ wadzi sie w ciagu kilku godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej jak w przykladzie Ib) otrzymuje sie chlorowodorek diprafenonu o temperaturze topnie¬ nia 130°C.Przyklad III. Powtarza sie przyklad II z 2-(2'-hydroksy-3'-chloropropoksy)-/?-fenylopropio- fenonem, otrzymujac chlorowodorek diprafenonu o temperaturze topnienia 130—131°C,135 591 9 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego 2-[2'-hydroksy-3'- -(1,1 - dwumetylopropyloarrano)- propoksy]-/?-ienylo- propiofenonu o wzorze 1 i jego soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze na fenoloeter o wzorze 2, w którym A oznacza grupe o wzorze o lub grupe, o wzorze -CHOH-CH2-B, gdzie B oznacza 10 atom chlorowca, w temperaturze 10—120ÓG, pod cisnieniem atmosferycznym lub podwyzszonym i korzystnie w obecnosci obojetnego rozcienczal mka lub rozpuszczalnika dziala sie 1,1-dwumety- lopropyloamina o wzorze 3, a otrzymany produkt ewentualnie rozdziela sie za pomoca optycznie czyn¬ nego kwasu i/lub przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.CH, I 0 O-CHL-CH0H-CH-NH-C-CK,-C:i. /r^ li JL ^ 2 i z c O-^^til CH3 WZOR O O-CH-rA II I c.WZOR 2 CH I 3 HLN-C-CH -Ch. 2 | 2 : WZÓR 3135 591 O OH 0CH2-CH2"C WZÓR 4 " X^CH2CH2-C- 0 O-CH-CHOH-CH-NH-R 2 2 WZÓR 5 O -CH CH2 W7ÓR 6 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 967 (85+15) 7.86 Cena 100 zl PL PL