FI68612B - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt och/eller antimalariskt aktiva 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner samt vidfoerfarandet anvaendbar bensylcyanacetal - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt och/eller antimalariskt aktiva 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner samt vidfoerfarandet anvaendbar bensylcyanacetal Download PDF

Info

Publication number
FI68612B
FI68612B FI771816A FI771816A FI68612B FI 68612 B FI68612 B FI 68612B FI 771816 A FI771816 A FI 771816A FI 771816 A FI771816 A FI 771816A FI 68612 B FI68612 B FI 68612B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
benzyl
cyanoacetal
formula
group
diamino
Prior art date
Application number
FI771816A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI68612C (fi
FI771816A7 (fi
Inventor
David Arthur Yeowell
Jr Roy Archibald Swaringen
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI771816A7 publication Critical patent/FI771816A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68612B publication Critical patent/FI68612B/fi
Publication of FI68612C publication Critical patent/FI68612C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
    • A01G5/00—Floral handling
    • A01G5/04—Mountings for wreaths, or the like; Racks or holders for flowers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/27—Preparation of carboxylic acid esters from ortho-esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Ι7ϋ5^1 Γηΐ .... KUULUTUSJULKAISU
Β 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 6861 2 •SVÖ c (45) Patentti myönnetty 10 10 1985 . ) Patent iscddelat (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C °7 C 121/75, 121/76, v ' C 07 D 239Λ9 SUOMI—“FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 7718 16 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 08.06.77 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 08.06.77 (41) Tullut julkiseksi — Bllvit offentlig jq ^ ηη
Patentti- ja rekisterihallitus ^ Nähtäväksi panon ja kuul. julkaisun pvm. — no At o r
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad to . uo . öb (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 09.06.76 Englanti-England(GB) 23756/76 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Euston Road, London, N.W.1., Englant i-England(GB) (72) David Arthur Yeowel1, Chapel Hill, North Carolina, Roy Archibald Swaringen Jr., Durham, North Carolina, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä bakteer ienvasta iSten ja/tai malar ianvastaisten 2,**-diamino--5“bentsyylipyrimidi inien valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen bentsyyl isyaaniasetaali - Förfarande för framställning av antibakter iel 11 och/eller ant ima lar i skt aktiva 2,i»-diamino-5-bensyl -pyrimidiner samt vid förfarandet användbar bensy1cyanacetal
Keksinnön kohteena on uusi, bakteerienvastaisten ja/tai ma-larianvastaisten 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien valmistuksessa, joilla on kaava (XI): R1
I HA
R'^^)-CH2 ^bV-2 <XI) käyttökelpoinen bentsyylisyaaniasetaali, jolla on kaava (I): 2 6861 2
CN
1 I 4
Rv ^ XH0-C-R
'v-' c I c, r2 __ JjO, CH(OR )2 (I) r3/^ 1 2 3 jolloin R , R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kukin on halogeeni- tai vetyatomi, alkoksi-, alkyyli- tai dialkyyliaminoryhmä,
4 S
R on alkoksikarbonyyli- tai aldehydiryhmä, ja R on alkyyliryhmä, jolloin alkyyli- tai alkoksiryhmissä on kulloinkin 1-4 hiiliatomia sekä sen käyttö välituotteena 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinin valmistuksessa.
On tunnettua, että 2,4-diamino-5-bentsyylipyr.imidiineillä on bakteerinvastaista ja/tai malarianvastaista aktiivisuutta, ja että tätä aktiivisuutta voidaan tehostaa käyttämällä pyrimidiiniä yhdessä sulfonamidin kanssa. Yksi käyttökelpoisimmista pyrimidii-neistä on yleisesti trimetopriimin nimellä tunnettu 2,4-diamino-5 — (3’ , 4’, 51-trimetoksibentsyyli)pyrimidiini, ja tämä yhdiste sitä käytettäessä sulfonamidin, kuten sulfametoksatsolin kanssa, tehostaa tämän vaikutusta erilaisten infektioiden käsittelyssä siksi voimakkaasti, että sen käyttö on saavuttanut huomattavaa menestystä.
Tunnetaan myös useita eri menetelmiä 2,4-diamino-5-bentsyy-lipyrimidiinien valmistamiseksi. Useimmat tärkeimmistä menetelmistä (esim. englantilaisten patenttien 957 797, 1 133 766, 1 142 654 ja 1 261 455) käyttävät lähtöaineina sopivasti substi-tuoitua bentsaldehydiä ja β-substituoitua propionitriiliä. Nämä saatetaan reagoimaan toistensa kanssa kussakin patentissa määritellyissä olosuhteissa välituotteen saamiseksi, joka voidaan sitten syklisoida guanidiinin kanssa halutuksi 2,4-diamino-5-bents-yylipyrimidiiniksi. Vaikka näillä menetelmillä, varsinkin englantilaisten patenttijulkaisujen 1 133 766 ja 1 261 455 menetelmillä voidaankin valmistaa tällaisia pyrimiidejä sangen tyydyttävin saannoin, niillä on valitettavasti sangen vähän joustavuutta sen suhteen, miten välituotteet saadaan. Siten jonkin lähtöaineen ollessa vaikeasti saatavaa koko kaupallinen menetelmä saattaa vaarantua.
Keksinnön kohteena olevat välituotteet voidaan syklisoida guanidiinin kanssa 2,4-diamino-5-bentsyyli-pyrimidiineiksi ja niitä 3 68612 voidaan valmistaa monista eri lähtöaineista. Keksinnön kohteena olevassa menetelmässä käytetään helposti saatavia lähtöaineita. Menetelmä ei vaadi epätavallista laitteistoa tai reaktio-olosuhteita ja sillä saadaan suurella saannolla 2,4-diamino-5-bentsyyli-pyrimidiineja.
Keksinnön mukaista uusista välituotteista, bentsyylisyaani-
A
asetaaleista, joilla on kaava (I), ovat edullisia ne, joissa R , 2 3... . . _ -f R , R merkitsevät metyyli- tai metoksiryhmää tai vetyatomia. R , 2 3 R ja R ovat varsinkin fenyylirenkaan 3-, 4- ja 5-asemassa olevia metoksiryhmiä tai 3- ja 4-asemassa olevia metoksiryhmiä tai 2-asemassa oleva metyyliryhmä ja 4- ja 5-asemassa olevia metoksiryhmiä .
. . . . 4
Edullisia esimerkkejä R :stä sen merkitessä alkoksikarbon- yyliä ovat metoksi- ja varsinkin etoksikarbonyyli.
5 R on sopivasti metyyli tai etyyli.
Erityisen edullisia bentsyylisyaniasetaaleja ovat sellaiset, joissa R1, R2 ja R3 merkitsevät 3,4,5-trimetoksia, R4 on etoksi-. . . . 5 karbonyyli- tai aldehydiryhmä, 3a R on metyyli- tai etyyliryhmä. Nämä syaaniasetaalit ovat edullisimpia välituotteita tärkeän bak-teerienvastaisen trimetopriimin synteesiin.
Kaavan (I) mukaiset bentsyylisyaaniasetaalit voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (II) R1 R2__ ™ - CHj-CH-R1* UI) 12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), reagoimaan ortoesterin kanssa, joka on kaava (III): CH(OR5)a (ITI) 5 ά jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa (I).
Tähän mennessä ortoesteri on jokaisessa tapauksessa voinut itse toimia liuottimena eikä lisäliuotin siten ole ollut tarpeen.
Jos kuitenkin reaktiossa halutaan käyttää lisäliuotintä, niin sen tulisi olla luonteeltaan aproottinen ja yhteen sopiva molempien 4 68612 reaktanttien kanssa ja pystyvä liuottamaan ne. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat dioksaani, dimetyyliformamidi, dime-tyylisulfoksidi ja heksametyylifosforamidi.
Reaktio suoritetaan edullisesti palautusjäähdytyslämpoti-lassa laitteistossa, josta ortoesteristä muodostunut alkoholi voidaan poistaa. Kuumennusaika vaihtelee riippuen käytetyistä reaktanteista, mutta reaktion loppuunviemiseen katsotaan yleensä riittävän 1-20 tuntia.
R :n ollessa alkoksikarbonyyliryhmä kaavan (II) mukainen lähtöaine voidaan sopivasti valmistaa in situ saattamalla vastaavasti substituoitu bentsyylisyaanietikkahappo ensin reagoimaan kaavan (III) mukaisen ortoesterin kanssa.
Toisinaan on edullista käyttää reaktiossa mukana lisäreak-tanttia, kuten happoanhydridiä, jonka alkyyliosassa on 1-4 hiili-atomia, esimerkiksi etikkahappoanhydridiä, koska sen käyttäminen saattaa helpottaa reaktion kulkua ja lisäksi tekee tarpeettomaksi ortoesteristä syntyneen alkoholin poistamisen. Saattaa jopa olla edullisempaa ensin yhdistää ortoesteri ja happoanhydridi välituotteen muodostamiseksi ja sitten saattaa näin muodostettu välituote reagoimaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa.
KaaVan (I) mukaiset bentsyylisyaaniasetaalit voidaan siten valmistaa myös saattamalla edellä määritelty kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV): R50^ \ o CH.0.C0.R (IV) r5o/ 6 5 jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja R merkitsee samaa kuin edellä.
Kaavan (IV) mukainen yhdiste, esimerkiksi dietoksimetyyli-asetaatti, voidaan puolestaan valmistaa saattamalla edellä määritellyn kaavan (III) mukainen ortoesteri reagoimaan happoanhydri-din kanssa, jonka alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia. Siten dietok-simetyyliasetaatin valmistuksessa trietyyliortoformiaatti ja etik-kahappoanhydridi saatetaan reagoimaan keskenään.
Jälleen valmistettaessa kaavan (I) mukaisia bentsyylisyaani-asetaaleja kaavan (IV) mukaisista yhdisteistä, jotka puolestaan 5 68612 valmistetaan joko erikseen tai in situ kaavan (IIT) mukaisesta ortoesteristä ja happoanhydridistä, ei ole tarvetta poistaa reaktion aikana ortoesteristä muodostunutta alkoholia.
Kaavan (III) mukaiset ortoesterit ja kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavia, tai niitä voidaan valmistaa / t T ^ kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin. Esimerkiksi kaavan mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan (V).
H1 R2 ---CHO (v> R3'' mukainen bentsaldehydi, jossa kaavassa , R2 ja R^ merkitsevät edellä määriteltyä, kaavan (VI):
Rn-CH2CN (VI) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R1* merkitsee edellä määriteltyä, ja hydraamalla katalyyttisesti tai kemiallisesti saatu kaavan (VII): i f
R2 ^ /------v CN
- CH = C-R4 (VII) 3 1 mukainen yhdiste, jossa kaavassa , R2} R3 ja R*J merkitsevät edellä määriteltyä.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä void.iän myös valmistaa saattamalla kaavan (VIII): R1 R*r-\ V--.-ch2-ch2-cn (Vili) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (IX): RM-Q (IX) 6 6861 2 • · TOO h mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa R , R , R ja R merkitsevät edellä määriteltyä, ja Q on lähtevä ryhmä, varsinkin alkoksidi.
Kolmannessa menetelmässä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi monobentsyloidaan kaavan (X): R1 R2 (X) R3^
• · 1 ? J
mukaisella yhdisteellä, jossa kaavassa R , R ja R merkitsevät edellä määriteltyä, ja X on lähtevä ryhmä, varsinkin halogeeni-atomi, edellä määritelty kaavan (VI) mukainen yhdiste. Käytännössä tarvitaan usein suuri ylimäärä kaavan (VI) mukaista yhdistettä di-bentsyloinnin estämiseksi.
Yllä olevasta voidaan nähdä, että kaavan (I) mukaisia bents-yylisyaaniasetaaleja voidaan valmistaa monista erilaisista lähtöaineista, joista useat ovat hyvin tunnettuja ja kaupallisesti saatavia suhteellisen alhaisella hinnalla. Siten jos yhtä lähtöainetta puuttuu, niin kaavan (I) mukaisia bentsyylisyaaniasetaali-väli-tuotteita voidaan kuitenkin valmistaa vaihtoehtoisella synteesi-menetelmällä taloudellisesti suhteellisen edullisesti, mitä valintamahdollisuutta ei samassa määrin liity tunnettuihin menetelmiin.
Kaavan (I) mukaiset bentsyylisyaaniasetaalit ovat käyttökelpoisia välituotteita 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien synteesiin. On kuitenkin huomattava, että jotkut bentsyylisyaaniase-taaleista voivat olla jossain määrin pysymättömiä, ja niitä tulisi senvuoksi varastoida alhaisissa lämpötiloissa, tai edullisemmin ne tuli välittömästi muuttaa halutuiksi lopputuotteiksi.
Keksinnön kohteena on lisäksi menetelmä bakteerinvastaisten ja/tai malarianvastaisten, kaavan (XI) mukaisten 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien: R1 7 6861 2 H2N\
\_ N
— CH~x^)—N"2 'x 1 ’ R3 ] Ί . 3 valmistamiseksi, jossa kaavassa R , R ja R' ovat edellä määritellyn mukaiset, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että edellä
A
määritelty kaavan (I) mukainen bentsyylisyaaniasetaali, jossa R 2 3 4.5 R , R , R ja R ovat edellä määritellyn mukaiset, saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa liuottimessa, joka pystyy liuottamaan molemmat reaktantit.
Tässä reaktiossa käytettäviksi sopivia liuottimia ovat edullisesti 1-4 hiiliatomia sisältävät alkoholit, esimerkiksi etanoli, ja reaktio suoritetaan mieluiten palautusjäähdytyslämpötilassa noin 1 - noin 30 tunnin aikana.
Kun R kaavan (I) mukaisessa bentsyylisyaaniasetaalissa on alkoksikarbonyyliryhmä, saattaa olla edullista suorittaa reaktio lisäämällä emästä, kuten kaliumhydroksidia.
Keksinnön muut edut ilmenevät seuraavista keksinnön toteutusta kuvaavista esimerkeistä.
Esimerkki 1 QC-dimetoksimetyyli-^-formyyli- β-( 3,4 ,5-trimetoksifenyyli )- propionitriilin valmistus 4*—formyyli-β -(3 ,4,5-trimetoksifenyyli)propionitriilin (17,2 g, 0,069 moolia) liuosta trimetyyliortoformiaatissa (100 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia käyttäen höyryvaipalla varustettua kolonnia metanolin jatkuvaksi poistamiseksi. Liuos jäähdytettiin ja suurin osa ylimääräisestä ortoformiaatista poistettiin tyhjössä. Jäännöksenä saatuun öljyyn lisättiin eetteriä (100 ml), ja kiteytyminen alkoi lähes välittömästi. Seos suodatettiin,jolloin saatiin vaaleanruskeita kiteitä (9,4 g, 42 %, sp. 117-121°C). Uudel-leenkiteyttämällä sykloheksaani-kloroformista saatiin värittöminä neulasina ct-dimetoksimetyyli- <*-formyyli-M -(3,4,5-trimetoksifenyyli )propionitrii1iä, sp. 118-122°C; IR-nauhat: 2250 cm'1 (C=N) ja 1738 cm'1 (CHO); NMR (CDClg) S 3,15 (s, Ar-CH?-D, 3,57 ja 3,62 (singletit, 6, CH(0CH3)),3,87 (s. 9, -C6H?(0CH3) ), 4,50 (s, 1, 8 68612 CH(OCH^)2)’ 6’53 (s, 2» aromaattinen H) ja 9,53 (s, 1, CHO). Analyysi, laskettu kaavalle C^H^NOg: C 59,43, H 6,55, N 4,33.
Saatu: C 59,44, H 6,60, N 4,33.
Esimerkki 2 cx.-dietoks imetyyl i- O*— f or myy li - 1¾ - ( 3,4 , 5 -t r ime toks i f enyy 1 i ) - propionitri i1in va1mist us
Muuten samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, mutta käyttämällä trietyyliortoformi.aattia trimetyyliortoformiaatin sijasta, saatiin C*--dietoksimetyyli - °^-formyyli- tä - ( 3,4 , 5-tri me toks if enyy li ) -propionitriiliä (78 %, sp. 109-115°C. Uudelleenkiteyttämällä eetteri-asetonista saatiin analyyttinen näyte (sp. 117-121°C). Analyysi laskettu kaavalle: C-^H^NOg: C 61,52, H 7,17, N 3,99.
Saatu: C 61,31, H 7,21, N 3,87.
Esimerkki 3 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)pyrimidiin in valmistus <X-diet oksi me tyyli- oC-formyyli- 3-( 3 ,4 ,5-trimetoksifenyyli )-propionitriiliä (35,1 g, 0,10 moolia) lisättiin guanidiinin (0,35 moolista guanidiinihydrokloridia) etanoliliuokseen. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaikkiaan 6,5 tuntia, minä aikana etanolia sai kiehua pois niin paljon, että reaktioseoksen lämpötila kohosi 85°C:een. Tumma liuos sai jäähtyä ja jätettiin huoneen lämpötilaan yöksi. Seos suodatettiin, ja kiinteä aine pestiin kylmällä etanolilla ja kuivattiin jolloin saatiin raakatuote (24,4 g, 84,1 %). Puhdistus suoritettiin liuottamalla tuote kuumaan etikka-hapon vesiliuokseen ja saostamalla väkevällä ammoniumhydroksidilla. Sakka pestiin 2 kertaa vedellä, kerran kylmällä asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)_ pyrimidiiniä (19,5 g, 67,2 %), sp. 197-198°C (rakenne vahvistettiin NMR:llä). Asetoniliuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin jonkin verran vähemmän puhdasta trimetopriimiä (2,5 g, 8,6 %, sp. 194-196°C).
Esimerkki 4 od-karbetoksi- oC-dietoksimetyyli-/$ - (3,4,5-tr ime toks if enyy χρ )_ propionitriilin valmistus
Etyyli-3,4,5-trimetoksibentsyylisyaaniasetaatin (14,7 g) liu_ osta trietyyliortoformiaatissa (100 ml) kuumennettiin palautus- g 68612 jäähdyttäen 18 tuntia käyttäen etanolin jatkuvaan poistoon höyry-vaipalla varustettua kolonnia. Liuos jäähdytettiin, ja suurin osa ylimääräisestä ortoforminatista poistettiin tyjössä. Saadut kiteet pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin värittöminä kiteinä oC-karbetoksi- <^-d ietoks .ime tyy 1 i—/β - ( 3,4,5-1 ri met ok s i-fenyyli)propionitriiliä (16,3 g, 82 %), sp. 91°C; NMR (CDCl^) ^1,13, 1,20 ja 1,32 (tripletit, 9, CHgCHgO-),3,15 (s, 2, Ar-CH^-C), 3,4-4,0 (m, 4, m, 4, CH3CH20->, 3,85 (s, 9, -CgH2-(OCHg)^) , 4,13 (q, 2, CH3CH2-OCO), 4,80 (s, 1, -CH-(0Et)2) ja 6,SS (s, 2, aro maattinen H).
Analyysi, laskettu kaavalle (^gi^gNC),-,: C 60,74; H 7,39; N 3,54
Saatu: C 60,56; H 7,33; N 3,64.
Esimerkki 5 2 ,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)pyrimidiinin valmistus oc-karbe t oksi - Qt-d ietoks ime tyy li-/9 -(3,4,5-tr ime toksifenyy-li)propionitriilin (7,9 g, 0,02 moolia) ja ekvivalenttisen KOH-määrän (50 mlrssa etanolia) liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Lisättiin guanidiinin (0,07 moolia) liuos etanolissa (50 ml) ja kuumennusta palautusjäähdyttäen jatkettiin. Etanolia keitettiin pois jonkin verran lämpötilan korottamiseksi 85°C:een. Noin 20 tunnin keittämisen jälkeen seos sai jäähtyä, tuote suodatettiin ja pestiin etanoli)la. Raakatuote puhdistettiin käsittelemällä sitä kuumalla etikkahapon vesiliuoksella ja saosta-malla ammoniumhydroks idillä. Puhtaan trimetopriimin (sp. 197-198°C) saanto oli 3,6 g (62 %), ja sen rakenne todettiin NMRtllä.
Esimerkki 6
Etyyli-3,4,5-tri me t oksi bent syy 1 i syaaniaset: aa t in valmistus
Etyylisyaaniasetaattiin (1U40 g, 9,2 moolia) lisättiin hyvin sekoittaen 3 tunnin aikana Na-metallia (17,7 g, 0,77 g-atomia). Lämpötila pidettiin vesihauteen avulla 22-26°C:ssa. Saatua maitomaista suspensiota sekoitettiin vielä tunnin ajan, se jäähdytettiin 10°C:een, ja siihen lisättiin 2 tunnin kuluessa, annoksittain 3,4,5-trimetoksibentsyylikloridia (83,2 g, 0,384 moolia). Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 19-20°C :een, ja siihen lisättiin 960 ml 10 6861 2 5 %:ista etikkahapon vesiliuosta (v/v). Sitten lisättiin bentseeniä (1200 ml) ja perusteellisen sekoittamisen jälkeen vesikerros uutettiin bentseenillä (2 x 540 ml). Bentseeniuutteet yhdistettiin, pestiin 1000 ml :11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Bentsee-ni poistettiin kiertohaihduttimessa 5U°C:n vesihauteessä. Jäännös tyhjötislättiin paineella 0,2 inmHg 105-110°C:ssa öljyhauteessä ylimääräisen etyylisyaaniasetaatin poistami :;ek::i . Raa 'an etyyl i-3 , 4 , 5-trimetoksibentsyylisyaaniasetaatin saanto oli 107 g (95,5 %) .
Esimerkki 7
Etyyli-3,4,5-trimetoksibentsyylisyaaniasetaatin valmistus
Trimetoksibentsaldehydi kondensoiti in etyylisyaaniasetaatin kanssa, ja saatu tuote (94,6 %) hydrattiin katalyyttisesii englantilaisen patentin 1 406 3U7 menetelmällä, jolloin saatiin etyyli- 3,4,5-trimetoksibentsyylisyaaniasetaattia (91,5 E).
Esimerkki 8
Dietoksimetyyliasetaatin valmistus
Etikkahappoanhydridi (550 g), muurahaishappo (275 g) ja tri-etyyliortofosfaatti (740 g) saatettiin keskenään reaktioon De Wolfen, Synthesis, 1974, 153-172 kuvaamalla menetelmällä (5-kertai-sessa mittakaavassa). Tuotteella oli kp. 77-78/25 mmHg, ja saanto oli 54,5 %.
Esimerkki 9 S - karhet ok s i- 'k -diet ok sime tyyli - β -(3,4,5 -trimetoks ifenyyli ) - propionitri.ilin valmistus
Etyy.li-3 , 4 , 5-tr imetoks ibent syy 1 isyaani asetaatt ia (5 g) ja dietoksimetyyliasetaattia (15 g) sekoitettiin yhteen ja kuumennettiin 95°C:ssa yön yli. Seos jäähdytettiin ja kiteytettiin lisäämällä eetteri-heksaanla (1:1) (25 ml). Tuote suodatettiin ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4,9 g (73 %) valkeata kiinteätä ainetta, sp. 95-97°C.
Esimerkki 10 ^ -karbetoksi-ot -die toks ime tyyli- fi -(3,4, 5-trimetoks ifenyyli ) - propionitriilin valmistus 3,4,5-trimetoksibentsyylisyaaniet ikkahappomonohydraatt ia (5 g) sekoitettiin trietyyliortoformiaatin (42 ml) kanssa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 21 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, ja saatu öljy kiteytettiin eetteri-hoksaani c-ta, jolloin saatiin valkea kiinteä aine (4,4 g) (63 %), sp.
95-96 ,5°C.
6861 2
Esimerkki 11
Etyyli-2-syaani-4*,5'-dimetoksi-2'-metyylikinnamaatin valmistus 4,5-dimetoksi-2-metyylibentsaldehydin (36 g), etyylisyaa-niasetaatin (22,6 g), piperidiinin (2 g) ja etikkahapon (0,7 g) seosta 125 ml:ssa bentseeniä keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia ja samalla poistettiin vettä atseotrooppisesti. Seos jäähdytettiin, siihen lisättiin kloroformia (400 ml), ja saatu liuos uutettiin vedellä (2 x 200 ml), 0-5-n kloorivetyhapolla (200 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (200 ml), vedellä (200 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Haihtuvat aineet poistettiin alennetussa paineessa, jäännöksenä saatu keltainen kiinteä aine pestiin kuivalla metanolilla ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 51,5 g (94 %) otsikon yhdistettä, sp. 142-144°C. Esimerkki 12 ov-karbetoksi- -(4,5-dimetoksi-2-metyylitenyyli)propionit-riilin valmistus
Etyyli-2-syaani-4’,5’-dimetoksi-2’-metyylikinnamaatin (30 g) ja 5 %:isen Pd/C:n (2 g) seosta 150 ml:ssa etanolia ravisteltiin vetykaasun paineessa 345 kPa, kunnes vetyä oli sitoutunut hieman yli (15 %) ekvivalenttimäärän. Katalysaattori suodatettiin ja haihtuvat aineet poistettiin alennetussa paineessa, jolloin jäännöksenä saatiin kirkas keltainen öljy, joka muuttui kiinteäksi seisotettaessa -5°C:ssa, sp. 39-40°C, saanto 27,6 g (90 %).
Esimerkki 13 °C-karbetoksi-o£ -dietoksimetyyli-/^-(4,5-dimetoksi-2-metyyli-fenyyli)propionitriilin valmistus
Oi-karbetoksi- /«?- (2-metyyli-4,5-dimetoksifenyyli)propionit-riiliä (14,7 g) trietyyliortoformiaatissa (100 ml) kuumennettiin 68 tuntia palautusjäähdyttäen käyttäen höyryllä jäähdytettyä jääh-dytintä. Trietyyliortoformiaatti poistettiin alennetussa paineessa, ja seokseen lisättiin 100 ml eetteri-heksaaniseosta 1:1. Jäähdytettiin -5°C:een, saatu kiteinen sakka suodatettiin, pestiin eetteri-heksaaniseoksella 1:1 (100 ml) ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 16,3 g (84 %) ruskeata kiinteätä ainetta, sp. 84-86°C.
