JPS6049633B2 - 2,4−ジアミノ−5−ベンジルピリミジンの製造方法 - Google Patents
2,4−ジアミノ−5−ベンジルピリミジンの製造方法Info
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- JPS6049633B2 JPS6049633B2 JP57000543A JP54382A JPS6049633B2 JP S6049633 B2 JPS6049633 B2 JP S6049633B2 JP 57000543 A JP57000543 A JP 57000543A JP 54382 A JP54382 A JP 54382A JP S6049633 B2 JPS6049633 B2 JP S6049633B2
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- Japan
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- diamino
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- ethanol
- probionitrile
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
- A01G5/00—Floral handling
- A01G5/04—Mountings for wreaths, or the like; Racks or holders for flowers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/27—Preparation of carboxylic acid esters from ortho-esters
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は2、4−ジアミノー5−ベンジルピリノミジン
の製造方法に関する。
の製造方法に関する。
2、4−ジアミノー5−ベンジルピリミジンは抗菌的お
よび/もしくは抗マラリア活性を有することおよびこの
ような活性はスルフォンアミドと一緒にピリミジンを使
用することによつて賦活できることが知られている。
よび/もしくは抗マラリア活性を有することおよびこの
ような活性はスルフォンアミドと一緒にピリミジンを使
用することによつて賦活できることが知られている。
もつとも有用な1種のピリミジンは普通にTrimet
hOprim〔2,4−ジアミノー5−(3″,4″,
5″一トリメトキシベンジル)ピリミジン〕として知ら
れるもので、この化合物で得た活性度はスルフアメトオ
キサゾールのようなスルフォンアミドと種々の惑染症の
処理に使用するとかなりの成功をおさめた程である。2
,4−ジアミノー5−ベンジルピリミジンの製造に適す
る多くの方法が知られている。
hOprim〔2,4−ジアミノー5−(3″,4″,
5″一トリメトキシベンジル)ピリミジン〕として知ら
れるもので、この化合物で得た活性度はスルフアメトオ
キサゾールのようなスルフォンアミドと種々の惑染症の
処理に使用するとかなりの成功をおさめた程である。2
,4−ジアミノー5−ベンジルピリミジンの製造に適す
る多くの方法が知られている。
大部分の重要なもの(たとえば英国特許第957797
号明細書、第1133766号明細書、第114265
4号明細書および第1261455号明細書に開示され
たもの)は適当な置換ベンツアルデヒドおよびβ一置換
プロビオニトリルを出発材料として使用する。これらは
それぞれの特許明細書に特定の条件で相互に反応させて
中間体を得、次にグアニジンで環化して所望の2,4−
ジアミノー5−ベンジルピリミジンにすることができる
。これらの方法特に英国特許第1133766号および
第1261455号明細書の方法はもつとも合理的な収
量でこのようなピリミジンを製造てきるが、不幸にも中
間物を得る方法にほとんど融通性がない。従つて出発材
料のうちの1種が不一足する場合にこれらの方法の工業
的操業は危地に陥れることができた。本発明の目的はグ
アニジンで環化し、2,4−ジアミノー5−ベンジピリ
ミジンを得る方法を供することである。
号明細書、第1133766号明細書、第114265
4号明細書および第1261455号明細書に開示され
たもの)は適当な置換ベンツアルデヒドおよびβ一置換
プロビオニトリルを出発材料として使用する。これらは
それぞれの特許明細書に特定の条件で相互に反応させて
中間体を得、次にグアニジンで環化して所望の2,4−
ジアミノー5−ベンジルピリミジンにすることができる
。これらの方法特に英国特許第1133766号および
第1261455号明細書の方法はもつとも合理的な収
量でこのようなピリミジンを製造てきるが、不幸にも中
間物を得る方法にほとんど融通性がない。従つて出発材
料のうちの1種が不一足する場合にこれらの方法の工業
的操業は危地に陥れることができた。本発明の目的はグ
アニジンで環化し、2,4−ジアミノー5−ベンジピリ
ミジンを得る方法を供することである。
容易に利用しうる出発材料を使.用し、異常な装置もし
くは反応条件を要せず、高収量を続けて2,4−ジアミ
ノー5−ベンジルピリミジンを得る方法を供することで
ある。本発明の方法に使用される新規な中間体類は式(
1)のベンジルシアノアセタールで、式中R1、R2お
よびR3は同一もしくは異り、それぞれは水素原子、ア
ルコキシ基又はアルキル基であり;R4はアルコキシカ
