CH632239A5

CH632239A5 - Verfahren zur herstellung neuer benzylcyanoacetale.

Info

Publication number: CH632239A5
Application number: CH706277A
Authority: CH
Inventors: David Arthur Yeowell; Roy Archibald Jun Swaringen
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1976-06-09
Filing date: 1977-06-08
Publication date: 1982-09-30
Also published as: IL52278A0; US4144263A; NL172541B; BE855505A; HU178138B; IL52278A; NZ184330A; AU510298B2; JPS57136577A; CA1091673A; FR2354317B1; FI771816A; DE2725992A1; ZA773466B; FR2354317A1; NL172541C; AT350537B; AU2591777A; DK254077A; DE2725992C2

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuer Benzylcyanoacetale als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen.

Es ist bekannt, dass 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine antibakteriell wirksam sind und/oder eine Wirkung gegen Malaria besitzen und dass diese Wirksamkeit verstärkt werden kann, wenn man das Pyrimidin in Verbindung mit einem Sulfonamid einsetzt. Ein Pyrimidin, welches sich als ausserordentlich nützlich erwiesen hat, ist das allgemein unter dem Namen Trimethoprim bekannte 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin. Der durch diese Verbindung zu erreichende Grad der Wirkungssteigerung ist so gross, dass die Kombination dieser Verbindung mit einem Sulfonamid, wie «Sulphamethoxazole», bei der Behandlung verschiedenartiger Infektionen einen beachtlichen Erfolg zeitigt.

Es sind ausserdem zahlreiche Verfahren bekannt, welche zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen geeignet sind. Die meisten der wichtigen Verfahren, z.B. die in den britischen Patentschriften Nrn. 957 797,1 133 766, 1 142 654 und 1 261 455 beschriebenen, verwenden als Ausgangsmaterialien einen geeignet substituierten Benzaldehyd und ein ß-substituiertes Propionitril. Diese werden unter den in den entsprechenden Patentschriften angegebenen Bedingungen miteinander umgesetzt und liefern ein Zwischenprodukt, welches dann mit Guanidin zu dem gewünschten 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidin cyclisiert werden kann. Obgleich diese Verfahren, insbesondere die in den britischen Patentschriften Nrn. 1 133 766 und 1 261 455, die Herstellung derartiger Pyrimidine mit vernünftigen Ausbeuten ermöglichen, sind sie unglücklicherweise nur wenig flexibel in der Art und Weise, in welcher das Zwischenprodukt erhalten wird. So kann durch eine Verknappung eines der Ausgangsmaterialien die kommerzielle Anwendung dieser Verfahren gefährdet werden.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine Gruppe von Zwischenprodukten zu schaffen, welche mit Guanidin zu einem 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidin cyclisiert werden können und welche unter Verwendung einer Vielzahl von Ausgangsmaterialien hergestellt werden können. Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren anzugeben, welches von leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien ausgeht und keine unüblichen Apparaturen oder Reaktionsbedingungen erfordert und darüberhinaus 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidine mit hohen Ausbeuten liefert.

Die erfindungsgemäss hergestellte neue Klasse von Zwi-25 schenprodukten sind Benzylcyanoacetale der Formel I

40 worin

R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, je ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe, Alkylgruppe oder Dialkylaminogruppe;

R4 eine Alkoxycarbonyl- oder Aldehydgruppe; und 45 Rs eine Alkylgruppe bedeuten, wobei die Alkyl- oder Alkoxygrappen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.

R1, R2 und R3 bedeuten bevorzugt Methyl- oder Meth-oxygruppen oder ein Wasserstoffatom. Für die Anordnung so der Substituenten ergeben sich insbesondere die folgenden Möglichkeiten:

R1, R2 und R3 bedeuten Methoxygrappen, welche in der 3-, 4- und 5-Stellung angeordnet sind;

Methoxygrappen in der 3- und 4-Stellung;

55 eine Methylgruppe in der 2-Stellung und je eine Meth-oxygruppe in der 4- und 5-Stellung.

Bedeutet R4 eine Alkoxycarbonylgrappe, so sind hierfür die Methoxycarbonyl- und insbesondere die Äthoxy-carbonylgruppe bevorzugt.

