CZ20032354A3

CZ20032354A3 - Příprava N@methylparoxetinu a souvisejících sloučenin jako meziproduktů

Info

Publication number: CZ20032354A3
Application number: CZ20032354A
Authority: CZ
Inventors: Finkelsteinánina
Original assignee: Tevaápharmaceuticaláindustriesáltd
Priority date: 2001-02-05
Filing date: 2002-02-04
Publication date: 2004-08-18
Also published as: US6777554B2; HRP20030690A2; IL157243A0; EP1366041A4; US20020151567A1; WO2002062790A1; EP1366041A1; SK10992003A3; CA2437392A1; HUP0303153A2; KR20040014452A

Description

Oblast techniky:

Oblastí techniky je syntéza paroxetinu a podobných sloučenin, přesněji příprava meziproduktu v syntéze paroxetinu.

Dosavadní stav techniky:

Paroxetin, trans (-)-3-[(1,3-bezodiol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorfenyl)piperidin, je inhibitor re-absorpce serotoninu, a má následný molekulární vzorec:

Paroxetin

Paroxetin je orálně podávané antidepresivum pro léčení deprese, poruch spojených se sociální úzkostí, obsesivní kompulsivní nemoci, chorob spojených s panikou, obecných úzkostných stavů a posttraumatických stresů. Paroxetin je prodáván jako Paxil ® firmou GlaxoSmithKline.

Paxil® je předepisován jako orální tabletové dávky obsahující 10 mg, 20 mg, 30 mg a 40 mg ekvivalentní báze paroxetinu hydrochloridu. Tablety Paxilu® zahrnují dvojsytný fosforečnan vápenatý dihydrát, hydroxypropylmethylcelulosu, stearát hořečnatý, polyethylenglykoly, polysorbát 80, sodný škrobový glykolát, oxid titaničitý a jeden nebo více z následujících: D&C Red No.30, D&C Yellow No.10, FD&C Blue No.2, FD&C Yellow No.6.

·· · · · · ···· • · · · · · • ····· « · • · · · · · ·· ·· € · ··

Paxil® je rovněž dostupný jako orální suspenze s dávkou 10 mg ekvivalentní báze paroxetinu hydrochloridu v 5 ml suspenze, obsahující polacrilin draselný, mikrokrystalickou celulosu, propylenglykol, glycerin, sorbitol, methylparaben, propylparaben, citrát sodný dihydrát, bezvodou kyselinu citrónovou, sacharin sodný, ochucovadla, FD&C Yellow No.6 a emulsi simethikonu, USP.

Paroxetin může být vyráběn syntézou meziproduktu, N-methylparoxetinu, kdy je methylová skupina připojena na amin piperidinové skupiny. V paroxetinu je amin sekundární amin, zatímco v meziproduktu je amin terciální amin.

Patenty US 4 007 196, US 5 258 517 a US 4 585 777, začleněné zde jako odkazy, popisují konverzi N-methylparoxetinu na paroxetin. Methylová skupina je odstraněna reakcí s fenyl-chlorformiátem, následuje deacylace s bází, jako je KOH, za získání paroxetinu.

N-methylparoxetin má následující strukturu (II):

Patent US 4 007 196 popisuje získání N-methylparoxetinu reakcí 4-(4-fluorfenyl)-3-chlormethyl-N-methyl-piperidinu, také označovaného CIPMA, struktury (III):

(ΙΠ) • « • · • * s 3,4-methylendioxyfenolem („sesamol“) struktury (IV):

(IV) za získání N-methylparoxetinu. V patentu US 4 007 196 reaguje CIPMA se sesamolem v roztoku sodíku v methanolu, za získání N-methylparoxetinu s výtěžkem kolem 25 %.

Patent US 4 585 777 je veden na kompozici 4-(4-fluorfenyl)-3-((4methoxyfenoxy)-methyl)-piperidinu, který má strukturu:

F

Aby se získal produkt, připraví se podle patentu US 4 585 777 nejprve N-methylový produkt reakcí v příkladech 5 a 8 sulfonátových esterů enantiomerů cis-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-l-methylpiperidinu s pmethoxyfenolem. V tomto patentu ‘777 se neuvádí v příkladu 5 výtěžek. U příkladu 8 bylo použito 38,5 gramu esteru pro získání 1,8 gramů produktu jako volné báze, poskytující výtěžek kolem 5 %.

