KR900001179B1 - 4-아미노-5-디알콕시메틸피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

4-아미노-5-디알콕시메틸피리미딘 유도체의 제조방법
본 발명은 4-아미노-5-디알콕시메틸피리미딘 유도체의 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
4-아미노-5-디알콕시메틸피리미딘 유도체는 비타민-B1과 그의 유사체를 합성하는 중간체로서 이용된다.
종래에 4-아미노-5-디알콕시메틸피리미딘 유도체를 제조하는 방법으로서, 케미셰, 베리히테(Chem Ber. 106, 3743, 1973년도)에 기술된 다음과 같은 방법이 있다.
즉, 우선 4,6-디클로로-5-포르밀피리미딘을 암모니아와 반응시킨다. 다음에 이와같이 얻어진 4-아미노-5-포르밀-6-클로로피리미딘을 수소와 반응시켜 4-아미노-5-포르밀피리미딘을 유도하고, 이것을 다음에 트리알콕시 메탄과 반응시켜 원하는 4-아미노-5-디알콕시메틸피리미딘을 제조한다. 이방법은 반응단계의 수가많고 복잡하며 출발물질인 피리미딘 유도체의 합성이 용이하지 않다는 점에서 공업적으로는 문제점을 갖고 있다.
본 발명자들은 4-아미노-5-디알콕시메틸피리미딘 유도체를 용이하게 공업적으로 제조할수 있는 방법을 확립하고져 열심히 연구를 수행하였다.
그 결과 본 발명자는 다음 일반식(Ⅰ)이나(Ⅱ)로 표시되는 푸로판니트릴 유도체가 다음일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아미딘과 반응되면 다음일반식(Ⅳ)로 표시되는 4-아미노-5-디알콕시메틸피리미딘 유도체가 공업적으로 극히 용이하게 제조될 수 있다는 것을 발견 하였으며, 본 발명을 이루게 된 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기식에서 R1,R2,R3,R4및 R5는 동일 또는 상이한 것으로 각각 저급-알칼기를 나타내고 ; 또는 R1,R2,R3및 R4는 서로연결되어 하나 또는 그이상의 환을 형성하는 저급-알킬렌기일 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서 R6는 수소원자, 저급알킬, 또는 수소 원자나 수소원자들이 저급-알킬기, 저급-알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기를 나타낸다.
Figure kpo00004
상기식에서 R1, R2및 R6는 위에서 정의한 바와같다.
본 발명의 출발물질인 일반식(Ⅰ)의 2-디알콕시메틸-3,3-디알콕시프로판니트릴과 일반식(Ⅱ)의 2-알콕시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴, 및 목적화합물인 상기 일반식(Ⅳ)의 4-아미노-5-알콕시메틸 피리미딘 유도체 중의 R1,R2,R3,R4및 R5로서는 메틸, 에틸, 푸로필 및 부틸과 같은 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 저급-알킬기를 열거할수 있다.
또 달리는, R1,R2,R3,R4는 1 내지 5개 탄소원자를 갖는 저급 알킬렌기로서, 서로 결합되어 하나 또는 복수개의 환을 형성하고, 예를들면 메틸렌, 에틸렌, 푸로필렌 및 부틸렌을 열거할수 있다. 이들 R1,R2,R3,R4및 R5는 모두 동일 하거나, 부분적으로 동일하거나 또는 모두 상이한 기일수 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 출발물질의 하나는 메타 아크릴 로니트릴의 고온 증기상 염소화반응에 의하여 얻을수 있는 생성물인 2-디클로로메틸-3-클로로-2-푸로펜니트릴을 나트륨알콜레이트의 존재하에 알콜과 반응시킴으로서 높은 수율로 제조할수 있다. [Yakugaku Easshi, 1294,93,1973년도판 및 ibid, 21285,93,1973년 도판을 참조]
새로운 화합물인 2-알콕시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판 니트릴(Ⅱ)는 예컨대 3-알콕시-2-푸로펜니트릴이나 또는 3,3-디알콕시프로판니트릴을 개미산에스테르와 일산화탄소와 같은 포르밀화제와 함께 알카리 금속 알코올레이트의 존재하에 0 내지 100℃의 온도에서 반응시켜 2-하이드록시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴의 알카리 금속염을 얻고, 다음에 이와같이 얻어진 염을 디알킬황산과 알킬할라이드와 같은 알킬화제나, 또는 광산과 함께 알코올 내에서 중화당량 보다도 적은 양으로 반응시킴으로서 얻을수 있다.
