JP2014114275A - (2e)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロプ−2−エンニトリルの新規合成プロセス、及びイバブラジン及び医薬的に許容される酸とのその付加塩の合成における適用 - Google Patents
(2e)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロプ−2−エンニトリルの新規合成プロセス、及びイバブラジン及び医薬的に許容される酸とのその付加塩の合成における適用 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】式(IX)の化合物が、パラジウム触媒、リガンド、塩基及び相間移動剤の存在下、有機溶媒中で、アクリロニトリルとのカップリング反応を受けて、式(I)の化合物を得る合成プロセス。
前記パラジウム触媒がパラジウム炭素であり、前記リガンドがトリ(o−トリル)ホスフィンであり、前記塩基が酢酸ナトリウムであり、前記相間移動剤が、臭化テトラブチルアセトアミドであり、前記有機溶媒がN−ジメチルアセトアミドである、式(1)の合成プロセス。
【選択図】なし
Description
のイバブラジン、又は3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノ]−プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンの合成において有用であり、
そしてそれらは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び樟脳酸から選択される医薬的に許容される酸とのその付加塩、及びその水和物に変換されてもよい。
の3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリルから出発するイバブラジンの調製であって、
3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリルが、式(IV):
の化合物に変換され、
そしてそれを分離させて、式(V):
の化合物を得て、
そしてそれを式(VI):
の化合物と反応させて、式(VII):
の化合物を得て、
その触媒水素化により、イバブラジンを得て、それが、次にその塩酸塩に変換される調製が記載されている。
の(3−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)プロパンニトリルから出発する式(III)の化合物の調製は、Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76に記載されている。
の化合物の合成プロセスであって、
式(IX):
の化合物が、パラジウム触媒、リガンド、塩基及び相間移動剤の存在下、有機溶媒中でのアクリロニトリルとのカップリング反応を受けて、式(I)の化合物を得ることを特徴とするプロセスに関する。
の化合物が、式(X):
の化合物に、還元反応により変換され、
そしてその化合物が、式(VIII):
の化合物に、臭素化反応により変換されることを特徴とするプロセスに関する。
DMAC:N,N−ジメチルアセトアミド
m.p:融点
THF:テトラヒドロフラン
DMAC25mL中の4−ブロモ−1,2−ジメトキシベンゼン5g(3.31mL,23mmol)、アクリロニトリル3.2g(3.9mL,60mmol,2.6当量)、酢酸ナトリウム2.3g(27.6mmol,1.2当量)、臭化テトラブチルアンモニウム7.4g(23mmol,1当量)、トリ(o−トリル)ホスフィン0.7g(2.3mmol,0.1当量)、及び5%パラジウム炭素4.9g(2.3mmol,0.1当量)の混合物を調製した。黒色の懸濁液を、還流温度で12時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで戻し、濾過した。固形状残渣を、トルエンで2回洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で蒸発させた。粗反応生成物を、シリカカラム(溶出液: メチルシクロヘキサン:酢酸エチル 6:4)上で精製して、収量1.4gの予想生成物を得た。
収率=33%
融点=92〜99℃
ピリジン9.3mL及びメタノール2.8mL中(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロプ−2−エンニトリル1g(5.3mmol)の溶液に、NaBH40.24g(6.3mmol,1.2当量)を少しずつ加えた。反応混合物を還流温度で9時間加熱した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を、氷24g中の37%塩酸溶液9mLに加えた。溶液を、ジクロロメタンで2回抽出した。有機相を集め、溶媒を減圧下で蒸発させて、結晶化する赤褐色の油状物0.82gを得た。
収率=82%
融点=47〜48℃
表題化合物の調製は、刊行物J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1985, 2151-2154において、3−(2−ブロモ−5,6−ジメトキシフェニル)プロパンニトリル)の調製について記載された手法に基づく。
収率=65%
融点:78〜80℃
Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76に基づく。
液体NH3200mL及びNa1g(触媒:FeCl3)から出発して調製した、NaNH2溶液に、3−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)プロパンニトリル5.4gを分けて加え、反応混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。過剰のNH3を蒸発させた後、NH4Cl2g及び水200mLを分けて加えた。形成された灰色の結晶物を集め、エタノールから再結晶化して、予想生成物2.38gを得た。
収率=74%
融点=84〜85℃
欧州特許第0534859号に基づく。
工程1:3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミン塩酸塩
THFと複合した1Mボラン溶液312mLを、周囲温度で撹拌しながら、THF250mL中3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリル25gの溶液に滴下し、12時間接触させたままにし;次に、エタノール200mLを加え、1時間撹拌した。3.3N エーテルHCl100mLを滴下した。予想生成物27.7gを得た。