60 R5 bedeutet zweckmässigerweise eine Methyl- oder Äthylgruppe.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Benzylcyano-acetalen wird aus denjenigen gebildet, worin R1, R2 und R3 Methoxygrappen in der 3-, 4- und 5-Stellung; R4 eine 65 Äthoxycarbonyl- oder Aldehydgrappe und R5 eine Methyloder Äthylgrappe bedeuten. Diese Benzylcyanoacetale stellen die am meisten bevorzugten Zwischenprodukte für die Synthese des wichtigen antibakteriellen Trimethoprims dar.

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4

Gegenstand der Erfindung ist folglich ein Verfahren zur Herstellung der Benzylcyanoacetale der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II

cn ch2-ch-r (ii)

worin R1, R2, R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Orthoester der Formel III

CH(ORS)3

(111),

worin Rs die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

In allen Fällen, in denen der Orthoester selbst als Lösungsmittel dienen kann, ist kein zusätzliches Lösungsmittel erforderlich. In den Fällen jedoch, in denen es erwünscht ist, ein zusätzliches Lösungsmittel bei der Reaktion zu verwenden, sollte diese von polarer aprotischer Natur sein, sich mit beiden Reaktionspartnern vertragen und in der Lage sein, beide Reaktionspartner zu lösen. Als Beispiele für derartige Lösungsmittel sind unter anderem Dioxan, Dimethylförm-amid, Dimethylsulfoxyd und Hexamethylphosphoramid zu nennen.

Die Umsetzung wird bevorzugt bei Rückflusstemperatur in einer Apparatur, welche die Entfernung des aus dem Orthoester abgeleiteten Alkohols gestattet, durchgeführt. Die Rückflussdauer variiert mit den eingesetzten Reaktionspartnern; im allgemeinen wird jedoch eine Reaktionsdauer von 1 bis 20 Stunden als ausreichend für eine vollständige Umsetzung erachtet.

In den Fällen, in denen R4 eine Alkoxycarbonylgrappe bedeutet, kann das Ausgangsmaterial der Formel II günstigerweise in situ durch vorhergehende Umsetzung der entsprechend substituierten Benzylcyanoessigsäure mit dem Orthoester der Formel III erhalten werden.

Gelegentlich kann die Verwendung eines weiteren Reaktionsteilnehmers (im englischen: co-reactant), z.B. eines Säureanhydrids, in welchem die Alkylgrappen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. Essigsäureanhydrid, vorteilhaft sein, da ihre Verwendung die Umsetzung erleichtert und vor allem die Entfernung des aus dem Orthoester gebildeten Alkohols aus dem Reaktionsmedium überflüssig macht. Dabei kann es sogar noch vorteilhafter sein, wenn man zunächst den Orthoester mit einem Säureanhydrid zur Bildung eines Zwischenproduktes umsetzt und dann das so gebildete Zwischenprodukt mit der Verbindung der Formel II reagieren lässt. Dementsprechend sieht die Erfindung ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Benzylcyanoacetale der Formel I vor, welches eine Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel IV

r50

^ch.o.co.r r5O^

worin R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R5 die oben angegebene Bedeutung hat, ein-schliesst.

Die Verbindung der Formel IV, z.B. Diäthoxymethyl-s acetat, kann ihrerseits durch Umsetzung zwischen einem Orthoester der Formel III und einem Säureanhydrid, in dem die Alkylgrappen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, hergestellt werden. So kann beispielsweise zur Herstellung von Diäthoxymethylacetat Triäthylformiatmit Essigsäurean-lo hydrid umgesetzt werden.

Werden die Benzylcyanoacetale der Formel I, ausgehend von Verbindungen der Formel IV, welche ihrerseits entweder getrennt oder in situ aus der Umsetzung eines Orthoesters der Formel III mit einem Säureanhydrid erhalten wer-15 den, hergestellt, so ist es in diesem Falle nicht notwendig, den aus dem Orthoester gebildeten Alkohol während der Umsetzung aus dem Reaktionsmedium zu entfernen.