일반식(Ⅱ)의 2-알콕시메틸렌-3,3-디알콕시프로판 니트릴을 제조하는 특히 바람직한 방법은 2-하이드록시 메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴의 알카리 금속염을 물과 공비(公沸)하는 알코올과 함께 산의 존재하에 반응시키고 한편으로는 반응계로부터 생성된 물과 상기 알코올을 공비 증류에 의하여 제거하는 새로운 방법이다.
본 발명자에 의하여 발명된 본 신규방법에 의하면 원하는 2-알콕시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴(Ⅱ)이 90%정도의 극히 높은 수율로 제조될 수 있다.
다음에 2-알콕시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴(Ⅱ)를 제조하는 새로운방법을 상세히 설명하고져 한다.
2-하이드록시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴의 알카리 금속염은 2-알콕시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴(Ⅱ)을 합성하는 출발물질로서, 다음 일반식(Ⅴ)로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서 R1과 R2는 위에서 정의한바와 같은 의미를 갖고, M에는 나트륨, 칼륨, 리튬 및 루비듐과 같은 알카리 금속이 포함된다.
일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 공정에서 사용되는 산으로서는, 농황산, 농염산, 염화수소 및 농인산과 같은 무기산과, P-톨루엔술폰산과 아세트산과 같은 유기산을 열거할수 있다. 이들산은 중화당량 이상의 양으로 사용되며, 대체로 2-하이드록시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판 니트릴의 알카리금속염에 대하여 1 내지 10당량으로, 바람직하게는 1 내지 5당량으로 사용된다.
물과 공비중발되는 알코올의 대표적인 실예로서는 에탄올, 푸로판올, 부탄올, 펜탄올등을 열거할 수 있다.
그러나 n-부탄올이 가장 바람직하다. 이들 알코올은 2-하이드록시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴의 알카리 금속염 1중량부당 대체로 3 내지 200중량부로, 바람직하게는 5 내지 100중량부의 양으로 사용된다. 왜냐하면 그의 사용량이 너무 적으면 반응 진행이 불충분하고 따라서 원하는 생성물의 수율이 감소하고, 또한 이의 사용량이 보다 많으면 그의 과량이 반응에 역효과를 끼치는 것은 아니지만 경제상 불리하다.
이 반응은 대기압이나 감압하에, 0 내지 120℃의 온도에서 1 내지 10시간동안, 사용된 저급알코올과 공비증류시킴에 의하여 반응계로부터 형성된 물을 제거하면서 수행한다.
반응계로부터 물을 제거하면서 반응을 수행하지 않는 경우에는 원하는 생성물의 수율이 대단히 낮다.
일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 공정에 있어서는 용제가 반드시 필요한 것은 아니다.
그러나 반응에 의하여 형성된 물의 공비 증발은, 물과 저급-알코올과 더불어 3상계의 공비 혼합물을 형성하게되는, 반응에 비활성인 용제를 사용함으로써 증진될수 있다.
이와같은 용제로서는, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 헵탄 및 환상 헥산과 같은 탄화수소기의 용제와, 4염화탄소, 염화메틸렌, 2염화에틸렌, 3염화에틸렌 및 4염화에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소기의 용제를 열거할 수 있다.
이와같이 형성된 생성물인 2-알콕시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴(Ⅱ)는 이를 분리시키지 않고 그대로 다음단계에서 아미딘과 함께 반응시켜 원하는 최종생성물을 얻는다.
생성물 2-알콕시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴(Ⅱ)은 여과, 중화, 추출, 증류등과같은 과정을 적의 선택하여 용이하게 분리 및 정제할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 출발물질은 2-알콕시메틸렌-3,3-디알콕시푸로핀니트릴(Ⅱ)를 상응하는 지방족 알코올과 함께, 도입될 알콕시기에 상응하는 알카리 금속 알코올 레이트의 존재하에 0 내지 150℃의 온도에서 0.1 내지 24시간동안 반응을 받게함으로써 용이하게 얻을수 있다.
사용될 알코올로서는 메타놀, 에타놀, 푸로판올, 부탄올 등을 들 수 있다.
사용될 알코올의 양은 2-알콕시메틸렌-3,3-디알콕시 푸로판니트릴(Ⅱ)1몰당 10 내지 500몰 범위에 있다.
알코올레이트에 사용될 알카리 금속으로서는 나트륨, 칼륨등을 들수 있다. 사용될 알코올레이트의 양은 출발화합물(Ⅱ)1몰당 0.05 내지 5몰의 범위에 있다.
