JPS6128661B2

JPS6128661B2 -

Info

Publication number: JPS6128661B2
Application number: JP273681A
Authority: JP
Inventors: Yoshitsugu Yamada
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1981-01-13
Filing date: 1981-01-13
Publication date: 1986-07-01
Also published as: JPS57116029A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はイソプロピルアミノプロパノール誘導
体の新規製造方法に関し、さらに詳しくは式
（）〔式（）中、Ｒは水素原子またはアルキル基
を示す〕で表わされるイソプロピルアミノプロパ
ノール誘導体と、式（）〔式（）中、Ｒは前記と同じ意味を、R¹は
直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪族炭
化水素残基を示す〕で表わされる芳香族スルホン
酸エステル類とを縮合剤の存在下に反応させるこ
とを特徴とする、式（）〔式（）中、R¹は前記と同じ意味を示す〕
で表わされるイソプロピルアミノプロパノール誘
導体の新規製造方法に関するものである。

本発明の式（）で表わされる化合物〔以下化
合物（）と記す〕中にはベーターアドレナリン
作動神経遮断作用を有することが知られており、
例えば１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ
−３−（２−アリルオキシフエノキシ）−プロパン
は狭心症および不整脈等の治療薬として有用な化
合物である。すなわち本発明の目的はかかる価値
ある薬理的性質を有する化合物（）の新規製造
方法を提供するにある。

化合物（）の既知製造方法としては基本的に
は次の二つのの製造経路に大別される。すなわち
その一つは、カテコールと飽和または不飽和脂肪
族ハロゲン化物とを不活性な溶媒中で脱酸剤の存
在下で反応させて２−アルキル（またはアルケニ
ルまたはアルキニル）オキシフエノール化合物を
得、次いでこの化合物（）とハロゲン化エポキ
シプロパンとを反応させて３−〔２−アルキル
（またはアルケニルまたはアルキニル）オキシフ
エノキシ〕−１，２−エポキシプロパンを得、さ
らにこのエポキシ化合物にイソプロピルアミンを
反応させる製造方法（Ａ経路）と、他の一つは前
記Ａ経路同様にまずカテコールに飽和または不飽
和脂肪族ハロゲン化物を反応させて２−アルキル
（またはアルケニルまたはアルキニル）オキシフ
エノール化合物を得、次いでこの化合物に例えば
１−クロル−３−イソプロピルアミノ−２−プロ
パノールを反応させる製造方法（Ｂ経路）とが既
知である。

上記の既知製法経路を式に示めすと下記のとお
りである。

（上記式中R²はアルキル、アルケニルまたは
アルキニル基を示す）上記ＡおよびＢ経路において、上記式に示す以
外にカテコールモノアルキル（またはアルケニル
またはアルキニル）エーテルに３−イソプロピル
アミノ−２−プロパノール基を導入する方法とし
て、１−イソプロピルアミノ−２−プロパノン誘
導体を製しこれを還元する方法、または１−ハロ
ゲノ−２−ヒドロキシ−３−〔アルキル（または
アルケニルまたはアルキニル）オキシフエノキ
シ〕−プロパンにイソプロピルアミンを反応させ
る方法および１−アミノ−２−ヒドロキシ−３−
〔２−アルキル（またはアルケニルまたはアルキ
ニル）オキシフエノキシ〕−プロパンに例えば臭
化イソプロピルを反応させる方法等も既知である
が、これらの既知方法も基本的には上記Ａおよび
Ｂの合成経路の範囲に入る。

すなわち上記既知製法は、カテコールの一つの
水酸基にまず飽和または不飽和脂肪族ハロゲン化
物を反応させてカテコールモノアルキル（または
アルケニルまたはアルキニル）エーテルとしたの
ち、残る水酸基にイソプロピルアミノプロパノー
ル基を種々な合成方法で導入することにより目的
とする化合物（）を得る方法である。これらの
既知方法は例えばカテコールモノアルキル（また
はアルケニルまたはアルキニル）エーテルの合成
において望ましくないカテコールジアルキル（ま
たはアルケニルまたはアルキニル）エーテルの副
生を伴なうこと、また上記Ｂ経路における原料化
合物である１−ハロゲノ−３−イソプロピルアミ
ノ−２−プロパノールは、それ自体が不安定な化
合物で分子内四級化してアゼチジニウム化合物ま
たは複雑な重合物となり好ましくない（参照：有
機合成協会誌、22巻、（1964年）、546ページ）。ま
た１−イソプロピルアミノ−２−プロパノン誘導
体を還元する既知方法、さらにまた１−ハロゲノ
−２−ヒドロキシプロパン誘導体にイソプロピル
アミンを反応させる既知方法および１−アミノ−
２−ヒドロキシプロパン誘導体に臭化イソプロピ
ルを反応させる既知方法等はこれらの中間または
前駆化合物自体の合成が極めて繁雑で化合物
（）の製造方法としては必ずしも有利とはいい
難い。

