DE2725992C2 - Benzylcyanoacetale, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen - Google Patents

Benzylcyanoacetale, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen

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    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/27—Preparation of carboxylic acid esters from ortho-esters

Description

worin
die Reste R1, R1 und R1 gleichartig oder verschieden is sind und jeweils Halogenatome, Wasserstoffatome, Alkoxygruppen, Alkylgruppen oder Dlalkylamlnogruppen, R* eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aldehydgruppe und R5 Alkylgruppen bedeuten, wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppen unabhängig vonein- 20 ander 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
25
CN
CH2CH-R4
(Π)
30
mit einem Orthoester der allgemeinen Formel III CH(OR5), " (III)
worin R1, R1, R1, R4 und R5 die in Anspruch I ange- 35 gebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
40
CN
CHjCH —R4
(Π)
R3 45
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
R5O
R5O
CH-O —CO —R*
(IV)
50
55
umsetzt.
worin R , R1, R', R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R( für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
4. Verwendung der Benzylcyanoacetale gemäß 60 Anspruch 1 zur Herstellung von 2,4-Dlamlno-5-benrylpyrimldlnen der allgemeinen Forme) V
III
R NH2
R1
CH2
65 durch deren übliche basische Umsetzung mit Guanidin in einem gegenober beiden Reaktlanspartnern vertraglichen Lösungsmittel.
Gegenstand der Erfindung sind Benzylcyanoacetale, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung zur Herstellung von 2,4-Dlamlno-5-benzyIpyrtmIdlnen.
Es Ist bekannt, daß 2,4-Diamino-5-benzylpyrlmldine gegen Bakterien und/oder die Malaria wirksam sind und daß diese Wirkung dadurch potenziert werden kann, daß man das Pyrtmldin zusammen mit einem Sulfonamld verwendet. Ein hierfür besonders geeignetes Pyrimldln ist allgemein als Trimethoprim (2,4-Dlamlno-5-t3', 4', 5'-trimethoxybenzyU-pyrimidln) bekannt und ermöglicht eine solche Potenzierung der Wirkung, daß sein Einsatz in Kombination mit einem Sulfonamld, wie Sulfamethoxazol, die Behandlung verschiedener Infektionen mit betrachtlichem Erfolg ermöglicht.
Es sind bereits viele Verfahren zur Herstellung der 2,4-DlamIno-5-benzylpyrimldine bekannt. Zu den bedeutendsten gehören jene, die beispielsweise in den GB-Patentschriften 957 797, 1133766, 1142654 und !261455 beschrieben sind, bei denen als Ausgangsmaterialien ein geeignet substituierter Benzaldehyd und ein ßsubstitulertes Propionitril verwendet werden. Diese Ausgangsmaterlallen werden unter den in den genannten Patentschriften Im einzelnen angegebenen Bedingungen unter Bildung eines Zwischenprodukts umgesetzt, das dann nach der Cyclisierung mit Guanidin das gewünschte 2,4-Dlamino-5-benzyIpyrlmldln liefert. Wenngleich diese Verfahren, Insbesondere die In den GB-Patentschrlften 1133 766 und 12 61455 beschriebenen, die Herstellung solcher Pyrimidine in befriedigenden Ausbeuten ermöglichen, weisen sie leider eine geringe Flexibilität Im Hinblick auf das zu bildende Zwischenprodukt auf. So wird Im Falle einer Verknappung eines der Ausgangsmaterialien die technische Durchführung dieser Verfahren gefährden.
Aus der DE-OS 17 93 647, der GB-PS 13 88 214 und der US-PS 36 71 564 ist es bekannt, zur Herstellung von 2,4-Dlamlno-5-benzyl-pyrlmldlnen einen substituierten Benzaldehyd mit einem /J-Alkoxy- oder /?-Dialkoxyproplonltrll unter Bildung eines substituierten Cyano-dlhydrozlmtaldehyd-acetals umsetzen, welches seinerseits die gewünschten Pyrimidine durch Cyclisierung mit Guanidin liefert. Diese vorbekannten Verfahren leiden an dem ι Nachteil, daß das Zwischenprodukt nur ausgehend von ganz bestimmten Ausgangsmaterialien gebildet werden kann, was deren AuswahlmöglickJr,elt erheblich einschrankt. Darüber hinaus liefern die scharfen Reaktlonsb^dlngungen der votbekannten Verfahren In der Kondensatlonsstuf« und Umlagerungsstufe ein unreines Zwischenprodukt, welches nur schwer gereinigt werden kann, beispielsweise durch eine In der DE-PS 15 45 966 beschriebene, In technischem Maßstab praktisch nicht durchführbare Vakuumdestillation, oder lassen im Hinblick auf die erreichte Gesamtausbeute an dem gewünschten Pyrlmldln-Endprodukt zu wünschen übrig.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, Zwischenprodukte und ein Verfahren anzugeben, mit dem es gelingt, die wertvollen 2,4-Dlamlno-5-benzylpyrlmldlne In einfacher Welse ausgehend von einer Vielzahl von leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien unter Anwendung üblicher Vorrichtungen und Reaktionsbedingungen und mit hohen Ausbeuten zu bilden.
Diese Aufgabe wird nun gelöst durch die als Zwischenprodukte geeigneten erfindungsgemäßen BenzylcyanoacetaJe der allgemeinen Formel I gemRß Anspruch 1, Verfahren zu Ihrer Herstellung gemaü Anspruch 2 und 3 sowie Ihre Verwendung zur Herstellung von 2,4-DlamIno-5-benzyIpyrlmIdlnen gemäß Anspruch 4.
Die erfindungsgemäße neue Klasse von Zwischenprodukten, d. h, die BenzylcyanoacetaJe, entsprechen der folgenden allgemeinen Formel I
RJ
RJ
R1
CN CH2CH-
OD
io
15
20
worin die Reste R1, R2 und RJ gleichartig oder verschieden sind und jeweils rialogenatome, Wasserstoffatome, Aifcoxygruppen, Alkylgruppen oder Dlaikylamloognippen, R4 eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aldehydgruppe und R5 Alkylgruppen bedeuten, wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppen unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die Reste R1, R2 und R* sind vorzu£rwelse Methyloder Methoxygruppen oder Wasserstoffatome. Insbesondere Ist bei den Resten R', R1 und R1 der Phenylrtng In den 3-, 4- und 5-SteIlungen durch Methoxygruppen oder In den 3- und 4-StelIungen durch Methoxygruppen oder In 2-Stellung durch eine Methylgruppe und in den 4- und 5-Stellungen durch Methoxygruppen substituiert.
Bevorzugte Beispiele for Alkoxycarbonylgruppen R4 sind Methoxycarbonylgruppen und Insbesondere Äthoxycarbonylgruppen.
Die Gruppe R5 steht vorzugsweise für eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe.
Bei einer besonders bevorzugten Klasse von « Benzylcyanoacetalen sind die Reste R1, R1 und R1 In der 3·, 4· und S-Stellung stehende Methoxygruppen und die Gruppe R4 eine Äthoxycarbonylgruppe oder eine Aldehydgruppe und die Gruppe R1 eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe. Diese Benzylcyanoacetale sind Insbesondere als Zwischenprodukte für die Herstellung des bedeutenden antibakteriell wirksamen Trlmethopiims bevorzugt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Benzylcyanoacetale besteht nur darin, daß man so eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Lösungsmittel in der Reaktion zu verwenden, dann sollte dieses polarer aprotlscher Natur sein, mit den beiden Reaktionspartnern vertraglich und geeignet sein, diese zu lösen. Zu Beispielen derartiger Lösungsmittel gehören Dloxan, Dimethylformamid, Dlmethylsulfoxld und Hexamethylphosphoramid.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Rückflußtemperatur in einer Vorrichtung durchgeführt, die die Entfernung des aus dem Orthoester freigesetzten Alkohols ermöglicht Die Dauer des Rückflußsledens variiert mit den verwendeten Reaktionspartnern, wobei jedoch im allgemeinen 1 bis 20 Stunden als zur Beendigung der Reaktion ausreichend angesehen werden.
In dem Falle, da R4 eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, kann das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel Il zweckmäßigerweise in situ in einer Anfangsreaktion der entsprechend substituierten Benzylcyanoessfgsäure mit dem Orthoester der allgemeinen Formel ΙΠ gebildet werden.
Gelegentlich kann die Verwendung eines Coreaktioiispartners, wie eines Säureanhydrids, bei dem die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielsweise von Essigsäureanhydrid, in der Reaktion insofern vorteilhaft sein, als dessen Verwendung eine leichtere Reaktion ermöglichen kann und darüber hinaus von der Notwendigkeit befreit, den aus dem Orthoester stammenden Alkohol zu entfernen. Tatsächlich kann es sogar noch vorteilhafter sein, zuerst den Orthoester und das Säureanhydrid zusammenzugeben, um ein Zwischenprodukt zu bilden, und dann das so gebildete Zwischenprodukt mit der Verbindung der allgemeinen Formel II umzusetzen. Gegenstand der Erfindung Ist daher ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Benzylcyanoacetale der allgemeinen Formel I, gemäß dem eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
55
mit einem Orthoester der allgemeinen Formel IH
CH(OR5), (HI)
umsetzt, wobei In den obigen allgemeinen Formeln ti und III die Gruppen R1, R1, R1 R4 und Rf die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Hierbei kann der Orthoester als Lösungsmittel dienen. Es Ist daher kein zusätzliches Lösungsmittel erforderlich. Wenn es jedoch erwünscht Ist, ein zusätzliches R5O
R5O
CH- O — CO — R6
(IV)
worin R* eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R5 die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IV, beispielsweise Dläthoxymethylacetat, kann Ihrerseits dadurch hergestellt werden, daß man einen Orthoester der obigen allgemeinen Formel III mit einem Säureanhydrid, bei dem die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, umsetzt. Es werden daher zur Herstellung von Dläthoxymethylacetat Trläthylorthoformlat und Esslgsflureanhydrld miteinander umgesetzt.
Wenn die Benzylcyanoacetale der allgemeinen Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV hergestellt werden, die ihrerseits entweder getrennt oder In situ durch die Umsetzung eines Orthoester der allgemeinen Formel IH mit einem Säureanhydrid hergestellt werden, Ist es nicht erforderlich, den während der Reaktion aus dem Orthoester stammenden Alkohol zu entfernen.
Die Orthoester der altgemeinen Formel IH und die Verbindungen der allgemeinen Formel Π sind Im Handel erhältlich oder können nach den In der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel II dadurch hergestellt werden, daß man einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel Vl
RJ
R3
R1
>—CHO
worin die Reste R', RJ und R3 die oben definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R4—CHjCN (ΥΠ)
worin R* die hier definierte Bedeutung hat, kondensiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Forme! VIII
Die Benzylcyanoacetale der allgemeinen Formel I sind brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von 2,4-(VI) Dlamlno-5-benzyipyrimidlnen. Es ist jedoch festzustel len, daß einige der Benzylcyanoacetaje etwas unstabil sind und daher nur bei niederen Temperaturen grtagert werden sollten oder vorzugsweise sofort In das gewünschte Endprodukt überführt werden sollten.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Benzylcyanoacetale der allgemeinen Forme! I 7ur Herstellung von 2,4-Dlamlno-5-benzylpyrimidin de? allgemeinen Formel V
R1
CN
R3
worin die Reste R1, R2, R3 und R4 die oben definierte Bedeutung haben, katalytisch oder chemisch hydriert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können ebenso dadurch hergestellt werden, d-iß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
(Y)V-CH3-CH2-CN
(IX)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
R4-Q (X)
worin die Reste R1, R2, RJ und R4 die oben definierte Bedeutung haben, und Q eine abspaltbare Gruppe, besonders eine Alkoxyldgruppe 1st, umsetzt.
Ein drittes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II besteht darin, daß man die Monobenzyllemng mit einer Verbindung der allgemein Formel XI
R3
(XI)
worin die Reste R1, R2 und R] die oben definierte Bedeutung haben, und X eine abspaltbare Gruppe, besonders ein Halogenatom 1st, und einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, wt,» hler definiert, durchführt. Bei der Durchführung Ist ein großer Überschuß der Verbindung der al.'jemelnen Formel VII erforderlich, um die Dlbenzyllerung zu unterdrücken.
Aus den obigen Ausführungen ist ersichtlich, daß die Benzylcyanoatetale der allgemeinen Formel I mittels einer großen Vielzahl von Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, von denen viele allgemein bekannt und zu vergleichsweise geringen Preisen Im Handel erhältlich sind. Es kann daher, wenn eine Verknappung von einem der Ausgangsmaterlallen eintritt, das Benzyicyanoacelai-Zwlscrienprödukt der allgemeinen Formel I immer mit Hilfe eines anderen Herstellungsverfahrens mit vergleichsweise wirtschaftlichen Vorteilen hergestellt werden, eine Möglichkeit, die in einem solchen Ausmaß bei den bekannten Verfahren nicht zur Verfügung stehi.
15
R3
R1
NH2
>—NH2
worin die Reste R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch deren übliche basische Umsetzung mit Guanidin in einem gegenüber beiden Reaktionspartnern verträglichen Lösungsmittel.
Die bei dieser Reaktion versendeten Lösungsmittel sind vorzugsweise Alkohole mit ί "Ms 4 Kohienstoffato men, beispielsweise Äthanol, und die Reaktion selbst wird wünschenswerterweise unter Rückfluß etwa 1 bis 30 Stunden durchgeführt.
Wenn R4 in dem Benzylcyanoacetal der allgemeinen Formel I eine Alkoxycarbonylgnippe !st, kann es wün sehenswert sein, die Reaktion in Gegenwart einer weite ren Base, wie Kaliumhydroxid, durchzuführen.
Die erfindungsgemäß mögliche Herstellung der 2,4-Diamino-5-benzylpyrtmldine über die beanspruchten Benzylcyanoacetale der allgemeinen Formel I ermöglicht mindestens gleiche, In der Regel jedoch bessere Gesamtausbeuten als die herkömmlichen Verfahren,. eröffnet den Einsatz neuer Ausgangsmaterialien und die Anwendung milderer Reaktionsbedingungen und Reaktionsteilnehmer, so daß die Probleme entfallen, die bei den schwierigen Reinigungsmaßnahmen der Zwischenprodukte und der Endprodukte der vorbekanüen Verfahrenswelsen auftreten.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
45
Beispiel 1
a-Dimethoxymethyl-«-fomiyI-8-(3,4,5-trimethoxyphenyD-proplonitril
50
Man erhitzt eine Lösung von a-Formyl-/K3,4,5-trlmethoxyphenyl)-proplonltril (17,2 g, 0,069MoI) In TrI-methylorthoformlat (100 ml) 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wobei man eine dampfummantelte Kolonne für die kontinuierliche Entfernung des Methanols ver wendet. Man kühlt die Lösung und entfernt den größten TeJ des Orthoformlatüberschusses unter Vakuum. Man nimmt den Ölrückstand In Äther (100 ml) auf, wobei nahezu sofort eine Kristallisation einsetzt. Man filtriert das Gemisch und erhalt hellbraune Kristalle (9,4 g, 42%, Schmelzpunkt 117 bis 121° C). Durch Umkristallisieren aus Cyclohuxan/Chloroform erhalt man farblose Nadeln von a-Dlmethoxymethyl-ct-forrnyl-/?-(3,4,5-trlmethoxyphenyO.prnpionltrlli Schmelzpunkt 118 bis 1220C; IR-Banden bei 2250 cm"1 (C = N) und 1738 cm-' (CHO); NMR (CDCl,) <5 3.15 (s, 2, Ar-CH2-C), 3,57 und 3,62 (Slnguletts, 6, CH(OCH,), 3,87 (s, 9, -C6H3(OCH,),), 4,50 fs, 1, CH(OCHj)2), 6,53 (s, 2, aromatisches H) und 9,53(s, 1,CHO).
Analyse: CuHnNO»
berechnet: C 59,43 H 6,55 N 4.33%
gefunden: C 59,44 H '\60 N 4,33%.
Beispiel 2
ar-Dläthoxymethyl-3r-formyl-/)-( 3.4,5-trlmethoxyphenyD-proplonltrll
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, aber mit Trläthylorthoformlat anstelle von Trlmethylorthoformlat, erhält man ;r-Dläthoxymethyl-jr-tormyl-/)-(3,4,5-trlmelhoxyphenyD-propionitrll (78%. Schmelzpunkt 109 bis 115"C) Durch Umkristallisieren aus Äther/Aceton erhält man die analysenreine Probe (Schmelzpunkt 117 bis 121° C).
Analyse: Ci6Hu NOS
berechnet: C 61,52 117.17 N 3.99%
gefunden: C6I.3I 117.21 N 3,87%
Beispiel 5 !Weiterverarbeitung)
Herstellung von 2.4-Dianilno-5-(3.4.5-trlmethoxybenzyD-pyrlmldln
Ί Man erhitzt eine Lösung von y-C arbäthoxy-?- cliiHh().\ymethyl-,'i-(3.4.5-!rlmelhoxyphenyl)-proplonltril '7.9g. 0,02 Moll und eine äquivalente Menge Kaliumhydroxld in Äthanol (50 ml) eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß. Dann gibt man eine Lösung von Guanl-
in elin (0.07 Mol) In Äthanol (50 mit zu und setzt das Ruckflußsleden fort. Man läßt einen Teil des Äthanols auskochen, wobei man die Reaktionstemperatur auf bis zu 85" C bringt. Nach et*.ι 20 Stunden Sieden am Rückfluß läßt man das Gemlscn abkühlen, filtriert das Produkt
π und wäscht mit Äthanol. Man reinigt das Rohprodukt durch Behandeln mit heißer wäßriger essigsäure und durch erneutes Ausfällen mit Ammoniumhydroxid. Man erhält gereinigtes Trimethoprim (Schmelzpunkt 197 bis 198 C). 3,6 g (62%), dessen Identität durch NMR-Spek-
_>n injm hpstüllut wird
Herstellung von 2.4-Diamlno-5-(3,4,5-trlmelhoxybenzyD-pyrlmldln
Man gibt ar-Dläthoxymethyl-;r-formyl-/?-(3,4.5-tnmethoxyphenyD-proplonltrll (35,1 g. 0.10 Mol) zu einer 2i äthanollschen Lösung aus Guanidin (aus 0.35 Mol Guanldln-Hydrochlorld). Man erhitzt das Gemisch Insgesamt 6,5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß, wobei man während dieser Zelt ausreichend Äthanol auskochen läßt, um die Reaktionstemperatur auf 85° C zu bringen. Man so läßt die dunkle Lösung abkühlen und über Nacht stehen. Man filtriert das Gemisch, wäscht den Feststoff mit kaltem Äthanol, trocknet und erhält das rohe Produkt (24,4g, 84,1%). Man bewirkt die Reinigung durch lösen des Rohrprodukts In heißer wäßriger Essigsäure und κ durch Ausfällung mit konzentriertem Ammoniumhydroxld. Die Ausfällung wäscht man zweimal mit Wasser, einmal mit kaltem Aceion, trocknet und erhält 2,4-Dlamlno-5-(3,4,5-trlmethoxybenzyl)-pyrimidin (19.5 g, 67,2%), Schmelzpunkt 197 bis 198° C (Identität durch NMR bestätigt). Man engt das Aceton Im Vakuum zur Trockne ein und erhält weiteres möglicherweise etwas weniger reines Trimethoprim (2,5 g, 8,6%. Schmelzpunkt 194 bis 196° C).
45
Beispiel 4
Herstellung von ar-Carbäthoxy-tr-dläthoxymethyl-/!- (3,4,5-tr1methoxyphenyl)-proplonitrll
Man erhitzt eine Lösung von Äthyl-3,4.5-*rlmethoxybenzyl-cyanoacetat (14,7 g) in Trläthylorthoformlat (100 ml) 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß unter Verwendung einer dampfummantelten Kolonne zum konti nuierlichen Entfernen von Äthanol. Man kühlt die Lösung und entfernt den größten Teil des Orthoformlat- Oberschusses unter Vakuum. Die erhaltenen Kristalle wäscht man mit Äther, trocknet und erhält farblose Kristalle von a-Carbäthoxy-«-dIäthoxymethyI-/?-(3,4,5-trimethoxyphenyO-propIonltrll (16,3 g, 82«), Schmelzpunkt 91° C; NMR (CDCI3) 5= 1,13, 1,20 und 1,32 (Trlpletts, 9, CH3CHiO-), 3,15 (s, 2, Ar-CHr-C), 3,4 bis 4,0 (m, 4, m, 4, CH3CHjO), 3,85 (s, 9, -C4H2-(OCHj)3), 4,13 (q, 2, CH3CH2-OCO), 4,80 (s, 1, -CH (OAt)2) und 6,55 (s, 2, aromatisches H).
65
Analyse: Cj0H29NO7
berechnet C 60,74 H 7,39 N 3,54%
gefunden: C 60,56 H 7,33 N 3.64*
Beispiel 6
Herstellung de: Ausgangsmaterlals Äthyl-3.4,5-trlmethoxybenzylcyanoacetat
Man gibt Natriummetall (17.7g, O,77g-Atom) unter gutem Rühren Im Verlaufe von 3 Stunden zu 1040 g (9.2 Mol) Äthylcyanoacetat. Man hält die Temperatur mit einem Wasserbad bei 22 bis 26° C Die erhaltene mllchlgwelße Suspension rührt man eine weitere Stunde, kühlt auf 10° C und gibt 3,4.5-Trlmethoxybenzylchlorld (83,2 g, 0.384MoI) portionsweise Im Verlaufe von zwei Stunden zu. Man rührt dann das Bcaktlonsgemlsch 18 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt auf 19 bis 20° C und gibt 960 ml 5%lj,c wäßrige Essigsäure (Vol/Vol) zu. Man gibt Benzol (1200 ml) zu, wobei sich nach gründlichem Mischen die Schichten trennen. Die wäßrige Schicht extrahiert man mit 2 χ 540 ml Benzol. Man vereinigt die Benzolextrakte, wäscht mit 1000 ml Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man entfernt das Benzo! unter Verwendung eines Rotationsverdampfers und eines Wasserbads von 50° C. Den Rückstand unterwirft man einer Vakuumdestillation bei einem Druck von 0,27 mbar In einem Ölbad von 105 bis 110° C, um das überschüssige Äthylcyanoacetat zu entfernen. Die Ausbeute an rohem Äthyl-iAS-trlmethoxybenzylcyanoacetat beträgt 107.2 g (95,5%).
Beispiel 7
Herstellung des Ausgangsmaterials: Äthyl-3,4,5-trlmethoxybenzylcyanoacetat
Man kondensiert Trlmethoxybenzaldehyd mit Äthylcyanoacetat und hydriert das erhaltene Produkt (94,6%) katalytisch nach dem Verfahren der GB-PS 1406 307 unter Bildung von ÄthylO^^-trlmethoxybenzylcyanoacetat(91.5%).
Beispiel 8
Herstellung des Ausgangsmaterials: Dläthoxymethylacetat
Man setzt Essigsäureanhydrid (550 g), Ameisensäure (275 g) und Trläthylorthoformiat (740 g) um, wie dies In de Wolfe, Synthesis 1974, 153 bis 172 (in fünffacher Menge) beschrieben ist. Das Produkt hat einen Siede punkt von 77 bis 78° C/33,3 mbar und man erhält eine Ausbeute von 54,596.
230267/182
Beispiel 9
Herstellung von a-Carbäthoxy-a-dläthoxymethyl-/?-
(3.4,5-trlmethoxyphenyD-proplonltrll
Man misch' ÄthylO^^-trlmethoxybenzylcyanoacetat iSg) mit Dläthoxymethylacetat (15g) und erhitzt über Nacht auf 95° C. Man kühlt das Gemisch und kristallisiert durch Zugabe von Äther/Hexan (1/1) (25 ml) aus. Mf-: filtriert das Produkt, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 4,9 g (73%) eines weißen Feststoffs, Schmelzpunkt 95 bis 97° C.
Beispiel 10
Herstellung von or-Carbäthoxy-ar-dläthoxymethyl-/)-(3,4.5-trlmethoxyphenyD-proplonltrll
Man vermischt 3,4,5-Trlmethoxybenzylcyanoesslgsäure-monohydrat (5 g) mit Trläthylorthoformat (42 ml) und hält das Gemisch 21 Stunden unter Rückfluß. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, kristallisiert das erhaltene Öl aus Äther/Hexan aus und erhält einen weißen Feststoff (4,4 g) (63%). Schmelzpunkt 95 bis 96,5° C.
Beispiel 11
Herstellung des Ausgangsmaterials: Äthyl-2-cyan-4',5'-dlmethoxy-2'-methylclnnamat
Ein Gemisch aus 4,5-Dlmethoxy-2-methylbenaldehyd (36 g), Äthylcyanoacetat (22,6 g). Piperidin (2 g) und Essigsäure (0,7 g) In 125 ml Benzol unterwirft man dp.r azeotropen Entfernung von Wasser und erhitzt S Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Man kühlt das Gemisch, gibt Chloroform (400 ml) zu und extrahiert die erhaltene Lösung mit 2 χ 200 ml Wasser, 200 ml 0,5 n-Salzsäure, 200 ml gesättigtem Natrlumblcarbonat, 200 ml Wasser und trocknet (MgSO4). Man entfernt die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck und erhält einen gelben Feststoff, den man mit kaltem Methanol wäscht und unter vermindertem Druck trocknet. Man erhält die Tltelverblndung In einer Ausbeute von 51,5g (94%). Schmelzpunkt 142 bis 144° C.
Beispiel 12
Herstellung von cr-Carbäthoxy-0-(4,5-dlmethoxy-2-methylphenyD-proplonltrll
Man schüttelt ein Gemisch aus Äthyl-2-cyano-4',5'-dlmethoxy-2'-methylclnnamat (30 g) und 5% Palladlumauf-Kohle (2 g) In 150 ml Äthanol bei einem Druck von 3,4 bar Wasserstoffgas, bis etwas mehr (15%) als ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen Ist. Man filtriert den Katalysator ab, entfernt die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck und erhält ein klares gelbes öl, das sich beim Stehenlassen bei -50C verfestigt; Schmelzpunkt 39 bis 40° C, Ausbeute 27,6 g (90%).
Beispiel 13
Herstellung von ar-Carbäthoxy-ct-diäthoxymethyl-/i-(4,5-dlmethoxy-2-methylphenyl)-proplonltrIl Äther/Hexan (1/1) (100 ml), trocknet unter vermindertem Druck und erhält 16,3 g (84%) eines braunen Feststoffs, Schmelzpunkt 84 bis 86 C.
Beispiel 14 (Weiterverarbeitung)
Herstellung von 2,4-Dlam!no-5-(4,5-d!methoxy-2-methylbenzyD-pyrlmldln (Ormetoprlm)
Eine Lösung von ot-Carbäthoxy-a-dläthoxymethyl-/?-(4,5-dlmethoxy-2-methylphenyl)-proplonltril (3,9 g, 0,01 Mol) und eine äquivalente Menge Kallumhydroxld In Äthanol (70 ml) erhitzt man eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß. Man gibt eine Lösung von Guanidin (0,035 Mol) In Äthanol (50 ml) zu und erhitzt erneut zum Rückflußsieden. Man kocht Äthanol aus, bis die Reaktionstemperatur 85° C erreicht. Nach 20 Stunden unter Rückflußsleden, läßt man das Gemisch abkühlen, filtriert das Produkt und wäscht mit Äthanol und erhält 2,57 g (94%) eines nahezu weißen Feststoffs. Nach der In Beispiel 5 beschriebenen Reinigung trocknet man das Produkt unter verminueiieni Drück und erhält einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 231 bis 233° C.