ルボニル基、もしくはアルデヒド基であり;R5はアル
キル基であり;アルキルもしくはアルコキシ基は各1〜
4炭素原子を有する。
くは反応条件を要せず、高収量を続けて2,4−ジアミ
ノー5−ベンジルピリミジンを得る方法を供することで
ある。本発明の方法に使用される新規な中間体類は式(
1)のベンジルシアノアセタールで、式中R1、R2お
よびR3は同一もしくは異り、それぞれは水素原子、ア
ルコキシ基又はアルキル基であり;R4はアルコキシカ
ルボニル基、もしくはアルデヒド基であり;R5はアル
キル基であり;アルキルもしくはアルコキシ基は各1〜
4炭素原子を有する。
R1、R2、R3はメチルもしくはメトキシ基もしくは
水素原子であることが好ましい。詳細にはR1、R2お
よびR3はフェニルリングが3−、4−および5−の位
置でメトキシ基に、もしくは3−および4−の位置でメ
トキシ基に、もしくは2一の位置でメチル基におよび4
−および5−の位置ノでメトキシ基に置換されるような
ものである。アルコキシカルボニル基の場合のR4の好
ましい例はメトキシ特にエトキシカルボニル基である。
R5はメチルもしくはエチル基が好都合である。
水素原子であることが好ましい。詳細にはR1、R2お
よびR3はフェニルリングが3−、4−および5−の位
置でメトキシ基に、もしくは3−および4−の位置でメ
トキシ基に、もしくは2一の位置でメチル基におよび4
−および5−の位置ノでメトキシ基に置換されるような
ものである。アルコキシカルボニル基の場合のR4の好
ましい例はメトキシ特にエトキシカルボニル基である。
R5はメチルもしくはエチル基が好都合である。
特に好ましいベンジルシアノアセタール類はR1、R2
およびR3が3,4,5−トリメトキシニR4がエトキ
シカルボニル、もしくはアルデヒド基;およびR5がメ
チルもしくはエチル基である場合のものより成る。
およびR3が3,4,5−トリメトキシニR4がエトキ
シカルボニル、もしくはアルデヒド基;およびR5がメ
チルもしくはエチル基である場合のものより成る。
これらのベンジルシアノアセタールは重要な抗菌的Tr
jmethOprimの合成にもつとも好ましい中間体
である。したがつて本発明は式(X[) (式中R1、R2およびR3は上記規定)の2,4−ジ
アミノー5−ベンジルピリミジンを、式(1)のベンジ
ルシアノアセタール(上記規定)とグアニジンとを両反
応剤と折合いが良く、溶解させることのできる溶媒中で
反応させることにより製造する方法を供する。
jmethOprimの合成にもつとも好ましい中間体
である。したがつて本発明は式(X[) (式中R1、R2およびR3は上記規定)の2,4−ジ
アミノー5−ベンジルピリミジンを、式(1)のベンジ
ルシアノアセタール(上記規定)とグアニジンとを両反
応剤と折合いが良く、溶解させることのできる溶媒中で
反応させることにより製造する方法を供する。
この反応で使用できる溶媒は1〜4炭素原子のアルコー
ルたとえばエタノールが好ましく、反応自体は約1〜3
011V間の間還流温度で行なわれることが望ましい。
ルたとえばエタノールが好ましく、反応自体は約1〜3
011V間の間還流温度で行なわれることが望ましい。
式(1)のベンジルシアノアセタールのR4はアルコキ
シカルボニル基である時は、苛性カリのような付加的塩
基の存在下に反応を遂行することが望ましい。更に本発
明の利益は本発明の態様の次の記述から明かとなるであ
ろう。
シカルボニル基である時は、苛性カリのような付加的塩
基の存在下に反応を遂行することが望ましい。更に本発
明の利益は本発明の態様の次の記述から明かとなるであ
ろう。
この態様はいずれにしても本発明の範囲を限定するもの
ではない。例1(参考例) α−ジメトキシメチルーα−フォーミルーβ一(3,4
,5−トリメトキシフェニル)プロビオニトリルの製造
α−フォーミルーβ一(3,4,5−トリメトキシフェ
ニル)プロビオニトリル(17.2y10.069モル
)のトリメチルオルソフォーメート(100m1)溶液
をメタノールを連続的に除去するめに蒸気ジャケットカ
ラムを使用して3時間還流して加熱した。
ではない。例1(参考例) α−ジメトキシメチルーα−フォーミルーβ一(3,4
,5−トリメトキシフェニル)プロビオニトリルの製造
α−フォーミルーβ一(3,4,5−トリメトキシフェ
ニル)プロビオニトリル(17.2y10.069モル
)のトリメチルオルソフォーメート(100m1)溶液
をメタノールを連続的に除去するめに蒸気ジャケットカ
ラムを使用して3時間還流して加熱した。
溶液を冷却した大部分の過剰のオルソフォーメートを真
空で除去した。残留油をエーテル(100m1)中に入
れた、結晶化がほとんどすぐに始まつた。混合物を淵過
し淡黄褐色の結晶(9.411142%、M.P.ll
7〜12rC)を得た。シクロヘキサン−クロロフォル
ムから再結してα−ジメトキシメチルーα−フォーミル
ーβ(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロビオニ
トリルの無色針状結晶を得た:M.p.ll8〜122
℃:2250C77!−1(C王N)および1738c
m−1(CHO)のIrバンドニNmr(CDCl3)
δ3.15(Sl2、Ar−CH2−C)〜3.57お
よび3.62(単線、6、CH(0C旦。)、3.87
(Sl9、−C6H2(0CH3)3)、4.50(S
ll.C旦(0CH3)2)、6.53(Sl2、芳香
族H)、および9.53(S.l..CHO)。Cl6
H2lNO6の分析計算値:Cl59.43:Hl6.
55:Nl4.33O実験値:59.44:Hl6.6
O:Nl4.33。例2(参考例)α−ジエトキシメチ
ルーα−フォーミルーβ−(3,4,5−トリメトキシ
フェニル)プロビオニトリルの製造トリメチルオルソフ
ォーメートの代りにトリエチルオルソフォーメートによ
ること以外は例1と同じ方法を使用し、α−ジエトキシ
メチルーα一フォーミルーβ−(3,4,5−トリメト
キシフェニル)プロビオニトリル(78%、M.p.l
O9〜115℃)を得た。
空で除去した。残留油をエーテル(100m1)中に入
れた、結晶化がほとんどすぐに始まつた。混合物を淵過
し淡黄褐色の結晶(9.411142%、M.P.ll
7〜12rC)を得た。シクロヘキサン−クロロフォル
ムから再結してα−ジメトキシメチルーα−フォーミル
ーβ(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロビオニ
トリルの無色針状結晶を得た:M.p.ll8〜122
℃:2250C77!−1(C王N)および1738c
m−1(CHO)のIrバンドニNmr(CDCl3)
δ3.15(Sl2、Ar−CH2−C)〜3.57お
よび3.62(単線、6、CH(0C旦。)、3.87
(Sl9、−C6H2(0CH3)3)、4.50(S
ll.C旦(0CH3)2)、6.53(Sl2、芳香
族H)、および9.53(S.l..CHO)。Cl6
H2lNO6の分析計算値:Cl59.43:Hl6.
55:Nl4.33O実験値:59.44:Hl6.6
O:Nl4.33。例2(参考例)α−ジエトキシメチ
ルーα−フォーミルーβ−(3,4,5−トリメトキシ
フェニル)プロビオニトリルの製造トリメチルオルソフ
ォーメートの代りにトリエチルオルソフォーメートによ
ること以外は例1と同じ方法を使用し、α−ジエトキシ
メチルーα一フォーミルーβ−(3,4,5−トリメト
キシフェニル)プロビオニトリル(78%、M.p.l
O9〜115℃)を得た。
エ−テルーアセトンから再結して分析試料(M.P.l
l7〜12rC)を得た。Cl6H2lNO6の分析計
算値:Cl6l.52:Hl7.l7:Nl3.99。
実験値:Cl6l.3l:Hl7.2l:Nl3.87
。例3(実施例) 2,4−ジアミノー5−(3,4,5−トリメトキシベ
ンジル)ピリミジンの製造α−ジエトキシメチルーα−
フォーミルーβ−(3,4,5−トリメトキシフェニル
)プロビオニトリル(35.1y10.10モル)をグ
アニジン(グアニジン塩酸塩0.35モル)のエタノー
ル溶液に添加した。
l7〜12rC)を得た。Cl6H2lNO6の分析計
算値:Cl6l.52:Hl7.l7:Nl3.99。
実験値:Cl6l.3l:Hl7.2l:Nl3.87
。例3(実施例) 2,4−ジアミノー5−(3,4,5−トリメトキシベ
ンジル)ピリミジンの製造α−ジエトキシメチルーα−
フォーミルーβ−(3,4,5−トリメトキシフェニル
)プロビオニトリル(35.1y10.10モル)をグ
アニジン(グアニジン塩酸塩0.35モル)のエタノー
ル溶液に添加した。
混合物を6.5時間還流して加熱しその間エタノールを
十分に沸騰逸散させ反応温度85まで上げた。暗色溶液
を冷却させ一夜置した。混合物を枦過し、固形物を冷エ
タノールで洗滌し、乾燥して粗生成物(24.4y、8
4.1%)を得た。精製は粗生成物を熱酢酸水溶液に溶
解し濃水酸化アンモニウムで再沈殿させて行なつた。沈
殿は水で2回、冷アセトンで1回洗滌し、乾燥して2,
4ージアミノー5−(3,4,5−トリメトキシベンジ
ル)ピリミジン(19.5y167.2%)、M.p.
