4a-aTyl-trans-déc .ahydro:L s c- qu.ino lé ines substituées sur l'azote, leur préparation
et compositions pharmaceutiques les contenant.
L'invention concerne la découverte selon laquelle
<EMI ID=1.1>
utiles comme analgésiques..
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
�s-
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
ment appropriés de ceux-ci, des procédés pour leur fabrication, des compositions pharmaceutiques qui les contiennent, et des
<EMI ID=9.1>
chez des êtres vivants à sang chaud. Les nouveaux composés répondent à la formule :
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
ou un groupe
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
un groupement
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
0
"
<EMI ID=17.1>
R représente -H, -OH, -OCH,, ou -OCCH-, étant entendu que lorsque R représente F, R doit représenter H.
Le procédé en plusieurs étapes de l'invention utilisé pour préparer les composés de formule I, englobe aussi la préparation de composés où les substituants sur l'azote
<EMI ID=18.1>
phénéthyle ou cycloalcoylméthyle.
<EMI ID=19.1>
allyle, 3,3-diméthylallyle, propargyle, 2-hexényle et 2hexynyle.
Des groupes aryle représentatifs sont les groupes phényle, 3-hydroxyphényle, 3-méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, 2-acétoxyphényle, 2,3-dihydroxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3,4-diacétoxyphényle, 3-hydroxy-4-méthoxyphényle et 2-méthoxy-3-acétoxyphényle.
<EMI ID=20.1>
la formule I comprennent divers stéréoisomères dûs à la substitution en position 6, et à l'asymétrie optique de toute la
<EMI ID=21.1>
6 sont différents (par exemple lorsque R<2> représente
<EMI ID=22.1>
3
d'isomères axiaux et équatoriaux. Dans la molécule en tant qu'un tout, des considérations spatiales indiquent l'existence
<EMI ID=23.1>
sous la forme de mélanges racémiques que l'on peut dédoubler par des procédés connus (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, 1962, page 31). On peut aussi réaliser la séparation des isomères d et 1 en dédoublant un intermédiaire. Par exemple, la formation de sels diastéréoisomères
<EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1>
Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement appropriés de ces composés comprennent ceux qui sont préparés avec des acides physiologiquement acceptables connus ; ces sels comprennent le chlorhydrate, le sulfate, 'le phosphate, le nitrate, le citrate, le maléate, etc..
Le procédé en plusieurs étapes de l'invention
<EMI ID=26.1>
méthylcyclohexène avec l'acide chlorhydrique dans un alcanol inférieur, tel que l'éthanol, pour former une 4a-aryl-1,3-dicéto-
<EMI ID=27.1>
décahydroisoquinoléine avec un chloroformiate d'aryle, d'hydrocarbyle ou de chlorohydrocarbyle, suivie d'une hydrolyse, pour
<EMI ID=28.1> l'atome d'azote porte les groupes saturés. ou insaturés définis par R ci-après.
Le choix d'étapes déterminées de préparation,
<EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1>
sus comprend au moins six étapes que l'on peut illustrer comme
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
Dans les formules (1) à. (7) ci-dessus,
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
aussi de milieu de réaction, est généralement utilisé en excès mais, pour assurer un rendement maximaL, il faut l'utiliser à raison d'au moins 1 mole par mole de cyanoester. De même, on
<EMI ID=40.1>
critique et est habituellement la pression atmosphérique pour des raisons de commodité, mais elle doit être compatible avec l'obtention de la température de réaction mentionnée.
Dans l'étape E, il est commode de conduire l'hydrolyse de l'uréthane intermédiaire sans l'isoler, mais on peut effectuer cet isolement si on le désire. Dans cette étape, on peut utiliser tout solvant inerte (par exemple le chlorure d'éthylène, l'éther diéthylique, etc..). Des températures d'environ -10 à +50[deg.]C conviennent et des temps de réaction pratiques sont de 2 à 48 heures. Des groupes R? représentatifs dans le réactif chloroformiate de l'étape E sont les groupes éthyle, butyle, hexyle, vinyle, 3-butényle, 2,2,2-trichloroéthyle et phényle.