収率=90%
融点=205℃
クロロギ酸エチル1.5mLを、トリエチルアミン4.5mL及びジクロロメタン50mL中の工程1で得られた化合物3.4gの懸濁液に注ぎ、周囲温度で撹拌しながら、一晩そのままにし;次に、水及び1N 塩酸で洗浄した。乾燥させて、溶媒を蒸発乾固させた。予想生成物に対応する油状物3.2gを得た。
収率=80%
THF30mL中に溶解した工程2で得られた化合物3.2gを、THF20mL中のLiAlH40.9gの懸濁液に加えた。1時間30分還流し、次に、水0.6ml及び20%水酸化ナトリウム溶液0.5mL、最後に、水2.3mLを用いて加水分解した。次に、無機塩を濾去し、THFで洗浄し、次に、得られた濾液を蒸発乾固させた。予測化合物2.3gを得た。
収率=92%
欧州特許第0534859号に基づく。
3,4−ジメトキシ−N−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミンを、エタノール中の(d)カンファースルホン酸等モル量と反応させた。真空下で溶媒を蒸発させた後、標的エナンチオマーが、99%より高い光学純度(Chiralcel(登録商標)ODカラム上でのHPLCによる評価)で得られるまで、塩を酢酸エチル、次にアセトニトリルから再結晶化させた。
欧州特許第0534859号に基づく。
酢酸エチル中の実施例6で得られた(d)カンファースルホン酸塩の溶液を、水酸化ナトリウムを用いて塩基性pHにし、次に、有機相を分離し、洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。
収率=64%
欧州特許第0534859号に基づく。
氷酢酸50mL中の3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)−アミノ]プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン5gを、Parr装置において、4.9barの水素圧下、周囲温度で、24時間、10%水酸化パラジウム1gの存在下で水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、次に、乾燥残渣を、水及び酢酸エチルに取った。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次に、残渣を、シリカカラム上、ジクロロメタン/メタノール(95/5)の混合物を溶出液として用いて精製した。
収率=40%
融点=101〜103℃
Claims (14)
- 式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられるパラジウム触媒が、酢酸パラジウム(II)、パラジウム炭素、及び塩化パラジウム(II)から選択されることを特徴とする、請求項1記載のプロセス。
- 式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられるパラジウム触媒が、パラジウム炭素であることを特徴とする、請求項2記載のプロセス。
- 式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられるリガンドが、トリフェニルホスフィン、及びトリ(o−トリル)ホスフィンから選択されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載のプロセス。
- 式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられるリガンドが、トリ(o−トリル)ホスフィンであることを特徴とする、請求項4記載のプロセス。
- 式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられる塩基が、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムから選択されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項記載のプロセス。
- 式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられる塩基が、酢酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項6記載のプロセス。
- 式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられる相間移動剤が、臭化テトラブチルアンモニウム、及び塩化テトラブチルアンモニウムから選択されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項記載のプロセス。
- 式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられる相間移動剤が、臭化テトラブチルアンモニウムであることを特徴とする、請求項8記載のプロセス。
- 式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられる有機溶媒が、N,N−ジメチルアセトアミド、及びN,N−ジメチルホルムアミドから選択されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項記載のプロセス。
- 式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられる有機溶媒が、N,N−ジメチルアセトアミドであることを特徴とする、請求項10記載のプロセス。
- 式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換が、100℃〜170℃(両端を含む)の温度で行われることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項記載のプロセス。
- イバブラジン、その医薬的に許容される塩及び水和物の合成プロセスであって、
− 式(IX)の化合物が、請求項1記載のプロセスに従い、式(I)の化合物に変換され、
− 続いて、式(I)の化合物が、請求項13記載のプロセスに従い、式(VIII)の化合物に変換され、
− 続いて、式(VIII)の化合物が、イバブラジンに変換され、そしてそれが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び樟脳酸から選択される医薬的に許容される酸とのその付加塩、及びその水和物に変換されてもよいことを特徴とする、合成プロセス。
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