DE1793383A1

DE1793383A1 - 4-Cyano-4-phenyl-aminocacyclohexane

Info

Publication number: DE1793383A1
Application number: DE19681793383
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Treiber Hans Joerg; Frank Dr Med Vet Zimmermann
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1968-09-10
Filing date: 1968-09-10
Publication date: 1971-09-09
Also published as: US3759974A; YU34118B; CH516529A; FR2017741B1; NL161741C; SE364263B; NL6913646A; ES371297A1; FR2017741A1; AT289091B; DE1793383B2; IL32959A0; IL32959A; DE1793383C3; NL161741B; BE738625A; YU223769A; GB1229400A; BR6912272D0

Description

4-Cyano-4-phenyl-aminocyclohexane

Aus dem südafrikanischen Patent 66/5399 ist bekannt, dass basische Cyano-phenyl-cyclohexyl-Verbindungen Morphin und Mescalin antagonisieren, antitussive Eigenschaften aufweisen und analgetische Wirkung zeigen. Aus dem südafrikanischen Patent 65/63OI ist weiterhin bekannt, dass 4,4-Diphenyl-cyclohexylamine spasmolytische und parasympathicolytische Wirkungen zeigen sowie den Blutdruck senken.

Die deutschen Patente 1 154 8IO und 1 I58 O83 und die deutschen Patentanmeldungen P I5 93 921. 6 und P 16 43 429. 0 betreffen Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile, welche infolge ihrer pharmakologischen Wirksamkeit wertvolle Arzneimittel darstellen und als Herz-Sympathicolytica und als Coronardilatatoren Verwendung finden können.

Gegenstand der Erfindung sind basisch substituierte 4-Cyano-4-phenyl-aminocyclohexane der allgemeinen Formel

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tArt. 7 |1AÖM W

SADORiGINAL

¥.4.9.13621

CHEMISCHE FABRIKEN

sowie deren Salze, worin A, B und C Wasserstoff- oder Chloratome, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Äthoxy-Gruppen, R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und Alk eine Äthylen-, n-Propylen-, a-Methyläthylen- oder ce-Methyl-ß-hydroxyäthylengruppe bedeuten. .

Die neuen Verbindungen zeigen spasmolytische, blutdrucksenkende, neuroleptische und coronarwirksame Eigenschaften und sollen als Heilmittel Verwendung finden.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 4—Cyano-4-phenyl-cyclohexanone der allgemeinen Formel

in an sich bekannter Weise mit Arylalkylaminen der allgemeinen Formel

- Alk

B C

III

der reduktiven Kondensation unterwirft und gegebenenfalls erhaltene sekundäre Amine in an sich bekannter Weise methyliert!

■ ■ ■"■■---■-- „ 3

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CHEMISCHE FABRIKEN

Die reduktive Kondensation der 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanone der allgemeinen Formel II mit den Aminen der allgemeinen Formel III kann nach allen bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetall- j Nickel- oder Gobalt-Katalysatoren bei Normaldruck oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart von aktiviertem metallischem

Aluminium. Man kann die Reduktion weiterhin mit Natriumborhy-

■"*■ ^: .■-■-...' ^; .-■■■. - - ' drid durchführen* wobei man zweekmässigerweise durch Wasserabspaltung erst das Azomethin herstellt und dieses dann anschliessend reduziert. Die erhaltenen Amine können entweder durch Destillation oder durch Überführung in ihre Hydrochloride gereinigt werden.

Die sekundären Amine können gegebenenfalls nach allen bekannten Methoden methyliert werden, zweckmässigerweise verwendet man Formaldehyd und AmeisensäureV

■ .V "■: ■ ' :::;: -^; ■■.■ ■.

Die erfindttngsgeatässen Verbindungen sind mit anorganischen oder organischen Säuren in wasserlösliche Salze überführbar.

Die als Äusgangsmaterial eingesetzten 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanoneder allgemeinen Formel III sind beispielsweise erhältlich nach der von E. C. Horning et al., J.Amer.ehem.Soc. 74, 773, (1952) beschriebenen Methode durch Esterkondensation von

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KlOLL AG

CHEMISCHE FABRIKEN

Pimelinsäureestern, anschliessender Verseif ring und Decarboxylierung. Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen erläutert. "

109837/167?

am

KNOLL· AG

CHEMISCHE FABRIKEN Beispiel 1

-ft-(3, 4-dimethoxyphenyl)-äthyl-aminocyclohexan

19_?9 g (X)_?l Mol) 4-Cyana~4-phenyl-cyclohexanon (hergestellt aus y-CyanQ-y-phenyi-pimelinsäure-dimethylester) und 18,1 g (O₃X MqI) Homaveratrylamin werden in 100 ecm trockenem Toluol gelöst und zum Sieden erhitzt. Das sich bildende Reaktionswasser wird azeotrop entfernt. Danach destilliert man das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit 150 ecm Methanol und hydriert durch portionsweise Zugabe von 2,5 g Natriumborhydrid.

Nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingeengt undmit 200 ecm 2n Kaliumhydroxydlösung und 200 ecm Äther versetzt,. Danach wird die wässrige Schicht noch zweimal mit Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherlösungen getrocknet. In die Äther!σsung wird bis zur Sättigung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das ausgefallene Hydroehlorid wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 26,7 S (73$ der Theorie) 4-Cyano-4*phenyl-0-(3>4'-«iieiethoxyphenyl)-äthyl-aminoeyclohexanhydrochlorid, F 221 - 222° C.

In analoger Weise wurden die Verbindungen Nr. 1 - 23 der Tabelle 1 hergestellt.

■■■■■■■ -. ' ."' ..'■.■■''. - - 6 -

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SAD OWGINAU

-K-N-O L-Ii- Α..G

CHEMISCHE FABRIKEN

T a b eile 1

Alk

F ^β G

Ausbeute anu reinem Hydi?ochlorid

-CH_n-CH_n-

67

. ■

OCH₃

^0CK3;

QCH. '

■ · 3 ^r-' ,2.33 - £46

, 1

-CH₀-CH_n-

229

65

CH₃
-CH-CHOH-

- 12?
(Base)

59.

CH-,

-CH₂-CH₂-

-

49

CH,

-CH₂-CH₂-CH₂-

- 247

52

109837/1672 SAD ORIGINAL — 7 —

CHEMISCHE FABRIKEN .

Alk

F ^u C
Hydrochlorid

Ausbeute an reinem Hydrochlorid

CH,

OCH,

OCH; 233 - 234

30

ö-^e"^:

-CH₂-CH₂-

243 - 244

26

GH.

-CH₂-CH₂-

CF. 244 - 245

35

CF.

CH„

I 3

-CH-CH,-240

27

CF

OCH₃ OCH, 227 - 228

25

CH

224

69

CH
uiH,

-CH₂-CH₂-

239 - 240

55

-CH-CH₂-239

62

109837/167?

CHEMISCHE FABRIKEN

•Nr.

16

C₀H₁-O,

^C2^H5

C₂H₅OHQ

Cl

Alk

-CH₂-CH₂-

CH₉-CH.,-

Δ Αι

-CH₂-CH₂

-CH₂-CH₂-

-CH-CH_n-

CH₂-CH₂-

A B

0ch:

OCH«*

OCff« OCH.

QCU»

OCHU OCH

'■ ': ■■'■■■ V''''; 'Λ "."

aa reinem

5Ϊ^;.

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K IST O L L AG

CHEMISCHE FABRIKEN

Alk

F " C
Hydrochlorid

Ausbeute % an reinem Hydrochlorid

Cl

-CH₀-CH₀-

OCH₃ OCH, 258 - 259

66

F-f

-CH₂-CH₂-

OCH₃ OCH, 25I - 252

51

Cl

-CH₂-CH₂-

OCH₃ OCH.

OCH, 257 - 258

64

Cl-

-CH₂-CH₂-

CH₃ OCH,

OCH, 258 - 259

63

OHWWAL INSPECTED

-

, Ϊ

, ii-

' τ¹*

;t?93383

Beispiel 2

4-Cyano-4-phenyl-N-lBethyl-y_τ ( ^^

30,4 g (0,1 Mol) 4-hexan (hergestellt aus 4--nyläthylamin nach Beispiel 1) und 7t4 , sensäure werden in 300 cca Äthanol «@lö*t Sieden erhitzt. Sodann tropft »an 1.3,7 g (0,12 Mol) 3856iges ter Rückfluss, fügt noch einmal $ weitere Stunde auf Siedetemperatur.' Äthanol abdestilliert, der RUcketand; wijl

xydlösung versetzt und dreimal «it getrocknete Ätherlösung wird leitet, das ausgefallene Methanol oder Isppropanol

Ausbeute 27,3 g (86* der Theorie)» F 342

Xn analoger Weise wurden die belle 2 hergestellt.

K JV Ö L· L· AG

CHEMISCHE FABRIKEN

Tabelle 2

A
B

CH

N - Alk -U

Alk

A B F " C
Hydrochlorid

Ausbeute % an reinem Hydrochlorid

CH₂-CH₂-

OCH. ^x>- OCH, 196 - 197

81

Cl-

CH₂-CH₂-

OCH₃ OCH, 193

93

CH₂-CH₂-

OCH₃ OCH, 199 - 200

38

CH

\a

CH-

I 3

-CH-CH_n-

204 - 205

73

- 12 -

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OMQiNAL INSPECTED

QAÖ

Claims

CHEMISCHE FABRIKEN

Patentansprü C--W^:-\iii .'.'""."■

1.) Neue 4-Cyano-4-phenyl-aminocyclohex«tie der

Formel . ■ . ■/.;■', ''.

sowie deren Salze, worin A, B und C

atome, Methyl-, Trifluormethyl-,. pen, R ein Wasserstoff atom oder αί eine Äthylen-, n-Propylen, . aß-hydroxyäthylen-ßruppe bedeuten*

2. ) 4-Cyano-4-phenyl-ß-(3, 4-di hexan

3·) 4-Cyano-4-phenyl-ß-phenyläthyl-aminöcyciobe3Ciitt

4·) 4-Cyano-4-phenyl-ß- (3, 4, cyclohexan

5.) 4-Cyano-4-phenyl-ß- (3, 4-hexan . .