本発明者は前記したように薬理的に価値ある化
合物（）の新規製造方法を開発すべく種々研究
を行なつた結果、本発明の式（）で表わされる
１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−
〔２−フエニル（またはアルキルフエニル）スル
ホニルオキシ−フエノキシ〕プロパン（以下化合
物（）と記す〕式（）で表わされる芳香族ス
ルホン酸エステル類〔以下化合物（）と記す〕
とを縮合剤の存在下に反応させることにより容易
に化合物（）が生成するという驚くべき事実を
見出し本発明を完成するに至つた。

すなわち本発明の方法は化合物（）と化合物
（）とを縮合剤の存在下に反応させることを特
徴とする化合物（）の新規製造方法を提供する
ものである。

なお、化合物（）はカテコールモノフエニル
スルホネートまたはカテコールモノアルキルフエ
ニルスルホネートを出発原料として、これとエピ
クロルヒドリンとをアルカリの存在下に例えば不
活性溶媒中または水中で反応させて１，２−エポ
キシ３−〔２−フエニル（またはアルキルフエニ
ル）スルホニルオキシ−フエノキシ〕−プロパン
を得ついでこの化合物とイソプロピルアミンとを
反応させることにより容易に製造し得る。

本発明の方法を化合物（）の合成経路を含め
て反応式に示すと下記のとおりである。

（上記反応式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水素
原子またはアルキル基、R¹は直鎖状または分枝
状の飽和または不飽和炭化水素残基を示す）上記反応式中、化合物（）は文献未記載の化
合物であるが、その前駆化合物である式（）の
化合物もまた文献未記載である。化合物（）お
よび（）の合成方法は後記参考例において具体
的に記載する。なお両化合物に関しては本出願人
によつて既に特許出願（特願昭54−87488号およ
び特願昭54−116105号）されている。

本発明の方法を実施するには、化合物（）と
化合物（）とをアルカリ性縮合剤の存在下に反
応させることによつて行なわれる。アルカリ性縮
合剤としてはカ性ソーダまたはカ性カリが適す
る。アルカリ量は化合物（）に対し１〜２モル
比で良く、この反応に不活性な溶媒を用いて行な
われる。この場合の溶媒としては例えばメタノー
ル、アセトン、ベンゼン、トルエン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムア
ミド等あるいはこれらの含水溶媒が挙げられる。
化合物（）の芳香族スルホン酸エステル類とし
ては例えばメタノール、エタノール、ノルマル−
プロパノール、イソ−プロパノール、ノルマル−
ブタノール、イソ−ブタノール、第２級−ブタノ
ール、アリルアルコール、メタリルアルコールお
よびプロバギルアルコール等のパラトルエンスル
ホネートまたはベンゼンスルホネートが挙げられ
る。

反応温度は室温から100℃の間、なかでも５℃
〜80℃で容易に反応が進行する。100℃以上130℃
の如き高められた温度で行なうこともできるがこ
のような高められた温度で実施しなくとも前記し
た温和な条件で十分反応は進行する。反応時間は
３〜５時間でほとんど終了する。本発明方法を実
施するには、本反応に不活性な溶媒または、水あ
るいはこれらの含水溶媒中に化合物（）、苛性
アルカリ、および化合物（）を加えてかきまぜ
要すれば昇温することにより容易に実施できる。

反応混合物から目的とする化合物（）を単離
するには化合物によつて生成したベンゼン（また
はアルキルベンゼン）スルホン酸アルカリの結晶
を過して除き、液から要すれば溶媒を減圧下
に留去したのち、残分に水を加えかきまぜて冷却
し結晶化させ過して取るか、または融点が低く
結晶化しない油状の場合はベンゼン等の溶媒で抽
出して取ることにより容易に単離できる。必要な
らば適当な溶媒を用いて再結晶するか減圧蒸留す
ることにより精製品を得る。あるいは粗製品を例
えば希塩酸に溶解し不溶物があれば例えばベンゼ
ンなどで抽出して除き、希塩酸溶解部をアルカリ
性とすることによつても精製単離することができ
る。

