4a-aTyl-trans-déc .ahydro:L s c- qu.ino lé ines substituées sur l'azote, leur préparation
et compositions pharmaceutiques les contenant.
L'invention concerne la découverte selon laquelle
<EMI ID=1.1>
utiles comme analgésiques..
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
�s-
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
ment appropriés de ceux-ci, des procédés pour leur fabrication, des compositions pharmaceutiques qui les contiennent, et des
<EMI ID=9.1>
chez des êtres vivants à sang chaud. Les nouveaux composés répondent à la formule :
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
ou un groupe
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
un groupement
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
0
"
<EMI ID=17.1>
R représente -H, -OH, -OCH,, ou -OCCH-, étant entendu que lorsque R représente F, R doit représenter H.
Le procédé en plusieurs étapes de l'invention utilisé pour préparer les composés de formule I, englobe aussi la préparation de composés où les substituants sur l'azote
<EMI ID=18.1>
phénéthyle ou cycloalcoylméthyle.
<EMI ID=19.1>
allyle, 3,3-diméthylallyle, propargyle, 2-hexényle et 2hexynyle.
Des groupes aryle représentatifs sont les groupes phényle, 3-hydroxyphényle, 3-méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, 2-acétoxyphényle, 2,3-dihydroxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3,4-diacétoxyphényle, 3-hydroxy-4-méthoxyphényle et 2-méthoxy-3-acétoxyphényle.
<EMI ID=20.1>
la formule I comprennent divers stéréoisomères dûs à la substitution en position 6, et à l'asymétrie optique de toute la
<EMI ID=21.1>
6 sont différents (par exemple lorsque R<2> représente
<EMI ID=22.1>
3
d'isomères axiaux et équatoriaux. Dans la molécule en tant qu'un tout, des considérations spatiales indiquent l'existence
<EMI ID=23.1>
sous la forme de mélanges racémiques que l'on peut dédoubler par des procédés connus (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, 1962, page 31). On peut aussi réaliser la séparation des isomères d et 1 en dédoublant un intermédiaire. Par exemple, la formation de sels diastéréoisomères
<EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1>
Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement appropriés de ces composés comprennent ceux qui sont préparés avec des acides physiologiquement acceptables connus ; ces sels comprennent le chlorhydrate, le sulfate, 'le phosphate, le nitrate, le citrate, le maléate, etc..
Le procédé en plusieurs étapes de l'invention
<EMI ID=26.1>
méthylcyclohexène avec l'acide chlorhydrique dans un alcanol inférieur, tel que l'éthanol, pour former une 4a-aryl-1,3-dicéto-
<EMI ID=27.1>
décahydroisoquinoléine avec un chloroformiate d'aryle, d'hydrocarbyle ou de chlorohydrocarbyle, suivie d'une hydrolyse, pour
<EMI ID=28.1> l'atome d'azote porte les groupes saturés. ou insaturés définis par R ci-après.
Le choix d'étapes déterminées de préparation,
<EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1>
sus comprend au moins six étapes que l'on peut illustrer comme
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
Dans les formules (1) à. (7) ci-dessus,
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
aussi de milieu de réaction, est généralement utilisé en excès mais, pour assurer un rendement maximaL, il faut l'utiliser à raison d'au moins 1 mole par mole de cyanoester. De même, on
<EMI ID=40.1>
critique et est habituellement la pression atmosphérique pour des raisons de commodité, mais elle doit être compatible avec l'obtention de la température de réaction mentionnée.
Dans l'étape E, il est commode de conduire l'hydrolyse de l'uréthane intermédiaire sans l'isoler, mais on peut effectuer cet isolement si on le désire. Dans cette étape, on peut utiliser tout solvant inerte (par exemple le chlorure d'éthylène, l'éther diéthylique, etc..). Des températures d'environ -10 à +50[deg.]C conviennent et des temps de réaction pratiques sont de 2 à 48 heures. Des groupes R? représentatifs dans le réactif chloroformiate de l'étape E sont les groupes éthyle, butyle, hexyle, vinyle, 3-butényle, 2,2,2-trichloroéthyle et phényle.