Die Orthoester der Formel III und die Verbindungen der Formel II sind im Handel erhältlich oder können nach litera-20 turbekannten Methoden hergestellt werden. So können beispielsweise die Verbindungen der Formel II durch Kondensation eines Benzaldehyds der Formel V

25

30

(v)

cho worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen ha-3S ben, mit einer Verbindung der Formel VI

R4-CH,CN

(VI),

worin R4 die obengenannte Bedeutung hat, und anschlies-40 sender katalytischer oder chemischer Hydrierung der gebildeten Zwischenverbindung der Formel VII

a

45

50

cn

I

ch=c-r worin R1, R2, R3 und R4 die obengenannten Bedeutungen 55 haben, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel n können ausserdem hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII

r1

_2

60

(IV),

65

(VIII)

ch2ch2cn

5

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mit einer Verbindung der Formel IX

R4-Q

(IX),

worin R1, R2, R3 und R4 die obengenannten Bedeutungen haben und Q eine abspaltbare Gruppe, insbesondere ein Alkoxyd, bedeuten, umsetzt.

Ein drittes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II kann darin bestehen, dass man eine Verbindung der Formel VI

R4-CH2CN mit einer Verbindung der Formel X

j.'1

,2

(VI)

(X),

worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine abspaltbare Gruppe, insbesondere ein

Halogenatom, bedeutet, monobenzyliert. In der Praxis dürfte ein grosser Überschuss an Verbindung der Formel VT notwendig sein, um eine unerwünschte Dibenzylierung zu unterdrücken.

5

Aus dem vorhergehenden ist erischtlich, dass die Benzylcyanoacetale aus einer Vielzahl von Ausgangsmaterialien, von denen viele wohl bekannt und im Handel zu vergleichsweise niedrigen Preisen erhältlich sind, hergestellt werden, io So kann das Benzylcyanoacetalzwischenprodukt der Formel I, falls eine Verknappimg an einem der Ausgangsmaterialien eintritt, auf einem der anderen Synthesewege mit vergleichst weise günstigem wirtschaftlichem Erfolg hergestellt werden; diese Möglichkeit ist zumindest in diesem Ausmass bei den 15 bekannten Verfahren nicht gegeben.

Die Benzylcyanoacetale der Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Syntehse von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen dar. Es ist jedoch zu beachten, dass einige 2o der Benzylcyanoacetale etwas instabil sind und deshalb bei niedrigen Temperaturen aufbewahrt werden sollen oder, was mehr vorzuziehen ist, unmittelbar nach der Herstellung in das gewünschte Endprodukt umgewandelt werden sollen.

25 Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidins der • Formel XI

(XI),

worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Benzyl-cyanoacetal der Formel I mit Guanidin in einem Lösungsmittel, welches die beiden Reaktionspartner zu lösen vermag und mit diesen verträglich ist, umsetzt.

Für diese Umsetzung zu verwendende Lösungsmittel sind vorzugsweise Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthanol. Die Reaktion selbst sollte wünschenswerterweise bei Rückflusstemperatur während einer Zeit von 1 bis 30 Stunden durchgeführt werden. Bedeutet R4 in dem Benzylcyanoacetal der Formel I eine Alkoxycarbonylgrappe, so kann es erwünscht sein, die Umsetzung in Gegenwart von zusätzlicher Base, z.B. Kaliumhydroxyd, durchzuführen.

Weitere Vorteile der Erfindung sind aus den nachfolgenden bevorzugten Ausführungsbeispielen ersichtlich.

Beispiel 1

Herstellung von a-Dimethoxymethyl-a-formyl-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propionitril

Eine Lösung von 17,2 g (0,069 Mol) a-Formyl-ß-(3,4-tri-methoxyphenyl)propionitril in 100 ml Trimethylorthofor-miat wurde 3 Stunden unter Verwendung einer mit einem Dampfmantel augestatteten Kolonne bei Rückflusstemperatur erhitzt, um Methanol konitnuierlich zu entfernen. Die Lösung wurde gekühlt und der grösste Teil des überschüssigen Orthoformiats im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende öl wurde in 100 ml Äther aufgenommen und die Kristallisation begann meistens sofort. Das Gemisch wurde

40 filtriert und ergab 9,4 g (42% d.Th.) hellbraune Kristalle, Schmelzpunkt 117 bis 121 °C. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan/Chloroform erhielt man farblose Nadeln von a-Dimethoxymethyl-a-formyl-ß-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)propionitril, Schmelzpunkt 118 bis 122 °C; IR-Bande 45 bei 2250 cm"1 (C=N) und 1738 cnr1 (CHO); NMR (CDC13) 8 3,15 (s, 2, Ar-CH2-C), 3,57 und 3,62 (Singuletts, 6, CH(OCH3), 3,87 (s, 9,-C6H2(OCH3)3), 4,50 (s, 1, CH(OCH3)2), 6,53 (s, 2, aromatisches H) und 9,53 (s, 1, CHO).

so Analyse: Für Cx 6H2 iNOe berechnet: C 59,43 H 6,55 N 4,33%

gefunden: C 59,44 H 6,60 N 4,33%

55

Beispiel 2

Herstellung von a-Diäthoxymethyl-a-formyl-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propionitril)

Nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, aber 60 unter Verwendung von Triäthylorthoformiat anstelle von Trimethylorthoformiat, erhielt man a-Diäthoxymethyl-a -formyl-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propionitril (Ausbeute 78% d.Th.) vom Schmelzpunkt 109 bis 115 °C. Die Umkristallisation aus Äther/Aceton ergab die analytische Probe 65 (Schmelzpunkt 117 bis 121 °C).

Analyse: Für C16H2iN06 berechnet: C 61,52 H 7,17 N 3,99%

gefunden: C 61,31 H 7,21 N 3,87%

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Beispiel 3

Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)

pyrimidin.

35,1 g (0,10 Mol) a-Diäthoxymethyl-a-formyl-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propionitril wurden zu einer äthanolischen Lösung von Guanidin, hergestellt aus 0,35 Mol GuanidinhydrocMorid, zugesetzt. Das Gemisch wurde insgesamt 6,5 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Während dieser Zeit verdampfte genug Äthanol, um die Reaktionstemperatur bis auf 85 °C zu bringen. Die dunkle Lösung liess man abkühlen und über Nacht stehen. Das Gemisch wurde filtriert, der Feststoff mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 24,4 g (84,1% d.Th.) Rohprodukt. Die Reinigung erfolgte durch Lösen des Rohprodukts in heisser wässriger Essigsäure und nochmaligem Ausfällen mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd. Der Niederschlag wurde zweimal mit Wasser und einmal mit kaltem Aceton gewaschen, getrocknet und ergab 19,5 g (67,2% d. Th.) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin, Schmelzpunkt 197 bis 198 °C (die Identität wurde durch NMR bestätigt). Die Acetonlösung wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert und ergab weiteres, obwohl etwas weniger reines Trimethoprim (2,5 g, 8,6% d.Th.), Schmelzpunkt 194 bis 196 °C.

Beispiel 4

Herstellung von a-Carbäthoxy-a-diäthoxymethyl-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propionitril

Eine Lösung von 14,7 g Äthyl-3,4,5-trimethoxybenzyl-cyanoacetat in 100 ml Triäthylorthoformiat wurde 18 Stunden unter Verwendung einer mit einem Dampfmantel ausgestatteten Kolonne zur kontinuierlichen Entfernung von Äthanol bei Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und der grösste Teil des überschüssigen Ortho-formiats im Vakuum entfernt. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 16,3 g (82% d.Th.) farblose Kristalle von a-Carbäthoxy-a-diäth-oxymethyl-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propionitril, Schmelzpunkt 91 °C; NMR(CDC13) 5 1,13,1,20 und 1,32 (Tripletts, 9, CH3CH20-), 3,15 (s, 2, Ar-CH2-C), 3,4 bis 4,0 (m, 4, m, 4, CH3CH2-0), 3,85 (s, 9, -C6H2-(OCH3)3), 4,13 (q, 2, CH3CH2-OCO), 4,80 (s, 1, -CH(OC2H5)2) und 6,55 (s, 2, aromatisches H).

Analyse: Für C20H29NO7 berechnet: C 60,74 H 7,39 N 3,54%

gefunden: C 60,56 H 7,33 N 3,64%

Beispiel 5 Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin Eine Lösung von 7,9 g (0,02 Mol) a-Carbäthoxy-a-diäth-oxymethyl-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propionitril und eine äquivalente Menge Kaliumhydroxyd in 50 ml Äthanol wurde eine Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt. Eine Lösung von 0,07 Mol Guanidin in 50 ml Äthanol wurde zugesetzt und das Erhitzen bei Rückflusstemperatur fortgesetzt. Etwas Äthanol liess man abdampfen, wodurch die Reaktionstemperatur auf 85 °C gebracht wurde. Nach etwa 20stündigem Erhitzen bei Rückflusstemperatur liess man das Gemisch abkühlen, filtrierte das Produkt und wusch es mit Äthanol. Das Rohprodukt wurde durch Behandlung mit heisser wässriger Essigsäure und Ausfällen mit Ammoniumhydroxyd gereinigt. Die Ausbeute an gereinigtem Trimethoprim betrug 3,6 g (62% d.Th.), Schmelzpunkt 197 bis 198 °C), seine Identität wurde durch ein NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 6

Herstellung von Äthyl-3,4,5-trimethoxybenzylcyanoacetat 17,7 g (0,77 Grammatom) Natriummetall wurden unter gutem Rühren zu 1040 g (9,2 Mol) Äthylcyanoacetat während 3 Stunden zugegeben. Die Temperatur wurde mittels eines Wasserbades bei 22 bis 26 °C gehalten. Die erhaltene mil-chigweisse Suspension wurde eine weitere Stunde gerührt, auf 10 °C gekühlt und 83,2 g (0,384 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzylchlorid portionsweise in zwei Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 19 bis 20 °C gekühlt und 960 ml 5%ige wässrige Essigsäure (Volumen/Volumen) zugegeben. Dann wurden 1200 ml Benzol eingebracht und nach gründlichem Mischen die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit je 540 ml Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden vereinigt, mit 1000 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers und eines Wasserbades von 50 °C entfernt. Der Rückstand wurde dann bei einem Druck von 0,2 mm Hg und mittels eines Ölbades von 105 bis 110 °C destilliert, um überschüssiges Äthylcyanoacetat zu entfernen. Die Ausbeute an rohem Äthyl-3,4,5-trimethoxybenzylcyanoacetat betrug 107,2 g (95,5% d.Th.).

Beispiel 7

Herstellung von Äthyl-3,4,5-trimethoxybenzylcyanoacetat Trimethoxybenzaldehyd wurde mit Äthylcyanoacetat kondensiert und das erhaltene Produkt (94,6%) gemäss der in der GB-PS Nr. 1 406 307 beschriebenen Arbeitsweise ka-talytisch hydriert und ergab Äthyl-3,4,5-trimethoxybenzyl-cyanoacetat (Ausbeute 91,5% d.Th.).

Beispiel 8

Herstellung von Diäthoxymethylacetat 550 g Essigsäureanhydrid, 275 g Ameisensäure und 740 g Triäthylorthoformiat wurden umgesetzt, wie es in De Wolfe, Synthesis, 1974, Seiten 153 bis 172, beschrieben ist (in fünffach vergrössertem Masstab). Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 77 bis 78 °C bei 25 mm Hg und wurde in einer Ausbeute von 54,5% d.Th. erhalten.

Beispiel 9

Herstellung von a-Carbäthoxy-a-diäthoxymethyl-ß-

(3,4,5-trimethoxyphenyl)propionitril 5 g Äthyl-3,4,5-trimethoxybenzylcyanoacetat wurden mit 15 g Diäthoxymethylacetat gemischt und über Nacht bei 95 °C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und kristallisierte durch Zugabe von 25 ml Äther-Hexan (1:1). Das Produkt wurde filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es ergab 4,9 g (73% d.Th.) weissen Feststoff, Schmelzpunkt 95 bis 97 °C.

Beispiel 10

Herstellung von a-Carbäthoxy-a-diäthoxymethyl-ß-

(3,4,5-trimethoxyphenyl)propionitril 5 g 3,4,5-Trimethoxybenzylcyanoessigsäuremonohydrat wurden mit 42 ml Triäthylorthoformiat gemischt und 21 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Öl kristallisierte aus Äther-Hexan zu einem weissen Feststoff (4,4 g, 63% d.Th.), Schmelzpunkt 95 bis 96,5 °C.

Beispiel 11 Herstellung von Äthyl-2-cyano-4',5'-dimethoxy-2'-methylcinnamat Ein Gemisch von 36 g 4,5-Dimethoxy-2-methylbenzaIde-hyd, 22,6 g Äthylcyanoacetat, 2 g Piperidin und 0,7 g Essig6

5

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20

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35

40

45

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55

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65

säure in 125 ml Benzol wurde zur azeotropen Entfernung von Wasser aufbereitet und 5 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, 400 ml Chloroform zugesetzt und die erhaltene Lösung zweimal mit je 200 ml Wasser, 200 ml 0,5n-Salzsäure, 200 ml gesättigtem Natriumbicarbonat, 200 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt und es blieb ein gelber Feststoff, welcher mit kaltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Man erhielt

51.5 g (94% d.Th.) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 142 bis 144 °C.

Beispiel 12

Herstellung von a-Carbäthoxy-ß-(4,5-dimethoxy-2-

methylphenyl)propionitril Ein Gemisch von 30 g Äthyl-2-cyano-4',5'-dimethoxy-2'-methylzimtsäureester und 2 g 5%igem Palladium auf Aktivkohle in 150 ml Äthanol wurde unter einer Wasserstoffgasatmosphäre von 3,515 kp/cm2 geschüttelt, bis ein wenig mehr (15%) als ein Äquivalent Wasserstoffgas aufgenommen war. Der Katalysator wurde abfiltriert und die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Es blieb ein klares gelbes Öl zurück, das sich beim Stehen bei — 5 °C verfestigte; Schmelzpunkt 39 bis 40 °C, Ausbeute

27.6 g (90% d.Th.).

Beispiel 13

Herstellung von a-Carbäthoxy-a-diäthoxymethyl-ß-

(4,5-dimethoxy-2-methylphenyl)propionitril 14,7 g a-Carbäthoxy-ß-(2-methyl-4,5-dimethoxyphe-nyl)propionitril in 100 ml Triäthylorthoformiat wurden unter einem dampfgekühlten Kondensator 68 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Triäthylorthoformiat wurde unter vermindertem Druck entfernt und 100 ml Äther/ Hexan (1:1) zugegeben. Nach Kühlen auf — 5 °C wurden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit 100 ml Äther/Hexan (1:1) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 16,3 g (84% d.Th.) eines gelbbraunen Feststoffs, Schmelzpunkt 84 bis 86 °C.

Beispiel 14

Herstellung von 2,4-Diamino-5-(4,5-dimethoxy-2-methylbenzyl)pyridimin (Ormetoprim)

Eine Lösung von 3,9 g (0,01 Mol) a-Carbäthoxy-a-diäth-oxymethyl-ß-(4,5-dimethoxy-2-methylphenyl)propionitril und einer äquivalenten Menge Kaliumhydroxyd in 70 ml Äthanol wurde eine Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt. Eine Lösung von 0,035 Mol Guanidin in 50 ml Äthanol wurde zugesetzt und mit dem Erhitzen unter Rückfluss fortgefahren. Äthanol verdampfte, bis die Reaktionstemperatur 85°C erreicht hatte. Nach 20stündigem Erhitzen unter Rückfluss liess man das Gemisch abkühlen. Das Produkt wurde filtriert und mit Äthanol gewaschen. Es lieferte 2,57 g (94% d.Th.) eines nahezu weissen Feststoffs. Nach Reinigung wie

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in Beispiel 5 beschrieben, wurde das Produkt unter vermindertem Druck getrocknet und ergab einen weissen Feststoff, Schmelzpunkt 231 bis 233°C.

Beispiel 15

Herstellung von Äthyl-2-cyano-3',4'-dimethoxycinnamat Ein Gemisch von 49,8 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 33,9 g Äthylcyanoacetat, 3 g Piperidin und 1,1g Essigsäure in 175 ml Benzol wurde zur azeotropen Entfernung von Wasser aufbereitet und über Nacht bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Produkt wurde in der vorher für Beispiel 11 beschriebenen Weise abgetrennt und ergab 67,4 g (86% d.Th.) eines hellgelben Feststoffs, Schmelzpunkt 149 bis 150 °C.

Beispiel 16 Herstellung von a-Carbäthoxy-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril 26,1 g Äthyl-2-cyano-3',4'-dimethoxycinnamat wurden mit 150 ml Äthanol und 2 g 5%igem Palladium auf Aktivkohle gemischt. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (3,515 kp/cm2) geschüttelt, bis ein wenig mehr (10%) als ein Äquivalent Wasserstoffgas aufgenommen war. Der Katalysator wurde abfiltriert und die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 24,5 g (93% d.Th.) eines gelben Öls. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.

Beispiel 17

Herstellung von a-Carbäthoxy-a-diäthoxymethyl-ß-

(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril Ein Gemisch von 10 g a-Carbäthoxy-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl)propionitril und 30 g Diäthoxymethylacetat wurde 20 Stunden bei 95 °C erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuumpumpendruck entfernt, und es verblieben 13,4 g (94% d.Th.) eines fast farblosen Öls, das sich nach Stehen bei — 5 °C zu einem weissen Feststoff verfestigte, Schmelzpunkt 62 bis 65 °C.

Beispiel 18

Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)

pyrimidin (Diaveridin)

Eine Lösung von 3,75 g a-Carbäthoxy-a-diäthoxyme-thyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)propionitril und einer äquivalenten Menge Kaliumhydroxyd in 70 ml Äthanol wurde eine Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt. Eine Lösung von 0,035 Mol Guanidin in 50 ml Äthanol wurde zugesetzt und das Erhitzen bei Rückflusstemperatur fortgesetzt. Äthanol wurde abgedampft, bis die Reaktionstemperatur 85 °C erreichte. Nach Erhitzen des Gemisches während 17 Stunden bei Rückflusstemperatur liess man es abkühlen. Das Produkt wurde filtriert, mit Äthanol gewaschen und ergab einen weissen Feststoff, der wie in Beispiel 5 beschrieben gereinigt wurde. Man erhielt 1,4 g (54% d.Th.) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 231 bis 233 °C.

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Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines Benzylcyanoacetals der Formel I
4. Verfahren zur Herstellung eines Benzylcyanoacetals der Formel I

cn ch-c-r

I 5

ch(or )

(I),

10

15

cn ch-c-r i 5

CHCOR3)

(I),

wonn

R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, je ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe, Alkylgruppe oder Dialkylaminogruppe;

R4 eine Alkoxycarbonyl- oder Aldehydgruppe; und

R5 eine Alkylgruppe bedeuten, wobei die Alkyl- oder Alkoxygrappen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

wonn

R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, je ein 20 Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe, Alkylgruppe oder Dialkylaminogruppe;

R4 eine Alkoxycarbonyl- oder Aldehydgruppe; und

R5 eine Alkylgruppe bedeuten, wobei die Alkyl- oder Alkoxygrappen jeweils 1 bis 25 4 Kohlenstoffatome aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

cn ch2-ch-r

(ii)

30

35

r di)

ch2-ch-r

40

mit einer Verbindung der Formel IV

mit einem Orthoester der Formel III CH(OR5)3

(hd umsetzt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem polaren aproti-schen Lösungsmittel durchführt.
3. Verfahren nach Patentansprach 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Rückflusstemperatur während 1 bis 20 Stunden durchführt.

5 r 0

45

50

5 R 0'

\

C

/
ch.o.co.r

(iv),

worin R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt.

55 5. Verfahren zur Herstellung eines 2,4-Diamino-5-ben-zylpyrimidins der Formel XI

(XI),

3

632239

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylcyanoacetal der Formel I

sungsmittel, welches die beiden Reaktionspartner zu lösen vermag und mit diesen verträglich ist, umsetzt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein Q-C^Alkanol s verwendet.
7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkanol Äthanol verwendet.
8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Rück-

io flusstemperatur während 1 bis 30 Stunden durchführt.
9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von zusätzlicher Base durchführt, wenn R4 eine Alk-oxycarbonylgruppe bedeutet.

15 10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Kaliumhydroxyd verwendet.