HRP20030690A2 - Preparation of n-methylparoxetine and related intermediate compounds - Google Patents

Preparation of n-methylparoxetine and related intermediate compounds Download PDF

Info

Publication number
HRP20030690A2
HRP20030690A2 HR20030690A HRP20030690A HRP20030690A2 HR P20030690 A2 HRP20030690 A2 HR P20030690A2 HR 20030690 A HR20030690 A HR 20030690A HR P20030690 A HRP20030690 A HR P20030690A HR P20030690 A2 HRP20030690 A2 HR P20030690A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
organic solvent
sesamol
compound
utilization
Prior art date
Application number
HR20030690A
Other languages
English (en)
Inventor
Finkelstein Nina
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd. filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Publication of HRP20030690A2 publication Critical patent/HRP20030690A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

MEĐUREFERENCE
Predmetni izum se poziva na 35 U.S.C. 1.119 (e) do U.S. Appl. No. 60/277,587, predano 21. 3. 2001. i U.S. Appl. No. 60/266,498, predano 5. 2 . 2001., oba naslovljena "Postupak za preparaciju N-metilparoksetina".
Područje izuma
Područje izuma je sinteza paroksetina i sličnih spojeva, određenije preparacija intermedijera pri sintezi paroksetina.
Pozadina izuma
Paroksetin, trans {-}-3-[(1,3-benzodioksol- 5-iloksi) metil]-4-(4-fluorfenil) piperidin, je također inhibitor ponovnog preuzimanj a serotonina i ima slijedeću molekulsku formulu:
[image]
Paroksetin
Paroksetin je antidepresant koji se daje oralno za liječenje depresije, poremećaja socijalne anksioznosti, opsesivno kompulzivnih poremećaja, poremećaja s panikom, poremećaja socijalne anksioznosti, općenitog poremećaja socijalne anksioznosti i poremećaja posttraumatskog stresa. Paroksetin prodaje GlaxoSmithKline kao Paxil®.
Paxil® se prepisuje kao oralne tablete za doziranje koje sadrže 10 mg, 20 mg, 30 mg i 40 mg baznog ekvivalenta paroksetin hidroklorida. Paxil® tablete uključuju dvobazični kalcij fosfat dihidrat, hidroksipropil metilcelulozu, magnezijev stearat, polietilen glikole, polisorbat 80, natrij škrob glikolat, titan dioksid i jedno ili više od sljedećih: D&C Red No. 30, D&C Yellow No. 10, FD&C Blue No. 2, FD&C Yellow No. 6.
Paxil® je također na raspolaganju kao oralna suspenzija s dozom 10 mg baznog ekvivalenta paroksetin hidroklorida u 5 mL suspenzije koja sadrži polakrilin kalij, mikrokristaliničnu celulozu, propilen glikol, glicerin, sorbitol, metil paraben, propil paraben, natrij citrat dihidrat, anhidrat limunske kiseline, natrij saharin, arome, FD&C Yellow No. 6 i simethicone emulziju, USP.
Paroksetin se može proizvesti sintetiziranjem intermedijera, N-metilparoksetina, gdje je metilna skupina vezana na amin piperidinske skupine. U paroksetinu amin j e sekundarni amin, dok u intermedijeru amin je tercijarni amin.
Patenti U.S. Pat. No. 4,007,196, 5,258,517 i 4,585,777, uključeni ovdje putem reference, iznose pretvorbu N-metilparoksetina u paroksetin Metilna skupina se uklanja reakcijom s fenil klorformijatom nakon čega slijedi deaciliranje bazom kao što je KOH da se dobije paroksetin.
H-metilparoksetin ima sljedeću strukturu (II):
[image]
'196 patent iznosi dobivanje N-metilparoksetina reakcijom 4-(4-fluorfenil)-3 klormetil-N-metil-piperidina, također nazvan CIPMA, strukture (III):
[image]
s 3,4-metilendioksifenolom (" sezarnol") strukture (IV):
[image]
da se dobije N-metilparoksetin. U.S. Pat. No. 4,007,196 dovodi u reakciju CIPMA sa sezamolom u otopini natrija u metanolu što daje N-metilparoksetin uz iskorištenje od oko 25%.