本発明の化合物（）は常法により酸付加塩と
することができる。酸付加塩としては、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、サリチル酸塩等の無機酸および有機酸の塩
を挙げることができる。

以下に本発明の実施例および出発化合物の合成
参考例を示し本発明を具体的に説明する。

実施例１１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３
−〔２−（４−メチルフエニルスルホニルオキシ）
−フエノキシ〕−プロパン3.8ｇ（0.010モル）（参
考例−１参照）、メタノール20ml、水１mlおよび
カ性ソーダ0.9ｇ（0.023モル）をかきまぜて溶解
した。60゜〜65℃に唄熱しこの中にパラトルエン
スルホン酸アリル25ｇ（0.012モル）をベンゼン
２mlに溶解した溶液を滴下し60゜〜65℃で５時間
反応させた。反応物を冷却し析出したパラトルエ
ンスルホン酸ナトリウムを過しメタノールで洗
浄した。液からメタノールの大部分を減圧下に
留去し残分を水100ml中に排出し、析出した油分
をベンゼンで抽出した。ベンゼン層を希塩酸（10
％）10mlで抽出し、塩酸可溶部を希カ性ソーダ液
で冷時アルカリ性として析出した油分を十分に冷
却して結晶させた。過し冷水で洗浄後乾燥して
１−イソプロピルアミノ−２−−ヒドロキシ−３
−（２−アリルオキシフエノキシ）−プロパンを得
た。収量1.9ｇ、収率71.7％。ｎ−ヘキサンと酢
酸エチルの混合溶媒から再結晶して精製したもの
の融点77〜78℃であつた。既知の方法で得られた
ものと混融するも融点の降下を認めなかつた。こ
のものの元素分析およびIR分析の結果は次の通
りであつた。

元素分析結果Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）実測値 67.80 8.65 5.22 計算値 67.89 8.74 5.28 （C₁₅H₂₃NO₃として）赤外線吸収スペクトル（臭化カリ錠剤法、cm^-1）
3240、2960、2900、2840、1590、1500、1450、
1260、1220、1120、1020、800、740、このようにして得た遊離塩基3.5ｇを35％塩酸
1.4ｇ、水15mlに溶解し、減圧下に水分を留去し
た後、残分にアセトンを加えて得た結晶を過し
てアセトンで洗浄し乾燥して１−イソプロピルア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−（２−アリルオキシ
フエノキシ）−プロパン塩酸塩を得た。収量3.5
ｇ、収率89.7％、融点107〜109℃であつた。この
ものの元素分析結果は次の通りであつた。

元素分析結果
Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） Cl（％）実測値
59.54 8.06 4.63 11.78 計算値
59.69 8.01 4.64 11.75 （C₁₅H₂₃NO₃HClとして）実施例２１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３
−（２−フエニルスルホニルオキシフエノキシ）−
プロパン3.7ｇ（0.01モル）（参考例−２参照）、
メタノール20ml、水２mlおよびカ性ソーダ0.9ｇ
（0.023モル）をかきまぜて溶解した。60〜65℃で
加熱かきまぜ、この中にベンゼンスルホン酸ｎ−
ブチル3.2ｇ（0.015モル）をベンゼン３mlにに溶
解した溶液を滴下し60〜65℃で５時間反応させ
た。以下反応物を実施例１に記載したと同じじ要
領で処理して１−イソプロピルアミノ−２−ヒド
ロキシ−３−（２−ノルマル−ブトキシフエノキ
シ）−プロパンを得た。収量2.0ｇ。収率73.0％。
ｎ−ヘキサンから再結晶したものの融点は75゜〜
76℃であつた。このものの元素分析およびIR分
析の結果は次の通りであつた。

元素分析結果Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）実測値 68.20 9.62 4.88 計算値 68.29 9.67 4.97 （C₁₆H₁₇NO₃として）赤外線吸収スペクトル（臭化カリ錠剤法、cm^-1）
3220、2960、2850、1600、1500、1470、1450、
1390、1330、1260、1230、1130、1080、1030、
920、880、800、740、実施例３１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３
−〔２−（４−メチルフエニルスルホニルオキシ）
−フエノキシ〕−プロパン3.8ｇ（0.010モル）、メ
タノール20ml、水１mlおよびカ性ソーダ1.0ｇ
（0.025モル）を60゜〜65℃で３時間かきまぜ室温
に冷却した。この中にパラトルエンスルホン酸ア
リリル1.5ｇ（0.007モル）をトルエン２mlに溶解
して加え15゜〜18℃で１時間かきまぜたのちさら
にパラトルエンスルホン酸アリル1.0ｇ（0.005モ
ル）を加え15゜〜18℃で３時間かきまぜた。以下
反応液を実施例１に記載したと同じ要領で処理し
て、１−イソプロピルアミノ−２−フエニル−３
−（２−アリルオキシフエノキシ）−プロパンを得
た。収量1.8ｇ。収率67.9％。ｎ−ヘキサンから
再結晶したものの融点は77゜〜78℃であつた。