l97〜198℃(Nmrにより確定)を得た。アセト
ンは真空で濃縮し、稍々純度は低いが付加的トリメトプ
リム(2.5g、8.6%、M.p.l94〜196℃
)を乾燥して得た。例4(参考例) α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−(3
,4,5−トリメトキシフェニル)プロビオニトリルの
製造エチル3,4,5−トリメトキシベンジルシアノア
セテート(14.7y)のトリエチルオルソフォーメー
ト(100mt)溶液を、エタノールを連続的に除去す
るため蒸気ジャケットカラムを使用して1峙間還流して
加熱した。
十分に沸騰逸散させ反応温度85まで上げた。暗色溶液
を冷却させ一夜置した。混合物を枦過し、固形物を冷エ
タノールで洗滌し、乾燥して粗生成物(24.4y、8
4.1%)を得た。精製は粗生成物を熱酢酸水溶液に溶
解し濃水酸化アンモニウムで再沈殿させて行なつた。沈
殿は水で2回、冷アセトンで1回洗滌し、乾燥して2,
4ージアミノー5−(3,4,5−トリメトキシベンジ
ル)ピリミジン(19.5y167.2%)、M.p.
l97〜198℃(Nmrにより確定)を得た。アセト
ンは真空で濃縮し、稍々純度は低いが付加的トリメトプ
リム(2.5g、8.6%、M.p.l94〜196℃
)を乾燥して得た。例4(参考例) α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−(3
,4,5−トリメトキシフェニル)プロビオニトリルの
製造エチル3,4,5−トリメトキシベンジルシアノア
セテート(14.7y)のトリエチルオルソフォーメー
ト(100mt)溶液を、エタノールを連続的に除去す
るため蒸気ジャケットカラムを使用して1峙間還流して
加熱した。
溶液を冷却し、過剰のオルソフォーメートの大部分を真
空で除去した。得た結晶をエーテルで洗滌し、乾燥して
α一カルノブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ一(
3,4,5−トリメトキシフェニル)プロビオニトリル
の無色結晶(16.3y182%)、M.p.9l(C
DCl3)δ1.13、1.20および1.32(トリ
プレツト、9、C旦。CH2O−)、3.15(s、2
、Ar−門Cll2−C)、3.4〜4.0(Ml4、
Ml4、CH3CU2−0)、3.85(Sl9、−C
6H2−(0C旦3)3)、4.13(Ql2、CH3
C旦,−0C0)、4.80(Sll、−C旦(0Et
)2)および6.55(Sl2、芳香族H)を得た。)
C2OH29NO7の分析計算値:Cl6O.74:H
l7.39:Nl3.54。
空で除去した。得た結晶をエーテルで洗滌し、乾燥して
α一カルノブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ一(
3,4,5−トリメトキシフェニル)プロビオニトリル
の無色結晶(16.3y182%)、M.p.9l(C
DCl3)δ1.13、1.20および1.32(トリ
プレツト、9、C旦。CH2O−)、3.15(s、2
、Ar−門Cll2−C)、3.4〜4.0(Ml4、
Ml4、CH3CU2−0)、3.85(Sl9、−C
6H2−(0C旦3)3)、4.13(Ql2、CH3
C旦,−0C0)、4.80(Sll、−C旦(0Et
)2)および6.55(Sl2、芳香族H)を得た。)
C2OH29NO7の分析計算値:Cl6O.74:H
l7.39:Nl3.54。
実験値:Cl6O.56:Hl7.33:Nl3.64
。
。
例5(実施例)2,4−ジアミノー5−(3,4,5−
トリメトキシベンジル)ピリミジンの製造α一カルブエ
トキシーα−ジエトキシメチルーβ−(3,4,5−ト
リメトキシフェニル)プロビオニトリル(7.9y,.
0.02モル)および当量の苛性カリのエタノール(5
0m1)溶液を1時間還流して加熱した。
トリメトキシベンジル)ピリミジンの製造α一カルブエ
トキシーα−ジエトキシメチルーβ−(3,4,5−ト
リメトキシフェニル)プロビオニトリル(7.9y,.