U.S. Pat. No. 4,585,777 je usmjeren na sastav 4-(4-fluorfenil)-3-((4-metoksifenoksi)-metil)-piperidina koji ima strukturu:
[image]
Da se dobije produkt, '777 patent prvo priprema N-metil intermedijer u primjerima 5 i 8 reakcijom sulfonatnih estera enantiomera cis-4-(4-fluorfenil)-3-hidroksimetil-1-metilpiperidina s p-metoksifenolom. '777 patent ne daje iskorištenje za primjer 5, Za primjer 8, 38.5 grama estera je upotrijebljeno da se dobije 1.8 grama produkta kao slobodnu bazu što daj e iskorištenje od oko 5%.
Mnogo prethodnih radova je usmjereno na sintezu CIPMA, srodnih spojeva i njihovih prekursora, radije nego na sintezu N-metilparoksetina iz CIPMA. Na primjer, U.S. Pat. No. 6,326,496, uključen ovdje putem reference, podučava dobivanje CIPMA redukcijom prekursora primjenom metalnog hidrida. Ovi patenti pružaju malo uvida u to kako sintetizirati N-metilproksetin nakon dobivanj a CIPMA ili kako da se poveća iskorištenje takve sinteze.
Nisko iskorištenje N-metilparoksetina dovodi do nižeg iskorištenja paroksetina. Nisko iskorištenje povećava troškove postupka i zahtijeva dodatno pročišćavanje.
Postoj i potreba u struci za proizvodnju N-metilparoksetina i srodnih spojeva putem reakcije koja daje visoko iskorištenje.
Sažetak izuma
Predmetni izum pruža postupak za preparaciju spoja (VII) koji obuhvaća reakciju spoja (V) sa spojem (VI) u organskom otapalu:
[image]
gdje:
X se izabere iz skupine koja se sastoji od halogenog elementa i -OSO2R3,-
Ar je fenil opciono supstituiran halogenim elementom, alkoksi skupinom ili drugom inertnom skupinom;
R1 se izabere iz skupine koja se sastoji od vodika, alkila, aralkila, alkarila, alkiloksikarbonila, ariloksikarbonila i arilalkoksikarbonila;
R2 se izabere iz skupine koja se sastoji od arila i heteroarila gdje bilo koji jedan ili više navedenih arila i heteroarila su opciono supstituiran skupinom koja se sastoji od alkila, halogenog elementa, alkoksi skupine, nitro skupine, acilamino skupine, metilendioksi skupine, alkil sulfonila, aril sulfonila, alkaril sulfonila i aralcil sulfonila; i
R3 se izabere iz skupine koja se sastoji od alkila, arila, aralkila i alkarila.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža postupak za preparaciju N-metilparoksetina koji obuhvaća reakciju CI PMA sa sezamol-tetrabutilamonijevom soli u organskom otapalu.
U drugom aspektu, predmetni izum pruža sezamol-tetrabutilamonijevu sol.
Detaljan opis izuma
Izraz "iskorištenje", kako je ovdje upotrijebljen, odnosi se na molove dobivenog intermedijera (VII) (preferirano N-metilparoksetin) u usporedbi s molovima upotrijebljenog spoja (V) (preferirano CIPMA).
Izraz "NBu4", kako je ovdje upotrijebljen, odnosi se na tetrabutilarnonijion.
Pokušaji prijavitelja da se provede reakcija s visokim iskorištenjem, osini predmetnog izuma, nisu bili uspješni. CIPMA i sezamol reagirali su u prisutnosti polarnih otapala kao što je dimetilforrnaniid, aceton ili metiletilketon i jakih baza kao Što je natrijev hidroksid, natrijev metoksid i kalij terc-butoksid, te nepolarnim otapalima kao što je toluen, diklormetan ili metil-izobutil keton u reakcijama tekuće- tekuće PTC (kataliza faznog prijelaza).