Dans l'étape F, le' groupe hydrocarbyle du bromure, iodure ou mésylate d'hydrocarbyle utilisé comme réactif, correspond à R8 qui peut être saturé ou insaturé comme on l'a dit plus haut. Le procédé n'est donc pas limité à la préparation
<EMI ID=41.1>
des produits dont le substituant sur l'azote du noyau est saturé. Ces bromures ou iodures d'hydrocarbyle sont facilement disponibles, comme l'indique le tableau suivant, et on prépare
<EMI ID=42.1>
correspondants par le procédé de Crossland et Servis, J. Org.
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
Dans la préparation d'un 2-cyano-3-phényl-3-
<EMI ID=45.1>
un procédé qui consiste à partir de la cyclohexanone, comme
<EMI ID=46.1> <EMI ID=47.1> <EMI ID=48.1>
Ces étapes préliminaires peuvent aider à obtenir divers équivalents définis par les diverses significations des
<EMI ID=49.1>
de cyclohexanones convenablement substituées dans l'étape (a) et de bromures d'arylmagnésium convenablement substitués comme intermédiaires dans l'étape (b). Ainsi, on peut utiliser comme matières de départ de base la 4-méthylcyclohexanone et la 4méthoxycyclohexanone, qui se trouvent dans le commerce, pour
<EMI ID=50.1>
respectivement,
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
OCIE3
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
(tableau II) indique les significations supplémentaires de R et les procédés connus d'obtention de ces composés.
<EMI ID=56.1>
De même, l'utilisation de bromures de
phényle convenablement substitués dans la préparation du bromure d'arylmagnésium (réactif de Grignard) de l'étape (b) peut conduire, dans les produits de formule I, à des groupes aryle correspondants en 4a (appelés groupes Ar dans la description du procédé). Le Tableau III ci-après indique des bromures de phényle substitués à partir desquels dérivent les groupes Ar
<EMI ID=57.1>
définis plus haut.
TABLEAU III
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
substituants méthoxyle (comme dans le Tableau III) peuvent servir d'intermédiaires à des composés de formule I dans lesquels le noyau aryle en position 4a porte des substituants hydroxyle
ou acétoxyle, grâce à des procédés de conversion de groupes R5
<EMI ID=61.1>
Dans les exemples suivants, toutes les parties sont en poids sauf indication contraire.
EXEMPLE
<EMI ID=62.1>
hexène (R5 =
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
et al., loc. cit.), 200 ml d'acide cyanhydrique et 12 gouttes d'une solution aqueuse saturée de cyanure de potassium. On ajoute alors de l'acide sulfurique concentré (15 gouttes) et on évapore l'acide cyanhydrique en excès. On reprend par de l'éther la cyanhydrine brute, on la lave avec une solution froide d'acide sulfurique à 10%, puis on sèche sur du Na2S04 et on évapore. On dissout l'huile résiduelle dans 500 ml de pyridine et on ajoute 100 ml d'oxychlorure de phosphore. On agite le mélange sous azote au reflux pendant 5 heures puis on le laisse reposer une nuit à 25[deg.]C. On le verse alors soigneusement dans un mélange de 2 litres d'eau glacée et de 400 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique dilué, de
<EMI ID=66.1>
On distille l'huile résiduelle et on obtient 45 g d'un liquide jaune pâle, point d'ébullition 135[deg.]C (0,20 mm), que l'on iden-
<EMI ID=67.1>
cyclohexène.