또한 상기한 반응은 비활성용제, 예를들면 테트라하이드로 푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 및 디이소푸로필에테르등과 같은 에테르기의 용제와, 벤젠, 톨루엔, 키실렌, 헥산 및 헵탄과 같은 탄화수소가 용제내에서 수행될 수 있다.
이와같이 형성된 화합물(Ⅱ)의 분리는 중화, 여과, 추출, 농축, 증류등과 같은 과정을 적의 선택함으로써 용이하게 수행된다.
본 발명에 있어서, 일반식(Ⅰ)또는 (Ⅱ)로 표시된 상기한 출발물인 푸로판니트릴은 단독으로 또는 혼합물의 상태로 사용될 수 있다.
또한 다른 출발물질인 상기한 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 이미딘으로서는, 예컨대 포름아미딘, 아세트아미딘, 푸로피오아미딘, 부타노아미딘, 펜타노아미딘, 벤즈아미딘, 톨루아미딘, 에틸벤즈아미딘, 푸로필벤즈아미딘, 메톡시벤즈아미딘, 에톡시벤즈아미딘, 클로로벤즈아미딘, 브로모벤즈아미딘등을 열거할 수 있다. 이들아미딘은 불안정한 화합물임으로, 이들은 염산, 황산 및 질산과 같은 무기산과의 염이나 또는 아세트산과 같은 유기산과의 염의 형태로 사용하고 반응계에서 유리아민딘을 얻는 것이 바람직하다. 반응계에서 유리아미딘을 얻는데 유용한 염기로서는 나트륨 알코올레이트, 알카리수산화물, 알카리탄산염, 알카리중탄산염, 강염기이온교환수지등이 있다. 아미딘 염은 상기 일반식(Ⅰ)이나(Ⅱ)로 표시되는 푸로판니트릴 1몰당 0.5 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰의 양으로 사용된다. 상기한 염기는 대략 중화당량이 양으로 사용된다.
이반응은 아무런 용제없이 수행되거나 또는 반응에 비활성인 용제내에서 수행될 수 있다. 이와같은 용제로서는 메탄올, 에탄올, 푸로판올 및 부탄올과 같은 지방족 알코올이 가장 바람직하다. 그러나 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디이소푸로필에테르 및 디부틸에테르와 같은 에테르기의 용제와 ; 벤젠, 톨루엔 및 키실렌과 같은 방향족 탄화수소기의 용제와 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소기 용제와; 아세토니트릴, 푸로피오니트릴 및 벤조니트릴과 같은 니트릴기의 용제 등을 반응에 사용할수 있다. 이들 용제는 일반식(Ⅰ)이나(Ⅱ)로 표시되는 화합물의 1중량부에 대하여(혼합물의 경우에는 전체양의 1부에 대하여)0.5 내지 20중량부의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
이 반응은 0 내지 150℃의 온도에서 대기압하에 또는 가압하에서 0.1 내지 24시간동안 수행된다. 이 반응은 불연속계로 또는 연속계로서 수행될 수 있다.
반응혼합물로부터의 원하는 생성물의 분리는 여과, 농축, 추출, 재결정등과 같은 과정을 적의 선택함으로써 용이하게 수행될 수 있다.
본 발명 방법에 따르면, 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 4-아미노-5-디알콕시메틸피리미딘 유도체가 본분야에 공지된 방법에 비하여 더욱 간소화된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명 방법에 의하여 얻어진 상기 일반식(IV)로 표시되는 4-아미노-5-디알콕시메틸피리딘 유도체는 4-아미노-5-아미노메틸피리미딘 유도체로 용이하게 전환될 수 있으며, 이것은 비타민-B1의 합성에 있어서 중간체로서, 예를들면 산의 존재하에 이를 가수분해하고, 다음에 이와같이 얻어진 4-아미노-5-포르밀피리딘 유도체를 환원 아민화 시키는 중간체로서 중요한 화합물이다.
다음에, 실시예와 합성실시예를 다음에 설명하고져 한다.
[실시예 1]
교반기, 적가누두, 온도계 및 하향 위치된 응축기를 갖춘 4구의 300ml 플래스크에, 2-하이드록시메틸렌-3,3-디메톡시푸로판니트릴의 나트륨염 8.25g(50밀리몰)과 n-부타놀 160g을 도입시켰다.
다음에 실온에서 교반하면서 3.06g(30밀리몰)의 농황산을 여기에 서서히 적가하였다. 1시간동안 교반한 후에 23 내지 25mmHg의 감압하에 반응혼합물을 가열하고, 반응액의 온도를 43 내지 45℃의 온도에 유지시켜서 알코올과 물과같은 저비점의 분별물을 유거하였다.