Prijavitelj je također proveo reakciju CIPMA sa sezamolom u reakcijama tekuće-kruto PTC u prisutnosti otapala kao što je toluen ili acetoniril. PTC reakcije su provedene u prisutnosti baza kao što je natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalijev karbonat ili barijev hidroksid. Tetrabutilamonij i trikaprilmetilamonij klorid, tributilbenzilamonij bromid, PEG 400 su korišteni kao PTC katalizatori. Međutim, svi gore opisani eksperimenti koje je proveo prijavitelj imali su nisko iskorištenje N-metilparoksetina i kompleksnu smjesu produkata uključivši najviše CIPMA.
Predmetni izum pruža postupak za dobivanje N-metilparoksetina i sličnih intermedijera reakcijama koje dovode do većeg iskorištenja nego ono dobiveno u prethodnim radovima. Specifično, postupak predmetnog izuma postiže iskorištenje od oko 86%, Što je puno više nego 25% iskorištenje dobiveno u prethodnim radovima.
Predmetni izum je usmjeren na primjenu sezamol-tetrabutilamonijeve soli da se poveća iskorištenje dobivenog N-metilparoksetina. Sol se može prirediti otapanjem sezamola i tetrabutilamonij hidroksida u alkoholu ili smjesi alkohola. Preferirano, upotrijebljeni alkohol je smjesa izopropanola i metanola. Otapala se onda upare, preferirano pod sniženim tlakom, da se dobije ostatak, sol. Stručnjak u području može uvidjeti da se umjesto dodavanja tetrabutilamonij hidroksida može dodati sol tetrabutilamonija, kao što je bromidna sol, zajedno s bazom, kao što je natrijev hidroksid.
Sol se dodaje u smjesu CIPMA i otapala kao što je acetonitril, toluen ili izopropanol. Reakcija smjese koja obuhvaća CIPMA, sezamol-tetrabutilamonijevu sol i otapalo se preferirano zagrijava nekoliko sati, najviše preferirano oko 4 sata uz refluks. Reakcijska smjesa se onda ohladi i otapalo se ukloni da se dobije ostatak. Preferirano, otapalo se uklanja uparavanjem uz sniženi tlak.
Ostatak se onda otopi u organskom otapalu kao što je toluen i ispere polarnim otapalom kao sto je voda i bazom kao što je natrijev hidroksid. Reakcijska smjesa se onda osuši korištenjem sredstva za sušenje kao Što je natrij sulfat i otapalo se upari da se dobij e N-metilparoksetin. Predmetni izum postiže iskorištenje od oko 86%, više nego 3 puta više od prijašnjih radova.
Predmetni izum pruža postupak za preparaciju spoja (VII) koji obuhvaća reakciju spoja (V) sa spojem (VI) u organskom otapalu:
[image]
gdje
X se izabere iz skupine koja se sastoji od halogenog elementa i -OSO2R3;
Ar je fenil opciono supstituiran halogenim elementom, alkoks i skupinom ili drugom inertnom skupinom;
R1 se izabere iz skupine koja se sastoji od vodika, alkila, aralkila, alkarila, alkiloksikarbonila, ariloksikarbonila i arilalkoksikarbonila;
R2 se izabere iz skupine koja se sastoji od arila i heteroarila gdje bilo koji jedan ili vise navedenih arila i heteroarila su opciono supstituiran skupinom koja se sastoji od alkila, halogenog elementa, alkoksi skupine, nitro skupine, acilamino skupine, metilendioksi skupine, alkil sulfonila, aril sulfonila, alkaril sulfonila i aralkil sulfonila; i
R3 se izabere iz skupine koja se sastoji od alkila, arila, aralkila i alkarila.