0.02モル)および当量の苛性カリのエタノール(5
0m1)溶液を1時間還流して加熱した。
グアニジン(イ).07モル)のエタノール(50m1
)溶液を加え、再び還流を始めた。いくらかのエタノー
ルを沸騰逸散させ、反応温度を85かまで上げた。約2
叫間還流後混合物を冷却させ、生成物を沖過しエタノー
ルで洗滌した。粗生成物を熱酢酸水溶液で処理し水酸化
アンモニウムで再沈澱させて精製した。精製トリメトプ
リム(M.p.l97〜198℃)の収量は3.6ダ(
62%)で、その同定はNMRスペクトラムで確認した
。例6(参考例) エチル3,4,5−トリメトキシベンジルシアノアセテ
ートの製造金属ソーダ(17.7y10.77y一原子
)を良く攪拌しながら3時間にわたつて10409(9
.2モル)のエチルシアノアセテートに添加した。
)溶液を加え、再び還流を始めた。いくらかのエタノー
ルを沸騰逸散させ、反応温度を85かまで上げた。約2
叫間還流後混合物を冷却させ、生成物を沖過しエタノー
ルで洗滌した。粗生成物を熱酢酸水溶液で処理し水酸化
アンモニウムで再沈澱させて精製した。精製トリメトプ
リム(M.p.l97〜198℃)の収量は3.6ダ(
62%)で、その同定はNMRスペクトラムで確認した
。例6(参考例) エチル3,4,5−トリメトキシベンジルシアノアセテ
ートの製造金属ソーダ(17.7y10.77y一原子
)を良く攪拌しながら3時間にわたつて10409(9
.2モル)のエチルシアノアセテートに添加した。
温度は水浴中て22〜26セに保持した。生成ミルク状
白色サスペンションを1時間追加攪拌し、10ルに冷却
し、3,4,5−トリメトキシベンジル塩化物(83.
2ダ、0.384モル)を2時間に分けて添加した。次
いて反応混合物を環境温度で比時間攪拌した。反応混合
物を19〜20温に冷却し、960m1の酢酸水溶液(
V/■)を添加した。ベンゼン(1200m1)添加し
、完全混合後層を分離した。水性層を2×540mtの
ベンゼンで抽出した。ベンゼン抽出物を合わせ、100
0m1の水で洗滌し硫酸マグネシウ.ム上で乾燥した。
ベンゼンは回転乾燥機と500の水浴を使用して除去し
た。次いで残留物は0.2TIr!n水銀圧および10
5〜110いの油浴で真空蒸留し、過剰のエチルシアノ
アセテートを除去した。粗エチル3,4,5−トリメト
キシベンジルシアノアセ!テートの収量は107.2y
(95.5%)であつた。例7(参考例)エチル3,4
,5−トリメトキシベンジルシアノアセテートの製造ト
リメトキシベンツアルデヒドをエチルシアノ・アセテー
トと結合させ、生成物(94.6%)を英国特許第14
06307号明細書の方法に従つて接触的に水素添加し
、エチル3,4,5−トリメトキシベンジルシアノアセ
テート(91.5%)を得た。
白色サスペンションを1時間追加攪拌し、10ルに冷却
し、3,4,5−トリメトキシベンジル塩化物(83.
2ダ、0.384モル)を2時間に分けて添加した。次
いて反応混合物を環境温度で比時間攪拌した。反応混合
物を19〜20温に冷却し、960m1の酢酸水溶液(
V/■)を添加した。ベンゼン(1200m1)添加し
、完全混合後層を分離した。水性層を2×540mtの
ベンゼンで抽出した。ベンゼン抽出物を合わせ、100
0m1の水で洗滌し硫酸マグネシウ.ム上で乾燥した。
ベンゼンは回転乾燥機と500の水浴を使用して除去し
た。次いで残留物は0.2TIr!n水銀圧および10
5〜110いの油浴で真空蒸留し、過剰のエチルシアノ
アセテートを除去した。粗エチル3,4,5−トリメト
キシベンジルシアノアセ!テートの収量は107.2y
(95.5%)であつた。例7(参考例)エチル3,4
,5−トリメトキシベンジルシアノアセテートの製造ト
リメトキシベンツアルデヒドをエチルシアノ・アセテー
トと結合させ、生成物(94.6%)を英国特許第14
06307号明細書の方法に従つて接触的に水素添加し
、エチル3,4,5−トリメトキシベンジルシアノアセ
テート(91.5%)を得た。
例8(参考例)ジエトキシメチルアセテートの製造
無水酢酸(550y)、蟻酸(275y)およびトリメ
チルオルソフォーメート(740y)をDeWOlfe
のSynthesisll974、153〜1n記載の
ように反応させた(5倍秤量)。
チルオルソフォーメート(740y)をDeWOlfe
のSynthesisll974、153〜1n記載の
ように反応させた(5倍秤量)。
生成物は25Tf0n水銀で浮点77〜78℃を有し5
4.5%の収量であつた。例9(参考例)α一カルブエ
トキシーα−ジエトキシメチルーノ β−(3,4,5
−トリメトキシフェニル)プロビオニトリルの製造エチ
ル3,4,5−トリメトキシベンジルシアノアセテート
(5y)をジエトキシメチルアセテート(15q)と混
合し、一夜95℃で加熱した。
4.5%の収量であつた。例9(参考例)α一カルブエ
トキシーα−ジエトキシメチルーノ β−(3,4,5
−トリメトキシフェニル)プロビオニトリルの製造エチ
ル3,4,5−トリメトキシベンジルシアノアセテート
(5y)をジエトキシメチルアセテート(15q)と混
合し、一夜95℃で加熱した。
混・合物を冷却し、エ−テルーヘキサン(11)(25
m1)を加えて結晶させた。生成物を淵過し減圧下に乾
燥し4.9y(73%)の白色固体M.p.95〜97
℃を得た。例10(参考例) α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−(3
,4,5−トリメトキシフェニル)プロビオニトリルの
製造3,4,5−トリメトキシベンジルシアノ酢酸1水
物(5f)をトリメチルオルソフォーメート(42m1
)と混合し、21時間還流して加熱した。
m1)を加えて結晶させた。生成物を淵過し減圧下に乾
燥し4.9y(73%)の白色固体M.p.95〜97
℃を得た。例10(参考例) α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−(3
,4,5−トリメトキシフェニル)プロビオニトリルの
製造3,4,5−トリメトキシベンジルシアノ酢酸1水
物(5f)をトリメチルオルソフォーメート(42m1
)と混合し、21時間還流して加熱した。
溶媒を減圧下に除去し、生成油をエ−テルーヘキサンか
ら結晶化させ、白色固体(4.4y)(63%)、M.
p.95〜96.5℃を得た。例11(参考例) エチルー2−シアノー4″,5″ージメトキシー2″−
メチルシンナメートの製造4,5ージメトキシー2−メ
チルベンツアルデヒド(36y)、エチルシアノアセテ
ート(22.6y)、ピペリジン(2y)および酢酸(
0.7g)の125m1ベンゼン混合物を水の共沸除去
に適応させ、5時間還流加熱した。
ら結晶化させ、白色固体(4.4y)(63%)、M.
p.95〜96.5℃を得た。例11(参考例) エチルー2−シアノー4″,5″ージメトキシー2″−
メチルシンナメートの製造4,5ージメトキシー2−メ
チルベンツアルデヒド(36y)、エチルシアノアセテ
ート(22.6y)、ピペリジン(2y)および酢酸(
0.7g)の125m1ベンゼン混合物を水の共沸除去
に適応させ、5時間還流加熱した。
混合物を冷却し、クロロフォルム(400m1)を加え
、生成溶液は2X200m1の水、200m1(7)0
.5N塩酸、200m1の飽和重炭酸ソーダ、200m
1の水で抽出し、乾燥(MgSO4)した。揮発物を減
圧下に除去し、残留黄色固体は冷メタノールで洗滌し、
減圧下に乾燥し、51.5y(94%)の題名化合物M
.p.l42〜144yCを得た。例12(参考例)α
一カルブエトキシーβ−(4,5−ジメトキシー2−メ
チルフェニル)プロビオニトリルの製造エチルー2−シ
アノー4″,5″ージメトキシー2″−メチルシンナメ
ート(30y)および5%パラジウム炭素(2y)の1
50m1エタノール混合物を水素ガスの50pSi雰囲
気下に振盪して、1当量より僅かに多い(15%)水素
ガスを吸収させた。
、生成溶液は2X200m1の水、200m1(7)0
.5N塩酸、200m1の飽和重炭酸ソーダ、200m
1の水で抽出し、乾燥(MgSO4)した。揮発物を減
圧下に除去し、残留黄色固体は冷メタノールで洗滌し、
減圧下に乾燥し、51.5y(94%)の題名化合物M
.p.l42〜144yCを得た。例12(参考例)α
一カルブエトキシーβ−(4,5−ジメトキシー2−メ
チルフェニル)プロビオニトリルの製造エチルー2−シ
アノー4″,5″ージメトキシー2″−メチルシンナメ
ート(30y)および5%パラジウム炭素(2y)の1
50m1エタノール混合物を水素ガスの50pSi雰囲
気下に振盪して、1当量より僅かに多い(15%)水素
ガスを吸収させた。
触媒をろ過して除き、揮発物を減圧下に除去し、残留黄
色透明油を−5℃に放置して固形させた:M.p.39
〜40′C1収量27.6y(90%)。例13(参考
例)α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−
(4,5ージメトキシー2−メチルフェニル)プロビオ
ニトリルの製造α一カルブエトキシーβ−(2−メチル
ー4,5ージメトキシフェニル)プロビオニトリル(1
4.7q)をトリエチルオルソフォーメート(100m
1)中で酩時間蒸気冷却コンデンサーを付し還流加熱し
た。
色透明油を−5℃に放置して固形させた:M.p.39
〜40′C1収量27.6y(90%)。例13(参考
例)α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−
(4,5ージメトキシー2−メチルフェニル)プロビオ
ニトリルの製造α一カルブエトキシーβ−(2−メチル
ー4,5ージメトキシフェニル)プロビオニトリル(1
4.7q)をトリエチルオルソフォーメート(100m
1)中で酩時間蒸気冷却コンデンサーを付し還流加熱し
た。
トリエチルオルソフォーメートを減圧下に除去し、10
0m1の1゜1エ−テルーヘキサンを添加した。−5℃
に冷却後生成結晶を?過し、1゜1エ−テルーヘキサン
(100m1)で洗滌し、減圧下に乾燥して16.3q
(84%)の黄褐色固体M.p.84〜86てCを得た
。例14(実施例) 2,4−ジアミノー5−(4,5ージメトキシー2−メ
チルベンジル)ピリミジン(0rmet0prim)の
製造 α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−(4
,5ージメトキシー2−メチルフェニル)プロビオニト
リル(3.9110.01モル)および当量の苛性カリ
のエタノール(70m1)溶液を1時間還流加熱した。
0m1の1゜1エ−テルーヘキサンを添加した。−5℃
に冷却後生成結晶を?過し、1゜1エ−テルーヘキサン
(100m1)で洗滌し、減圧下に乾燥して16.3q
(84%)の黄褐色固体M.p.84〜86てCを得た
。例14(実施例) 2,4−ジアミノー5−(4,5ージメトキシー2−メ
チルベンジル)ピリミジン(0rmet0prim)の
製造 α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−(4
,5ージメトキシー2−メチルフェニル)プロビオニト
リル(3.9110.01モル)および当量の苛性カリ
のエタノール(70m1)溶液を1時間還流加熱した。
グアニジン(4).035モル)のエタノール(50m
1)溶液を添加し、還流を再関した。反応温度が85℃
になるまでエタノールを沸騰放散させた。還流2時間後
、混合物を冷却し、生成物をp過し、エタノールで洗滌
して2.57V(94%)のほとんど白色の固体を得た
。例5記載のように精製後、生成物を減圧下に乾燥して
白色固体M.p.23l〜233℃を得た。例15(参
考例) エチルー2−シアノー3′,4″−ジメトキシシンナメ
ートの製造3,4ージメトキシベンツアルデヒド(49
.8′)、エチルシアノアセテート(33.9y)、ピ
ペリジン(3y)および酢酸(1.1y)の175m1
ベンゼン混合物を水の共沸除去に適応させ、一夜還流加
熱した。
1)溶液を添加し、還流を再関した。反応温度が85℃
になるまでエタノールを沸騰放散させた。還流2時間後
、混合物を冷却し、生成物をp過し、エタノールで洗滌