Dans l'étape F, le' groupe hydrocarbyle du bromure, iodure ou mésylate d'hydrocarbyle utilisé comme réactif, correspond à R8 qui peut être saturé ou insaturé comme on l'a dit plus haut. Le procédé n'est donc pas limité à la préparation
<EMI ID=41.1>
des produits dont le substituant sur l'azote du noyau est saturé. Ces bromures ou iodures d'hydrocarbyle sont facilement disponibles, comme l'indique le tableau suivant, et on prépare
<EMI ID=42.1>
correspondants par le procédé de Crossland et Servis, J. Org.
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
Dans la préparation d'un 2-cyano-3-phényl-3-
<EMI ID=45.1>
un procédé qui consiste à partir de la cyclohexanone, comme
<EMI ID=46.1> <EMI ID=47.1> <EMI ID=48.1>
Ces étapes préliminaires peuvent aider à obtenir divers équivalents définis par les diverses significations des
<EMI ID=49.1>
de cyclohexanones convenablement substituées dans l'étape (a) et de bromures d'arylmagnésium convenablement substitués comme intermédiaires dans l'étape (b). Ainsi, on peut utiliser comme matières de départ de base la 4-méthylcyclohexanone et la 4méthoxycyclohexanone, qui se trouvent dans le commerce, pour
<EMI ID=50.1>
respectivement,
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
OCIE3
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
(tableau II) indique les significations supplémentaires de R et les procédés connus d'obtention de ces composés.
<EMI ID=56.1>
De même, l'utilisation de bromures de
phényle convenablement substitués dans la préparation du bromure d'arylmagnésium (réactif de Grignard) de l'étape (b) peut conduire, dans les produits de formule I, à des groupes aryle correspondants en 4a (appelés groupes Ar dans la description du procédé). Le Tableau III ci-après indique des bromures de phényle substitués à partir desquels dérivent les groupes Ar
<EMI ID=57.1>
définis plus haut.
TABLEAU III
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
substituants méthoxyle (comme dans le Tableau III) peuvent servir d'intermédiaires à des composés de formule I dans lesquels le noyau aryle en position 4a porte des substituants hydroxyle
ou acétoxyle, grâce à des procédés de conversion de groupes R5
<EMI ID=61.1>
Dans les exemples suivants, toutes les parties sont en poids sauf indication contraire.
EXEMPLE
<EMI ID=62.1>
hexène (R5 =
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
et al., loc. cit.), 200 ml d'acide cyanhydrique et 12 gouttes d'une solution aqueuse saturée de cyanure de potassium. On ajoute alors de l'acide sulfurique concentré (15 gouttes) et on évapore l'acide cyanhydrique en excès. On reprend par de l'éther la cyanhydrine brute, on la lave avec une solution froide d'acide sulfurique à 10%, puis on sèche sur du Na2S04 et on évapore. On dissout l'huile résiduelle dans 500 ml de pyridine et on ajoute 100 ml d'oxychlorure de phosphore. On agite le mélange sous azote au reflux pendant 5 heures puis on le laisse reposer une nuit à 25[deg.]C. On le verse alors soigneusement dans un mélange de 2 litres d'eau glacée et de 400 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique dilué, de
<EMI ID=66.1>
On distille l'huile résiduelle et on obtient 45 g d'un liquide jaune pâle, point d'ébullition 135[deg.]C (0,20 mm), que l'on iden-
<EMI ID=67.1>
cyclohexène.
RMN (CDC13) [pics en Hz, à partir du tétraméthylsilane (TMS)]:
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
On ajoute 50 g du produit de la partie A, dissous dans une quantité minimale d'éthanol absolu, à 2,5 litres <EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
sur un évaporateur rotatif. Au refroidissement, il précipite un solide cristallin blanc, on filtre, on le lave à l'éthanol
<EMI ID=76.1>
2-cyanocyclohexènes [formule (1)] comme indiqué dans le Tableau IV ci-après qui montre des paires de substituants
<EMI ID=77.1>
TABLEAU IV
<EMI ID=78.1>
TABLEAU IV (suite)
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
On secoue pendant 18 heures sous une pression d'hydrogène de 2,8 kg/cm2 un mélange de 1,4 g (4,23 millimoles) du produit de la partie C, 100 ml d'éthanol absolu et 700 mg de palladium à 5% sur charbon. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant du filtrat et on obtient de la N-
<EMI ID=84.1>
RMN (CDClx) : multiplet complexe entre 500 et 200 Hz (CE 2);
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
On traite sous azote 4,0 g (12,0 millimoles) du produit de la partie D dans 150 ml de tétrahydrofuranne séché sur du sodium par 4,0 g d'hydrure d'aluminium et de lithium. On chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures, puis on refroidit et on arrête la réaction en ajoutant succes-
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
pendant 18 heures, une solution de 2,5 g (8,2 millimoles) du produit de la partie E, de 75 ml de chlorure de méthylène et
de 2 g (18,8 millimoles) de chloroformiate de vinyle (brevet des E.U.A. N[deg.] 2.377.085). On élimine la matière volatile sous vide
(15 mm) sur un évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
solvant sous vide (évaporateur rotatif). On dissout le résidu
<EMI ID=93.1>
alcalinise la fraction aqueuse par de la potasse solide et on extrait par de l'éther. On évapore l'éther et on distille le résidu par évaporation; point d'ébullition 105[deg.]C (O,C5 mm), pour
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
un mélange de 430 mg (2 millimoles) du produit de la partie F, de 290 mg (2,4 millimoles) de bromure d'allyle, de 165 mg
(1,2 millimole) de carbonate de potassium et de 5 ml d'éthanol absolu. On élimine la matière volatile sous vide (évaporateur
<EMI ID=98.1>
extrait à l'éther pour obtenir 330 mg d'une huile que l'on distille par évaporation, point d'ébullition 120[deg.]C (0,15 mm)
<EMI ID=99.1> <EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1> 4a-aryl-trans-décahydroisoquinoléines substituées sur l'azote de la formule (7) à partir de dérivés correspondants de la formule (6), comme indiqué dans le Tableau V ci-après qui donne
<EMI ID=102.1>
TABLEAU V
<EMI ID=103.1>
On peut administrer les analgésiques de l'invention, pour soulager la douleur, par tous moyens qui assurent
le contact de l'agent actif avec le lieu d'action dans le corps d'un être vivant à sang chaud. On peut les administrer par tous moyens classiques utilisables pour des produits pharmaceutiques, soit en tant qu'agents thérapeutiques individuels, soit en association. On peut les administrer seuls mais on les administre généralement avec un véhicule pharmaceutique choisi d'après la voie d'administration adoptée et la pratique pharmaceutique courante.
Les composés de l'invention sont utiles pour soulager les douleurs d'origine très diverse, par exemple les douleurs d'origine rhumatismale, dentaire, etc..
Bien entendu, le dosage administré variera selon des facteurs connus tels que les propriétés pharmacodynamiques de l'agent particulier et son mode et sa voie d'administration; l'âge, l'état de santé et le poids du sujet; la nature et le degré des symptômes, la nature du traitement concurrent, la fréquence du traitement, et l'effet désiré. Habituellement, le dosage quotidien d'ingrédient actif peut être d'environ 0,01
à 100 mg/kg de poids corporel. Ordinairement, une dose de 0,1 à
<EMI ID=104.1>
2 à 4 fois par jour ou avec libération continue, est efficace pour obtenir les résultats désirés.
Des formes de dosage (compositions) convenant à l'administration interne contiennent environ 25 à 75 mg d'ingrédient actif par unité. Dans ces compositions pharmaceutiques, l'ingrédient actif est ordinairement présent à raison d'environ
<EMI ID=105.1>
On peut administrer l'ingrédient actif par
voie buccale sous des formes de dosage solides telles que des gélules, comprimés et poudres, ou liquides comme des élixirs, sirops et suspensions; on peut aussi l'administrer par voie parentérale, sous des formes liquides stériles, ou par voie rectale sous forme de suppositoires.
Les gélules contiennent l'ingrédient actif et des véhicules pulvérulents comme du lactose, du sucrose, du mannitol; de l'amidon, des dérivés de cellulose, du stéarate
de magnésium, de l'acide stéarique, etc.. On peut utiliser des diluants similaires pour former des comprimés. On peut fabriquer aussi bien les comprimés que les capsules sous forme de
produits à libération continue, de manière à assurer la libération du médicament sur une période de plusieurs heures. On peut dragéifier les comprimés ou les revêtir d'un film pour masquer le goût éventuellement désagréable et protéger le comprimé de l'atmosphère, ou leur appliquer un enrobage entérique en vue d'une désagrégation sélective dans les voies gastro-intestinales.
Les formes de dosage liquides pour administration j buccale peuvent contenir des colorants e't arômes qui les rendent plus agréables au patient.
En général, l'eau, une huile appropriée, le sérum physiologique, le dextrose (glucose) aqueux et des
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
appropriés pour des solutions parentérales. Les solutions pour administration parentérales contiennent de préférence un sel hydrosoluble de l'ingrédient actif, des stabilisants appropriés et, si nécessaire, des tampons. Des antioxydants tels que le
<EMI ID=108.1>
seuls ou conjointement, sont des stabilisants appropriés. On utilise aussi l'acide citrique et ses sels et l'éthylène- diaminetétraacét ate de sodium. En outre, les solutions parenté- rales peuvent contenir des conservateurs comme le chlorure de
<EMI ID=109.1>
chlorobutanol.
Les suppositoires contiennent l'ingrédient actif dans un excipient oléagineux ou hydrosoluble approprié. La classe oléagineuse comprend le beurre de cacao et les graisses ayant des propriétés similaires; la classe hydrosoluble comprend les polyéthylèneglycols.
Des véhicules pharmaceutiques appropriés sont décrits dans Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, un ouvrage de référence dans ce domaine.
Des formes pharmaceutiques utiles pour l'adminis- tration des composés de l'invention sont illustrées ci-après :
Gélules
Pour préparer un grand nombre de gélules unitàires, on prend des gélules normales en deux parties et on introduit dans chacune 50 mg d'ingrédient actif pulvérulent,
110 mg de lactose, 32 mg de talc et 8 mg de stéarate de magnésium.
Gélules
On prépare un mélange d'ingrédient actif dans
de l'huile de soja et on l'injecte dans de la gélatine au moyen d'une pompe volumétrique pour former des gélules de gélatine molle contenant 50 mg de l'ingrédient actif . On
lave les gélules à l'éther de pétrole et on les sèche.
Comprimés
On prépare un grand nombre de comprimés par des procédés classiques, l'unité de dosage étant de 50 mg d'ingrédient actif, 7 mg d'éthylcellulose, 0,2 mg de silice colloïdale, 7 mg de stéarate de magnésium, 11 mg de cellulose microcristalline, 11 mg d'amidon de mais et 98,8 mg de lactose. On peut appliquer des revêtements appropriés pour améliorer le goût
ou retarder l'absorption.
Composition injectable
Pour préparer une composition parentérale conve-
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
propylèneglycol et d'eau. On stérilise la solution par filtration.
Suspension
On prépare une suspension aqueuse pour l'administration buccale de façon qu'elle contienne, par 5 ml, 10 mg d'ingrédient actif finement divisé, 500 mg de gomme arabique, 5 mg
de benzoate de sodium, 1,0 g de solution de sorbitol,
5 mg de saccharine-sodium et 0,025 ml de teinture de vanille.
Composition injectable
Pour préparer une composition parentérale conve-
nant à l'administration par injection, on dissout 1% en poids d'ingrédient actif dans une solution injectable de chlorure de sodium et on ajuste le pH de la solution entre 6 et 7. On stérilise la solution par filtration.
Une méthode normalisée permettant de détecter et de comparer l'activité analgésique de composés de cette série et présentant une bonne corrélation avec l'efficacité chez l'homme est l'essai normalisé modifié de contorsion sous l'effet de la phénylquinone, dû à Siegmund et al., Proc.
<EMI ID=112.1>
buccale un composé à l'essai, en suspension dans de la méthylcellulose à 1%, à des souris blanches femelles à jeun
(depuis 17 à 21 heures), à raison de 5 à 20 animaux par essai en double avec témoin. On injecte par voie intrapéritonéale
<EMI ID=113.1>
plus tard, à raison de 0,25 ml par souris. En commençant respectivement 30 ou 37 minutes après l'administration buccale du composé à l'essai, on observe les souris pendant 10 minutes pour détecter le syndrome caractéristique d'étirement ou de contorsion qui indique la doubleur causée par la phénylquinone.
<EMI ID=114.1>
(DE 50 par la méthode de moyenne de mouvement de Weil, Biometrics 8, 249 (1952). Quand on la teste par cette méthode, la dose
<EMI ID=115.1>
est de 89 mg/kg.
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
1. Composés de configuration trans répondant
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
ou un groupe
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>