Většina ze stavu techniky je vedena na syntézu CIPMA, podobných sloučenin a jejich prekursorů, spíše než na syntézu N-methylparoxetinu z CIPMA. Například patent US 6 326 496, začleněný zde jako odkaz, uvádí získání CIPMA redukcí prekursoru přes použití hydridu kovu. Tyto patenty poskytují malý pohled na to, jak syntetizovat N-methylparoxetin po získání

CIPMA, nebo jak zvýšit výtěžek takové syntézy.

• · · ·

Produkovaný nízký výtěžek N-methylparoxetinu má za následek nižší výtěžky paroxetinu. Nízký výtěžek zvyšuje cenu postupu a vyžaduje další purifikací.

Existuje tedy v dané oblasti techniky potřeba vyrábět N-methylparoxetin a příbuzné sloučeniny reakcí, která poskytne vysoký výtěžek.

Podstata vynálezu:

Předložený vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny (VII) zahrnující reakci sloučeniny (V) se sloučeninou (VI) v organickém rozpouštědle:

kde

X je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a -OSO2R³;

Ar je fenyl popřípadě substituovaný halogenem, alkoxy nebo jinou inertní skupinou;

R¹ je zvolen ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, aralkylu, alkarylu, alkyloxykarbonylu, aryloxykarbonylu a aryl-alkoxykarbonylu;

R je zvolen ze skupiny sestávající z arylu a heteroarylu, kde kterýkoliv jeden nebo více z uvedeného arylu a heteroarylu jsou popřípadě substituovány skupinou sestávající z alkylu, halogenu, alkoxy, nitro, acylamino, methylendioxy, alkyl-sulfonylu, aryl-sulfonylu, alkaryl-sulfonylu a aralkylsulfonylu; a

R³ je zvolen ze skupiny sestávající z alkylu, arylu, aralkylu a alkarylu.

Z dalšího hlediska se předložený vynález týká způsobu přípravy Nmethylparoxetinu zahrnujícího reakci CIPMA se sesamol-tetrabutylamonnou solí v organickém rozpouštědle.

Z dalšího hlediska poskytuje předložený vynález sesamol-tetrabutylamonnou sůl.

Podrobný popis vynálezu:

Termín „výtěžek“, jak se zde používá, se vztahuje k molům získaného meziproduktu (VII) (přednostně N-methylparoxetinu) ve srovnání s počtem molů použité sloučeniny (V) (přednostně CIPMA).

Termín „NBU4“ jak se zde používá, se vztahuje k tetrabutylamonnému iontu.

Snahy přihlašovatele o přípravu reakce s vysokým výtěžkem, jiné než podle předloženého vynálezu, nebyly úspěšné. CIPMA a sesamol reagovaly za přítomnosti polárních rozpouštědel jako je dimethylformamid, aceton nebo methylethylketon a silné báze, jako je hydroxid sodný, methoxid sodný a terc.butoxid draselný, a nepolárních rozpouštědel, jako je toluen, dichlormethan nebo methyl-iso-butyl-keton v PTC reakcích (katalýza s přechodem fáze) kapalina-kapalina.

CIPMA byla také ponechána reagovat, podle přihlašovatele, se sesamolem v kapalina-kapalina PTC reakcích za přítomnosti rozpouštědel, jako je toluen nebo acetonitril. PTC reakce probíhaly za přítomnosti bází, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný nebo hydroxid barnatý. Jako PTC katalyzátory byly použity tetrabutylamonium-bromid a trikaprylmethylamonium chlorid, tributylbenzylamonium bromid, PEG 400. Nicméně všechny výše uvedené experimenty, prováděné přihlašovatelem, • · · · • · ···· · · • · ·· *····· · poskytly nízké výtěžky N-methylparoxetinu a komplexní směsi produktů obsahující z větší části CIPMA.