Esimerkki 14 2,4-diamino-5-(4,5-dimetoksi-2-metyylibentsyyli)pyrimidi inin (ormetopriimi) valmistus 6861 2 'x-karbetoksi- dietoksimetyyli- - (4,5-dimetoksi-2-metyy-lifenyyli)-propionitriilin (3,9 g, 0,01 moolia) ja ekvivalentti-sen KOH-määrän liuosta etanolissa (70 ml) kuumennettiin tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Seokseen lisättiin guanidiinin (0,035 moolia) liuos etanolissa (50 ml), ja keittämistä palautusjäähdyttäen jatkettiin. Etanolia keitettiin pois, kunnes reaktio-seoksen lämpötila saavutti 85°C. 20 tunnin keittämisen jälkeen palautus jäähdyttäen seos sai jäähtyä, ja tuote suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 2,57 g (94 %) lähes valkeata kiinteätä ainetta. Tuote puhdistettiin esimerkissä 5 kuvatulla tavalla ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta, sp. 231-233°C.
Esimerkki 15
Etyyli-2-syaani-3’,4’-dimetoksikinnamaatin valmistus 3,4-dimetoksibentsaldehydin (49,8 g), etyylisyaaniasetaatin (33,9 g), piperidiinin (3 g) ja etikkahapon (1,1 g) seosta 175 ml: ssa bentseeniä keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli samalla poistaen vettä atseotrooppisesti. Tuote eristettiin esimerkissä 11 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 67,4 g (86 %) vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, sp. 149-150°C.
Esimerkki 16 ot-karbetoksi- 1¾ -( 3,4-dimetoksifenyyli )prop.ionitriilin valmistus
Etyyli-2-syaani-31,4'-dimetoksikinnamaattia (26,1 g) sekoitettiin etanolin (150 ml) ja 5 %:isen Pd/C:n (2 g) kanssa. Seosta ravisteltiin vetykehässä (345 kPa), kunnes hieman yli (10 %) ekvivalenttinen määrä vetyä oli sitoutunut. Katalysaattori suodatettiin, ja haihtuvat aineet poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 24,5 g (93 %) keltaista öljyä. Sen rakenne vahvistettiin NMR-spektroskopialla.
Esimerkki 17 cL-karhetoksi- ö(-dietoksimetyyli-/^-(3,4-dimetoksifenyyli)- propionitriilin valmistus oi-karhetoksi-Λ -(3,4-dimetoksifenyyli)propionitriilin (10 g) ja dietoksimetyyliasetaatin (30 g) seosta kuumennettiin 95°C:ssa 20 tuntia. Haihtuvat aineet poistettiin tyhjöpumppupai-neessa, jolloin saatiin 13,4 g (94 %) lähes väritöntä öljyä, joka 6861 2 seisotettaessa -5°C:ssa muuttui valkeaksi kiinteäksi aineeksi, sp. 62-65°C.
Esimerkki 18 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksibentsyyli)pyramidi inin (diaveridiini) valmistus OC-karbetoksi- o(-dietoksimetyyli-/& -(3,4-dimetoksifenyyli)-propionitriilin (3,75 g) ja ekvivalenttisen KOH-määrän liuosta etanolissa (70 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Lisättiin guanidiinin (0,035 moolia) liuos etanolissa (50 ml) ja keittämistä palautusjäähdyttäen jatkettiin. Etanolia keitettiin pois, kunnes reaktioseoksen lämpötila oli 85°C. 17 tunnin kuumennuksen jälkeen palautusjäähdyttäen seos sai jäähtyä, tuote suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta, joka puhdistettiin esimerkissä 5 kuvatulla tavalla. Saanto 1,4 g (54 %) otsikon tuotetta, sp. 231-233°C.

Claims (19)

  1. 6861 2 14
  2. 1. Bakteerienvastaisten ja/tai malarianvastaisten 2,4-di-amino-5-bentsyylipyrimidiinien valmistuksessa, joilla on kaava (XI) : R1 H2N r2 / \ ^ H \0 CH2 -/ O /-NH9 (XI) r3 Λ—1 \_/ käyttökelpoinen bentsyylisyaaniasetaali, jolla on kaava (I): CN
  3. 1 I R . ^ CH -C-R^ R2__ch(ord)2 (I) R / 1 2 3 jolloin R , R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kukin on halogeeni- tai vetyatomi, alkoksi-, alkyyli- tai dialkyyliaminoryhmä, 4 · · 5 R on alkoksikarbonyyli- tai aldehydiryhmä, ja R on alkyyliryhmä, jolloin alkyyli- tai alkoksiryhmissä on kulloinkin 1-4 hiiliatomia.
  4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen bentsyylisyaaniasetaali, • · .. 12. 3 tunnettu silta, että R , R ja R ovat samoja tai erilaisia ja kukin on metyyli- tai metoksiryhmä tai vetyatomi.
  5. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen bentsyylisyaaniasetaali, 12 3 tunnettu siitä, että R , R ja R ovat fenyylirenkaan 3-, 4- ja 5-asemassa substituentteina olevia metoksiryhmiä.
  6. 4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen bentsyylisyaaniasetaali, .... .1.2 tunnettu silta, että R ja R ovat fenyylirenkaan 3- ja 4- • · 3 asemassa substituenttema olevia metoksiryhmiä, ja R on vetyatomi.
  7. 5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen bentsyylisyaaniasetaali, - · 1 tunnettu siitä, että R on fenyylirenkaan 2-asemassa subs- 2 3 tituenttma oleva metyyliryhmä, ja R ja R' ovat fenyylirenkaan 4-ja 5-asemassa substituentteina olevia metoksiryhmiä.
  8. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen bentsyylisyaaniasetaali, . . 4 tunnettu siitä, että R on metoksikarbonyyliryhmä. * Patenttivaatimuksen 1 mukainen bentsyylisyaaniasetaali, 4 tunnettu siitä, että R on etoksikarbonyyliryhmä. 6861 2 15
  9. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen bentsyylisyaaniasetaali, tunnettu siitä, että R on butoksikarbonyyliryhmä.
  10. 9. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen bentsyylisyaaniasetaali, tunnettu siitä, että on metyy-li- tai etyyli-ryhmä.
  11. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen bentsyylisyaaniasetaali, tunnettu siitä, että se on -dimetoksimetyyli-^C -formyyli" /*-(3,4,5-tr ime toks if enyyli) prop ionit riili .
  12. 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen bentsyylisyaaniasetaali, tunnettu siitä, että se on -^-dietoksimetyyli--formyyli-/*-(3,4, 5 -tr ime toks if enyyli) prop ionit riili .
  13. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen bentsyylisyaaniasetaali, tunnet tu siitä, että se on c* -karbetoksi -,X-die toks imetyyli- fi -(3,4,5-trimetoksifenyyli)propionitriili.
  14. 13. Menetelmä bakteerienvastaisten ja/tai malarianvastaisten 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (XI): R1 Η,Η ''TtSV-'y. -/o)—«s <xi> R ^ tunnettu siitä, että bentsyylisyaaniasetaali, jolla on kaava (I): R1 CN r2 f x-v | CH(0R )2 2 3 4 S . . jolloin R , R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa liuottimessa, joka pystyy liuottamaan kummankin reaktiokomponentin. 6861 2 16
  15. 14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että liuotin on C^-C^-alkanoli.
  16. 15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunne t-t u siitä, että alkanoli on etanoli.
  17. 16. Jonkin patenttivaatimuksista 13-15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan palautusjäähdytys-lämpötilassa 1-30 tunnin aikana.
  18. 17. Jonkin patenttivaatimuksista 13-16 mukainen menetelmä, 4 . . tunnettu silta, että R :n ollessa alkoksikarbonyyliryhmä, reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa.
  19. 18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että emäs on kaliumhydroksidi. 6861 2 17
FI771816A 1976-06-09 1977-06-08 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt och/eller antimalariskt aktiva 2,4 -diamino-5-bensylpyrimidiner samt vi foerfarandet anvaendbar bensylcyanacetal FI68612C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2375676 1976-06-09
GB23756/76A GB1582245A (en) 1976-06-09 1976-06-09 Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI771816A7 FI771816A7 (fi) 1977-12-10
FI68612B true FI68612B (fi) 1985-06-28
FI68612C FI68612C (fi) 1985-10-10

Family

ID=10200818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI771816A FI68612C (fi) 1976-06-09 1977-06-08 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt och/eller antimalariskt aktiva 2,4 -diamino-5-bensylpyrimidiner samt vi foerfarandet anvaendbar bensylcyanacetal

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4144263A (fi)
JP (2) JPS5826908B2 (fi)
AT (1) AT350537B (fi)
AU (1) AU510298B2 (fi)
BE (1) BE855505A (fi)
CA (2) CA1091672A (fi)
CH (1) CH632239A5 (fi)
DE (1) DE2725992C2 (fi)
DK (1) DK254077A (fi)
FI (1) FI68612C (fi)
FR (1) FR2354317A1 (fi)
GB (1) GB1582245A (fi)
GR (1) GR63824B (fi)
HU (2) HU178806B (fi)
IL (1) IL52278A (fi)
NL (1) NL172541C (fi)
NZ (1) NZ184330A (fi)
SE (1) SE7706655L (fi)
ZA (1) ZA773466B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
JPS62188328A (ja) * 1986-02-14 1987-08-17 Toshiba Seiki Kk ペレツト装着装置
JPH01152656A (ja) * 1987-12-09 1989-06-15 Sanken Electric Co Ltd リードフレームへのスクリーン印刷方法
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
PL1725540T3 (pl) * 2004-03-05 2013-02-28 Hoffmann La Roche Diaminopirymidyny jako antagoniści p2x3 i p2x2/3
JP4850912B2 (ja) * 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ３ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン
JP4850911B2 (ja) * 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン
CN101300235B (zh) * 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2579259A (en) * 1951-12-18 Iamino-s-
US2755298A (en) * 1956-07-17 pwiiq
US2576939A (en) * 1951-12-04 -diamino-s-phenyl-e-alkyl-
DE1620729U (de) 1950-05-17 1951-03-08 Hans Kohn Halterung fuer rasierspiegel u. dgl.