유거를 시작한지 1,5시간후에 120g의 n-부타놀을 여기에서 적가하고, 반응을 2시간 더 계속 수행하고, 한편 상기한 조건과 동일한 온도와 압력하에 저비점 분별물을 유거하여 총 170g의 유출물을 얻었다.
냉각후 반응혼합물을 여과하여 불용성 무기염을 제거하였다. 그다음, 여액을 농축하고 감압하에서 증류하여 저비점의 분별물을 제거하여 비점 153 내지 156℃10.5mmHg의 무색 유 1.27g(수율 : 90%)을 얻었다.
이와같이 얻어진 생성물은 NMR,IR 및 MS에 의한 분석으로부터 2-n-부톡시메틸렌-3,3-디-n-부톡시푸로판니트릴로 확인되었다.
[실시예 2]
실시예 1에서와 동일한 장치에 2-하이드록시메틸렌-3,3-디메톡시푸로판니트릴의 나트륨염 8.25g(50밀리몰)과 n-부타놀 120g을 도입시켰다. 실온에서 혼합물을 교반하면서 염화수소의 n-부타놀 4.6중량% 용액 80g(염화수소 100밀리몰)을 서서히 가하였다.
1시간동안 교반한후, 반응혼합물을 23 내지 25mmHg의 감압하에 가열하고, 혼합액의 온도를 43 내지 45℃의 온도에 유지시켜 알코올과 물과 같은 저비점 분별물을 유거하였다. 유거를 시작한후에 반응을 2시간동안 계속시켜 130g의 유출물을 얻었다.
냉각후, 반응혼합물을 정량분석 내표준방법에 따라 깨스크로마토그라피 분석을 하였다. 그결과로 2-n-부톡시메틸렌-3,3-디-n-부톡시푸로판니트릴이 92%의 수율로 생성된 것이 확인 되었다.
[실시예 3]
실시예 1에서와 동일한 장치에 2-하이드록시메틸렌-3,3-디-n-부톡시푸로판니트릴의 나트륨염 7.47g(30밀리몰)과 40g의 n-부타놀을 넣었다.
실온에서 교반하면서 1.73g(17밀리몰)의 농황산을 여기에 서서히 가하였다. 1시간동안 교반한후 반응혼합물을 33 내지 35mmHg의 감압하에서 가열하고, 혼합액의 온도를 50 내지 52℃에 유지시켜서 n-부타놀과 물과같은 저비점을 분별물을 유거하였다. 유거를 시작한후 온도와 압력을 상기와 동일수준에 유지를 시키면서 160g의 n-부타놀을 3시간에 걸쳐서 여기에 적가하고, 반응을 0.5시간동안 더 계속시켜 총 160g의 유출물을 얻었다.
냉각후 실시예 2에서와 동일한 방법으로 정량분석 하였다.
그 결과 2-n- 부톡시메틸렌-3,3-디-n-부톡시푸로판니트릴이 93%의 수율로 제조되었다.
[실시예 4]
실시예1에서와 동일한 장치에 2-하이드록시메틸렌-3,3-디에톡시푸로판니트릴의 나트륨염 3.86g(20밀리몰)과 에타놀 100g과 n-헥산 100g을 넣었다. 실온에서 교반하면서 1.22g(12밀리몰)의 농황산을 여기에 서서히 적가 하였다. 1시간동안 교반한후 반응혼합물을 대기압하에서 가열하여 에타놀, n-헥산 및 물과 같은 저비점을 분별물을 56 내지 58℃의 증류온도에서 유거하였다. 유거를 시작한후에 증류온도를 동일수준에 유지시키면서 250g의 에타놀과 900g의 n-헥산과의 반응혼합물을 6시간에 걸쳐서 여기에 적가 하였고, 반응을 1시간 더 수행하여 총 1250g의 유출물을 얻었다.
다음에 반응혼합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리하여 비점이 120 내지 123℃/2mmHg인 무색 투명한 유 3.58g( 수율 : 90%)을 얻었다.
이와같이 얻어진 생성물은 NMR, IR 및 MS에 의한 분석에 따라 2-에톡시메틸렌-3,3-디에톡시푸로판니트릴로 확인되었다.
[실시예 5]
실시예 1에서의 동일한 장치에 2-하이드록시메틸렌-3,3-디-n-부톡시푸로판니트릴의 나트륨염 7.47g(30밀리몰)과 n-부타놀 200g을 도입시켰다.
실온에서 혼합물을 교반하면서 1.73g(17밀리몰)의 농황산을 여기에 서서히 적가하였다. 1시간동안 교반한 후 반응액의 온도를 50 내지 52℃에 유지시키고, 반응을 3.5시간동안 수행하였다.