Předložený vynález poskytuje způsob přípravy N-methylparoxetinu a podobných meziproduktů reakcemi, které rezultují ve vyšším výtěžku, než je výtěžek získaný podle stavu techniky. Konkrétně, postupem podle vynálezu se získá výtěžek kolem 86 %, který je mnohem vyšší než výtěžek 25 % podle stavu techniky.

Předložený vynález je veden na použití sesamol-tetrabutylamonné soli, aby se zvýšil výtěžek získaného N-methylparoxetinu. Sůl může být připravena rozpuštěním sesamolu a hydroxidu tetrabutylamonného v alkoholu nebo směsi alkoholů. Přednostně je použitým alkoholem směs isopropanolu a methanolu. Rozpouštědla jsou potom odpařena, přednostně za sníženého tlaku, a získá se zůstatek, sůl. Odborník v dané oblasti techniky může odhadnout, že namísto přidání hydroxidu tetrabutylamonného je možné přidat sůl tetrabutylamonia, jako je bromidová sůl, ve spojení s bází, jako je hydroxid sodný.

Sůl je přidána do směsi CIPMA a rozpouštědla jako je acetonitril, toluen nebo isopropanol. Reakční směs obsahující CIPMA, sesamol-tetrabutylamonnou sůl a rozpouštědlo je přednostně zahřívána po několik hodin, nejvýhodněji po asi 4 hodiny při refluxu. Potom je reakční směs ochlazena a rozpouštědlo je odstraněno za získání zůstatku. Přednostně se rozpouštědlo odstraňuje odpařováním za sníženého tlaku.

Potom je zůstatek rozpuštěn v organickém rozpouštědle, jako je toluen, a je promyt polárním rozpouštědlem, jako je voda, a bází, jako je hydroxid sodný. Reakční směs je potom sušena použitím sušidel, jako je síran sodný, a rozpouštědlo je odpařeno za získání N-methylparoxetinu. Předložený vynález poskytuje výtěžek kolem 86 %, což je více než trojnásobek výtěžku podle stavu techniky.

• · · ·

Předložený vynález předkládá způsob přípravy sloučeniny (VII) zahrnující reakci sloučeniny (V) se sloučeninou (VI) v organickém rozpouštědle:

kde

X je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a -OSO2R³;

R je zvolen ze skupiny sestávající z alkylu, arylu, aralkylu a alkarylu.

CIPMA může být získán za použití hydridu kovu, jako je hydrid hlinitolithný, aby se redukoval ester na alkohol, jak je uvažováno v patentu US 4 004 196. Vytvořený alkohol je prekursorem CIPMA. Potom je alkohol konvertován na alkylhalogenid, protože halogen je lepší odstupující skupinou, než hydroxidová skupina.

V předloženém vynálezu se využívá odstupující skupina, kterou je přednostně buď halogen, nebo sulfonylová skupina. Hydroxidová skupina není dobrou odstupující skupinou, protože je nezbytná její konverze na • · halogenovou nebo sulfonylovou skupinu. Sulfonylová skupina je často používána na konvertování alkoholu na sulfonátový ester.

Sulfonylové sloučeniny, které mohou být použity pro konvertování alkoholu na sulfonát-ester jsou například typicky sulfonylchlorid jako je trifluormethansulfonyl-chlorid a p-toluensulfonyl-chlorid. Pyridin se obvykle používá v těchto reakcích jako rozpouštědlo, aby se neutralizovala vzniklá kyselina chlorovodíková, vedlejší produkt reakce.

V předloženém vynálezu se preferuje použití halogenů jako odstupujících skupin. Nej výhodnějším halogenem je chlor, další jsou jod a brom. Odstupující skupinou v CIPMA je chlor.

Konverze alkoholu na alkylhalogenid je ve stavu techniky velmi dobře známá. Bromid fosforitý (PBr3), chlorid fosforitý (PCI3) a thionylchlorid (SOCI2) mohou být použity pro konverzi alkoholu na alkylhalogenid. Pyridin lze použít jako rozpouštědlo, které neutralizuje vznikající chlorovodíkovou kyselinu.

V předloženém vynálezu reaguje sloučenina (V) se sloučeninou (VI). Sloučenina (V) obsahuje piperidinovou a arylovou skupinu. Arylová skupina sloučeniny (V) může být substituována halogenem, alkoxyskupinou nebo jinými inertními skupinami. Jiné inertní skupiny se týkají homologů benzenu, kde může být vytvořena náhradou vodíku na arylové skupině skupinou CH3 nebo vyššími alkylovými skupinami řada homologů, jako je toluen nebo ethylbenzen. Přednostně je arylová skupina sloučeniny (V) substituovaná fluorem na para-pozici, jelikož fluor je v paroxetinu na para-pozici (Viz sloučenina (I)).

Skupiny, které mohou být navázány na amin v piperidinu ve sloučenině (V) mohou zahrnovat vodík, alkyl, aralkyl, alkaryl, alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl a arylalkoxykarbonyl. Tyto skupiny, jiné než vodík, působí jako chránící skupiny bráněním v reakcích týkajících se aminové skupiny. Alkyly, zvláště methylové skupiny, jsou upřednostňovány. Odborník v dané • · · · oblasti techniky může usoudit, že jiné chránící skupiny, známé ze stavu techniky, mohou být použity, a že konkrétní použitá skupina nesmí bezpodmínečně ovlivnit výsledek.

V předloženém vynálezu se popřípadě a výhodně odstraňuje chránící skupina. Například methylová skupina N-methylparoxetinu může být odstraněna transformací na karbamát, následovanou alkalickou hydrolýzou. Pro získání karbamátů může být uveden N-methylparoxetin do reakce s fenylformiátem. Vzniklý karbamát je potom zpracován s bází, jako je KOH. Odborník znalý dané oblasti techniky může předpokládat, že pokud je sloučenina (V) substituována vodíkem, je následná deacylace nezbytná. Taková reakce by však měla probíhat za podmínek, kdy sekundární amin nereaguje nežádoucím způsobem s jinými skupinami.

Sloučenina (VI) z předloženého vynálezu může obsahovat aryl nebo heteroaryl, který je popřípadě substituován skupinou sestávající z alkylu, halogenu, alkoxy, nitro, acylamino, methylendioxy, alkyl-sulfonylu, arylsulfonylu, a alkaryl-sulfonylu. Sesamol má arylovou skupinu, která je substituovaná methylendioxy-skupinou. Odborník v dané oblasti techniky může usoudit, že sesamol je nej výhodnějším provedením předloženého vynálezu, protože vede ke tvorbě N-methylparoxetinu. Rozsah patentových nároků je však širší než sesamol a pokrývá sloučeniny s arylovými a heteroarylovými skupinami, které jsou popřípadě substituované skupinami jinými než methylendioxy.

Nejvýhodnější provedení předloženého vynálezu poskytuje způsob přípravy N-methylparoxetinu zahrnující reakci CIPMA se sesamol-tetrabutylamonnou solí v organickém rozpouštědle.

V jednom výhodném provedení je organické rozpouštědlo aprotické polární rozpouštědlo. Nejvýhodněji je aprotickým polárním rozpouštědlem acetonitril.

• · · · • · « • · · • ·

Předložený vynález nicméně není omezen na použití aprotického polárního rozpouštědla, aby se dosáhlo vysokých výtěžků. Předložený vynález také poskytne vysoké výtěžky použitím protických a nepolárních rozpouštědel.

V jednom provedení využívá předložený vynález aromatických rozpouštědel. Přednostně je použitým aromatickým rozpouštědlem toluen. Jsou výhodná další rozpouštědla s relativně stejnou polaritou jako toluen. Výtěžek předloženého vynálezu použitím toluenu jako rozpouštědla byl kolem 86 %.