1 ο 9 δ 3 7 ^ 16 ? 2

»N8PiOrE0

lf;:^

KNOLL AG

CHEMISCHE FABRIKEN

6.) 4-Cyano-4-phenyl-(α-methyl-ß-hydroxy-ß-phenyl)-äthyl-aminocyclohexan

7.) 4-Cyano-4-(2-methylphenyl)-ß-phenyläthyl-aminocyclohexan 8.) 4-Cyano-4-(2-methylphenyl)-V~phenylpropyl-aminocyclohexan

9.) 4-Cyano-4-(2-methylphenyl)-ß~(3,4> 5-trimethoxyphenyl)-äthylaminocyclohexan

10.) 4-Cyano-4-(2-methylphenyl)-ß-(4-chlorpheny1)-äthy1-aminocyclohexan

11.) 4-Cyano-4-(2-raethylphenyl)-ß~(3-trifluormethylpheny1)-äthylaminocyclohexan

12.) 4-Cyano-4-(3~trifluormethylphenyl)-α-methyl-ß-phenyläthyl- ™ aminocyclohexan

13.) 4~Cyano-4-(3-trifluormethylphenyl)-ft-(3 >4-dimethoxyphenyl)-äthylaminocyclohexan

14.) 4-Cyano-4-(3» 4-dimethoxyphenyl)-ft-phenyläthyl-aminocyclohexan

- 14 -

109837/1672

19.) 4-

15.) 4-Cyano-4-(3,4- äthyl-aminocyclohexan

16.) 4-Cyano-4-(3,4-dimethQxyphenyl)-o:- amino cyclohexan

17.) 4-Cyano-4-(3,4- äthyl-aminocyclohexan

18.

4-Cyano-4-(3,4-äthyl-aminocyclohexan

aminocyclohexan

20.) 4-Cyano-4-(4-

21.) 4-Cyano-4~(4-chlorp!wmyl)-ß-(3, 4+Äftpi^^frimw™^^

aminocyc^ohexa» . *. r ,·' /-^&^A&jE^Pa₁

22.) 4-Cyano-4-(4-chlorphei|yl)-.acyclohexan

23.) 4-Cyano-4-{2,4- ä thyI-aminocyclohexan

109·37/1·7ί

KMOL LAG

CHEMISCHE FABRIKEN

24.) 4-Cyano-4-(2,4-dichlorphenyl)-ß-(3,4-diäthoxyphenyl)-äthylaminocyclohexan

2 5.) 4-Cyano-4-phenyl-N-methyl-N-(ß-phenyläthyl)-aminocyclohexan

26.) 4-Cyano-4-phenyl-N-methyl-N-[ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-aminocyclohexan

27.) 4-Cyano-4-(4-chlorphenyl)-N-methyl-N-[ß-(3,4-dimethoxyphenyl )-äthylJ-aminocyclohexan

28.) 4-Cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-N-[ß-(3,4-dimethoxy phenyl)-äthylJ-aminocyclohexän

2 9.) 4-Cyano-4-(3, 4-dimethoxyphenyl)-.N-methyl-N-(a-methyl-ßphenyläthyl)-aminocy clohexan

30.) l-Cyano-l-(2-chlorphenyl)-4-homoveratryl-aminocyclohexan 31.) l-Cyano-l-(4-fluorphenyl)-4-homoveratryl-aminocyclohexan

32.) 1-Cyano-l-o-chlorphenyl-4-N-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-äthyl-aminocyclohexan

33.) ¹-Cyano-l-p-chlorphenyl-4-N-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-äthyl-aminocyclohexan

109837/167?

OfWQINAL

K IV OLL A

CHEMISCHE FABRIKEN

34.) Verfahren zur Herstellung neuer 4-Cyano-4-phenyl-aminocyclohexane der allgemeinen Formel

sowie deren Salze, worin A, B und C Wasserstoff- oder Chloratome, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Äthoxy-Gruppen, R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und Alk eine Äthylen-, n-Propylen-, a-Methyläthylen oder oc-Methyl-ß-hydroxyäthylen-Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanone der allgemeinen Formel

in an sich bekannter Weise mit Arylalkylaminen der allgemeinen Formel

- Alk

III

der reduktiven Kondensation unterwirft und gegebenenfalls erhaltene sekundäre Amine in an sich bekannter Weise methyl . jUirt«

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