RMN (CDC13) [pics en Hz, à partir du tétraméthylsilane (TMS)]:
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
On ajoute 50 g du produit de la partie A, dissous dans une quantité minimale d'éthanol absolu, à 2,5 litres <EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
sur un évaporateur rotatif. Au refroidissement, il précipite un solide cristallin blanc, on filtre, on le lave à l'éthanol
<EMI ID=76.1>
2-cyanocyclohexènes [formule (1)] comme indiqué dans le Tableau IV ci-après qui montre des paires de substituants
<EMI ID=77.1>
TABLEAU IV
<EMI ID=78.1>
TABLEAU IV (suite)
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
On secoue pendant 18 heures sous une pression d'hydrogène de 2,8 kg/cm2 un mélange de 1,4 g (4,23 millimoles) du produit de la partie C, 100 ml d'éthanol absolu et 700 mg de palladium à 5% sur charbon. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant du filtrat et on obtient de la N-
<EMI ID=84.1>
RMN (CDClx) : multiplet complexe entre 500 et 200 Hz (CE 2);
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
On traite sous azote 4,0 g (12,0 millimoles) du produit de la partie D dans 150 ml de tétrahydrofuranne séché sur du sodium par 4,0 g d'hydrure d'aluminium et de lithium. On chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures, puis on refroidit et on arrête la réaction en ajoutant succes-
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
pendant 18 heures, une solution de 2,5 g (8,2 millimoles) du produit de la partie E, de 75 ml de chlorure de méthylène et
de 2 g (18,8 millimoles) de chloroformiate de vinyle (brevet des E.U.A. N[deg.] 2.377.085). On élimine la matière volatile sous vide
(15 mm) sur un évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
solvant sous vide (évaporateur rotatif). On dissout le résidu
<EMI ID=93.1>
alcalinise la fraction aqueuse par de la potasse solide et on extrait par de l'éther. On évapore l'éther et on distille le résidu par évaporation; point d'ébullition 105[deg.]C (O,C5 mm), pour
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
un mélange de 430 mg (2 millimoles) du produit de la partie F, de 290 mg (2,4 millimoles) de bromure d'allyle, de 165 mg
(1,2 millimole) de carbonate de potassium et de 5 ml d'éthanol absolu. On élimine la matière volatile sous vide (évaporateur
<EMI ID=98.1>
extrait à l'éther pour obtenir 330 mg d'une huile que l'on distille par évaporation, point d'ébullition 120[deg.]C (0,15 mm)
<EMI ID=99.1> <EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1> 4a-aryl-trans-décahydroisoquinoléines substituées sur l'azote de la formule (7) à partir de dérivés correspondants de la formule (6), comme indiqué dans le Tableau V ci-après qui donne
<EMI ID=102.1>
TABLEAU V
<EMI ID=103.1>
On peut administrer les analgésiques de l'invention, pour soulager la douleur, par tous moyens qui assurent
le contact de l'agent actif avec le lieu d'action dans le corps d'un être vivant à sang chaud. On peut les administrer par tous moyens classiques utilisables pour des produits pharmaceutiques, soit en tant qu'agents thérapeutiques individuels, soit en association. On peut les administrer seuls mais on les administre généralement avec un véhicule pharmaceutique choisi d'après la voie d'administration adoptée et la pratique pharmaceutique courante.
Les composés de l'invention sont utiles pour soulager les douleurs d'origine très diverse, par exemple les douleurs d'origine rhumatismale, dentaire, etc..
Bien entendu, le dosage administré variera selon des facteurs connus tels que les propriétés pharmacodynamiques de l'agent particulier et son mode et sa voie d'administration; l'âge, l'état de santé et le poids du sujet; la nature et le degré des symptômes, la nature du traitement concurrent, la fréquence du traitement, et l'effet désiré. Habituellement, le dosage quotidien d'ingrédient actif peut être d'environ 0,01
à 100 mg/kg de poids corporel. Ordinairement, une dose de 0,1 à
<EMI ID=104.1>
2 à 4 fois par jour ou avec libération continue, est efficace pour obtenir les résultats désirés.
