JPH10330331A - デキスフェンフルラミン塩酸塩の製造法 - Google Patents
デキスフェンフルラミン塩酸塩の製造法Info
- Publication number
- JPH10330331A JPH10330331A JP10148771A JP14877198A JPH10330331A JP H10330331 A JPH10330331 A JP H10330331A JP 10148771 A JP10148771 A JP 10148771A JP 14877198 A JP14877198 A JP 14877198A JP H10330331 A JPH10330331 A JP H10330331A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- trifluoromethyl
- methyl
- phenylethyl
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
- C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 工業的観点から単純かつ経済的な方法で、食
欲減退薬デキスフェンフルラミン塩酸塩を高収率で製造
する方法を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１２】 で示されるデキスフェンフルラミン塩酸塩の製造法であ
って、（ａ）(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミン（II）または有機酸もしくは無機酸との塩とエチ
ル化剤とを反応させて、(S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１
−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンゼンエタンアミン（III）または有機酸も
しくは無機酸との塩をうること、（ｂ）触媒存在下水素
化して、化合物（III）または有機酸もしくは無機酸と
の塩を脱ベンジル化すること、または（ｃ）さらに、塩
酸で塩形成を行なうことからなる製造法。
欲減退薬デキスフェンフルラミン塩酸塩を高収率で製造
する方法を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１２】 で示されるデキスフェンフルラミン塩酸塩の製造法であ
って、（ａ）(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミン（II）または有機酸もしくは無機酸との塩とエチ
ル化剤とを反応させて、(S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１
−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンゼンエタンアミン（III）または有機酸も
しくは無機酸との塩をうること、（ｂ）触媒存在下水素
化して、化合物（III）または有機酸もしくは無機酸と
の塩を脱ベンジル化すること、または（ｃ）さらに、塩
酸で塩形成を行なうことからなる製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、デキスフェンフル
ラミン（dexfenfluramine）塩酸塩の製造法に関する。
さらに詳しくは本発明は、イタリア共和国特許出願第Ｂ
Ｏ９７Ａ０００２５２号明細書に記載された新規な中間
体、すなわち(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミンまたは有機酸もしくは無機酸との塩を出発化合物
とするデキスフェンフルラミン塩酸塩の新規な製造法に
関する。
ラミン（dexfenfluramine）塩酸塩の製造法に関する。
さらに詳しくは本発明は、イタリア共和国特許出願第Ｂ
Ｏ９７Ａ０００２５２号明細書に記載された新規な中間
体、すなわち(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミンまたは有機酸もしくは無機酸との塩を出発化合物
とするデキスフェンフルラミン塩酸塩の新規な製造法に
関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】デキ
スフェンフルラミン（ＩＮＮ（International Nonpropr
ietary Name）による表示）は、米国特許第３，１９
８，８３３号明細書に記載されている既知の食欲減退薬
フェンフルラミン（fenfluramine）の右旋性異性体であ
る。
スフェンフルラミン（ＩＮＮ（International Nonpropr
ietary Name）による表示）は、米国特許第３，１９
８，８３３号明細書に記載されている既知の食欲減退薬
フェンフルラミン（fenfluramine）の右旋性異性体であ
る。
【０００３】左旋性異性体よりもさらに活性が高い右旋
性異性体をうる目的で、フェンフルラミンの２つの光学
異性体の分離が、はじめに米国特許第３，１９８，８３
４号明細書に記載された。これは、（＋）−ジベンゾイ
ル酒石酸とのジアステレオ異性体塩をまず形成し、つぎ
に（＋）−ショウノウ酸とのジアステレオ異性体塩を形
成することによる光学分割の古典的な例である。しかし
ながら、前記デキスフェンフルラミンの収率はラセミ化
合物にもとづいて計算すると、約１１％と非常に低く、
かつ前記方法は２種類の異なるジアステレオ異性体塩を
結晶化しなくてはならないので非常に煩雑である。
性異性体をうる目的で、フェンフルラミンの２つの光学
異性体の分離が、はじめに米国特許第３，１９８，８３
４号明細書に記載された。これは、（＋）−ジベンゾイ
ル酒石酸とのジアステレオ異性体塩をまず形成し、つぎ
に（＋）−ショウノウ酸とのジアステレオ異性体塩を形
成することによる光学分割の古典的な例である。しかし
ながら、前記デキスフェンフルラミンの収率はラセミ化
合物にもとづいて計算すると、約１１％と非常に低く、
かつ前記方法は２種類の異なるジアステレオ異性体塩を
結晶化しなくてはならないので非常に煩雑である。
【０００４】そこで、ジアステレオ異性体塩を光学活性
な酸で結晶化することによる光学異性体の分離方法に特
有の低収率および高コストをさけ、デキスフェンフルラ
ミンのみをうるための立体特異的な合成が試みられてい
る。
な酸で結晶化することによる光学異性体の分離方法に特
有の低収率および高コストをさけ、デキスフェンフルラ
ミンのみをうるための立体特異的な合成が試みられてい
る。
【０００５】欧州特許第０，３０１，９２５号明細書に
は、(Ｓ)−２−アミノ−１−プロパノールから出発して
一連の立体特異的な縮合（condensation）および還元を
経ることにより、デキスフェンフルラミンをエナンチオ
特異的に（enantiospecific）製造することが記載され
ている。
は、(Ｓ)−２−アミノ−１−プロパノールから出発して
一連の立体特異的な縮合（condensation）および還元を
経ることにより、デキスフェンフルラミンをエナンチオ
特異的に（enantiospecific）製造することが記載され
ている。
【０００６】また一方、欧州特許第０，４４１，１６０
号明細書には、今度は対応するケトンをエナンチオ選択
的に（enantioselective）酵素により還元してえられる
(Ｒ)−１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２−
プロパノールを反転することによりえられる(Ｓ)−１−
（３−トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパノー
ルから出発してデキスフェンフルラミンをエナンチオ特
異的に製造することが記載されている。
号明細書には、今度は対応するケトンをエナンチオ選択
的に（enantioselective）酵素により還元してえられる
(Ｒ)−１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２−
プロパノールを反転することによりえられる(Ｓ)−１−
（３−トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパノー
ルから出発してデキスフェンフルラミンをエナンチオ特
異的に製造することが記載されている。
【０００７】本発明の目的は、工業的観点から単純かつ
経済的な方法で、食欲減退薬デキスフェンフルラミン塩
酸塩を高収率で製造するための新規な方法を提供するこ
とである。
経済的な方法で、食欲減退薬デキスフェンフルラミン塩
酸塩を高収率で製造するための新規な方法を提供するこ
とである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明はデキスフェンフ
ルラミン塩酸塩の製造法に関し、この方法は(S,S)−Ｎ
−（１−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンエタンアミンまたは有機酸もし
くは無機酸との塩をエチル化する工程、それに続く、え
られた新規な中間体(S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フ
ェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンエタンアミンまたは有機酸もしくは無機酸
との塩を還元的脱ベンジル化する工程、および任意に塩
酸により塩形成する工程からなる。
ルラミン塩酸塩の製造法に関し、この方法は(S,S)−Ｎ
−（１−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンエタンアミンまたは有機酸もし
くは無機酸との塩をエチル化する工程、それに続く、え
られた新規な中間体(S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フ
ェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンエタンアミンまたは有機酸もしくは無機酸