Man erhitzt <x-Carbäthoxy-/H2-methyl-4,5-dlmethoxyphenyD-propionltril (14,7 g) In Triäthylorthoformiat (100 ml) in einem dampfgekohlten Kühler 68 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man entfernt das Trläthylorthoformiat unter vermindertem Druck und gibt 100 ml Äther/Hexan (1/1) zu. Nach dem Kühlen auf-5° C filtriert man die erhaltenen Kristalle ab, wäscht mit
Beispiel 15
Herstellung des Ausgangsmaterials: Äthyl-2-cyano-3',4'-dlmeihoxyclnnamat
Ein Gemisch aus 3,4-Dlmethoxybenzaldehyd (49,8 g), Äthylcyanoacetat (33,9 g). Piperidin (3 g) und Essigsäure ίο (1,1 g) in 175 ml Benzol unterwirft man der azeotropen Entfernung von Wasser und erhitzt über Nacht zum Sieden unter Rückfluß. Man Isoliert das Produkt In der In Beispiel 11 beschriebenen Welse und erhält 67,4 g (86%) eines hellgelben Feststoffs, Schmelzpunkt 149 bis 150° C.
Beispiel 16
Herstellung des Ausgangsmaterlals: cr-Carbäthoxy-/?- (3,4-dlmethoxyphenyl)-proplonitrll
Man vermischt Äthyl^-cyanoO'^'-dlmethoxyclnnamat (26,1 g) mit 150 ml Äthanol und 5% Palladlum-auf-Kohle (2 g) und schüttelt das Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre (3,4 bar), bis etwas mehr (10%) als ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen Ist. Man filtriert den Katalysator ab, entfernt die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck und erhält 24,5 g (93%) gelbes öl. Die Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.
Beispiel 17
Herstellung von a-Carbäthoxy-cr-dläthoxymethyl-/?- (3,4-dlmethoxyphenyl)-proplonltrlI
Ein Gemisch aus <z-Carbäthoxy-/!-(3,4-dlmethoxyphenyD-proplonltril (10 g) und Dläthoxymethylacetat (30 g) erhitzt man 20 Stunden auf 95° C, entfernt die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum und erhalt 13,4 g (94%) eines nahezu farblosen Öls, das sich nach Stehenlassen bei -5° C zu einem weißen Feststoff verfestigt, Schmelzpunkt 62 bis 65° C.
Beispiel 18 (Weiterverarbeitung)
Herstellung von 2,4-Dlamlno-5-(3,4-dlmethoxybenzyD-pyrimldln (Diaveridin)
Man erhitzt eine Lösung aus cr-Carbäthoxy-cr-dläthoxymethyl-/J-(3,4-dlmethoxyphenyl)-proplonitril (3,75 g) und eine äquivalente Menge Kaiiumhydroxid in Äthanol
(70 ml) eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß, gibt eine Lösung von Guanidin (0,035 Mol) In Äthanol (50 ml) zu und setzt das Rückflußsieden fort. Man kocht Äthanol aus, bis die Reaktionstemperatur 85° C erreicht. Nach 17 Stunden Rückflußsleden, läßt man das Gemisch abkühlen, filtrier! das Produkt, wäscht mit Äth-v nol und erhält einen weißen Feststoff, dtn man wie in Beispiel 5 beschrieben reinigt; Ausbeute 1,4 g (54%) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 231 bis 233 C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Benzylcyanoacetale der allgemeinen Formel I CN
CH2-C—R4
I (I)
CH(OR5)!
IO
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