Des formes de dosage (compositions) convenant à l'administration interne contiennent environ 25 à 75 mg d'ingrédient actif par unité. Dans ces compositions pharmaceutiques, l'ingrédient actif est ordinairement présent à raison d'environ
<EMI ID=105.1>
On peut administrer l'ingrédient actif par
voie buccale sous des formes de dosage solides telles que des gélules, comprimés et poudres, ou liquides comme des élixirs, sirops et suspensions; on peut aussi l'administrer par voie parentérale, sous des formes liquides stériles, ou par voie rectale sous forme de suppositoires.
Les gélules contiennent l'ingrédient actif et des véhicules pulvérulents comme du lactose, du sucrose, du mannitol; de l'amidon, des dérivés de cellulose, du stéarate
de magnésium, de l'acide stéarique, etc.. On peut utiliser des diluants similaires pour former des comprimés. On peut fabriquer aussi bien les comprimés que les capsules sous forme de
produits à libération continue, de manière à assurer la libération du médicament sur une période de plusieurs heures. On peut dragéifier les comprimés ou les revêtir d'un film pour masquer le goût éventuellement désagréable et protéger le comprimé de l'atmosphère, ou leur appliquer un enrobage entérique en vue d'une désagrégation sélective dans les voies gastro-intestinales.
Les formes de dosage liquides pour administration j buccale peuvent contenir des colorants e't arômes qui les rendent plus agréables au patient.
En général, l'eau, une huile appropriée, le sérum physiologique, le dextrose (glucose) aqueux et des
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
appropriés pour des solutions parentérales. Les solutions pour administration parentérales contiennent de préférence un sel hydrosoluble de l'ingrédient actif, des stabilisants appropriés et, si nécessaire, des tampons. Des antioxydants tels que le
<EMI ID=108.1>
seuls ou conjointement, sont des stabilisants appropriés. On utilise aussi l'acide citrique et ses sels et l'éthylène- diaminetétraacét ate de sodium. En outre, les solutions parenté- rales peuvent contenir des conservateurs comme le chlorure de
<EMI ID=109.1>
chlorobutanol.
Les suppositoires contiennent l'ingrédient actif dans un excipient oléagineux ou hydrosoluble approprié. La classe oléagineuse comprend le beurre de cacao et les graisses ayant des propriétés similaires; la classe hydrosoluble comprend les polyéthylèneglycols.
Des véhicules pharmaceutiques appropriés sont décrits dans Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, un ouvrage de référence dans ce domaine.
Des formes pharmaceutiques utiles pour l'adminis- tration des composés de l'invention sont illustrées ci-après :
Gélules
Pour préparer un grand nombre de gélules unitàires, on prend des gélules normales en deux parties et on introduit dans chacune 50 mg d'ingrédient actif pulvérulent,
110 mg de lactose, 32 mg de talc et 8 mg de stéarate de magnésium.
Gélules
On prépare un mélange d'ingrédient actif dans
de l'huile de soja et on l'injecte dans de la gélatine au moyen d'une pompe volumétrique pour former des gélules de gélatine molle contenant 50 mg de l'ingrédient actif . On
lave les gélules à l'éther de pétrole et on les sèche.
Comprimés
On prépare un grand nombre de comprimés par des procédés classiques, l'unité de dosage étant de 50 mg d'ingrédient actif, 7 mg d'éthylcellulose, 0,2 mg de silice colloïdale, 7 mg de stéarate de magnésium, 11 mg de cellulose microcristalline, 11 mg d'amidon de mais et 98,8 mg de lactose. On peut appliquer des revêtements appropriés pour améliorer le goût
ou retarder l'absorption.
Composition injectable
Pour préparer une composition parentérale conve-
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
propylèneglycol et d'eau. On stérilise la solution par filtration.
Suspension
On prépare une suspension aqueuse pour l'administration buccale de façon qu'elle contienne, par 5 ml, 10 mg d'ingrédient actif finement divisé, 500 mg de gomme arabique, 5 mg
de benzoate de sodium, 1,0 g de solution de sorbitol,
5 mg de saccharine-sodium et 0,025 ml de teinture de vanille.
Composition injectable
Pour préparer une composition parentérale conve-
nant à l'administration par injection, on dissout 1% en poids d'ingrédient actif dans une solution injectable de chlorure de sodium et on ajuste le pH de la solution entre 6 et 7. On stérilise la solution par filtration.
Une méthode normalisée permettant de détecter et de comparer l'activité analgésique de composés de cette série et présentant une bonne corrélation avec l'efficacité chez l'homme est l'essai normalisé modifié de contorsion sous l'effet de la phénylquinone, dû à Siegmund et al., Proc.
<EMI ID=112.1>
buccale un composé à l'essai, en suspension dans de la méthylcellulose à 1%, à des souris blanches femelles à jeun
(depuis 17 à 21 heures), à raison de 5 à 20 animaux par essai en double avec témoin. On injecte par voie intrapéritonéale
<EMI ID=113.1>
plus tard, à raison de 0,25 ml par souris. En commençant respectivement 30 ou 37 minutes après l'administration buccale du composé à l'essai, on observe les souris pendant 10 minutes pour détecter le syndrome caractéristique d'étirement ou de contorsion qui indique la doubleur causée par la phénylquinone.
<EMI ID=114.1>
(DE 50 par la méthode de moyenne de mouvement de Weil, Biometrics 8, 249 (1952). Quand on la teste par cette méthode, la dose
<EMI ID=115.1>
est de 89 mg/kg.
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
1. Composés de configuration trans répondant
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
ou un groupe
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
4a-aTyl-trans-dec .ahydro: L s c- qu.inolé ines substituted on nitrogen, their preparation
and pharmaceutical compositions containing them.
The invention relates to the discovery that
<EMI ID = 1.1>
useful as analgesics.
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
� s-
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
suitable thereof, processes for their manufacture, pharmaceutical compositions containing them, and
<EMI ID = 9.1>
in warm-blooded living things. The new compounds correspond to the formula:
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
or a group
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
a group
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
0
"
<EMI ID = 17.1>
R represents -H, -OH, -OCH ,, or -OCCH-, it being understood that when R represents F, R must represent H.
The multistage process of the invention used to prepare the compounds of formula I also encompasses the preparation of compounds where the substituents on the nitrogen
<EMI ID = 18.1>
phenethyl or cycloalkylmethyl.
<EMI ID = 19.1>
allyl, 3,3-dimethylallyl, propargyl, 2-hexenyl and 2hexynyl.
Representative aryl groups are phenyl, 3-hydroxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-acetoxyphenyl, 2,3-dihydroxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4-diacetoxyphenyl, 3-hydroxy-4-methoxyphenyl. and 2-methoxy-3-acetoxyphenyl.
<EMI ID = 20.1>
formula I include various stereoisomers due to the substitution at position 6, and to the optical asymmetry of the entire
<EMI ID = 21.1>
6 are different (for example when R <2> represents
<EMI ID = 22.1>
3
axial and equatorial isomers. In the molecule as a whole, spatial considerations indicate the existence
<EMI ID = 23.1>
in the form of racemic mixtures which can be resolved by known methods (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, 1962, page 31). The separation of the d and 1 isomers can also be carried out by resolving an intermediate. For example, the formation of diastereomeric salts
<EMI ID = 24.1> <EMI ID = 25.1>
Pharmaceutically suitable acid addition salts of these compounds include those prepared with known physiologically acceptable acids; these salts include hydrochloride, sulfate, phosphate, nitrate, citrate, maleate, etc.
The multistage process of the invention
<EMI ID = 26.1>
methylcyclohexene with hydrochloric acid in a lower alkanol, such as ethanol, to form a 4a-aryl-1,3-diketo
<EMI ID = 27.1>
decahydroisoquinoline with an aryl, hydrocarbyl or chlorohydrocarbyl chloroformate, followed by hydrolysis, to
<EMI ID = 28.1> the nitrogen atom carries saturated groups. or unsaturated defined by R below.