CIPMA se može dobiti primjenom metalnog hidrida, kao što je litij aluminij hidrid, da se reducira ester u alkohol, kako je objašnjeno u U.S. Pat. No. 4,007,196. Nastali alkohol je prekursor CIPMA. Alkohol se onda pretvara u alkil halid zato što je halogen bolja izlazna grupa od hidroksidne grupe.
Predmetni izum koristi izlaznu grupu koja je preferirano ili halogeni element ili sulfonilna skupina. Hidroksiđna skupina nije dobra izlazna grupa što čini neophodnim nj eno prevođenje u halogeni element ili u sulfonilnu skupinu. Sulfonilni spoj se često koristi za prevođenje alkohola u sulfonatni ester.
Sulfonilni spojevi koji se mogu upotrijebiti za prevođenje alkohola u sulfonatni ester su, na primjer, tipični sulfonil klorid kao što je trifuormetansulfonil klorid i p-toluensulfonil klorid. Piridin se općenito koristi kao otapalo u takvim reakcijama kako bi se neutralizirala nastala klorovodična kiselina, nusprodukt reakcije.
Predmetni izum preferira primjenu nalogenog elementa kao izlazne grupe. Najviše preferirani halogeni element je klor, a drugi su jod i brom. Izlazna grupa u CIPMA je klor.
Pretvaranje alkohola u alkil halid je dobro poznato u struci. Fosfor tribrornid (PBr3), fosfor triklorid (PCl3) i tionil klorid (SOCl2) se mogu koristiti za pretvaranje alkohola u alkil halid. Piridin se može koristiti kao otapalo u reakcijama kako bi se neutralizirala nastala klorovodična kiselina.
Predmetni izum provodi reakciju spoja (V) sa spojem (VI). Spoj (V) obuhvaća piperidin i arilnu skupinu. Arilna skupina spoja (V) može biti supstituirana halogenim elementom, alkoksi skupinom ili drugim inertnim skupinama. Druge inertne skupine odnosi se na homologe benzena, gdje se zamjenom vodika na arilnoj skupini sa CH3 ili višim alkilnirn skupinama može napraviti serija homologa, kao što je toluen ili etilbenzen. Preferirano, arilna skupina spoja (V) je supstituirana fluorom. Najviše preferirana i zvedba predmetnog izuma ima atom fluora u para položaju zato što je atom fluora na para položaju u paroksetinu. (Vidi spoj (I)).
Skupine koje mogu biti povezane s aminom piperidina u spoju (V) mogu uključivati vodik, alkil, aralkil, alkaril, alkiloksikarbonil, ariloksikarbonil i arilalkoksikarbonil. Ove skupine, osim vodika, djeluju kao zaštitne grupe tako što sprečavaju reakcije koje uključuju aminsku skupinu. Alkilne skupine, naročito metilne skupine, su preferirane. Stručnjak u području može uvidjeti da se mogu koristiti druge zaštitne grupe poznate u struci i da određena korištena grupa ne mora obavezno utjecati na rezultat.
Predmetni izum opciono i preferirano uklanja zaštitnu grupu. Na primjer, metilna skupina N-metilparoksetina može se ukloniti transformacijom u karbamat nakon čega slijedi alkalna hidroliza.
Da se dobije karbamat, N-metilparoksetin može reagirati s fenil klorformijatom. Nastali karbamat se onda obradi bazom kao što je KOH. Stručnjak u području može uvidjeti da, ako je spoj (V) supstituiran vodikom, nije potreban korak deaciliranja. Takva reakcija, međutim, trebala bi se provoditi u uvjetima kod kojih sekundarni amin ne reagira nepoželjno s drugim skupinama.
Spoj (VI) predmetnog izuma može obuhvaćati aril ili heteroaril koji je opciono supstituiran skupinom koja se sastoji od alkila, halogenog elementa, alkoksi skupine, nitro skupine, acilamino skupine, metilendioksi skupine, alkil sulfonil skupine, aril sulfonil skupine i alkaril sulfonil skupine. Sezatnol ima arilnu skupinu koja je supstituirana metilenedioksi skupinom. Stručnjak u području može uvidj eti da je sezamol najviše preferirana izvedba predmetnog i žurna zato što dovodi do nastajanja N-metilparoksetina. Domet patentnih zahtjeva je, međutim, širi nego sezamol i pokriva spojeve s arilnim i heteroarilnim skupinama koje su opciono supstituirane skupinama koje nisu metilendioksi skupine.