して2.57V(94%)のほとんど白色の固体を得た
。例5記載のように精製後、生成物を減圧下に乾燥して
白色固体M.p.23l〜233℃を得た。例15(参
考例) エチルー2−シアノー3′,4″−ジメトキシシンナメ
ートの製造3,4ージメトキシベンツアルデヒド(49
.8′)、エチルシアノアセテート(33.9y)、ピ
ペリジン(3y)および酢酸(1.1y)の175m1
ベンゼン混合物を水の共沸除去に適応させ、一夜還流加
熱した。
生成物を例11記載の方法で単離し、67.4y(86
%)の淡黄色固体、M.p.l49〜150℃を得た。
例16(参考例) α一カルブエトキシーβ−(3,4,ージメトキシフェ
ニル)プロビオニトリルの製造エチルー2−シアノー3
″,4″−ジメトキシシンナメート(26.1q)を1
50m1エタノールおよび5%パラジウム炭素(2f)
と混合した。
%)の淡黄色固体、M.p.l49〜150℃を得た。
例16(参考例) α一カルブエトキシーβ−(3,4,ージメトキシフェ
ニル)プロビオニトリルの製造エチルー2−シアノー3
″,4″−ジメトキシシンナメート(26.1q)を1
50m1エタノールおよび5%パラジウム炭素(2f)
と混合した。
混合物は1当量より僅かに多い(10%)水素ガスが吸
収されるまで水素雰囲気下(50psi)に振盪した。
触媒を戸去し、揮発物は減圧下に除去して24.5f(
93%)の黄色油を得た。構造はNMRスペクトラムで
確認した。例17(参考例) α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−(3
,4ージメトキシフェニル)プロビオニトリルの製造α
一カルブエトキシーβ−(3,4ージメトキシフェニル
)プロビオニトリル(10g)およびジーエトキシメチ
ルアセテート(30y)の混合物を20時間95℃で加
熱した。
収されるまで水素雰囲気下(50psi)に振盪した。
触媒を戸去し、揮発物は減圧下に除去して24.5f(
93%)の黄色油を得た。構造はNMRスペクトラムで
確認した。例17(参考例) α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−(3
,4ージメトキシフェニル)プロビオニトリルの製造α
一カルブエトキシーβ−(3,4ージメトキシフェニル
)プロビオニトリル(10g)およびジーエトキシメチ
ルアセテート(30y)の混合物を20時間95℃で加
熱した。
揮発物を真空ポンプ圧下に除去し、残留する13.4V
(94%)のほとんど無色油を−5℃に放置して白色固
体M.p.62〜65℃に固形化した。l例18(実施
例) 2,4−ジアミノー5−(3,4ージメトキシベンジル
)ピリミジン(Diaveridine)の製造α一カ
ルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ一(3,4ー
ジメトキシフェニル)プロピオニ7トリル(3.75q
)および当量の苛性カリのエタノール(70m1)溶液
を1時間還流加熱した。
(94%)のほとんど無色油を−5℃に放置して白色固
体M.p.62〜65℃に固形化した。l例18(実施
例) 2,4−ジアミノー5−(3,4ージメトキシベンジル
)ピリミジン(Diaveridine)の製造α一カ
ルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ一(3,4ー
ジメトキシフェニル)プロピオニ7トリル(3.75q
)および当量の苛性カリのエタノール(70m1)溶液
を1時間還流加熱した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I )〔式中R^
1、R^2およびR^3は同一もしくは異り、それぞれ
は水素原子、アルコキシ基又はアルキル基であり、R^
4はアルコキシカルボニル基、又はアルデヒド基であり
、およびR^5はアルキル基であり、アルキルもしくは
アルコキシ基は各1〜4炭素原子を有する)を有するベ
ンジルシアノアセタールとグアニジンとを、両反応剤と
相溶性であり、溶解しうる溶媒中で反応させることを特
徴とする、式(X I )▲数式、化学式、表等がありま
す▼(X I )の2,4−ジアミノ−5−ベンジルピリ
ミジンの製造方法。 2 溶媒はC_1〜C_4アルカノールである第1項記
載の方法。 3 アルカノールはエタノールである第2項記載の方法
。 4 反応は1〜30時間還流温度で行なう第1〜3項の
いずれか1項に記載の方法。 5 反応はR^4がアルコキシカルボニル基の場合付加
塩基の存在下に行なう第1〜4項のいずれか1項に記載
の方法。 6 塩基は苛性カリである第5項記載の方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB23756/76A GB1582245A (en) | 1976-06-09 | 1976-06-09 | Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives |
GB23756/76 | 1977-06-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS57136577A JPS57136577A (en) | 1982-08-23 |
JPS6049633B2 true JPS6049633B2 (ja) | 1985-11-02 |
Family
ID=10200818
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52066788A Expired JPS5826908B2 (ja) | 1976-06-09 | 1977-06-08 | ベンジルシアノアセタ−ルおよびその製造方法 |
JP57000543A Expired JPS6049633B2 (ja) | 1976-06-09 | 1982-01-05 | 2,4−ジアミノ−5−ベンジルピリミジンの製造方法 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52066788A Expired JPS5826908B2 (ja) | 1976-06-09 | 1977-06-08 | ベンジルシアノアセタ−ルおよびその製造方法 |
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JP (2) | JPS5826908B2 (ja) |
AT (1) | AT350537B (ja) |
AU (1) | AU510298B2 (ja) |
BE (1) | BE855505A (ja) |
CA (2) | CA1091672A (ja) |
CH (1) | CH632239A5 (ja) |
DE (1) | DE2725992C2 (ja) |
DK (1) | DK254077A (ja) |
FI (1) | FI68612C (ja) |
FR (1) | FR2354317A1 (ja) |
GB (1) | GB1582245A (ja) |
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SE (1) | SE7706655L (ja) |
ZA (1) | ZA773466B (ja) |
Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
JPS62188328A (ja) * | 1986-02-14 | 1987-08-17 | Toshiba Seiki Kk | ペレツト装着装置 |
JPH01152656A (ja) * | 1987-12-09 | 1989-06-15 | Sanken Electric Co Ltd | リードフレームへのスクリーン印刷方法 |
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FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
CN1930135B (zh) * | 2004-03-05 | 2011-12-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为p2x3和p2x2/3拮抗剂的二氨基嘧啶 |
WO2007025900A1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as p2x3 and p3x2/3 modulators |
WO2007025901A1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators |
CN101296907B (zh) * | 2005-09-01 | 2013-03-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类 |
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US2579259A (en) * | 1951-12-18 | Iamino-s- | ||
US2755298A (en) * | 1956-07-17 | pwiiq | ||
US3485840A (en) * | 1964-11-12 | 1969-12-23 | Hoffmann La Roche | 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes |
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BE795023A (fr) * | 1972-02-07 | 1973-08-06 | Hoffmann La Roche | Nouvelles benzylpyrimidines |
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1976
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-
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- 1977-06-08 AU AU25917/77A patent/AU510298B2/en not_active Expired
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- 1977-06-08 HU HU77WE602A patent/HU178138B/hu unknown
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- 1977-06-08 BE BE178296A patent/BE855505A/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-11-24 US US05/963,399 patent/US4216319A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-25 CA CA348,327A patent/CA1091673A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-01-05 JP JP57000543A patent/JPS6049633B2/ja not_active Expired
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