냉각후 반응혼합물을 실시예 2에서와 동일한 방법으로 정량 분석하여 2-n-부톡시메틸렌-3,3-디-n-부톡시푸로판니트릴이 57%의 수율로 생성된 것을 확인 하였다.
[실시예 6]
스테인레스강으로 제조된 300ml 오오토클레이브에 3-에톡시-2-푸로펜니트릴 16.6g(200밀리몰)과 나트륨 메틸레이트 13.0g(240밀리몰)과 메타놀 12.8g(400밀리몰)과 톨루엔 65ml를 넣었다.
반응계의 분위기를 질소로 대치한다음, 반응혼합물을 교반하에 약 40℃로 가열하고 오오토클레이브에 CO를 가압 도입시켜 압력이 약 50Kg/㎠G가 되게 하였다.
소모되는 CO는 계속하여 보충하고, 반응은 3시간 계속시켰다. 반응혼합물을 냉각한후 오오토클레이브내의 깨스를 모두 제거하고, 염화칼슘튜우브, 교반기, 분액누두 및 온도계가 장비된 300ml의 4구 플래스크에 반응혼합물을 완전히 옮겼다. 반응액 온도를 약 20℃내외에 유지시키면서 플래스크내 반응물을 교반하면서 디메틸황산 30.3g(240밀리몰)을 30분간에 걸쳐서 적가하고, 약 50℃에서 4시간동안 반응을 수행하였다.
반응혼합물을 냉각시키고 불용물을 여과로 제거한 다음, 불용물을 톨루엔으로 세척하고, 세척액을 여액에 합친다음 50중량%의 수산화나트륨수용액으로 세척한후 물로 세척하였다. 다음에 황산나트륨상에서 건조후 톨루엔층을 감압하에서 증발시켜 저비점 분별물을 제거하여 비점이 104-106℃/2mmHg인 무색투명한 유 17.6g(수율 : 56%)을 얻었다.
이와같이 얻어진 생성물을 NMR, IR 및 MS분석에 따라 2-메톡시메틸렌-3,3-디메톡시푸로판니트릴로 확인되었다.
[실시예 7]
응축기가 하향으로 설치된 200ml 플래스크에 2-메톡시메틸렌-3,3-디메톡시푸로판니트릴 50.0g(0.32몰)과 에틸렌글리콜 20.0g(0.32몰)을 넣었다. 다음에 반응혼합물을 반응욕에서 가열하고, 이것을 100℃에서 대기압하에 2시간동안 유지시켜서 메타놀을 유거하였다.
다음에 반응혼합물을 감압하에서 증발시켜서 저온에서 비등하는 분별물을 제거한 다음 분별증류하여 133-135℃/2mmHg에서 비등하는 무색투명한 유 33.0g(수율 : 67%)을 얻었다. 이와같이 얻어진 생성물은 NMR, IR 및 MS에 의한 분석에 따라 메톡시메틸렌시아노아세트알데히드에틸렌아세탈로 확인되었다.
[실시예 8]
톨루엔 100ml와 메타놀 50ml의 혼합용제에 7.85g(50밀리몰)과 2-메톡시메틸렌-3,3-디메톡시푸로판나트릴을 용해시켰다. 생성된 용액에 나트륨메틸레이트의 28중량% 메타놀용액 9.65g(50밀리몰)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 다음에 반응혼합물을 감압하에서 농축시켜서 메타놀을 증류에 의하여 제거하였다. 생성된 잔류물에 25ml의 물을 가하고 톨루엔층을 분리한 다음 무수황산 나트륨상에서 건조시켰다.
이와같이 건조된 톨루엔용액을 증류하여 90-93℃/2mmHg에서 비등하는 무색투명한 유로서 2-메톡시메틸-3,3-디메톡시푸로판니트릴 8.50g(45밀리몰)을 얻었다.
[실시예 9]
100ml의 n-부타놀에 8.49g(30밀리몰)의 2-n-부톡시메틸렌-3,3-디-n-부톡시푸로판니트릴을 용해시켰다. 생성된 용액에 0.87g(9밀리몰)의 나트륨 n-부틸레이트를 실온에서 가하고, 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에 반응혼합물을 농황산의 부타놀 용액으로 중화시키고, 생성되는 무기염을 여과로 제거하였다. 여액을 감압하에서 증류하여 9.10g(25밀리몰)의 2-디-n-부톡시메틸-3,3-디-n-부톡시푸로판니트릴을 170-175℃/2mmHg에서 비등하는 무색투명한 유로서 얻었다.