V předloženém vynálezu se rovněž využívá alkohol k provádění reakce. Přednostně je alkoholem Ci až Cé alkohol. Nejvýhodněji je použitým alkoholem isopropanol. Odborník v dané oblasti techniky může usoudit, že použití konkrétního rozpouštědla není podstatné pro předložený vynález. Mohou být použita jiná rozpouštědla, včetně esterů mastných kyselin, alifatických uhlovodíků a etherů.

Odborník v dané oblasti techniky může usoudit, že konkrétní získaný stereoisomer hraje podstatnou roli v účinnosti léčiva. Nejvýhodnější stereoisomery jsou ty, které jsou uspořádané jako paroxetin.

Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci.

ft

Příklady provedení vynálezu:

Příprava N-methylparoxetinu

Příklad 1

Sesamol (4,32 g, 31,2 mmol) byl přidán do roztoku hydroxidu tetrabutylamonného v isopropanolu/methanolu (O,1N, 342 ml) a rozpouštědla byla odpařena pod vakuem do sucha. Zbytková tetrabutylamonná sůl sesamolu byla rozpuštěna v acetonitrilu (40 ml) a byl přidán 4-(4-fluorfenyl)-3-chlor-methyl-N-methyl-piperidin (CIPMA) (7,5 g, 31,2 mmol). Reakční směs byla

míchána za zahřívání pod refluxem po 4 h. Po ochlazení byla reakční směs odpařena do sucha ve vakuu a zůstatek byl rozpuštěn v toluenu. Roztok v toluenu byl promyt 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Po sušení se síranem sodným a odpaření rozpouštědla ve vakuu byl získán Nmethylparoxetin (8,1 gramu) s výtěžkem 76 %.

Příklad 2

Sesamol (4,76 g, 34,2 mmol) byl přidán do roztoku hydroxidu tetrabutylamonného v isopropanolu/methanolu (O,1N, 342 ml) a rozpouštědla byla odpařena pod vakuem do sucha. Zbytková tetrabutylamonná sůl sesamolu byla rozpuštěna v acetonitrilu (40 ml) a byl přidán 4-(4-fluorfenyl)-3-chlor-methyl-N-methyl-piperidin (CIPMA) (7,5 g, 31,2 mmol). Reakční směs byla míchána za zahřívání pod refluxem po 4 h. Po ochlazení byla reakční směs odpařena do sucha ve vakuu a zůstatek byl rozpuštěn v toluenu. Roztok v toluenu byl promyt 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Po sušení se síranem sodným a odpaření rozpouštědla ve vakuu byl získán Nmethylparoxetin (9,28,1 gramu) s výtěžkem 86 %.

Příklad 3

Sesamol (4,76 g, 34,2 mmol) byl přidán do roztoku hydroxidu tetrabutylamonného v isopropanolu/methanolu (O,1N, 342 ml) a rozpouštědla byla odpařena pod vakuem do sucha. Zbytková tetrabutylamonná sůl sesamolu byla rozpuštěna v toluenu (40 ml) a byl přidán 4-(4-fluorfenyl)-3-chlor-methyl-N-methyl-piperidin (CIPMA) (7,5 g, 31,2 mmol). Reakční směs byla míchána za zahřívání pod refluxem po 4 h. Po ochlazení byla reakční směs promyta 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Po sušení se síranem sodným a odpaření rozpouštědla ve vakuu byl získán Nmethylparoxetin (9,1 gramu) s výtěžkem 85 %.

Příklad 4

Sesamol (4,76 g, 34,2 mmol) byl přidán do roztoku hydroxidu tetrabutylamonného v isopropanolu/methanolu (O,1N, 342 ml) a rozpouštědla byla odpařena pod vakuem do sucha. Zbytková tetrabutylamonná sůl sesamolu byla rozpuštěna v isopropylalkoholu (40 ml) a byl přidán 4-(4-fluorfenyl)-3• * · ·

-chlormethyl-N-methyl-piperidin (CIPMA) 7,5 g (31,2 mmol). Reakční směs byla míchána za zahřívání pod refluxem po 4 h. Po ochlazení byla reakční směs odpařena do sucha ve vakuu a zůstatek byl rozpuštěn v toluenu. Roztok byl promyt 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Po sušení se síranem sodným a odpaření rozpouštědla ve vakuu byl získán Nmethylparoxetin (8,3 gramu) s výtěžkem 78 %.

Na základě takto popsaného vynálezu s odkazy na konkrétní výhodná provedení a doložené příklady může odborník v oblasti techniky navrhnout úpravy popsaného a doloženého vynálezu, které nejdou nad rámec a rozsah vynálezu popsaného v popisné části.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (VII) vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny (V) se sloučeninou vzorce (VI) v organickém rozpouštědle:

kde

X je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu a -OSO2R³;

Ar je fenyl popřípadě substituovaný halogenem, alkoxy nebo jinou inertní skupinou;

R¹ je zvolen ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, aralkylu, alkarylu, alkyloxykarbonylu, aryloxykarbonylu a aryl-alkoxykarbonylu;

R je zvolen ze skupiny sestávající z arylu a heteroarylu, kde kterýkoliv nebo více z uvedeného arylu a heteroarylu jsou popřípadě substituovány skupinou sestávající z alkylu, halogenu, alkoxy, nitro, acylamino, methylendioxy, alkyl-sulfonylu, aryl-sulfonylu, alkaryl-sulfonylu a aralkylsulfonylu; a

R je zvolen ze skupiny sestávající z alkylu, arylu, aralkylu a alkarylu.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že R¹ je methyl, Ar je fluorfenyl, a X je zvoleno ze skupiny sestávající z halogenu, mesylátu a tosylátu.
3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že fluorfenyl má fluor v parapozici.

♦ · · 9 t, «
4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny sestávající z toluenu a isopropylalkoholu.
5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je dipolární aprotické rozpouštědlo.
6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že dipolárním aprotickým rozpouštědlem je ácetonitril.
7. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že výtěžek je alespoň asi 25 %.
8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že výtěžek je alespoň asi 55 %.
9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že výtěžek je alespoň asi 85 %.
10. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok nahrazení R¹ vodíkem ve sloučenině (VII).
11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že R¹ je methylová skupina.
12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že methylová skupina je odstraněna transformací na karbamát následovanou alkalickou hydrolýzou.
13. Způsob přípravy N-methylparoxetinu vyznačující se tím, že zahrnuje reakci CIPMA se sesamol-tetrabutylamonnou solí v organickém rozpouštědle.
14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že výtěžek je alespoň asi 25 %.
15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že výtěžek je alespoň asi 55 %.
16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že výtěžek je alespoň asi 85

%.

4 · • «44 *· * · • ·« · «4 · • · 4 t · » • « ·· 4 ♦ · 4
17. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny sestávající z toluenu a isopropylalkoholu.
18. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je dipolární aprotické rozpouštědlo.
19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že dipolárním aprotickým rozpouštědlem je acetonitril.
20. Způsob přípravy paroxetinu vyznačující se tím, že zahrnuje odstranění Nmethylové skupiny z N-methylparoxetinu připraveného postupem podle nároku 13.
21. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že N-methylová skupina je odstraněna transformací na karbamát následovanou alkalickou hydrolýzou.
22. Sesamol-tetrabutylamonná sůl.
23. Způsob přípravy sesamol-tetrabutylamonné soli podle nároku 22 vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení do kontaktu tetrabutylamonných iontů se sesamolem nebo ionty sesamolu v organickém rozpouštědle.
24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že dále zahrnuje uvedení do kontaktu za přítomnosti báze.
25. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že tetrabutylamonné ionty jsou v komplexu s hydroxidovými ionty.
26. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je alkohol nebo směs alkoholů.
27. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že směs zahrnuje isopropanol a methanol.

·<

• · · • · · » · · * ► · · ·* ·» • · ·»

I 9 ·
28. Způsob přípravy paroxetinu vyznačující se tím, že zahrnuje krok reakce CIPMA se sesamol-tetrabutylamonnou solí v organickém rozpouštědle za získání meziproduktu, a konverzi meziproduktu na paroxetin.