との塩を還元的脱ベンジル化する工程、および任意に塩
酸により塩形成する工程からなる。
【０００９】すなわち、本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化４】
【００１１】で示されるデキスフェンフルラミン塩酸塩
の製造法であって、（ａ）式（II）：
の製造法であって、（ａ）式（II）：
【００１２】
【化５】
【００１３】で示される(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエ
チル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベン
ゼンエタンアミンまたは有機酸もしくは無機酸との塩、
とエチル化剤とを反応させて、式（III）：
チル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベン
ゼンエタンアミンまたは有機酸もしくは無機酸との塩、
とエチル化剤とを反応させて、式（III）：
【００１４】
【化６】
【００１５】で示される(S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１
−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンゼンエタンアミンまたは有機酸もしくは無
機酸との塩をうること、（ｂ）触媒存在下水素化するこ
とにより、式（III）で示される化合物または有機酸も
しくは無機酸との塩を脱ベンジル化すること、または
（ｃ）さらに、塩酸を用いて塩形成を行なうことからな
る製造法に関する。
−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンゼンエタンアミンまたは有機酸もしくは無
機酸との塩をうること、（ｂ）触媒存在下水素化するこ
とにより、式（III）で示される化合物または有機酸も
しくは無機酸との塩を脱ベンジル化すること、または
（ｃ）さらに、塩酸を用いて塩形成を行なうことからな
る製造法に関する。
【００１６】前記製造法において、極性溶媒中、１モル
当量の(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−メチ
ル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン
または有機酸もしくは無機酸との塩に対して１〜３モル
当量の四級化不能の第三級アミンまたは炭酸アルカリ塩
の存在下、臭化エチル、ヨウ化エチル、硫酸ジエチル、
メタンスルホン酸エチルおよびｐ−トルエンスルホン酸
エチルよりなる群から選ばれる１〜３モル当量のエチル
化剤を用いて温度２０〜１５０℃で４〜８０時間エチル
化反応を行なうこと、ハイドロジェネーターにおいて、
極性溶媒または極性溶媒と無極性溶媒との混合物中、触
媒としてパラジウム−炭素を用いて水素圧１〜２０気圧
にて、温度２０〜１００℃で１〜８時間脱ベンジル化を
行なうこと、および単一溶媒または混合溶媒に溶解した
デキスフェンフルラミンを塩化水素ガスで処理して塩形
成を行なうことが好ましく、さらに四級化不能の第三級
アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジイソブチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアリルアミン
およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミンよりなる
群から選ばれ、かつ炭酸アルカリ塩が炭酸ナトリウムお
よび炭酸カリウムから選ばれること、エチル化が行なわ
れる極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび
リン酸トリエチルよりなる群から選ばれること、脱ベン
ジル化が行なわれる極性溶媒が炭素数１〜６のアルコー
ルから選ばれること、およびデキスフェンフルラミンの
塩形成に用いられる溶媒が炭素数１〜６のアルコール、
炭素数３〜８の脂肪族ケトン、炭素数１〜６のアルコー
ルの酢酸エステル、炭素数４〜８のアルキルエーテルお
よびそれらの混合物よりなる群から選ばれることが好ま
しい。
当量の(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−メチ
ル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン
または有機酸もしくは無機酸との塩に対して１〜３モル
当量の四級化不能の第三級アミンまたは炭酸アルカリ塩
の存在下、臭化エチル、ヨウ化エチル、硫酸ジエチル、
メタンスルホン酸エチルおよびｐ−トルエンスルホン酸
エチルよりなる群から選ばれる１〜３モル当量のエチル
化剤を用いて温度２０〜１５０℃で４〜８０時間エチル
化反応を行なうこと、ハイドロジェネーターにおいて、
極性溶媒または極性溶媒と無極性溶媒との混合物中、触
媒としてパラジウム−炭素を用いて水素圧１〜２０気圧
にて、温度２０〜１００℃で１〜８時間脱ベンジル化を
行なうこと、および単一溶媒または混合溶媒に溶解した
デキスフェンフルラミンを塩化水素ガスで処理して塩形
成を行なうことが好ましく、さらに四級化不能の第三級
アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジイソブチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアリルアミン
およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミンよりなる
群から選ばれ、かつ炭酸アルカリ塩が炭酸ナトリウムお
よび炭酸カリウムから選ばれること、エチル化が行なわ
れる極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび
リン酸トリエチルよりなる群から選ばれること、脱ベン
ジル化が行なわれる極性溶媒が炭素数１〜６のアルコー
ルから選ばれること、およびデキスフェンフルラミンの
塩形成に用いられる溶媒が炭素数１〜６のアルコール、
炭素数３〜８の脂肪族ケトン、炭素数１〜６のアルコー
ルの酢酸エステル、炭素数４〜８のアルキルエーテルお
よびそれらの混合物よりなる群から選ばれることが好ま
しい。
【００１７】本発明は、(S,S）−Ｎ−エチル−Ｎ−（１
−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンゼンエタンアミンに関する。
−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンゼンエタンアミンに関する。
【００１８】本発明は、(S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１
−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンゼンエタンアミンと有機酸または無機酸と
の塩に関する。
−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンゼンエタンアミンと有機酸または無機酸と
の塩に関する。
【００１９】前記塩において、塩が塩酸塩であることが
好ましい。
好ましい。
【００２０】
【発明の実施の形態】工程（ａ）のエチル化反応は、極
性溶媒中、１モル当量の(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエ
チル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベン
ゼンエタンアミンまたは有機酸もしくは無機酸との塩と
それに対して１〜３モル当量のエチル化剤とを、１〜３
モル当量の四級化不能の第三級アミンまたは炭酸アルカ
リ塩の存在下、温度２０〜１５０℃で４〜８０時間反応
させることにより行なわれる。
性溶媒中、１モル当量の(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエ
チル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベン
ゼンエタンアミンまたは有機酸もしくは無機酸との塩と
それに対して１〜３モル当量のエチル化剤とを、１〜３
モル当量の四級化不能の第三級アミンまたは炭酸アルカ
リ塩の存在下、温度２０〜１５０℃で４〜８０時間反応
させることにより行なわれる。
【００２１】極性溶媒は、エチル化される(S,S)−Ｎ−
（１−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフル
オロメチル）ベンゼンエタンアミン１モルに対して３０
０〜１０００ｍｌであればよい。
（１−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフル
オロメチル）ベンゼンエタンアミン１モルに対して３０
０〜１０００ｍｌであればよい。
【００２２】前記エチル化反応において、本発明の好ま
しい一側面によれば、エチル化剤は臭化エチル、ヨウ化
エチル、硫酸ジエチル、メタンスルホン酸エチルおよび
ｐ−トルエンスルホン酸エチルよりなる群から選ばれ、
なかでも臭化エチルがとくに好ましく、極性溶媒はＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびリン酸トリエチル
よりなる群から選ばれ、なかでもＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドがとくに好ましく、四級化不能の第三級アミン
はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアリルアミンおよび
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミンよりなる群から
選ばれ、なかでもＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
がとくに好ましい。炭酸アルカリ塩は炭酸ナトリウムお
よび炭酸カリウムから選ばれる。
しい一側面によれば、エチル化剤は臭化エチル、ヨウ化