Najviše preferirana izvedba predmetnog izuma pruža postupak za preparaciju N-metilparoksetina koji obuhvaća reakciju CIPMA sa sezamoltetrabutilamonijevom soli (spoj VIII) u organskom otapalu.
U jednoj preferiranoj izvedbi organsko otapalo je aprotično polarno otapalo. Najviše preferirano, aprotično polarno otapalo je acetonitril.
Predmetni izum, međutim, nije ograničen na primjenu aprotičnog polarnog otapala da se postigne visoko iskorištenje. Predmetni izum također postiže visoko iskorištenje primjenom protičnih i nepolarnih otapala.
U jednoj izvedbi predmetni izum koristi aromatska otapala. Preferirano, aromatsko otapalo koje se primjenj uje je toluen. Druga otapala s relativno jednakom polarnošću kao toluen su preferirana. Iskorištenje predmetnog izuma pri primjeni toluena kao otapala bilo je oko 86%.
Predmetni izum također koristiti alkohol za provođenje reakcije. Preferirano, alkohol je C1 do C6 alkohol. Najviše preferirano, primijenjeni alkohol je izopropanol. Stručnjak u području može uvidjeti da primjena određenog otapala nije neophodna za predmetni izum. Druga otapala koja se mogu koristiti uključuju estere masnih kiselina, alifatske ugljikovodike i etere.
Stručnjak u području može uvidjeti da određeni dobiveni stereoizomer ima kritičnu ulogu u efikasnosti lijeka. Najviše preferirani stereoizomeri su oni koji su uređeni kao paroksetin.
Sljedeći primjeri su dani za ilustraciju.
PRIMJERI
Preparacij a N-metilparokset ina:
Primjer 1
Sezamol (4.32 g, 31.2 mmol) je dodan u otopinu tetrabutilamonij hidroksida u smjesi izopropanol/metanol (0.1 N, 342 mL) i otapala su uparena u vakuumu do suhog. Preostala tetrabutilamonijeva sol sezamola je otopljena u acetonitrilu (40 mL) i dodan je 4-(4-fluorfenil)-3-klormetil-N-metil-piperidin (CIPMA) (7.5 g, 31.2 mmol). Reakcijska smjesa je miješana uz zagrijavanje uz refluks 4 sata. Nakon hlađenja reakcijska smjesa je uparena do suhog u vakuumu i ostatak je otopljen u toluenu. Toluenska otopina je isprana 5% vodenom otopinom natrijevog hidroksida i onda vodom. Nakon sušenja natrijevim sulfatom i uparavanja otapala, u vakuumu, N-metilparoksetin (8.1 grama) je dobiven uz iskorištenje 76%.
Primjer 2
Sezamol (4.76 g, 34.2 mmol) je dodan u otopinu tetrabutilamonij hidroksida u smjesi izopropanol/metanol (0.1 N, 342 mL) i otapala su uparena u vakuumu do suhog. Preostala tetrabutilamonijeva sol sezamola je otopljena u acetonitrilu (40 mL) i dodan je 4-(4-fluorfenil)-3-klormetil-N-metil-piperidin (CIPMA) (7.5 g, 31.2 mmol). Reakcijska smjesa je miješana uz zagrijavanje uz refluks 4 sata. Nakon hlađenja reakcijska smjesa je uparena do suhog u vakuumu i ostatak je otopljen u toluenu. Toluenska otopina je isprana 5% vodenom otopinom natrijevog hidroksida i onda vodom. Nakon sušenja natrijevim sulfatom i uparavanj a otapala u vakuumu N-metilparoksetin (9,2 grama) j e dobiven uz iskorištenje 86%.