다음 실시예에 있어서, 출발물질은 상기한 실시예 1 내지 6에서 기술한 방법과 합성 실시예 1과 2에 기술한 방법중의 어느하나에 의하여 얻어졌다.
[실시예 10]
염화칼슘관과 유도계와 환류응축기가 장비된 50ml의 4구 플래스크에 나트륨메틸레이트의 28중량% 메타놀용액11.6g(60밀리몰)과 메타놀10ml을 넣었다.
교반하면서 여기에 5.67g의 아세트아미딘하이드로 클로라이드(60밀리몰)를 가하고, 이 반응혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 다음에 7.85g(50밀리몰)의 2-메톡시메틸렌-3,3-디메톡시푸로판니트릴을 여기에 가하고, 반응혼합물을 5시간동안 환류가열하였다. 반응을 종결한후 반응혼합물을 냉각시킨다음 불용성의 염화나트륨을 여과로 제거하였다. 용제를 농축한후 메타놀과 50ml의 물을 여기에 가하고, 이 반응혼합물은 20ml의 염화메틸렌으로 4회 추출하였다. 추출물을 황산나트륨상에서 건조한후 황산나트륨을 여과로 제거하고, 여액은 농축건조시켜 백색의 조결정을 얻었다. 이와같이 얻어진 생성물을 50ml의 헥산과 25ml의 톨루엔과의 혼합용제로부터 재결정시켜서 102-104℃에서 용융하는 2-메틸-4-아미노-5-디메톡시메틸피리미딘 8.05g(수율 : 88%)을 얻었다.
[실시예 11]
실시예에서와 동일한 장치에 28중량%의 나트륨메틸레이트 메타놀용액11.6g(60밀리몰)을 넣었다.
교반하면서 여기에 아세트아미딘 하이드로클로라이드 5.67g(60밀리몰)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 다음에 9.45g(50밀리몰)의 2-디메톡시메틸-3,3-디메톡시푸로판니트릴을 여기에 가하고, 반응혼합물을 5시간동안 가열, 환류시켰다. 반응 종결후 반응혼합물을 냉각시키고, 불용성의 염화나트륨은 여과로 제거하였다. 여액은 내표준방법에 따르는 깨스크로마토그라피에 의하여 분석하였다. 그결과 8.51g(수율 93%)의 2-메틸-4-아미노-5-디메톡시메틸피리미딘이 형성된 것이 확인되었다.
[실시예 12]
2-디메톡시메틸-3,3-디메톡시푸로판니트릴 대신에 3.31g의 2-디메톡시메틸-3,3-디메톡시푸로판니트릴(17.5밀리몰)과 5.10g(32.5밀리몰)의 2-메톡시메틸렌-3,3-디메톡시푸로판니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11에서와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
2-메틸-4-아미노-5-디메톡시메틸피리미딘의 수율은 91%이었다.
[실시예 13]
실시예 10에서와 동일한 장치에 2.84g(30밀리몰)의 아세트아미딘 하이드로클로라이드와 15ml의 에타놀을 넣었다. 교반하면서 여기에 2.04g(30밀리몰)의 나트륨 에틸레이트를 가하고, 반응혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 다음에 2.45g(10밀리몰)의 2-디에톡시메틸-3,3-디에톡시푸로판니트릴과 2.99g(15밀리몰)의 2-에톡시메틸렌-3,3-디에톡시푸로판니트릴을 함유하는 혼합물을 여기에 가하고, 반응혼합물을 가열한 다음 4시간동안 환류시켰다. 냉각후 염화나트륨을 제거하고 여액은 깨스크로마토그라피로 분석하였다.
2-메틸-4-아미노-5-디에톡시메틸피리미딘의 수율은 88%이었다.
[실시예 14]
실시예 10에서와 동일한 장치에서, 0.69g(30mg원자)의 나트륨과 15ml의 부타놀로 제조한 나트륨부틸레이트의 n-부타놀성 용액에 2.84g(30밀리몰)의 아세토아미딘 하이드로클로라이드를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 다음에 7.08g(25밀리몰)의 2-n-부톡시메틸렌-3,3-디-n-부톡시푸로판니트릴을 여기에 가하고, 이 반응 혼합물을 가열하였다. 다음에 생성된 혼합물을 약 90℃에서 5시간 동안 가열하면서 교반하였다. 냉각후 염화나트륨을 제거하고, 잔여액을 정량분석을 위하여 깨스크로마토그라피분석을 받게 하였다.
2-메틸-4-아미노-5-디-n-부톡시메틸피리미딘의 수율은 85%이었다.
[실시예 15]
아세트아미딘 하이드로클로라이드 대신에 9.40g(60밀리몰)의 벤즈아미딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10에서와 동일한 방법으로 수행하였다. 이와같이 얻어진 이들결정은 헥산과 톨루엔으로 구성되는 혼합용제(용적 비율 2 : 1)로부터 재결정시켜 융점 116-118℃인 10.4g(수율 : 85%)의 2-페닐-4-아미노-5-디메톡시메틸피리미딘을 얻었다.
[실시예 16]
2-디메톡시메틸-3,3-디메톡시푸로판니트릴 대신에 7.75g(50밀리몰)의 메톡시메틸렌시아노아세트 알데히드에틸렌아세탈을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11에서와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
2-메틸-4-아미노-5-포르밀피리딘의 에틸렌아세탈 수용은 83%이었다.
[실시예 17]
아세트아미딘 하이드로클로라이드 대신에 포름아미딘 하이드로클로라이드 4.83g(60밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11에서와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
[실시예 18]
아세트아미드 하이드로클로라이드, 대신에 6.51g(60밀리몰)의 푸로피오아미딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11에서와 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
2-에틸-4-아미노-5-디메톡시메틸피리미딘의 수율은 89%이었다.
[실시예 19]
교반기와, 적가누두와, 온도계와 하향위치된 응축기가 장비된 200ml 4구 플래스크에 2-하이드록시메틸렌-3,3-디메톡시푸로판니트릴의 나트륨염 8.25g(50밀리몰)과 n-부타놀 60g을 넣었다. 이 혼합물을 교반하면서 2.76g(27밀리몰)의 농황산을 적가하였다. 1시간동안 교반한후 33 내지 35mmHg의 감압하에 반응혼합물의 온도를 상승시키고, 다음에 50 내지 52℃에 유지시켜서 알코올과 물과 같은 저비점 유분을 유거 하였다. 증류를 시작한후 온도와 압력을 동일수준으로 유지시키면서 160g의 n-부타놀을 2시간에 걸쳐서 여기에 적가하고, 반응을 30분간더 계속시켜 유출액이 총 160g얻어졌을 때 가열을 중단하고 반응계를 상압(常壓)으로 복귀시켰다.
다음에 하향 위치된 응축기를 염화칼슘관이 장비된 환류응축기로 대치시켰다. 다음에 아세트아미딘 하이드로클로라이드 5.20g(55밀리몰)과 n-부틸레이트의 20중량% n-부타놀용액 30.0g(62.5밀리몰)과의 반응혼합물을 감압하 건조분위기 하에서 30분간 교반하여 적가 누두로부터 플래스크에 교반하면서 적가하였다.
그 다음에 반응혼합물의 온도를 상승시키고, 생성되는 반응혼합물을 약 4시간 동안 85 내지 90℃로 가열하면서 교반하였다.
냉각후 염화나트륨을 여과로 제거하고, 이와같이 얻은 여액을 깨스크로마토그라피로 정량 분석하였다. 그 결과 2-메틸-4-아미노-5-디-n-부톡시메틸피리미딘 11.0g(41.2밀리몰)이 얻어진 것으로 판명되었다.
생성물의 수율은 출발물질, 즉 2-하이드록시메틸렌-3,3-디메톡시푸로판니트릴의 나트륨염을 기준으로 82%이었다.

Claims (32)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)이나(Ⅱ)로 표시되는 푸로판니트릴 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아미딘과 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅳ)로 표시되는 4-아미노-5-디알콕시메틸피리미딘 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    상기 식에서 R1,R2,R3,R4및 R5는 동일 또는 상이한 것으로 각각 저급알킬기의 나타내거나, 또는 R1,R2,R3및 R4는 서로 결합되어 하나 또는 복수개의 환을 형성하는 저급-알킬렌기일수 있다.
    Figure kpo00008
    상기 식에서 R6는 수소원자나 저급알킬기를 나타내거나 또는 그의 수소원자나 원자들이 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 할로겐 원자로 대치될 수 있는 페닐기를 나타낸다.
    Figure kpo00009
    상기식에서 R1과 R2는 동일 또는 상이한 것으로 각각 저급알킬기를 나타내거나, 또는 R1과 R2는 서로 결합되어 1개의 환을 형성하는 저급알킬렌기 일 수 있고 ; R6는 위에서 정의한 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식중의 R1,R2,R3,R4,R5및 R6는 메틸, 에틸, 푸로필 및 부틸기로 구성되는 군으로부터 선택된 저급알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 아미딘이 포름아미딘, 아세트아미딘, 푸로피오아미딘, 부타노아미딘, 펜타노아미딘, 벤즈아미딘, 톨루아미딘, 에틸벤즈아미딘, 푸로필벤즈아미딘, 메톡시벤즈아미딘, 에톡시벤즈아미딘, 클로로 벤즈아미딘 및 브로모벤즈아미딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 아미딘이 무기 또는 유기산과의 염의 형태로 사용된 다음 반응계에서 유리상태로 전환되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 아미딘이 일반식(Ⅰ)이나 (Ⅱ)로 표시되는 푸로판니트릴 1몰당 0.5내지 10몰의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 아미딘이 일반식(Ⅰ)이나 (Ⅱ)로 표시되는 푸로판니트릴1몰당 1 내지 5몰의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 대기압이나 가압하에 0 내지 150℃의 온도에서, 0.1 내지 24시간동안 반응이 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 반응이 비활성 용제내에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 사용되는 용제의 양이 일반식(Ⅰ)이나 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 1중량부당 0.5 내지 20중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서 (Ⅱ)로 표시되는 푸로판니트릴이, 2-하이드록시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴의 알칼리 금속염을 물과 공비(公沸)하는 알콜과 함께 산의 존재하에, 상기 알콜과 반응계로부터 생성된 물을 공비 증류에 의하여 제거하면서 반응시킴에 의하여 제조된 것임를 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 알칼리금속이 나트륨, 칼륨, 리튬 및 루비듐으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기산이 농황산, 농염산, 염화수소, 농인산, P-톨루엔술폰산 및 아세트산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제10항에 있어서, 사용되는 산의 양이 2-하이드록시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴의 알카리 금속염에 대하여 1 내지 10당량의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 사용되는 산의 양이 2-하이드록시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴의 알카리 금속염에 대하여 1 내지 5당량의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제10항에 있어서, 알코올이 에탄올, 푸로판올, 부탄올 및 펜탄올로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제10항에 있어서, 사용되는 알코올의 양이 2-하이드록시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴 1중량부당 3 내지 200중량부 범위에 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 사용되는 알코올의 양이 2-하이드록시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴의 알카리 금속염 1중량부당 5 내지 100중량부의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제10항에 있어서, 일반식(Ⅱ)로 표시되는 푸로판니트릴을 형성시키는 반응이 대기압 또는 감압하에서 0 내지 120℃로 1 내지 10시간동안 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 푸로판니트릴이 2-알콕시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴을 상응하는 알코올과 함께, 도입된 알콕시기에 상응하는 알카리 금속알코올레이트의 존재하에 반응시켜서 제조된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 반응이 0 내지 150℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 알코올이 메틴올, 에탄올, 푸로판올 및 부탄올로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제19항에 있어서, 사용될 알코올의 양이 2-알콕시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴의 1몰당 10 내지 500몰의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 알카리 금속이 나트륨이나 칼륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 제21에 있어서, 상기 알코올레이트가 2-알콕시메틸렌-3,3-디알콕시푸로판니트릴 1몰당 0.05 내지 5몰의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  25. 다음 일반식(Ⅴ)로 표시되는 화합물을 물과 공비하는 알코올과 함께, 산의 존재하에, 상기 알코올과 반응계로부터 생성된 물을 공비증류로 제거하면서 반응시킴을 특징으로 하는, 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서 R1,R2및 R5는 동일 또는 상이한 것으로 각각 저급알킬기를 나타내고, 또는 R1과 R2는 서로 결합되어 1개의 환을 이루는 저급알킬렌기이다.
    Figure kpo00011
    상기식에서 R1과 R2는 위에서 정의한 것과 같고, M은 알카리금속을 나타낸다.
  26. 제27항에 있어서, 알카리금속이 나트륨, 칼륨, 리튬 및 루비듐으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  27. 제27항에 있어서, 산이 농황산, 농염산, 염화수소, 농인산, P-톨루엔술폰산 및 아세트산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  28. 제27항에 있어서, 사용되는 산의 양이 일반식(Ⅴ)로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 10당량의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  29. 제27항에 있어서, 알코올이 에탄올, 푸로판올, 부탄올 및 펜탄올로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  30. 제31항에 있어서, 알코올이 n-부탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  31. 제27항에 있어서, 사용될 알코올의 양이 일반식(Ⅴ)로 표시되는 화합물의 1중량부에 대하여 3 내지 300 중량부 범위에 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  32. 제27항에 있어서, 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 형성시키는 반응이 대기압이나 감압하에 0 내지 120℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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