エチル、硫酸ジエチル、メタンスルホン酸エチルおよび
ｐ−トルエンスルホン酸エチルよりなる群から選ばれ、
なかでも臭化エチルがとくに好ましく、極性溶媒はＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびリン酸トリエチル
よりなる群から選ばれ、なかでもＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドがとくに好ましく、四級化不能の第三級アミン
はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアリルアミンおよび
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミンよりなる群から
選ばれ、なかでもＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
がとくに好ましい。炭酸アルカリ塩は炭酸ナトリウムお
よび炭酸カリウムから選ばれる。
【００２３】前記四級化不能の第三級アミンまたは炭酸
アルカリ塩を使用する目的は、エチル化剤を消費して所
望しない第四級アンモニウム塩を生成しうる、四級化可
能の第三級アミンのアルキル化をさけることにある。
アルカリ塩を使用する目的は、エチル化剤を消費して所
望しない第四級アンモニウム塩を生成しうる、四級化可
能の第三級アミンのアルキル化をさけることにある。
【００２４】出発化合物である(S,S)−Ｎ−（１−フェ
ニルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンエタンアミンまたは有機酸もしくは無機酸
との塩は、たとえばつぎのようにして入手することがで
きる。
ニルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンエタンアミンまたは有機酸もしくは無機酸
との塩は、たとえばつぎのようにして入手することがで
きる。
【００２５】式：
【００２６】
【化７】
【００２７】で示される３−トリフルオロメチルアニリ
ン１モル当量、濃厚水溶液状態の塩酸１．５〜４モル当
量および水に溶解させた亜硝酸ナトリウム１〜２モル当
量を、水の中で０〜２５℃の温度で３０分〜３時間、ジ
アゾ化反応に供し、式：
ン１モル当量、濃厚水溶液状態の塩酸１．５〜４モル当
量および水に溶解させた亜硝酸ナトリウム１〜２モル当
量を、水の中で０〜２５℃の温度で３０分〜３時間、ジ
アゾ化反応に供し、式：
【００２８】
【化８】
【００２９】で示されるジアゾニウム塩をえたのち、こ
のジアゾニウム塩と酢酸イソプロペニル１〜３モル当量
とを、触媒量の第一銅塩、第二銅塩もしくは第一銅塩と
第二銅塩との混合物および塩基０〜３モル当量の存在
下、極性溶媒中、２０〜７０℃の温度で３０分〜３時間
反応させて、
のジアゾニウム塩と酢酸イソプロペニル１〜３モル当量
とを、触媒量の第一銅塩、第二銅塩もしくは第一銅塩と
第二銅塩との混合物および塩基０〜３モル当量の存在
下、極性溶媒中、２０〜７０℃の温度で３０分〜３時間
反応させて、
【００３０】
【化９】
【００３１】で示される１−（３−トリフルオロメチ
ル）フェニル−２−プロパノンを含有する粗生成物を
え、ついで１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−
２−プロパノンを含有する粗生成物を精製することによ
り純粋な１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２
−プロパノンとして入手する。つぎに式：
ル）フェニル−２−プロパノンを含有する粗生成物を
え、ついで１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−
２−プロパノンを含有する粗生成物を精製することによ
り純粋な１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２
−プロパノンとして入手する。つぎに式：
【００３２】
【化１０】
【００３３】で示される(Ｓ)−α−メチルベンジルアミ
ンを用いて前記１−（３−トリフルオロメチル）フェニ
ル−２−プロパノンに立体特異的還元的アミノ化を行な
い、式：
ンを用いて前記１−（３−トリフルオロメチル）フェニ
ル−２−プロパノンに立体特異的還元的アミノ化を行な
い、式：
【００３４】
【化１１】
【００３５】で示される(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエ
チル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベン
ゼンエタンアミンをえる。
チル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベン
ゼンエタンアミンをえる。
【００３６】前記３−トリフルオロメチルアニリンは、
商業的に容易に入手可能であり、たとえばシグマ−アル
ドリッチ・コーポレーション（Sigma-Aldrich Corporat
ion）（ウィスコンシン州ミルウォーキー（Milwauke
e）、米国）およびフルカ・ヘミー・アクチェン・ゲゼ
ルシャフト（Fluka Chemie AG)（ブッフス（Buchs）、
スイス）から入手できる。
商業的に容易に入手可能であり、たとえばシグマ−アル
ドリッチ・コーポレーション（Sigma-Aldrich Corporat
ion）（ウィスコンシン州ミルウォーキー（Milwauke
e）、米国）およびフルカ・ヘミー・アクチェン・ゲゼ
ルシャフト（Fluka Chemie AG)（ブッフス（Buchs）、
スイス）から入手できる。
【００３７】前記１−（３−トリフルオロメチル）フェ
ニル−２−プロパノンをえる反応によれば、好ましくは
第一銅塩および第二銅塩は、塩化第一銅、塩化第二銅、
臭化第一銅、臭化第二銅、硫酸第一銅、硫酸第二銅、硝
酸第一銅、硝酸第二銅、酢酸第一銅および酢酸第二銅か
ら選ばれるものであり、触媒量は０．０１〜０．２０モ
ル当量であり、極性溶媒は水、アセトン、炭素数１〜５
のアルコール、アセトニトリル、ジオキサンおよびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドよりなる群から選ばれる少な
くとも１種であり、塩基はアルカリ金属酢酸塩、アルカ
リ金属炭酸水素塩およびアルカリ金属炭酸塩から選ばれ
るものであり、さらに好ましくは第一銅塩および第二銅
塩は塩化第一銅および塩化第二銅であり、極性溶媒は水
とアセトンとの混合物または水と炭素数１〜３のアルコ
ールとの混合物であり、塩基は酢酸ナトリウムまたは炭
酸水素ナトリウムである。
ニル−２−プロパノンをえる反応によれば、好ましくは
第一銅塩および第二銅塩は、塩化第一銅、塩化第二銅、
臭化第一銅、臭化第二銅、硫酸第一銅、硫酸第二銅、硝
酸第一銅、硝酸第二銅、酢酸第一銅および酢酸第二銅か
ら選ばれるものであり、触媒量は０．０１〜０．２０モ
ル当量であり、極性溶媒は水、アセトン、炭素数１〜５
のアルコール、アセトニトリル、ジオキサンおよびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドよりなる群から選ばれる少な
くとも１種であり、塩基はアルカリ金属酢酸塩、アルカ
リ金属炭酸水素塩およびアルカリ金属炭酸塩から選ばれ
るものであり、さらに好ましくは第一銅塩および第二銅
塩は塩化第一銅および塩化第二銅であり、極性溶媒は水
とアセトンとの混合物または水と炭素数１〜３のアルコ
ールとの混合物であり、塩基は酢酸ナトリウムまたは炭
酸水素ナトリウムである。
【００３８】前記純粋な１−（３−トリフルオロメチ
ル）フェニル−２−プロパノンをえるための精製方法と
しては、たとえば減圧下蒸留することからなる方法また
は１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２−プロ
パノンの重亜硫酸塩錯体を形成したのちアルカリ加水分
解することからなる方法などがあげられる。
ル）フェニル−２−プロパノンをえるための精製方法と
しては、たとえば減圧下蒸留することからなる方法また
は１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２−プロ
パノンの重亜硫酸塩錯体を形成したのちアルカリ加水分
解することからなる方法などがあげられる。
【００３９】前記（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン
は、慣用の異性体分離用試薬であり、商業的に容易に入
手可能である。
は、慣用の異性体分離用試薬であり、商業的に容易に入
手可能である。
【００４０】前記(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチル）
−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエ
タンアミンをえる立体特異的還元的アミノ化は、好まし
くはハイドロジェネーターにおいて、触媒ならびに０〜
０．６モル当量の有機酸もしくは無機酸の存在下、水素
圧１〜２０気圧、温度２０〜１００℃で２〜２４時間、
極性溶媒または極性溶媒と無極性溶媒との混合物中、１
〜３モル当量の(Ｓ)−α−メチルベンジルアミンと１モ
ル当量の１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２
−プロパノンとを反応させることにより行ない、さらに
好ましくは極性溶媒は炭素数１〜６のアルコールより選
ばれるものであり、立体特異的還元的アミノ化における
触媒はラネーニッケルであり、酸は酢酸である。
−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエ
タンアミンをえる立体特異的還元的アミノ化は、好まし
くはハイドロジェネーターにおいて、触媒ならびに０〜
０．６モル当量の有機酸もしくは無機酸の存在下、水素
圧１〜２０気圧、温度２０〜１００℃で２〜２４時間、
極性溶媒または極性溶媒と無極性溶媒との混合物中、１
〜３モル当量の(Ｓ)−α−メチルベンジルアミンと１モ
ル当量の１−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２
−プロパノンとを反応させることにより行ない、さらに
好ましくは極性溶媒は炭素数１〜６のアルコールより選
ばれるものであり、立体特異的還元的アミノ化における
触媒はラネーニッケルであり、酸は酢酸である。
【００４１】前記(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチル）
−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエ
タンアミンの有機酸または無機酸との塩の具体例として
は、たとえば塩酸塩、臭素酸塩（hydrobromide）、硫酸
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩などがあげられる。
−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエ
タンアミンの有機酸または無機酸との塩の具体例として
は、たとえば塩酸塩、臭素酸塩（hydrobromide）、硫酸
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩などがあげられる。
【００４２】式（III）で示される中間体および有機酸
または無機酸との塩は新規な生成物である。本発明の実
施において好ましい塩は塩酸塩である。
または無機酸との塩は新規な生成物である。本発明の実
施において好ましい塩は塩酸塩である。
【００４３】えられた中間体(S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−
（１−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフル
オロメチル）ベンゼンエタンアミン（III）は、それに
続くデキスフェンフルラミンをうる脱ベンジル化反応に
そのまま用いてもよいし、有機酸または無機酸を用いて
結晶性塩に変換してもよい。本発明の好ましい一側面に
よれば、中間体（III）を水と混ざらない有機溶媒、好
ましくはトルエンなどの芳香族炭化水素に溶解して、濃
塩酸を加えることにより結晶沈澱の形態の塩酸塩がえら
れる。
（１−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフル
オロメチル）ベンゼンエタンアミン（III）は、それに
続くデキスフェンフルラミンをうる脱ベンジル化反応に
そのまま用いてもよいし、有機酸または無機酸を用いて
結晶性塩に変換してもよい。本発明の好ましい一側面に
よれば、中間体（III）を水と混ざらない有機溶媒、好
ましくはトルエンなどの芳香族炭化水素に溶解して、濃
塩酸を加えることにより結晶沈澱の形態の塩酸塩がえら
れる。
【００４４】工程（ｂ）の脱ベンジル化反応は、中間体
(S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミン（III）または有機酸もしくは無機酸との塩、好
ましくは塩酸塩を、触媒存在下、極性溶媒または極性溶
媒と無極性溶媒との混合物中、水素圧１〜２０気圧に
て、温度２０〜１００℃で１〜８時間接触水素化に供す
ることにより行なわれる。
(S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミン（III）または有機酸もしくは無機酸との塩、好
ましくは塩酸塩を、触媒存在下、極性溶媒または極性溶
媒と無極性溶媒との混合物中、水素圧１〜２０気圧に
て、温度２０〜１００℃で１〜８時間接触水素化に供す
ることにより行なわれる。
【００４５】本発明の脱ベンジル化反応の実施に好まし
い極性溶媒は、炭素数１〜６のアルコールであり、その
具体例としては、たとえばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｎ−プロパノール、tert−ブタノール
などがあげられ、なかでもメタノールがとくに好まし
い。一方、パラジウム−炭素が好ましい触媒であり、な
かでも５％（ｗ／ｗ）パラジウム−炭素がとくに好まし
い。前記極性溶媒との混合物に用いられる無極性溶媒の
具体例としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｎ
−ヘキサン、リグロインなどがあげられる。また前記極
性溶媒と無極性溶媒との混合物におけるそれらの容量比
は５：１〜２：１であればよい。
い極性溶媒は、炭素数１〜６のアルコールであり、その
具体例としては、たとえばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｎ−プロパノール、tert−ブタノール
などがあげられ、なかでもメタノールがとくに好まし
い。一方、パラジウム−炭素が好ましい触媒であり、な
かでも５％（ｗ／ｗ）パラジウム−炭素がとくに好まし
い。前記極性溶媒との混合物に用いられる無極性溶媒の
具体例としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｎ
−ヘキサン、リグロインなどがあげられる。また前記極
性溶媒と無極性溶媒との混合物におけるそれらの容量比
は５：１〜２：１であればよい。
【００４６】溶媒は、脱ベンジル化される中間体（II
I）１モルに対して、３００〜２０００ｍｌ、触媒は１
〜１０ｇであればよい。
I）１モルに対して、３００〜２０００ｍｌ、触媒は１
〜１０ｇであればよい。
【００４７】脱ベンジル化反応の終了時に、中間体（II
I）を脱ベンジル化することにより直接えられたデキス
フェンフルラミン塩基、または脱ベンジル化が中間体
（III）の有機塩もしくは無機塩について行なわれたば
あいには水酸化アルカリの水溶液で処理することにより
えられたデキスフェンフルラミン塩基を、単一溶媒また
は混合溶媒中、塩化水素ガスを用いて処理することによ
り粗反応生成物を純粋なデキスフェンフルラミン塩酸塩
に変換することができる（工程（ｃ））。前記水酸化ア
ルカリの具体例としてはたとえば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどがあげられる。
I）を脱ベンジル化することにより直接えられたデキス
フェンフルラミン塩基、または脱ベンジル化が中間体
（III）の有機塩もしくは無機塩について行なわれたば
あいには水酸化アルカリの水溶液で処理することにより
えられたデキスフェンフルラミン塩基を、単一溶媒また
は混合溶媒中、塩化水素ガスを用いて処理することによ
り粗反応生成物を純粋なデキスフェンフルラミン塩酸塩
に変換することができる（工程（ｃ））。前記水酸化ア
ルカリの具体例としてはたとえば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどがあげられる。
【００４８】より具体的には、デキスフェンフルラミン
塩基を単一溶媒または混合溶媒に溶解し、この溶液中に
無水塩化水素ガスをコンゴーレッド指示薬の色が変化す
るまで吹き込む。
塩基を単一溶媒または混合溶媒に溶解し、この溶液中に
無水塩化水素ガスをコンゴーレッド指示薬の色が変化す
るまで吹き込む。
【００４９】前記単一溶媒または混合溶媒は、デキスフ
ェンフルラミン１モルに対して４００〜３０００ｍｌで
あればよい。
ェンフルラミン１モルに対して４００〜３０００ｍｌで
あればよい。
【００５０】前記単一溶媒または混合溶媒は、炭素数３
〜８の脂肪族ケトン、炭素数１〜６のアルコール、炭素
数１〜６のアルコールの酢酸エステルおよび炭素数４〜
８のアルキルエーテルよりなる群から選ばれる。前記炭
素数３〜８の脂肪族ケトンの具体例としては、たとえば
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン、メチルイソプロピルケトンなどがあげられ、炭素数
１〜６のアルコールの具体例としては、たとえばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノー
ル、tert−ブタノールなどがあげられ、炭素数１〜６の
アルコールの酢酸エステルの具体例としては、たとえば
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソ
プロピル、酢酸イソブチル、酢酸tert−ブチルなどがあ
げられ、炭素数４〜８のアルキルエーテルの具体例とし
ては、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ジブチルエーテルなどがあげられる。前記溶媒の
なかでは、メチルイソブチルケトンがとくに好ましい。
また混合溶媒における溶媒の混合比はとくに決まってい
ない。
〜８の脂肪族ケトン、炭素数１〜６のアルコール、炭素
数１〜６のアルコールの酢酸エステルおよび炭素数４〜
８のアルキルエーテルよりなる群から選ばれる。前記炭
素数３〜８の脂肪族ケトンの具体例としては、たとえば
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン、メチルイソプロピルケトンなどがあげられ、炭素数
１〜６のアルコールの具体例としては、たとえばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノー
ル、tert−ブタノールなどがあげられ、炭素数１〜６の
アルコールの酢酸エステルの具体例としては、たとえば
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソ
プロピル、酢酸イソブチル、酢酸tert−ブチルなどがあ
げられ、炭素数４〜８のアルキルエーテルの具体例とし
ては、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ジブチルエーテルなどがあげられる。前記溶媒の
なかでは、メチルイソブチルケトンがとくに好ましい。
また混合溶媒における溶媒の混合比はとくに決まってい
ない。
【００５１】あるいは、粗デキスフェンフルラミン塩酸
塩が脱ベンジル化反応から直接えられるときは、あらか
じめデキスフェンフルラミン塩基へ変換せずに直接精製
することもできる。このばあい、脱ベンジル化反応で用
いた溶媒を蒸発させてえられた粗デキスフェンフルラミ
ン塩酸塩は、塩化水素ガスでの塩形成のために前記した
単一溶媒または混合溶媒中で熱可溶化（hot solubiliza
tion）することにより結晶化する。好ましい溶媒は炭素
数３〜８の脂肪族ケトンである。
塩が脱ベンジル化反応から直接えられるときは、あらか
じめデキスフェンフルラミン塩基へ変換せずに直接精製
することもできる。このばあい、脱ベンジル化反応で用
いた溶媒を蒸発させてえられた粗デキスフェンフルラミ
ン塩酸塩は、塩化水素ガスでの塩形成のために前記した
単一溶媒または混合溶媒中で熱可溶化（hot solubiliza
tion）することにより結晶化する。好ましい溶媒は炭素
数３〜８の脂肪族ケトンである。
【００５２】以下に報告する実施例は本発明をさらに説
明するものであり、本発明を限定するものとすべきでは
ない。
明するものであり、本発明を限定するものとすべきでは
ない。
【００５３】
【実施例】エタノール溶液の比旋光度はパーキン・エル
マー（Perkin Elmer）旋光計Ｍｏｄ．２４１（パーキン
・エルマー社製、米国）により測定し、融点は融点測定
装置（ビュチ社（Buechi）製、スイス）でキャピラリー
を用いることにより測定した。
マー（Perkin Elmer）旋光計Ｍｏｄ．２４１（パーキン
・エルマー社製、米国）により測定し、融点は融点測定
装置（ビュチ社（Buechi）製、スイス）でキャピラリー
を用いることにより測定した。
【００５４】参考例１ １−（３−トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパ
ノン 撹拌機および滴下漏斗を備えたフラスコに、水２２０ｍ
ｌおよび３７重量％塩酸水溶液１８０ｇを入れた。氷浴
で１０℃まで冷却したのち、３−トリフルオロメチルア
ニリン９７ｇ（０．６０２モル）を加え、ついで５℃に
て、水５０ｍｌに亜硝酸ナトリウム４２．２ｇ（０．６
１２モル）を含有する水溶液をゆっくりと加えた。反応
混合物を３０分間撹拌したのち、これを、水８００ｍ
ｌ、メタノール２８０ｍｌ、塩化第一銅１．５０ｇ
（０．０１５モル）、酢酸ナトリウム無水物４９．２ｇ
（１．２００モル）および酢酸イソプロペニル７５．２
ｇ（０．７５１モル）から作成し４０℃に加温した混合
物に、３０分かけて加えた。
ノン 撹拌機および滴下漏斗を備えたフラスコに、水２２０ｍ
ｌおよび３７重量％塩酸水溶液１８０ｇを入れた。氷浴
で１０℃まで冷却したのち、３−トリフルオロメチルア
ニリン９７ｇ（０．６０２モル）を加え、ついで５℃に
て、水５０ｍｌに亜硝酸ナトリウム４２．２ｇ（０．６
１２モル）を含有する水溶液をゆっくりと加えた。反応
混合物を３０分間撹拌したのち、これを、水８００ｍ
ｌ、メタノール２８０ｍｌ、塩化第一銅１．５０ｇ
（０．０１５モル）、酢酸ナトリウム無水物４９．２ｇ
（１．２００モル）および酢酸イソプロペニル７５．２
ｇ（０．７５１モル）から作成し４０℃に加温した混合
物に、３０分かけて加えた。
【００５５】反応温度を最大値である６０℃にまで上昇
させ、反応混合物を撹拌下６０℃にさらに３０分間保っ
たのち、２０℃まで冷却した。これにヘプタン３５０ｍ
ｌを加えると、２層に分離した。
させ、反応混合物を撹拌下６０℃にさらに３０分間保っ
たのち、２０℃まで冷却した。これにヘプタン３５０ｍ
ｌを加えると、２層に分離した。
【００５６】水層は廃棄し、有機層を水洗したのち、減
圧濃縮して溶媒を除去した。えられた油状物を減圧下１
０ｍｍＨｇで蒸留し、９８℃〜１０２℃で蒸留してくる
画分を集めた。純粋な１−（３−トリフルオロメチル）
フェニル−２−プロパノン７２ｇがえられた。出発化合
物である３−トリフルオロメチルアニリンにもとづいて
計算した収率は５９．１％であった。
圧濃縮して溶媒を除去した。えられた油状物を減圧下１
０ｍｍＨｇで蒸留し、９８℃〜１０２℃で蒸留してくる
画分を集めた。純粋な１−（３−トリフルオロメチル）
フェニル−２−プロパノン７２ｇがえられた。出発化合
物である３−トリフルオロメチルアニリンにもとづいて
計算した収率は５９．１％であった。
【００５７】参考例２ (S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−メチル−３
−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩 メタノール３００ｍｌ、１−（３−トリフルオロメチ
ル）フェニル−２−プロパノン５０ｇ（０．２４７モ
ル）、(Ｓ)−α−メチルベンジルアミン３０ｇ（０．２
４７モル）およびラネーニッケル４ｇからなる混合物を
ハイドロジェネーターに入れ、反応混合物の温度を２０
℃から７５℃に上昇させ、８気圧の一定水素圧に保ちな
がらこの温度で８時間反応させた。
−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩 メタノール３００ｍｌ、１−（３−トリフルオロメチ
ル）フェニル−２−プロパノン５０ｇ（０．２４７モ
ル）、(Ｓ)−α−メチルベンジルアミン３０ｇ（０．２
４７モル）およびラネーニッケル４ｇからなる混合物を
ハイドロジェネーターに入れ、反応混合物の温度を２０
℃から７５℃に上昇させ、８気圧の一定水素圧に保ちな
がらこの温度で８時間反応させた。
【００５８】ついで、反応混合物を室温まで冷却し、濾
過した。えられた溶液を減圧下蒸発させて溶媒を除去
し、無色の油状物（oil）をえた。つぎに、この油状物
をトルエン８０ｍｌおよび水４０ｍｌと混合した。混合
物を５０℃に加熱し、３７％（ｗ／ｗ）塩酸水溶液でｐ
Ｈ２まで酸性にした。つぎに、混合物を激しく撹拌しな
がら５℃まで冷却し、結晶生成物を濾取し、フィルター
上で水３０ｍｌおよびトルエン４０ｍｌで洗浄し、減圧
下６０℃で６時間乾燥した。
過した。えられた溶液を減圧下蒸発させて溶媒を除去
し、無色の油状物（oil）をえた。つぎに、この油状物
をトルエン８０ｍｌおよび水４０ｍｌと混合した。混合
物を５０℃に加熱し、３７％（ｗ／ｗ）塩酸水溶液でｐ
Ｈ２まで酸性にした。つぎに、混合物を激しく撹拌しな
がら５℃まで冷却し、結晶生成物を濾取し、フィルター
上で水３０ｍｌおよびトルエン４０ｍｌで洗浄し、減圧
下６０℃で６時間乾燥した。
【００５９】(S,S)異性体９９％および(R,S)異性体１％
を含む(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−メチ
ル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン
塩酸塩５５ｇがえられた。出発化合物である１−（３−
トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパノンにもと
づいて計算した収率は６５％であった。
を含む(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−メチ
ル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン
塩酸塩５５ｇがえられた。出発化合物である１−（３−
トリフルオロメチル）フェニル−２−プロパノンにもと
づいて計算した収率は６５％であった。
【００６０】この生成物は以下の物理化学的特性を示し
た。
た。
【００６１】
【数１】
【００６２】融点＝２０３±１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ1.45(d,3H,CH3CH),1.99(d,
3H,CH3CHCH2),3.03(dd,1H,CH2),3.48(m,1H,CH3CHCH2),
3.74(dd,1H,CH2),4.94(q,1H,CH3CH),7.63(m,2H,Ar),7.7
2〜7.89(m,7H,Ar)13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ16.9(Me),20.5(Me),39.2
(CH2),54.9(CH),57.4(CH),125.4(CH,Ar),125.8(quat,CF
3),127.2(CH,Ar),129.1(CH,Ar),130.99(CH,Ar),131.05
(CH,Ar),131.11(CH,Ar),132.4(quat,Ar,C-CF3),134.5(C
H,Ar),138.1(quat,Ar),139.3(quat,Ar)
3H,CH3CHCH2),3.03(dd,1H,CH2),3.48(m,1H,CH3CHCH2),
3.74(dd,1H,CH2),4.94(q,1H,CH3CH),7.63(m,2H,Ar),7.7
2〜7.89(m,7H,Ar)13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ16.9(Me),20.5(Me),39.2
(CH2),54.9(CH),57.4(CH),125.4(CH,Ar),125.8(quat,CF
3),127.2(CH,Ar),129.1(CH,Ar),130.99(CH,Ar),131.05
(CH,Ar),131.11(CH,Ar),132.4(quat,Ar,C-CF3),134.5(C
H,Ar),138.1(quat,Ar),139.3(quat,Ar)
【００６３】参考例３ (S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−メチル−３
−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン 実施例１でえられた生成物をトルエン２５０ｍｌに懸濁
し、激しく撹拌しながらｐＨ１１で一定となるまで１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加えた。１時間撹拌後、２層
に分離した。水層をトルエン１００ｍｌで抽出したのち
廃棄した。有機層を集め、水５０ｍｌで２回洗浄し、つ
いで減圧下蒸発させて有機溶媒を除去した。
−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン 実施例１でえられた生成物をトルエン２５０ｍｌに懸濁
し、激しく撹拌しながらｐＨ１１で一定となるまで１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加えた。１時間撹拌後、２層
に分離した。水層をトルエン１００ｍｌで抽出したのち
廃棄した。有機層を集め、水５０ｍｌで２回洗浄し、つ
いで減圧下蒸発させて有機溶媒を除去した。
【００６４】こうしてえられた純粋な(S,S)−Ｎ−（１
−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンゼンエタンアミンは無色の油状物であり、
以下の物理化学的特性を示した。
−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンゼンエタンアミンは無色の油状物であり、
以下の物理化学的特性を示した。
【００６５】
【数２】
【００６６】実施例１ (S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミン塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中の(S,S)−
Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリ
フルオロメチル）ベンゼンエタンアミン１００ｇ（０．
３２６モル）、ヨウ化エチル７１ｇ（０．４５６モル）
およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５８．９ｇ
（０．４５６モル）からなる混合物を撹拌しながら６０
℃に６０時間加熱した。ついで、反応混合物を９０℃ま
で圧力１０ｍｍＨｇの減圧下濃縮し、こうしてえられた
粗生成物に水２００ｍｌおよびトルエン２００ｍｌを加
え、この混合物を３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ１２までアルカリ性にした。ついで２層に分
離し、水層を廃棄した。一方、有機層は水２００ｍｌを
加え、３７％（ｗ／ｗ）塩酸水溶液で酸性にした。混合
物を撹拌しながら３０分で５℃に冷却し、沈殿した固体
を濾取し、まず水でつぎにトルエンで洗浄したのち、減
圧下６５℃で１２時間乾燥した。
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミン塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中の(S,S)−
Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリ
フルオロメチル）ベンゼンエタンアミン１００ｇ（０．
３２６モル）、ヨウ化エチル７１ｇ（０．４５６モル）
およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５８．９ｇ
（０．４５６モル）からなる混合物を撹拌しながら６０
℃に６０時間加熱した。ついで、反応混合物を９０℃ま
で圧力１０ｍｍＨｇの減圧下濃縮し、こうしてえられた
粗生成物に水２００ｍｌおよびトルエン２００ｍｌを加
え、この混合物を３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ１２までアルカリ性にした。ついで２層に分
離し、水層を廃棄した。一方、有機層は水２００ｍｌを
加え、３７％（ｗ／ｗ）塩酸水溶液で酸性にした。混合
物を撹拌しながら３０分で５℃に冷却し、沈殿した固体
を濾取し、まず水でつぎにトルエンで洗浄したのち、減
圧下６５℃で１２時間乾燥した。
【００６７】以下の特性を有する生成物１１６ｇが収率
９５．５％でえられた。
９５．５％でえられた。
【００６８】融点＝１９６〜１９８℃
【００６９】
【数３】
【００７０】実施例２ (S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミン塩酸塩 オートクレーブに、(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンエタンアミン４６１ｇ（１．５０５モル）、臭化エチ
ル２５４ｇ（２．３３１モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン２９０ｇ（２．２３５モル）およびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド６００ｍｌからなる混合物を
入れた。オートクレーブを閉じ、反応混合物を撹拌下１
００℃に４０時間保った。ついで、反応混合物を５０℃
まで冷却し、水５００ｍｌおよび３０％（ｗ／ｗ）水酸
化ナトリウム水溶液２２５ｍｌを加えた。３０分撹拌し
たのち、この混合物にトルエン５００ｍｌを加え、さら
に３０分撹拌した。ついで層に分離し、水層を除去し、
有機層を脱色土の床（bed of decolorizing earths）に
通じて濾過し、まず水２００ｍｌを、つぎに３０分かけ
て３７％（ｗ／ｗ）塩酸水溶液２３０ｍｌを加えた。生
成物の結晶化は純粋な生成物の結晶２ｇを用いて開始
し、混合物のｐＨが１．５の一定値となるまでさらに３
７％（ｗ／ｗ）塩酸水溶液を加えた。
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミン塩酸塩 オートクレーブに、(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンエタンアミン４６１ｇ（１．５０５モル）、臭化エチ
ル２５４ｇ（２．３３１モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン２９０ｇ（２．２３５モル）およびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド６００ｍｌからなる混合物を
入れた。オートクレーブを閉じ、反応混合物を撹拌下１
００℃に４０時間保った。ついで、反応混合物を５０℃
まで冷却し、水５００ｍｌおよび３０％（ｗ／ｗ）水酸
化ナトリウム水溶液２２５ｍｌを加えた。３０分撹拌し
たのち、この混合物にトルエン５００ｍｌを加え、さら
に３０分撹拌した。ついで層に分離し、水層を除去し、
有機層を脱色土の床（bed of decolorizing earths）に
通じて濾過し、まず水２００ｍｌを、つぎに３０分かけ
て３７％（ｗ／ｗ）塩酸水溶液２３０ｍｌを加えた。生
成物の結晶化は純粋な生成物の結晶２ｇを用いて開始
し、混合物のｐＨが１．５の一定値となるまでさらに３
７％（ｗ／ｗ）塩酸水溶液を加えた。
【００７１】ついで、この懸濁液を５℃まで冷却して濾
過し、えられた結晶性固体を水洗し、減圧下７０℃で１
２時間乾燥した。純粋な生成物５０２ｇが収率９０％で
えられた。
過し、えられた結晶性固体を水洗し、減圧下７０℃で１
２時間乾燥した。純粋な生成物５０２ｇが収率９０％で
えられた。
【００７２】実施例３ (S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミン 水２００ｍｌおよび塩化メチレン２００ｍｌからなる混
合物に、(S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンエタンアミン塩酸塩５０ｇおよび３０％（ｗ／ｗ）水
酸化ナトリウム水溶液１７ｍｌを撹拌下加えた。つい
で、層に分離し、水層は廃棄した。一方、有機層は水１
００ｍｌで２回洗浄したのち、減圧下蒸発させて完全に
溶媒を除去した。
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミン 水２００ｍｌおよび塩化メチレン２００ｍｌからなる混
合物に、(S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼ
ンエタンアミン塩酸塩５０ｇおよび３０％（ｗ／ｗ）水
酸化ナトリウム水溶液１７ｍｌを撹拌下加えた。つい
で、層に分離し、水層は廃棄した。一方、有機層は水１
００ｍｌで２回洗浄したのち、減圧下蒸発させて完全に
溶媒を除去した。
【００７３】以下の特性を有する(S,S)−Ｎ−エチル−
Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリ
フルオロメチル）ベンゼンエタンアミン４２．７ｇが無
色の油状物（oil）の形態で収率９５％でえられた。
Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリ
フルオロメチル）ベンゼンエタンアミン４２．７ｇが無
色の油状物（oil）の形態で収率９５％でえられた。
【００７４】
【数４】
【００７５】実施例４ (S)−Ｎ−エチル−α−メチル−３−（トリフルオロメ
チル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩（デキスフェンフル
ラミン塩酸塩） (S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミン塩酸塩４９．５ｇ（０．１３３モル）、メタノー
ル２５０ｍｌおよび触媒総重量の５０％が水で湿潤して
いる５％（ｗ／ｗ）パラジウム−炭素の１．０ｇをハイ
ドロジェネーターに入れた。水素気流を５気圧の一定圧
力、温度７５℃で２時間、ハイドロジェネーター中に保
った。ついで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下蒸発
させて固体をえ、この固体を水１００ｍｌおよびトルエ
ン６０ｍｌからなる混合物で処理した。有機層は廃棄し
た。一方水層は３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ１１．４までアルカリ性にした。こうしてえら
れた油性懸濁液を塩化メチレン１００ｍｌで１回、塩化
メチレン３０ｍｌで２回抽出したのち、有機抽出物を集
め、水２０ｍｌで２回洗浄し、減圧下蒸発させた。
チル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩（デキスフェンフル
ラミン塩酸塩） (S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミン塩酸塩４９．５ｇ（０．１３３モル）、メタノー
ル２５０ｍｌおよび触媒総重量の５０％が水で湿潤して
いる５％（ｗ／ｗ）パラジウム−炭素の１．０ｇをハイ
ドロジェネーターに入れた。水素気流を５気圧の一定圧
力、温度７５℃で２時間、ハイドロジェネーター中に保
った。ついで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下蒸発
させて固体をえ、この固体を水１００ｍｌおよびトルエ
ン６０ｍｌからなる混合物で処理した。有機層は廃棄し
た。一方水層は３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ１１．４までアルカリ性にした。こうしてえら
れた油性懸濁液を塩化メチレン１００ｍｌで１回、塩化
メチレン３０ｍｌで２回抽出したのち、有機抽出物を集
め、水２０ｍｌで２回洗浄し、減圧下蒸発させた。
【００７６】こうしてえられた無色透明の油状物をメチ
ルエチルケトン３３０ｍｌに室温で溶解し、この溶液に
無水塩化水素ガスをコンゴーレッドの色が変わるまで通
気した。こうしてえられた懸濁液を撹拌しながら５℃で
冷却し、濾過した。えられた固体をメチルエチルケトン
３０ｍｌで洗浄し、減圧下６０℃で１２時間乾燥した。
融点１６０．２℃を有する純粋なデキスフェンフルラミ
ン塩酸塩３０ｇが収率８４．４％でえられた。
ルエチルケトン３３０ｍｌに室温で溶解し、この溶液に
無水塩化水素ガスをコンゴーレッドの色が変わるまで通
気した。こうしてえられた懸濁液を撹拌しながら５℃で
冷却し、濾過した。えられた固体をメチルエチルケトン
３０ｍｌで洗浄し、減圧下６０℃で１２時間乾燥した。
融点１６０．２℃を有する純粋なデキスフェンフルラミ
ン塩酸塩３０ｇが収率８４．４％でえられた。
【００７７】対応する遊離塩基の比旋光度はつぎのとお
りであった。
りであった。
【００７８】
【数５】
【００７９】実施例５ (S)−Ｎ−エチル−α−メチル−３−（トリフルオロメ
チル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩（デキスフェンフル
ラミン塩酸塩） (S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミン塩酸塩４００ｇ（１．０７５モル）、メタノール
４００ｍｌおよび触媒総重量の５０％が水で湿潤してい
る５％（ｗ／ｗ）パラジウム−炭素の２．０ｇをハイド
ロジェネーターに入れた。水素気流を５気圧の一定圧
力、温度５０℃で４時間、ハイドロジェネーター中に保
った。ついで、反応混合物を２０℃まで冷却し、濾過し
て触媒を除去した。えられた溶液を濃縮乾固して結晶性
固体をえた。この固体を沸騰したメチルイソブチルケト
ン５００ｍｌに溶解し、ついで溶媒３００ｍｌを留去
し、メチルイソブチルケトン３００ｍｌを加えた。
チル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩（デキスフェンフル
ラミン塩酸塩） (S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α
−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタン
アミン塩酸塩４００ｇ（１．０７５モル）、メタノール
４００ｍｌおよび触媒総重量の５０％が水で湿潤してい
る５％（ｗ／ｗ）パラジウム−炭素の２．０ｇをハイド
ロジェネーターに入れた。水素気流を５気圧の一定圧
力、温度５０℃で４時間、ハイドロジェネーター中に保
った。ついで、反応混合物を２０℃まで冷却し、濾過し
て触媒を除去した。えられた溶液を濃縮乾固して結晶性
固体をえた。この固体を沸騰したメチルイソブチルケト
ン５００ｍｌに溶解し、ついで溶媒３００ｍｌを留去
し、メチルイソブチルケトン３００ｍｌを加えた。
【００８０】０℃までに２時間冷却することにより純粋
な生成物を晶出させ、ついで結晶を濾取し、フィルター
上にてメチルイソブチルケトン２００ｍｌで洗浄し、減
圧下６０℃で１２時間乾燥した。純粋なデキスフェンフ
ルラミン塩酸塩２６０ｇが収率９０％でえられた。
な生成物を晶出させ、ついで結晶を濾取し、フィルター
上にてメチルイソブチルケトン２００ｍｌで洗浄し、減
圧下６０℃で１２時間乾燥した。純粋なデキスフェンフ
ルラミン塩酸塩２６０ｇが収率９０％でえられた。
【００８１】対応する遊離塩基の比旋光度はつぎのとお
りであった。
りであった。
【００８２】
【数６】
【００８３】
【発明の効果】本発明の方法によれば、工業的観点から
単純かつ経済的な方法で、高収率に食欲減退薬デキスフ
ェンフルラミン塩酸塩を製造することができる。また、
中間体としてえられる新規化合物(S,S)−Ｎ−エチル−
Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリ
フルオロメチル）ベンゼンエタンアミンおよび有機酸も
しくは無機酸との塩はデキスフェンフルラミン塩酸塩を
効率よく製造する工程に有用である。
単純かつ経済的な方法で、高収率に食欲減退薬デキスフ
ェンフルラミン塩酸塩を製造することができる。また、
中間体としてえられる新規化合物(S,S)−Ｎ−エチル−
Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリ
フルオロメチル）ベンゼンエタンアミンおよび有機酸も
しくは無機酸との塩はデキスフェンフルラミン塩酸塩を
効率よく製造する工程に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンジェロ スプレアフィコ イタリア共和国、22053 レッコ、ヴィア チミテーロ、19 (72)発明者 バルバラ マスペス イタリア共和国、20133 ミラノ、ヴィア クレリセッティ、52
Claims (6)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示されるデキスフェンフルラミン塩酸塩の製造法であ
って、（ａ）式（II）： 【化２】 で示される(S,S)−Ｎ−（１−フェニルエチル）−α−
メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンア
ミンまたは有機酸もしくは無機酸との塩、とエチル化剤
とを反応させて、式（III）： 【化３】 で示される(S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニルエ
チル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベン
ゼンエタンアミンまたは有機酸もしくは無機酸との塩を
うること、（ｂ）触媒存在下水素化することにより、式
（III）で示される化合物または有機酸もしくは無機酸
との塩を脱ベンジル化すること、または（ｃ）さらに、
塩酸を用いて塩形成を行なうことからなる製造法。 - 【請求項２】 極性溶媒中、１モル当量の(S,S)−Ｎ−
（１−フェニルエチル）−α−メチル−３−（トリフル
オロメチル）ベンゼンエタンアミンまたは有機酸もしく
は無機酸との塩に対して１〜３モル当量の四級化不能の
第三級アミンまたは炭酸アルカリ塩の存在下、臭化エチ
ル、ヨウ化エチル、硫酸ジエチル、メタンスルホン酸エ
チルおよびｐ−トルエンスルホン酸エチルよりなる群か
ら選ばれる１〜３モル当量のエチル化剤を用いて温度２
０〜１５０℃で４〜８０時間エチル化反応を行なうこ
と、ハイドロジェネーターにおいて、極性溶媒または極
性溶媒と無極性溶媒との混合物中、触媒としてパラジウ
ム−炭素を用いて水素圧１〜２０気圧にて、温度２０〜
１００℃で１〜８時間脱ベンジル化を行なうこと、およ
び単一溶媒または混合溶媒に溶解したデキスフェンフル
ラミンを塩化水素ガスで処理して塩形成を行なうことを
特徴とする請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 四級化不能の第三級アミンがＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルプロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアリルアミンおよびＮ，Ｎ−ジ
シクロヘキシルエチルアミンよりなる群から選ばれ、か
つ炭酸アルカリ塩が炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム
から選ばれること、エチル化が行なわれる極性溶媒が
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびリン酸トリエ
チルよりなる群から選ばれること、脱ベンジル化が行な
われる極性溶媒が炭素数１〜６のアルコールから選ばれ
ること、およびデキスフェンフルラミンの塩形成に用い
られる溶媒が炭素数１〜６のアルコール、炭素数３〜８
の脂肪族ケトン、炭素数１〜６のアルコールの酢酸エス
テル、炭素数４〜８のアルキルエーテルおよびそれらの
混合物よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項
２記載の製造法。 - 【請求項４】 (S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニ
ルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）
ベンゼンエタンアミン。 - 【請求項５】 (S,S)−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−フェニ
ルエチル）−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）
ベンゼンエタンアミンと有機酸または無機酸との塩。 - 【請求項６】 塩が塩酸塩であることを特徴とする請求
項５記載の塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97BO000331A IT1292595B1 (it) | 1997-06-03 | 1997-06-03 | Processo per la produzione della dexfenfluramina cloridrato. |
| IT97A000331 | 1997-06-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10330331A true JPH10330331A (ja) | 1998-12-15 |
Family
ID=11342307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10148771A Pending JPH10330331A (ja) | 1997-06-03 | 1998-05-29 | デキスフェンフルラミン塩酸塩の製造法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0882700A3 (ja) |
| JP (1) | JPH10330331A (ja) |
| AR (1) | AR008701A1 (ja) |
| AU (1) | AU3920597A (ja) |
| CA (1) | CA2215001A1 (ja) |
| HU (1) | HUP9701476A2 (ja) |
| IT (1) | IT1292595B1 (ja) |
| PL (1) | PL322543A1 (ja) |
| TR (1) | TR199700899A2 (ja) |
| TW (1) | TW367317B (ja) |
| ZA (1) | ZA978200B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6624112B2 (en) | 2001-03-06 | 2003-09-23 | N.E. Chemcat Corporation | Hydrogenolysis catalyst |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3170807B1 (en) | 2015-11-23 | 2019-12-11 | Frau Pharma S.r.l. | New method for synthesis of fenfluramine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR104F (ja) * | 1960-11-05 | |||
| FR2618148B1 (fr) * | 1987-07-16 | 1989-10-27 | Adir | Nouveau procede de preparation enantiospecifique du (s) ethylamino-2 (trifluoromethyl-3 phenyl)-1 propane |
| IT1238686B (it) * | 1990-02-09 | 1993-09-01 | Lab Mag Spa | Procedimento per la preparazione di levo e destro fenfluramina |
-
1997
- 1997-06-03 IT IT97BO000331A patent/IT1292595B1/it active IP Right Grant
- 1997-09-04 TW TW086112712A patent/TW367317B/zh active
- 1997-09-04 TR TR97/00899A patent/TR199700899A2/xx unknown
- 1997-09-04 HU HU9701476A patent/HUP9701476A2/hu unknown
- 1997-09-04 CA CA002215001A patent/CA2215001A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-04 EP EP97115338A patent/EP0882700A3/en not_active Withdrawn
- 1997-09-11 ZA ZA9708200A patent/ZA978200B/xx unknown
- 1997-09-24 AU AU39205/97A patent/AU3920597A/en not_active Abandoned
- 1997-10-10 PL PL97322543A patent/PL322543A1/xx unknown
- 1997-11-26 AR ARP970105549A patent/AR008701A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-05-29 JP JP10148771A patent/JPH10330331A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6624112B2 (en) | 2001-03-06 | 2003-09-23 | N.E. Chemcat Corporation | Hydrogenolysis catalyst |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITBO970331A1 (it) | 1998-12-03 |
| IT1292595B1 (it) | 1999-02-08 |
| ITBO970331A0 (it) | 1997-06-03 |
| MX9709314A (es) | 1998-12-31 |
| TR199700899A2 (xx) | 1998-12-21 |
| ZA978200B (en) | 1998-06-03 |
| HUP9701476A2 (hu) | 1999-10-28 |
| CA2215001A1 (en) | 1998-12-03 |
| TW367317B (en) | 1999-08-21 |
| AU3920597A (en) | 1998-12-10 |
| HU9701476D0 (en) | 1997-10-28 |
| AR008701A1 (es) | 2000-02-09 |
| EP0882700A3 (en) | 1999-12-15 |
| EP0882700A2 (en) | 1998-12-09 |
| PL322543A1 (en) | 1998-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3826208B2 (ja) | 光学純正アルブテロールの異性体選択性製剤 | |
| JP2839344B2 (ja) | 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法 | |
| JP2001503772A (ja) | フォルモテロールの光学的に純粋な異性体の製造方法 | |
| AU2002330774B9 (en) | Process for resolution of tamsulosin | |
| AU2002330774A1 (en) | Process for resolution of tamsulosin | |
| AU2002330776A1 (en) | Racemic tamsulosin free base and methods of making the same | |
| JP2818763B2 (ja) | Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物 | |
| WO2008117305A2 (en) | A novel process for preparing pregabalin and its acid addition salts | |
| EP2462106A2 (en) | Process for preparing pregabalin | |
| JPH10330330A (ja) | α−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミンの（Ｒ）または（Ｓ）異性体の製造法 | |
| FR2552081A1 (fr) | Procede de preparation de prolines substituees | |
| JPH10330331A (ja) | デキスフェンフルラミン塩酸塩の製造法 | |
| JP2004511477A (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の合成 | |
| KR20080046176A (ko) | 페닐 카바메이트의 수득 방법 | |
| JP2005298334A (ja) | 新規な中間体化合物およびそれを用いる化合物の製造方法 | |
| US7238839B2 (en) | Process for the resolution of racemic (R,S) -5-(2-(2-(2- ethoxyphenoxy) ethylamino)Propyl)-2-methoxybenzene sulfonamide (tamsulosin), its novel R and S isomers and their salts and processes for their preparation | |
| CN1259941A (zh) | 新方法 | |
| JPS60172975A (ja) | エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンの製造方法 | |
| KR940005958B1 (ko) | 글루타르산 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JP2000239237A (ja) | 光学活性化合物の結晶及びその製法 | |
| JP4193437B2 (ja) | 光学活性カルボン酸類 | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| WO2001017944A1 (fr) | Procede relatif a l'elaboration d'aminoalcool optiquement actif | |
| JP2006526006A (ja) | トレミフェン結晶化法 | |
| MXPA97009314A (en) | Process for the production of dexfenfluram chlorhydrate |