The choice of specific stages of preparation,
<EMI ID = 29.1> <EMI ID = 30.1>
sus includes at least six steps that can be illustrated as
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
In formulas (1) to. (7) above,
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
Also reaction medium is usually used in excess but, to ensure maximum yield, it should be used in an amount of at least 1 mole per mole of cyanoester. Likewise, we
<EMI ID = 40.1>
critical and is usually atmospheric pressure for convenience, but it should be compatible with achieving the stated reaction temperature.
In step E, it is convenient to carry out the hydrolysis of the intermediate urethane without isolating it, but this isolation can be carried out if desired. In this step, any inert solvent can be used (for example ethylene chloride, diethyl ether, etc.). Temperatures of about -10 to +50 [deg.] C are suitable and practical reaction times are 2 to 48 hours. R groups? Representative in the chloroformate reagent of step E are ethyl, butyl, hexyl, vinyl, 3-butenyl, 2,2,2-trichloroethyl and phenyl.
In step F, the hydrocarbyl group of the hydrocarbyl bromide, iodide or mesylate used as a reagent, corresponds to R8 which may be saturated or unsaturated as mentioned above. The process is therefore not limited to the preparation
<EMI ID = 41.1>
products in which the substituent on the nitrogen of the ring is saturated. These hydrocarbyl bromides or iodides are readily available, as shown in the following table, and are prepared
<EMI ID = 42.1>
correspondents by the method of Crossland and Servis, J. Org.
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
In the preparation of a 2-cyano-3-phenyl-3-
<EMI ID = 45.1>
a process which consists of starting from cyclohexanone, such as
<EMI ID = 46.1> <EMI ID = 47.1> <EMI ID = 48.1>
These preliminary steps can help to obtain various equivalents defined by the various meanings of
<EMI ID = 49.1>
cyclohexanones suitably substituted in step (a) and arylmagnesium bromides suitably substituted as intermediates in step (b). Thus, 4-methylcyclohexanone and 4methoxycyclohexanone, which are commercially available, can be used as basic starting materials.
<EMI ID = 50.1>
respectively,
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
OCIE3
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
(Table II) indicates the additional meanings of R and the known methods of obtaining these compounds.
<EMI ID = 56.1>
Likewise, the use of bromides
phenyl suitably substituted in the preparation of arylmagnesium bromide (Grignard reagent) of step (b) can lead, in the products of formula I, to corresponding aryl groups in 4a (called Ar groups in the description of the process) . Table III below indicates substituted phenyl bromides from which the Ar groups are derived
<EMI ID = 57.1>
defined above.
TABLE III
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
methoxyl substituents (as in Table III) can serve as intermediates to compounds of formula I in which the aryl ring at position 4a bears hydroxyl substituents
or acetoxyl, using R5 group conversion processes
<EMI ID = 61.1>
In the following examples, all parts are by weight unless otherwise indicated.
EXAMPLE
<EMI ID = 62.1>
hexene (R5 =
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
et al., loc. cit.), 200 ml of hydrocyanic acid and 12 drops of a saturated aqueous solution of potassium cyanide. Concentrated sulfuric acid (15 drops) is then added and the excess hydrocyanic acid is evaporated off. The crude cyanohydrin is taken up in ether, washed with cold 10% sulfuric acid solution, then dried over Na2SO4 and evaporated. The residual oil is dissolved in 500 ml of pyridine and 100 ml of phosphorus oxychloride is added. The mixture is stirred under nitrogen at reflux for 5 hours and then left to stand overnight at 25 [deg.] C. It is then carefully poured into a mixture of 2 liters of ice water and 400 ml of concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. The ethereal extract is washed with dilute hydrochloric acid,
<EMI ID = 66.1>
The residual oil is distilled off to give 45 g of a pale yellow liquid, boiling point 135 [deg.] C (0.20 mm), which is identified as
<EMI ID = 67.1>
cyclohexene.