Primjer 3
Sezamol (4.76 g, 34.2 mmol) je dodan u otopinu tetrabutilamonij hidroksida u smjesi izopropanol/metanol (0.1 N, 342 mL) i otapala su uparena u vakuumu do suhog. Preostala tetrabutilamonijeva sol sezamola je otopljena u toluenu (40 mL) i dodan je 4-(4-fluorfenil)-3-klormetil-N-metil-piperidin (CIPMA) 7.5 g (31.2 mmol). Reakcijska smjesa je miješana uz zagrijavanje uz refluks 4 sata. Nakon hlađenja reakcijska smjesa je isprana 5% vodenom otopinom natrij evog hidroksida i onda vodom. Nakon sušenja natrijevim sulfatom i uparavanja otapala u vakuumu N-metilparoksetin (9.1 grama) je dobiven uz iskorištenje 85%.
Primjer 4
Sezamol (4.76 g, 34.2 mmol) je dodan u otopinu tetrabutilamonij hidroksida u smjesi izopropanol/metanol (0.1 N, 342 mL) i otapala su uparena u vakuumu do suhog. Preostala tetrabutilamonijeva sol sezamola je otopljena u izopropil alkoholu (40 mL) i dodan je 4-(4-fluorfenil)-3-klormetil-N-metil-piperidin (CIPMA) (7.5 9, 31.2 mmol). Reakcijska smjesa je miješana uz zagrijavanje uz refluks 4 sata. Hakon hladenj a reakcijska smjesa je uparena do suhog u vakuumu i ostatak j e otopljen u toluenu. Toluenska otopina je isprana 5% vodenom otopinom natrijevog hidroksida i onda vodom. Nakon sušenja natrijevim sulfatom i uparavanja otapala u vakuumu dobiven je N-metilparoksetin (8.3 grama) uz iskorištenje 78%.
Kada je tako opisan izum s obzirom na pojedine preferirane izvedbe i ilustriran primjerima, stručnjaci u području mogu uvidjeti modi fikacije izuma kako je opisan i ilustriran koje ne odstupaju od duha i dometa izuma kako je iznesen u specifikaciji.

Claims (28)

1. Postupak za preparaciju spoja (VII) naznačen time da obuhvaća reakciju spoja (V) sa spojem (VI) u organskom otapalu: [image] gdje : X se izabere iz skupine koja se sastoji od halogenog elementa i -OSO2R3; Ar je fenil opciono supstituiran halogenim elementom, alkoksi skupinom ili drugom inertnom skupinom; R1 se izabere iz skupine koja se sastoji od vodika, alkila, aralkila, alkarila, alkiloksikarbonila, ariloksikarbonila i arilalkoksikarbonila; R2 se izabere iz skupine koja se sastoji od arila i heteroarila gdje bilo koji jedan ili više navedenih arila i heteroarila su opciono supstituirani skupinom koja se sastoji od alkila, halogenog elementa, alkoksi skupine, nitro skupine, acilamino skupine, metilendioksi skupine, alkil sulfonilne skupine, aril sulfonilne skupine, alkaril sulfonilne skupine i aralkil sulfonilne skupine; i R3 se izabere iz skupine koja se sastoji od alkila, arila, aralkila i alkarila.
2. Postupak prema zahtjevu 1 naznačen time da R1 je metil, Ar je fluorfenil i X se izabere iz skupine koja se sastoji od halogenog elementa, mezilata i tosilata.
3. Postupak prema zahtjevu 2 naznačen time da fluorfenil ima atom fluora u para položaju.
4. Postupak prema zahtjevu 1 naznačen time da se organsko otapalo izabere iz skupine koja se satoji od toluena i izopropilnog alkohola.