参考例１水140ml、カ性ソーダ3.4ｇ（0.085モル）およ
びカテコールモノ−４−メチルフエニルスルホネ
ート20ｇ（0.075モル）を混合し、10〜15℃でか
きまぜ大部分のカテコールモノ−４−メチルフエ
ニルスルホネートを溶解した。ついでこれににエ
ピクロルヒドリン21ｇ（0.227モル）を10〜15℃
で滴下した。さらに同温で７時間、ひきつづき室
温で７時間かきまぜて反応を終了した。ベンゼン
を加えて油分を抽出し、ベンゼン抽出部を水100
mlで２回水洗分液し、ベンゼンを留去して残分と
して粗製の１，２−エポキシ−３−〔２−（４−メ
チルフエニルスルホニルオキシ）−フエノキシ〕−
プロパンを得た。収量22ｇ、収率90.7％、この粗
製品をノルマル−ヘキサンから再結晶したものの
融点は77〜79℃であつた。

このようにして得た１，２−エポキシ−３−
〔２−（４−メチルフエニルスルホニルオキシ）−
フエノキシ〕−プロパン５ｇと水2.5mlおよびイソ
プロピルアミン25mlを混合し15〜20℃で１時間か
きまぜた。ついで室温で６時間、さらに40℃で２
時間かきまぜて反応を終了した。

減圧下に余剰のイソプロピルアミンを留去し、
残分として粗製の１−イソプロピルアミノ−２−
ヒドロキシ−３−〔２−（４−メチルフエニルスル
ホニルオキシ）−フエノキシ〕−プロパンを得た。
一夜放置すると結晶となつた。このものの融点は
65〜75℃でであつた。収量5.8ｇ、収率97.9％。
さらにノルマル−ヘキサンから再結晶したものの
旅点は81〜82℃であつた。

参考例２ジオキサン60ml、水50mlおよびカ性ソーダ2.5
ｇ（0.062モル）をかきまぜて溶解した。この中
にカテコール−モノ−フエニルスルホネート15ｇ
（0.060モル）をジオキサン10mlに溶解した溶液を
10〜15℃で加えてかきまぜた。ついでエピクロル
ヒドリン11ｇ（0.119モル）を５〜10℃で30分間
を要して滴下した。さらに５〜10℃で１時間、15
〜20℃で８時間かきまぜ一夜置いて反応を終了し
た。反応液に水150mlを加え、析出した油分をベ
ンゼンで抽出した。ベンゼン抽出液を水洗し、ベ
ンゼンを減圧下に留去し、残分として１，２−エ
ポキシ−３−（２−フエニルスルホニルオキシ−
フエノキシ）−プロパンを得た。収量16.3ｇ、収
率88.％。ついで水３ml、イソプロピルアミン30
mlおよび１，２−エポキシ−３−（２−フエニル
スルホニルオキシ−フエノキシ）−プロパン8.0ｇ
を混合し15〜20℃で１時間かきまぜて溶解したの
ち室温で３時間、さらに40℃で２時間かきまぜて
反応を終了した。以下参考例１に記載したと同じ
要領で反応液を処理し、１−イソプロピルアミノ
−２−ヒドロキシ−３−（２−フエニルスルホニ
ルオキシフエノキシ）−プロパンを得た。収量9.0
ｇ、収率94.7％。このものを希塩酸に溶解し不溶
物をベンゼンで抽出して除き、希塩酸可溶部に冷
却しながらアルカリを加えて析出した結晶を
過、水洗、乾燥し、さらにノルマル−ヘキサンか
ら再結晶したものの融点は91〜92℃であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）〔式（Ｉ）中、Ｒは水素原子またはアルキル基
を示す〕で表わされるイソプロピルアミノプロパ
ノール誘導体と、式（）〔式（）中、Ｒは前記と同じ意味を、R¹は
直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪族炭
化水素残基を示す〕で表わされる芳香族スルホン
酸エステル類とを縮合剤の存在下に反応させるこ
とを特徴とする、式（）〔式（）中、R¹は前記と同じ意味を示す〕
で表わされるイソプロピルアミノプロパノール誘
導体およびその酸付加塩の製造方法。