NMR (CDCl3) [peaks in Hz, from tetramethylsilane (TMS)]:
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
50 g of the product of part A, dissolved in a minimum quantity of absolute ethanol, are added to 2.5 liters <EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
on a rotary evaporator. On cooling, a white crystalline solid precipitates, it is filtered and washed with ethanol.
<EMI ID = 76.1>
2-cyanocyclohexenes [formula (1)] as indicated in Table IV below which shows pairs of substituents
<EMI ID = 77.1>
TABLE IV
<EMI ID = 78.1>
TABLE IV (continued)
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
A mixture of 1.4 g (4.23 millimoles) of the product of part C, 100 ml of absolute ethanol and 700 mg of palladium is shaken for 18 hours under a hydrogen pressure of 2.8 kg / cm2. 5% on charcoal. The catalyst is removed by filtration, the solvent is evaporated from the filtrate and N- is obtained.
<EMI ID = 84.1>
NMR (CDClx): complex multiplet between 500 and 200 Hz (EC 2);
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
4.0 g (12.0 millimoles) of the product from part D in 150 ml of sodium-dried tetrahydrofuran are treated under nitrogen with 4.0 g of lithium aluminum hydride. The mixture is heated at reflux for 24 hours, then cooled and the reaction is stopped by adding successively.
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
for 18 hours, a solution of 2.5 g (8.2 millimoles) of the product of part E, 75 ml of methylene chloride and
of 2 g (18.8 millimoles) of vinyl chloroformate (U.S. Patent No. [deg.] 2,377,085). The volatile matter is removed under vacuum
(15 mm) on a rotary evaporator. The residue is dissolved in
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
solvent under vacuum (rotary evaporator). We dissolve the residue
<EMI ID = 93.1>
The aqueous fraction is made alkaline with solid potassium hydroxide and extracted with ether. The ether is evaporated off and the residue is distilled off by evaporation; boiling point 105 [deg.] C (O, C5 mm), for
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
a mixture of 430 mg (2 millimoles) of the product of part F, 290 mg (2.4 millimoles) of allyl bromide, 165 mg
(1.2 millimoles) of potassium carbonate and 5 ml of absolute ethanol. The volatile matter is removed under vacuum (evaporator
<EMI ID = 98.1>
extracted with ether to obtain 330 mg of an oil which is distilled off by evaporation, boiling point 120 [deg.] C (0.15 mm)
<EMI ID = 99.1> <EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1> 4a-aryl-trans-decahydroisoquinolines substituted on the nitrogen of formula (7) from corresponding derivatives of formula (6), as indicated in Table V below which gives
<EMI ID = 102.1>
TABLE V
<EMI ID = 103.1>
The analgesics of the invention can be administered to relieve pain by any means which ensure
contact of the active agent with the site of action in the body of a warm-blooded living being. They can be administered by any conventional means usable for pharmaceuticals, either as individual therapeutic agents or in combination. They can be administered alone but are generally administered with a pharmaceutical carrier selected on the basis of the adopted route of administration and current pharmaceutical practice.
The compounds of the invention are useful for relieving pains of very diverse origin, for example pains of rheumatic, dental, etc. origin.
Of course, the dosage administered will vary depending on known factors such as the pharmacodynamic properties of the particular agent and its mode and route of administration; the subject's age, state of health and weight; the nature and degree of the symptoms, the nature of concurrent treatment, the frequency of treatment, and the effect desired. Usually, the daily dosage of active ingredient can be around 0.01
at 100 mg / kg body weight. Usually a dose of 0.1 to
<EMI ID = 104.1>
2 to 4 times a day or with continuous release, is effective in obtaining the desired results.
Dosage forms (compositions) suitable for internal administration contain about 25 to 75 mg of active ingredient per unit. In these pharmaceutical compositions, the active ingredient is ordinarily present in an amount of about
<EMI ID = 105.1>
The active ingredient can be administered by
orally in solid dosage forms such as capsules, tablets and powders, or liquids such as elixirs, syrups and suspensions; it can also be administered parenterally, in sterile liquid forms, or rectally in the form of suppositories.