US3485840A (en) * 1964-11-12 1969-12-23 Hoffmann La Roche 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes
GB1142654A (en) * 1965-10-28 1969-02-12 Wellcome Found Cyano-acetals and their use in benzylpyrimidine synthesis
US3772289A (en) * 1970-10-22 1973-11-13 Burroughs Wellcome Co Alkyl substituted benzyl pyrimidines
BE795023A (fr) * 1972-02-07 1973-08-06 Hoffmann La Roche Nouvelles benzylpyrimidines
DE2341214B2 (de) 1973-08-16 1976-10-21 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg Verfahren zur herstellung von 2,4- diamino-5-benzyl-pyrimidinen
DE2341213B2 (de) 1973-08-16 1976-08-26 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg Verfahren zur herstellung von 2,4- diamino-5-benzyl-pyrimidinen

Also Published As

Publication number Publication date
DE2725992C2 (de) 1983-02-17
JPS52151145A (en) 1977-12-15
US4144263A (en) 1979-03-13
HU178138B (en) 1982-03-28
DK254077A (da) 1977-12-10
JPS6049633B2 (ja) 1985-11-02
GB1582245A (en) 1981-01-07
AU2591777A (en) 1978-12-14
FI68612C (fi) 1985-10-10
AU510298B2 (en) 1980-06-19
AT350537B (de) 1979-06-11
NL172541B (nl) 1983-04-18
NZ184330A (en) 1979-03-28
ATA405777A (de) 1978-11-15
CA1091673A (en) 1980-12-16
FR2354317B1 (fi) 1980-02-01
JPS5826908B2 (ja) 1983-06-06
US4216319A (en) 1980-08-05
NL172541C (nl) 1983-09-16
CH632239A5 (de) 1982-09-30
NL7706284A (nl) 1977-12-13
IL52278A0 (en) 1977-08-31
CA1091672A (en) 1980-12-16
DE2725992A1 (de) 1977-12-29
IL52278A (en) 1981-07-31
FI771816A7 (fi) 1977-12-10
SE7706655L (sv) 1977-12-10
ZA773466B (en) 1978-04-26
BE855505A (fr) 1977-12-08
FR2354317A1 (fr) 1978-01-06
HU178806B (en) 1982-06-28
JPS57136577A (en) 1982-08-23
GR63824B (en) 1979-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI68612B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt och/eller antimalariskt aktiva 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner samt vidfoerfarandet anvaendbar bensylcyanacetal
BR112019002192B1 (pt) Processo para produzir cetoenóis cíclicos substituídos por espirocetal, e seus intermediários e seu processo de preparação
JPH0489464A (ja) メトキシイミノアセトアミド化合物の製造法
RU2117007C1 (ru) Способ получения 2-замещенных 4,6-диалкоксипиримидинов,2-n-бутиламино-4,6-диметоксипиримидин и способ получения галогенпроизводных пиримидина
Šimůnek et al. Structure and tautomerism of azo coupling products from N-alkylenaminones derived from acetylacetone and benzoylacetone in solid phase and in solution
TAMURA et al. β-Arylaminoacrolein Derivatives. I. The Investigation of Combes Reaction and the Syntheses of β-Arylaminoacrolein Derivatives as the Possible Reactant
Elgemeie et al. Nucleic acid components and their analogues: new synthesis of bicyclic thiopyrimidine nucleosides
PL236848B1 (pl) Oksym 7,4’-didodekanoksynaringeniny i sposób otrzymywania oksymu 7,4’-didodekanoksynaringeniny
US4125721A (en) Process for the production of 2,4-diamino-5-(3&#39;,4&#39;,5&#39;-trimethoxybenzyl)-pyrimidine
JP2001064282A (ja) イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法
EP0578849B1 (en) Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates
Shaabani et al. The reaction of alkyl isocyanides and benzylidene Meldrum's acid derivatives in the presence of water: A one-pot synthesis of 4-(alkylamino)-3-aryl-4-oxobutanoic acids
JP5033933B2 (ja) Ｎ−置換−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−ブテン酸の製造法
KR100785395B1 (ko) 알콕시-테트라졸-1-일-벤즈알데히드 화합물 및 그의제조방법
US4789743A (en) Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines
KR900001179B1 (ko) 4-아미노-5-디알콕시메틸피리미딘 유도체의 제조방법
JPS62126160A (ja) 新規なフエニルブチラルデヒド誘導体およびその製造法
PL238784B1 (pl) 6-(tert-butylo)-3-dodecylo-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyna i sposób otrzymywania 6-(tert-butylo)-3-dodecylo-3,4-dihydro- 2H-benzo[e][1,3]oksazyny
CA1316179C (en) Process for producing –-(benzylidene)acetonylphosphonates
Kozlov et al. Vanilline alkanoates in the synthesis of hexahydrobenzacridine and octahydroxanthene derivatives
US3962281A (en) Method of preparing aldehydes
US4238615A (en) Cyclopentanone intermediates 2-(benzothiazolyl-2)
JP4123606B2 (ja) ４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製造方法
RU2326872C2 (ru) (пиримидин-2-ил) метилкетоны и способ их получения
KR880001850B1 (ko) 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED