TWI500597B - 合成３－（２－溴－４，５－二甲氧基苯基）丙烷腈之新穎方法及於合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥可接受酸之加成鹽上之應用 - Google Patents

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Description

合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙烷腈之新穎方法及於合成依伐布雷定(IVABRADINE)及其與醫藥可接受酸之加成鹽上之應用
本發明係關於一種合成式(I)之3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙烷腈之方法： 及其於合成依伐布雷定(Ivabradine)及其與醫藥可接受酸之加成鹽上之應用。
根據本發明方法獲得之式(I)化合物係可用於合成式(II)依伐布雷定： 或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H -3-苯并氮呯-2-酮，其可以醫藥可接受酸轉化成其加成鹽，及其可轉化成水合物，該等醫藥可接受酸係選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬 酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
依伐布雷定及其與醫藥可接受酸之加成鹽(及更特定言之其鹽酸鹽)具有極有價值的藥理及治療特性(尤其係心搏徐緩特性)，其使得該等化合物可用於治療或預防心肌局部缺血之各種臨床狀況(例如心絞痛、心肌梗塞及相關節律紊亂)及包括節律紊亂(尤其係室上性節律紊亂)之各種病狀及心臟衰竭。
可自選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸之酸開始製備依伐布雷定與醫藥可接受酸之加成鹽。
歐洲專利說明書EP 0 534 859已描述依伐布雷定及其與醫藥可接受酸之加成鹽(及更特定言之其鹽酸鹽)之製法及治療用途。
該專利說明書描述依伐布雷定之製法，其係自式(III)之3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈開始： 其轉化成式(IV)化合物： 其經拆分以生成式(V)化合物： 其與式(VI)化合物反應： 以生成式(VII)化合物： 其經催化加氫以產生依伐布雷定，隨後將其轉化成其鹽酸鹽。
自式(I)化合物開始製備式(III)化合物係描述於Tetrahedron 1973 ,29，第73-76頁中。
該同一文獻亦描述一種自2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛開始且總體產率為65%之式(I)化合物之三步驟合成途徑。
藉由於乙酸中於二溴之存在下對3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烷腈進行溴化反應來製備式(I)化合物係描述於J.Org.Chem 1972 ，第37卷，no.21，第3374-3376頁中，其中產率為48%。
最近，Zhao等人已描述自3,4-二甲氧基苯甲醛開始且總體產率為51%之式(I)化合物之三步驟合成法(CN101 407 474 A及J.Chem.Res. 2009 ,7，第420-422頁)。
式(I)化合物係合成依伐布雷定之重要中間物。
鑒於依伐布雷定及其鹽之工業價值，已有必要尋求一種允許以極佳產率獲得式(I)之3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙烷腈之有效方法。
本發明係關於一種合成式(I)化合物之方法： 其特徵為使式(VIII)化合物： 在有機溶劑之存在下接受N-溴琥珀醯亞胺的作用，以產生式(I)化合物。
在可用於將式(VIII)化合物轉化成式(I)化合物之有機溶劑中，可提及(但無意加以限制)N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙腈、乙酸、甲醇、二氯甲烷及甲苯。
用於將式(VIII)化合物轉化成式(I)化合物之較佳溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
式(VIII)化合物形成式(I)化合物之轉化較佳係在-10℃至30℃之間(包括-10℃及30℃)的溫度下進行。
本發明亦係關於一種自式(VIII)化合物開始合成式(I)化合物之方法，其特徵為自式(IX)化合物開始製備式(VIII)化合物： 其在亞烷基磷化物(phosphorus ylides)及鹼之存在下於有機溶劑中轉化成式(X)化合物： 其藉由在氫化物供體劑之存在下於有機溶劑或有機溶劑混合物中進行還原反應轉化成式(VIII)化合物： 其根據上文所述之方法轉化成式(I)產物：
在可用於將式(IX)化合物轉化成式(X)化合物之亞烷基磷化物中，可提及(但無意加以限制)氰甲基膦酸二乙酯及(三苯基亞磷烷基)乙腈。
用於將式(IX)化合物轉化成式(X)化合物之較佳亞烷基磷化物係氰甲基膦酸二乙酯。
在可用於將式(IX)化合物轉化成式(X)化合物之鹼中，可提及(但無意加以限制)第三丁醇鉀、氫化鈉、三乙胺及碳酸氫鉀。
用於將式(IX)化合物轉化成式(X)化合物之較佳鹼係第三丁醇鉀。
在可用於將式(IX)化合物轉化成式(X)化合物之有機溶劑中，可提及(但無意加以限制)四氫呋喃、乙腈及甲苯。
用於將式(IX)化合物轉化成式(X)化合物之較佳有機溶劑係四氫呋喃。
式(IX)化合物形成式(X)化合物之轉化較佳係在-5℃至120℃之間(包括-5℃及120℃)的溫度下進行。
在可用於將式(X)化合物轉化成式(VIII)化合物之氫化物供體劑中，可提及(但無意加以限制)硼氫化鈉、在Pd/C存在下之甲酸銨及在Pd(OAc)2 存在下之甲酸。
用於將式(X)化合物轉化成式(VIII)化合物之較佳氫化物供體劑係硼氫化鈉。
在可用於將式(X)化合物轉化成式(VIII)化合物之有機溶劑中，可提及(但無意加以限制)醇溶劑(例如甲醇及乙醇)及四氫呋喃。
有機溶劑混合物(較佳係吡啶/甲醇混合物)亦可用於進行式(X)化 合物形成式(VIII)化合物之轉化。
式(X)化合物形成式(VIII)化合物之轉化較佳係在25℃至110℃之間(包括25℃及110℃)的溫度下進行。
本發明亦係關於一種合成依伐布雷定之方法，其係自根據本發明方法製得之式(I)化合物開始，並根據先前技術(Tetrahedron 1973 ,29，第73-76頁)的教示，於鹼性介質中進行分子內環化反應，轉化成式(III)化合物，隨後根據EP 0 534 859中所述之方法，使該式(III)化合物轉化成依伐布雷定。
以下實例闡述本發明。
使用BÜCHI B-545熔點裝置(伏特：230VAC，頻率：50/60Hz，最大功率：220W)測量熔點。
使用的縮寫列表
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
HPLC：高效液相層析
NBS：N-溴琥珀醯亞胺
m.p.：熔點
THF：四氫呋喃
製法A：(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈
將7g 3,4-二甲氧基苯甲醛(42.1mmol)溶解於84mL THF中並使該溶液冷卻至0℃。依序逐量添加8.2g氰甲基膦酸二乙酯(7.5mL，46.3mmol，1.1當量)及5.2g第三丁醇鉀(46.3mmol，1.1當量)。於0℃下，攪拌混合物1小時且隨後於周圍溫度下攪拌過夜。使用175mL水使該反應混合物水解並用二氯甲烷萃取兩次。收集有機相並於減壓下蒸除溶劑，以產生7.69g呈米黃色固體形式的標題產物。
產率=96.5%
熔點=93-98℃
製法B：3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烷腈
將0.24g NaBH4 (6.3mmol，1.2當量)逐量添加至含於9.3mL吡啶及2.8mL甲醇中之1g(5.3mmol)(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈之溶液中。於回流(100℃)下，加熱該反應混合物9小時。冷卻至周圍溫度後，將該反應混合物添加至含於24g冰中之9mL 37%鹽酸溶液中。使用二氯甲烷萃取該溶液兩次。收集有機相並於減壓下蒸除溶劑，以產生0.82g會結晶之紅棕色油。
產率=82%
熔點=45-48℃
實例1：3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙烷腈
使1g(5.3mmol)3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烷腈之42mL DMF溶液冷卻至0℃。將0.93g NBS(5.2mmol，1當量)逐量添加至所得溶液中。於0℃下攪拌30分鐘後，使反應混合物恢復至周圍溫度並攪拌2小時。隨後使用170mL水使其水解並用130mL乙酸乙酯萃取兩次。收集有機相且隨後先後使用飽和Na2 S2 O5 水溶液及水沖洗。於減壓下蒸除溶劑後，獲得1.29g無色油，其結晶成白色固體。
產率=98%
純度(HPLC)：96.8%
熔點=78-80℃
實例2：3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈
基於Tetrahedron 1973 ,29，第73-76頁
將5.4g 3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙烷腈分批添加至NaNH2 溶液(自200mL液態NH3 及1g Na(觸媒：FeCl3 )開始製得)中並於周圍溫度下攪拌該反應混合物2小時。蒸除過量NH3 後，分批添加2g NH4 Cl及200mL水。收集所形成的灰色晶體並自乙醇再結晶，以產生2.38g預期產物。
產率=74%
熔點=84-85℃
實例3：3,4-二甲氧基-N-甲基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
基於EP 0 534 859
步驟1 ：3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺鹽酸鹽
將312mL與THF複合之硼烷之莫耳溶液滴加至25g 3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈之250mL THF溶液中且同時於周圍溫度下攪拌並靜置接觸12小時；隨後添加200mL乙醇並攪拌1小時。滴加100mL之3.3N醚性HCl。獲得27.7g預期產物。
產率=90%
熔點=205℃
步驟2 ：(3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)胺基甲酸乙酯
將1.5mL氯甲酸乙酯傾倒至含於4.5mL三乙胺及50mL二氯甲烷中之3.4g於步驟1中獲得之化合物之懸浮液中並靜置過夜，且同時於周圍溫度下攪拌；隨後用水及1N鹽酸進行沖洗。進行乾燥並蒸除溶劑至乾。獲得3.2g相當於預期產物的油。
產率=80%
步驟3 ：3,4-二甲氧基-N-甲基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
將溶解於30mL THF中之3.2g於步驟2中獲得之化合物添加至0.9g LiAlH4 之20mL THF懸浮液中。進行回流達1小時30分鐘，隨後使用0.6ml水及0.5mL 20%氫氧化鈉溶液及最後2.3mL水進行水解。隨後濾除無機鹽，用THF沖洗且隨後將所得之濾液蒸發至乾。獲得2.3g預期化合物。
產率=92%
實例4：(7S)-3,4-二甲氧基-N-甲基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
基於EP 0 534 859
使實例3中獲得之胺與等莫耳量的(d)樟腦磺酸於乙醇中反應。於真空中蒸除溶劑後，使該鹽先後自乙酸乙酯及乙腈再結晶，直至獲得光學純度大於99%的目標對映體(藉由於Chiralcel®OD管柱上進行的HPLC來評估)。
實例5：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
基於EP 0 534 859
使用氫氧化鈉將實例4中獲得之(d)樟腦磺酸鹽之乙酸乙酯溶液調整至鹼性pH且隨後分離有機相，沖洗，於Na2 SO4 上乾燥並蒸發。
隨後，使由5.6g碳酸鉀、2.2g上述胺之100mL丙酮溶液及4g 3-(3-碘丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮組成之混合物回流18小時。
於真空中蒸除溶劑，並將殘餘物溶於乙酸乙酯中且隨後用3N鹽酸萃取。
使用氫氧化鈉將分離的水相調整至鹼性pH且隨後用乙酸乙酯萃取。在沖洗至中性並於MgSO4 上乾燥後，於真空中進行蒸發，以獲得4.5g油，且使用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物作為洗脫劑於矽石管柱上使其純化。
產率=64%
實例6：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
基於EP 0 534 859
在帕爾(Parr)裝置中，使含於50mL冰乙酸中之5g實例5中獲得之化合物於4.9bar氫氣壓及周圍溫度下及於1g氫氧化鈀(10%)之存在下 氫化24小時。濾除觸媒，蒸除溶劑，且隨後將乾燥殘餘物溶於水及乙酸乙酯中。於無水硫酸鎂上乾燥有機相，於真空中進行濃縮且隨後使用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物作為洗脫劑於矽石管柱上純化該殘餘物。自乙酸乙酯再結晶後，獲得2g預期化合物。
產率=40%
熔點=101-103℃

Claims (18)

  1. 一種合成式(I)化合物之方法， 其中使式(VIII)化合物： 在有機溶劑之存在下接受N-溴琥珀醯亞胺之作用，以產生式(I)化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該用於將式(VIII)化合物轉化成式(I)化合物之有機溶劑係選自N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙腈、乙酸、甲醇、二氯甲烷及甲苯。
  3. 如請求項2之方法，其中該用於將式(VIII)化合物轉化成式(I)化合物之有機溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中式(VIII)化合物形成式(I)化合物之轉化係在-10℃至30℃之間，包括-10℃及30℃，的溫度下進行。
  5. 如請求項1之方法，其中該式(VIII)化合物係自式(IX)化合物開始製備： 其在亞烷基磷化物(phosphorus ylides)及鹼之存在下於有機溶劑中轉化成式(X)化合物： 該式(X)化合物藉由在氫化物供體劑之存在下，於有機溶劑或有機溶劑混合物中進行還原反應，轉化成式(VIII)化合物：
  6. 如請求項5之方法，其中該用於將式(IX)化合物轉化成式(X)化合物之亞烷基磷化物係氰甲基膦酸二乙酯或(三苯基亞磷烷基)乙腈。
  7. 如請求項6之方法，其中該用於將式(IX)化合物轉化成式(X)化合物之亞烷基磷化物係氰甲基膦酸二乙酯。
  8. 如請求項5至7中任一項之方法，其中該用於將式(IX)化合物轉化成式(X)化合物之鹼係選自第三丁醇鉀、氫化鈉、三乙胺及碳酸氫鉀。
  9. 如請求項8之方法，其中該用於將式(IX)化合物轉化成式(X)化合物之鹼係第三丁醇鉀。
  10. 如請求項5至7中任一項之方法，其中該用於將式(IX)化合物轉化成式(X)化合物之有機溶劑係選自四氫呋喃、乙腈及甲苯。
  11. 如請求項10之方法，其中該用於將式(IX)化合物轉化成式(X)化合物之有機溶劑係四氫呋喃。
  12. 如請求項5至7中任一項之方法，其中式(IX)化合物形成式(X)化合物之轉化係在-5℃至120℃之間(包括-5℃及120℃)的溫度下進行。
  13. 如請求項5至7中任一項之方法，其中該用於將式(X)化合物轉化成式(VIII)化合物之氫化物供體劑係選自硼氫化鈉、在Pd/C存在 下之甲酸銨及在Pd(OAc)2 存在下之甲酸。
  14. 如請求項13之方法，其中該用於將式(X)化合物轉化成式(VIII)化合物之氫化物供體劑係硼氫化鈉。
  15. 如請求項5至7中任一項之方法，其中該用於將式(X)化合物轉化成式(VIII)化合物之有機溶劑係選自甲醇、乙醇、四氫呋喃及吡啶/甲醇混合物。
  16. 如請求項15之方法，其中該用於將式(X)化合物轉化成式(VIII)化合物之有機溶劑係吡啶/甲醇混合物。
  17. 如請求項5至7中任一項之方法，其中式(X)化合物形成式(VIII)化合物之轉化係在25℃至110℃之間(包括25℃及110℃)的溫度下進行。
  18. 一種合成依伐布雷定(Ivabradine)或其醫藥可接受鹽之方法，其中使式(VIII)化合物 在有機溶劑之存在下經N-溴琥珀醯亞胺之作用，以生成式(I)化合物： 該式(I)化合物於鹼性介質中經分子內環化反應，以生成式(III)化合物： 該式(III)化合物經還原條件以生成式(IV)化合物： 該式(IV)化合物經光學解析條件以生成式(V)化合物： 該式(V)化合物與式(VI)化合物反應： 以生成式(VII)化合物： 該式(VII)化合物經催化加氫條件以生成依伐布雷定，其可視需要經醫藥可接受酸處理以轉化成其加成鹽，該醫藥可接受酸係選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
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