5. Postupak prema zahtjevu 1 naznačen time da je organsko otapalo dipolarno aprotično otapalo.
6. Postupak prema zahtjevu 5 naznačen time da je dipolarno aprotično otapalo acetonitril.
7. Postupak prema zahtjevu 1 naznačen time da je iskorištenje najmanje oko 25%.
8. Postupak prema zahtjevu 7 naznačen time da je iskorištenje najmanje oko 55%.
9. Postupak prema zahtjevu 8 naznačen time da je iskorištenje najmanje oko 85%.
10. Postupak prema zahtjevu 1 naznačen time da dalje obuhvaća korak zamjene R1 vodikom u spoju (VII).
11. Postupak prema zahtjevu 10 naznačen time da R1 je metilna skupina.
12. Postupak prema zahtjevu 11 naznačen time da se metilna skupina uklanja transforrnacijom u karbamat nakon čega slijedi alkalna hidroliza.
13. Postupak za preparaciju N-metilparoksetina naznačen time da obuhvaća reakciju CIPMA sa sezamol-tetrabutilamonijevom soli u organskom otapalu.
14. Postupak prema zahtjevu 13 naznačen time da je iskorištenje najmanje oko 25%.
15. Postupak prema zahtjevu 14 naznačen time da je iskorištenje najmanje oko 55%.
16. Postupak prema zahtjevu 15 naznačen time da je iskorištenje najmanje oko 85%.
17. Postupak prema zahtjevu 13 naznačen time da se organsko otapalo izabere iz skupine koja se sastoji od toluena i izopropilnog alkohola.
18. Postupak prema zahtjevu 13 naznačen time da je organsko otapalo dipolarno apretično otapalo.
19. Postupak prema zahtjevu 18 naznačen time da je dipolarno aprotično otapalo acetonitril.
20. Postupak za preparaciju paroksetina naznačen time da obuhvaća uklanjanje N-metilne skupine N-metilparoksetina priređenog postupkom prema zahtjevu 13.
21. Postupak prema zahtjevu 20 naznačen time da se N-metilna skupina uklanja transformacijom u karbamat nakon čega slijedi alkalna hidroliza.
22. Spoj naznačen time da je sezamol-tetrabutilamonijeva sol.
23. Postupak za preparaciju sezamol-tetrabutilamonijeve soli prema zahtjevu 22 naznačen time da obuhvaća dovođenje u kontakt tetrabutilamonijevih iona sa sezamolom ili sezamol ionima u organskom otapalu.
24. Postupak prema zahtjevu 23 naznačen time da dalje obuhvaća dovođenje u kontakt u prisutnosti baze.
25. Postupak prema zahtjevu 23 naznačen time da su tetrabutilamonijevi ioni u kompleksu sa hidroksidnim ionima.
26. Postupak prema zahtjevu 23 naznačen time da je organsko otapalo alkohol ili smjesa alkohola.
27. Postupak prema zahtjevu 26 naznačen time da smjesa obuhvaća izopropanol i metanol.
28. Postupak za preparaciju paroksetina naznačen time da obuhvaća reakciju CIPMA sa sezamol-tetrabutilamonijevom soli u organskom otapalu da se dobije intermedijer i prevođenje tog intermedijera u paroksetin.
HR20030690A 2001-02-05 2003-09-01 Preparation of n-methylparoxetine and related intermediate compounds HRP20030690A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26649801P 2001-02-05 2001-02-05
US27758701P 2001-03-21 2001-03-21
PCT/US2002/003223 WO2002062790A1 (en) 2001-02-05 2002-02-04 Preparation of n-methylparoxetine and related intermediate compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030690A2 true HRP20030690A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=26951885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030690A HRP20030690A2 (en) 2001-02-05 2003-09-01 Preparation of n-methylparoxetine and related intermediate compounds

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6777554B2 (hr)
EP (1) EP1366041A4 (hr)
KR (1) KR20040014452A (hr)
CA (1) CA2437392A1 (hr)
CZ (1) CZ20032354A3 (hr)
HR (1) HRP20030690A2 (hr)
HU (1) HUP0303153A2 (hr)
IL (1) IL157243A0 (hr)
SK (1) SK10992003A3 (hr)
WO (1) WO2002062790A1 (hr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002006275A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Smithkline Beecham P.L.C. Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives
US20080029570A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Shelton Frederick E Pneumatically powered surgical cutting and fastening instrument with improved volume storage
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4585777A (en) 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
DE3680184D1 (de) 1985-08-10 1991-08-14 Beecham Group Plc Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol.