The capsules contain the active ingredient and powdery vehicles such as lactose, sucrose, mannitol; starch, cellulose derivatives, stearate
magnesium, stearic acid, etc. Similar diluents can be used to form tablets. Both tablets and capsules can be made in the form of
products with continuous release, so as to ensure the release of the drug over a period of several hours. The tablets can be coated or film coated to mask any unpleasant taste and protect the tablet from the atmosphere, or enteric coated for selective disintegration in the gastrointestinal tract.
Liquid dosage forms for oral administration may contain colorings and flavors which make them more palatable to the patient.
In general, water, an appropriate oil, physiological saline, aqueous dextrose (glucose) and
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
suitable for parenteral solutions. Solutions for parenteral administration preferably contain a water soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizers and, if necessary, buffers. Antioxidants such as
<EMI ID = 108.1>
alone or together are suitable stabilizers. Citric acid and its salts and sodium ethylenediaminetetraacetate are also used. In addition, parenteral solutions may contain preservatives such as sodium chloride.
<EMI ID = 109.1>
chlorobutanol.
Suppositories contain the active ingredient in an appropriate oil or water soluble excipient. The oleaginous class includes cocoa butter and fats having similar properties; the water-soluble class includes polyethylene glycols.
Suitable pharmaceutical vehicles are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, a reference in this field.
Pharmaceutical forms useful for the administration of the compounds of the invention are illustrated below:
Capsules
To prepare a large number of single capsules, normal capsules are taken in two parts and each introduced 50 mg of powdered active ingredient,
110 mg of lactose, 32 mg of talc and 8 mg of magnesium stearate.
Capsules
A mixture of active ingredient is prepared in
soybean oil and injected into gelatin by means of a positive displacement pump to form soft gelatin capsules containing 50 mg of the active ingredient. We
the capsules are washed with petroleum ether and dried.
Tablets
A large number of tablets are prepared by conventional methods, the dosage unit being 50 mg of active ingredient, 7 mg of ethylcellulose, 0.2 mg of colloidal silica, 7 mg of magnesium stearate, 11 mg of microcrystalline cellulose, 11 mg of corn starch and 98.8 mg of lactose. Appropriate coatings can be applied to improve taste
or delay absorption.
Injectable composition
To prepare a suitable parenteral composition
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
propylene glycol and water. The solution is sterilized by filtration.
Suspension
An aqueous suspension is prepared for oral administration so that it contains, per 5 ml, 10 mg of finely divided active ingredient, 500 mg of gum arabic, 5 mg
sodium benzoate, 1.0 g of sorbitol solution,
5 mg of saccharin-sodium and 0.025 ml of vanilla tincture.
Injectable composition
To prepare a suitable parenteral composition
On administration by injection, 1% by weight of active ingredient is dissolved in an injectable sodium chloride solution and the pH of the solution is adjusted to between 6 and 7. The solution is sterilized by filtration.
A standardized method for detecting and comparing the analgesic activity of compounds in this series that correlates well with efficacy in humans is the Modified Standardized Phenylquinone Writhing Test by Siegmund et al., Proc.
<EMI ID = 112.1>
buccal a test compound, suspended in 1% methylcellulose, to fasting female white mice
(from 17 to 21 hours), at a rate of 5 to 20 animals per test in duplicate with control. We inject intraperitoneally
<EMI ID = 113.1>
later, at a rate of 0.25 ml per mouse. Beginning 30 or 37 minutes after oral administration of the test compound, respectively, the mice are observed for 10 minutes for the characteristic stretching or writhing syndrome which indicates the doubling caused by phenylquinone.
<EMI ID = 114.1>
(ED 50 by the motion mean method of Weil, Biometrics 8, 249 (1952). When tested by this method, the dose
<EMI ID = 115.1>
is 89 mg / kg.
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
1. Trans-respondent configuration compounds
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
or a group
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
<EMI ID = 125.1>