IE66332B1 (en) 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
GB8714707D0 (en) 1987-06-23 1987-07-29 Beecham Group Plc Chemical process
EP0351283A1 (fr) 1988-07-12 1990-01-17 Synthelabo Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2634207B1 (fr) 1988-07-12 1990-09-07 Synthelabo Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2659323B1 (fr) 1990-03-07 1992-06-12 Synthelabo Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5258517A (en) 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
US6004990A (en) 1994-06-03 1999-12-21 Zebra Pharmaceuticals Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses therefor
GB9526645D0 (en) 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
JP3882224B2 (ja) 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
EP0812827B1 (en) 1996-06-13 2009-09-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Piperidine derivative as intermediates for the preparation of paroxetine and process for their preparation
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
GB9710004D0 (en) 1997-05-17 1997-07-09 Knoll Ag Chemical process
WO2002006275A1 (en) 2000-07-17 2002-01-24 Smithkline Beecham P.L.C. Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives
IL159280A0 (en) * 2001-06-14 2004-06-01 Teva Pharma A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds
CN1336363A (zh) * 2001-07-25 2002-02-20 张元宾 乙酰磺胺酸钾的合成制备方法
CA2464327A1 (en) 2001-10-22 2003-05-30 Synthon B.V. N-formyl derivatives of paroxetine

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20032354A3 (cs) 2004-08-18
EP1366041A4 (en) 2004-12-22
SK10992003A3 (sk) 2004-03-02
US6777554B2 (en) 2004-08-17
WO2002062790A1 (en) 2002-08-15
US20020151567A1 (en) 2002-10-17
KR20040014452A (ko) 2004-02-14
CA2437392A1 (en) 2002-08-15
EP1366041A1 (en) 2003-12-03
IL157243A0 (en) 2004-02-19
HUP0303153A2 (hu) 2004-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS227007B2 (en) Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives
EP0994872A1 (en) 4-phenylpiperidine compounds
US4760182A (en) Process for preparing substituted phenol ethers via oxazolidine-structure intermediates
DE60316683T2 (de) Phenylcyclohexylpropanolaminderivate, deren herstellung und therapeutsche anwendung
WO1994013291A1 (en) Use of aryloxyalkyl substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and new phenyloxyalkyl piperidin derivatives
LV11971B (en) Pyrrolidine Hydroxamic Acid Derivatives and Methods
HRP20030690A2 (en) Preparation of n-methylparoxetine and related intermediate compounds
KR0182093B1 (ko) 4-(p-플로오로페닐)-3-[(3,4-(메틸렌디옥시)페녹시)메틸]피페리딘의 n-p-할로벤조일메틸 유도체
EP0111326A1 (en) Process for the manufacture of chiral azetidinones
FI80261C (fi) Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin.
CN100378086C (zh) 哌嗪衍生物和它们作为合成中间体的应用
EP0930291B1 (en) Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers
RU2095339C1 (ru) Производные гидрохинона в свободном виде или в виде соли, способы их получения, производные пиперидина и способы их получения
EP1375474A2 (en) Intermediate for the preparation of carvedilol
WO2001004093A2 (en) Process for producing paroxetine derivatives by mitsunobu reaction
KR100503157B1 (ko) 벤젠설폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제 조성물
KR950002832B1 (ko) 페놀에테르의 제조 방법
PL206307B1 (pl) 2,2-podstawione 1,3-dioksolany, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
JPH0797373A (ja) フェノールエーテルの製造のための環状中間体
GB2187190A (en) Preparation of phenol ether derivatives
CS205086B2 (cs) Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040126

Year of fee payment: 3

A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn