UA58520C2 - Спосіб та проміжні сполуки для одержання похідних заміщеного хроманолу - Google Patents
Спосіб та проміжні сполуки для одержання похідних заміщеного хроманолу Download PDFInfo
- Publication number
- UA58520C2 UA58520C2 UA99031394A UA99031394A UA58520C2 UA 58520 C2 UA58520 C2 UA 58520C2 UA 99031394 A UA99031394 A UA 99031394A UA 99031394 A UA99031394 A UA 99031394A UA 58520 C2 UA58520 C2 UA 58520C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- phenyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 67
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 263
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical group C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- -1 phenylsulfinyl Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 51
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 25
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 14
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 14
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 9
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical group [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical group [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CHHASAIQKXOAOX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylpropoxy)-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)COCC(C)(C)C CHHASAIQKXOAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XRKIHUXCUIFHAS-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methoxy-3-oxopropyl)phenyl]boronic acid Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 XRKIHUXCUIFHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- UPCARQPLANFGQJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C=O UPCARQPLANFGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FKFFRSYPSCAHAE-UHFFFAOYSA-N [2-(2,2-dimethylpropoxycarbonyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical group CC(C)(C)COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1B(O)O FKFFRSYPSCAHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 5
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L allyl palladium chloride Chemical class Cl[Pd]CC=C.Cl[Pd]CC=C TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 2
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YULOSWFIJROSMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-iodo-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1I YULOSWFIJROSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- JCIVHYBIFRUGKO-UHFFFAOYSA-N lithium;2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1(C)CCCC(C)(C)N1 JCIVHYBIFRUGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- IELRXYIMFJLQGR-BLLLJJGKSA-N (1r,2s)-2-benzyl-1-(4-bromo-2-fluorophenyl)propane-1,3-diol Chemical group C([C@@H](CO)[C@@H](O)C=1C(=CC(Br)=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 IELRXYIMFJLQGR-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 1-(3a-hydroxy-7-methoxy-1,2,4,8b-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C2NC3(O)N(C(C)=O)CCC3C2=C1 AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VIGOJLCCKCKIDA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl 2-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CC(C)(C)COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1B1OCCNCCO1 VIGOJLCCKCKIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 101000985278 Escherichia coli 5-carboxymethyl-2-hydroxymuconate Delta-isomerase Proteins 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100040448 Leukocyte cell-derived chemotaxin 1 Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAVAVMFXAKZTMV-UHFFFAOYSA-N dibutylboranyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCCCB(CCCC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FAVAVMFXAKZTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005650 intramolecular substitution reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід стосується способів одержання сполуки формули (X) і енантіомера цієї сполуки, де частина бензойної кислоти приєднана у положенні 6 або 7 хроманового кільця, a R1, R2 і R3 мають вказані в описі значення. Винахід також стосується проміжних сполук, які використовуються для одержання сполуки формули (X). (X)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується одержання похідних заміщеного хроманолу і проміжних сполук, які використовуються для їх одержання. Похідні заміщеного хроманолу, які одержують згідно з даним винаходом, описані в заявці на патент США Мо08/295,827, поданій 9 січня 1995 року, під назвою "Бензопіран і споріднені з ним антагоністи І ТВ/," в опублікованій міжнародній заявці РСТ УМО 96/11925 (опублікованій 25 квітня 1996 року), в опублікованій міжнародній заявці РСТ УУО 96/11920 (опублікованій 25 квітня 1996р.), в опублікованій міжнародній заявці РСТ УУО 93/15066 (опублікованій 5 серпня 1993 р.). Всі вищеназвані заявки США та 70 міжнародні заявки РСТ включені у даний опис як посилання.
Похідні заміщеного хроманолу, які одержують згідно з даним винаходом, інгібують дію І ТВ, як описується у згаданій вище заявці на патент США Мо08/295,827. Як антагоністи І ТВ 4, похідні заміщеного хроманолу, одержувані згідно з даним винаходом, використовують для лікування П-В /-індукованих захворювань, таких як запалювальні захворювання, включно з ревматоїдним артритом, остеоартритом, запалювальними кишковими 72 захворюваннями, псоріазом, екземою, еритемою, свербіжем, акне, раптовим нападом, відторгненням трансплантату, аутоїмунними захворюваннями та астмою.
Короткий виклад суті винаходу
Даний винахід стосується способу одержання сполуки формули он
Со,н 2 г КОЖ вх 3 с 29 або енантіомера цієї сполуки, причому у наведеній сполуці формули Х БЗ-заміщена частина бензойної (3 кислоти приєднана до атома вуглецю у положенні 6 або 7 хроманового кільця;
В! означає «СНо)дСНА Р, де 4 означає число від 0 до 4; кожен з К2 і КЗ незалежно вибирають із групи, що складається з Н, фтору, хлору, С 1-Св алкілу, С4-Св о зо алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і -5(О)4(С4-Св алкілу) де п означає число від 0 до 2, і де алкільна група, алкільна частина алкокси-групи і групи -5(0)4(С41-Св алкіл), а також фенільна частина с фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені від однієї до трьох групами фтору; ю
ВЕ? означає Н, С.-Св алкіл або феніл, заміщений В; 2? означає Н, Сі-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, Св-Сіо арил або 5-10-ч-ленний гетероарил, де арильна та со гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, 2 ів) і фенілу, заміщеного 1 або 282; який передбачає взаємодію сполуки формули
СО орг ОН ! «
Н в Х
І ші с у 0 «» в й або енантіомера сполуки формули ІХ, у якій В", В, і ВЗ мають вказані вище значення, В" означає С1-Св с алкіл, і бензоатна частина приєднана у положенні 6 або 7 хроманового кільця, з основою.
У способі одержання сполуки формули Х сполуку формули ІХ переважно вводять у взаємодію з водною бо гідроксидною основою, ВЕ! переважно означає бензил, 4-фторбензил, 4-фенілбензил, 4-(4-фторфеніл)бензил або (9) фенетил, В? переважно означає водень або фтор, 2? переважно означає фтор, хлор або метил, необов'язково 7 50 заміщений від одного до трьох атомами фтору, і 2? переважно означає етил або 2,2-диметилпропіл. Найбільш переважно, сполуку формули ІХ вводять у взаємодію з основою, яка містить водний гідроксид натрію, причому с сполукою формули ЇХ є складний етиловий ефір (35,48)-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4-трифторметилбензойної кислоти, а сполукою формули Х є (35,4К)-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4-трифторметилбензойна кислота. ! ! ! ! ще ві ог
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу сполуку формули ІХ або енантіомер цієї сполуки, в якій К", КІ (Ф) ВЗ і В мають вказані вище значення, одержують введенням у взаємодію сполуки формули іме) г Он ї рі 60 «(нООеВ МИ 0 або енантіомера сполуки формули МІЇ, у якій Б і 2 мають вказані вище значення, а частина боронової бо кислоти приєднана у положенні 6 або 7 хроманового кільця, зі сполукою формули сов 7 МП рі у якій ВЗ ї Б? мають вказані вище значення, і 7 означає галоген або С 4-Сі перфторалкілсульфонат, у присутності основи або фтористої солі | паладієвого каталізатора. 70 У способі одержання сполуки формули ІХ або енантіомера цієї сполуки бажаними замісниками для В", В, ВЗ і В" є замісники, описані вище для способу одержання сполуки формули Х. У ще одному варіанті реалізації винаходу, якому надається перевага, 7 означає галоген, основу або фтористу сіль вибирають з карбонату натрію, триетиламіну, бікарбонату натрію, карбонату цезію, трикалійфосфату, фториду калію, фториду цезію, гідроксиду натрію, гідроксиду барію і тетрабутиламонійфториду, паладієвий каталізатор вибирають з тетракис(трифенілфосфін)паладію (0), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (ІІ), ацетату паладію (І), димеру алілпаладійхлориду, тріс(ідибензиліденацетон)дипаладію (0) і 1095 паладію на вугіллі. Найбільша перевага надається такій основі або фтористій солі як фторид калію, пападієвому каталізатору, такому як 1095 паладій на вугіллі, сполукою формули Мі! є (35,4К)-(3З-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)у"боронова кислота, а сполукою формули МІ є етил 2-йод-4-трифторметилбензоат.
Згідно з наступним аспектом даного винаходу сполуку формули МІ! або енантіомер цієї сполуки, у якій В! і 82 мають вказані вище значення, одержують введенням у взаємодію сполуки формули ве он ! рі с 25. Х МІ (8) 7 або енантіомера сполуки формули Мі, у якій В! і К? мають вказані вище значення, а Х означає галогенід і приєднаний у положенні 6 або 7 хроманового кільця, з (1) С4-Су алкіллітієм і (2) борувальним агентом. ав!
У способі одержання сполуки формули МІ! або енантіомера цієї сполуки бажаними замісниками для ВК! і В? сч є замісники, описані вище для способу одержання сполуки формули Х. У ще одному варіанті реалізації винаходу, якому надається перевага, Х означає бром або йод, а сполуку формули МІ вводять у взаємодію з (1) ІС о) метиллітієм, (2) бутиллітієм і (3) борувальним агентом, який вибирають з борантетрагідрофуранового комплексу, со триіїзопроілборату і триметилборату. Найбільш переважно сполукою формули МІ є (3554К)-3-бензил-7-бромхроман-4-ол, а борувальним агентом є борантетрагідрофурановий комплекс. юю
Згідно з наступним аспектом даного винаходу сполуку формули МІ або енантіомер цієї сполуки, у якій В", 2 та Х мають вказані вище значення, одержують введенням у взаємодію сполуки формули ; ОН «
ЗМ
: дну - рі ч І "» у або енантіомера сполуки формули М, у якій В", К2 ії Х мають вказані вище значення, а Х приєднаний у с положенні 4 або 5 фенільного кільця, і М означає галоген або нітро-групу, з основою, необов'язково у присутності добавлених солей міді. со У способі одержання сполуки формули МІ або енантіомера цієї сполуки бажаними замісниками для В", 22 і ос Х є замісники, описані вище для способу одержання сполуки формули МІІ. У ще одному варіанті реалізації винаходу, якому надається перевага, У означає галоген, а в якості основи використовують третбутилат калію, ді біс(триметилсиліл)амід натрію, біс(триметилсиліл)амід калію, карбонат цезію або гідрид натрію. Найбільш о переважно в якості основи використовують третбутилат калію, і сполукою формули М є (14К,25)-2-бензил-1-(4-бром-2-фторфеніл)-пропан-1,3-діол.
Згідно з наступним аспектом даного винаходу сполуку формули М або енантіомер цієї сполуки, у якій В", 2,
Х іх мають вказані вище значення, одержують введенням у взаємодію сполуки формули
Ф) 2 бно ве ко Н : Х і « во х Ех і ІУ : ві у КЕ або енантіомера сполуки формули ІМ, у якій В", 2, Х і У мають вказані вище значення, і Х приєднаний у положенні 4 або 5 фенільного кільця, а Хо означає допоміжний хіральний атом, з відновником гідриду. бо ; ; тв : 1 р
У способі одержання сполуки формули М або енантіомера цієї сполуки бажаними замісниками для КК", К-, Х і М є замісники, описані вище для способу одержання сполуки формули МІ. У ще одному варіанті реалізації винаходу, якому надається перевага, Х с означає (К)-4-бензил-2-оксазолідинон, (5)-4-бензил-2-оксазолідинон, (48,55)-4-метил-5-феніл-оксазолідин-2-он або (45,5К)-4-метил-5-феніл-оксазолідин-2-он, де Хо зв'язаний з атомом азоту оксазолідин-2-онового кільця, а відновлювальним агентом є боргідрид літію, алюмогідрид літію, боргідрид натрію або боргідрид кальцію. Найбільш переважно сполукою формули М є
І4В-І3(28,3Е)1|-4-бензил-3-(2-бензил-3-(4-бром-2-фторфеніл)-3-гідроксипропіоніл|-оксазолідин-2-он, сольват 1-метил-2-піролідинону або
І4К-ІЗ(2 ЗК) )-4-бензил-3-(2-бензил-3-(4-бром-2-фторфеніл)-3-гідроксипропіоніл|-оксазолідин-2-он, а 70 відновлювальним агентом є боргідрид літію.
Згідно з наступним аспектом даного винаходу сполуку формули ІМ або енантіомер цієї сполуки, у якій В",
В, Х, Хо і М мають вказані вище значення, одержують введенням у взаємодію сполуки формули
В!-СНЬС(О)-Хо, у якій В! і Хо мають вказані вище значення, з (1) кислотою Льюіса, (2) основою і (3) сполукою формули в 0 х ПП у в якій В2, Х і У мають вказані вище значення, а Х приєднаний у положенні 4 або 5 фенільного кільця.
У способі одержання сполуки формули ІМ або енантіомера цієї сполуки бажаними замісниками для В ", В,
Х, Хо і У є замісники, описані вище для способу одержання сполуки формули М. У ще одному варіанті реалізації винаходу, якому надається перевага, замість кислоти Льюіса використовують галогенід бору або сульфонат, а в сч об Якості основи використовують триетиламін або діззопропілетиламін. Найбільш переважно сполукою формули в!-сСнНьс(О)-Хо є (К)-4-бензил-3-(3-фенілпропіоніл)-оксазолідин-2-он, сполукою формули ПІ є і) 4-бром-2-фторбензальдегід, в якості кислоти Льюіса використовують дибутилбортрифлат, а в якості основи використовують триетиламін.
Згідно з наступним аспектом даного винаходу сполуку формули ІМ або енантіомер цієї сполуки, у якій В, ав!
В, Х, Хо і М мають вказані вище значення, одержують введенням у взаємодію сполуки формули сч
В!-СНЬС(О)-Хо, у якій В! і Хо мають вказані вище значення, з (1) галогенідом титану (ІМ), (2) з основою з необов'язковим наступним введенням у взаємодію з донорним лігандом і (3) зі сполукою формули ів) ве 0 (ее)
ІС в)
Н ее ПІ у « у якій В, Х і У мають вказані вище значення, а Х приєднаний у положенні 4 або 5 фенільного кільця. з 70 У способі одержання сполуки формули ІМ або енантіомера цієї сполуки бажаними замісниками для В ", В, с Х, Хо і У є замісники, описані вище для способу одержання сполуки формули М. У ще одному варіанті реалізації :з» винаходу, якому надається перевага, галогенідом титану (ІМ) є тетрахлорид титану, а в якості основи використовують третинний амін або третинний діамін. У ще одному варіанті реалізації винаходу, якому надається перевага, в якості основи використовують триетиламін або М,М,М'М'-тетраметилетилендіамін, і після сл введення у взаємодію з основою сполуку вводять у взаємодію з донорним лігандом, вибраним з 1-метил-2-піролідинону, диметилформаміду, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинону, со триетилфосфату і 2,2'-дипіридилу. Найбільш переважно сполукою формули БК/-СНоС(0О)-Хо є с (К)-4-бензил-3-(3-фенілпропіоніл)-оксазолідин-2-он, сполукою формули ПП є 4-бром-2-фтор-бензапьдегід, в 5р якості основи використовують М,М,М'М'-тетраметилетилендіамін і в якості донорного ліганду використовують де 1-метил-2-піролідинон. о Згідно з наступним аспектом даного винаходу сполуку формули ІХ або енантіомер цієї сполуки, у якій В,
В2, ВЗ ії В" мають вказані вище значення, одержують реакцією сполучення сполуки формули ве он р
Ф) х ФІ МІ ко 0 або енантіомера цієї сполуки, в якій В! і К? мають вказані вище значення, а Х", приєднаний у положенні 6 60 або хроманового кільця, означає галоген або С.4-Су; перфторалкілсульфонат, зі сполукою формули 0 08 вс; яз ХУ б5 у якій ВЗ і Б? мають вказані вище значення, у присутності основи або фтористої солі та паладієвого каталізатора.
У способі одержання сполуки формули ІХ або енантіомера цієї сполуки, як описувалося вище, бажаними замісниками для ВК", К2, ВЗ і 7 є замісники, описані вище для способу одержання сполуки формули Х. У ще одному варіанті реалізації винаходу, якому надається перевага, Х / переважно означає бром, йод або трифторметансульфонат, паладієвий каталізатор переважно вибирають з тетракис(трифенілфосфін)паладію (0), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (І), ацетату паладію (І), димеру алілпаладійхлориду, трісі(ідибензиліденацетон)дипаладію (0) і 1095 паладію на вугіллі, а основу або фтористу сіль вибирають з карбонату натрію, триетиламіну, бікарбонату натрію, карбонату цезію, трикалійфосфату, фториду калію, 70 фториду цезію, гідроксиду натрію, гідроксиду барію і тетрабутиламонійфториду. Найбільш переважно сполукою формули МІ є (35,4К)-3-бензил-7-бромхроман-4-ол, сполукою формули ХІМ є 2-(2,2-диметилпропоксикарбоніл-5--трифторметил-бензолборонова кислота, в якості основи або фтористої соли використовують карбонат натрію, а в якості паладієвого каталізатора - тетракис(трифенілфосфін)паладій (0).
Згідно з наступним аспектом даного винаходу сполуку формули ХІМ, у якій ВЗ 5 7 мають вказані вище 75 значення, одержують гідролізуванням сполуки формули о Ов оС нен М-ВВ в ОТ д'в е в якій ВЗ ії КЕ? мають вказані вище значення, пунктирна лінія позначає зв'язок або відсутність зв'язку між атомами бору та азоту, п і т незалежно означають число від 2 до 5, | 28 означає Н або С.-Св алкіл. 8 с 29 переважно означає Н, і бажаними замісниками для ВЗівВ є замісники, описані вище для способу одержання Ге) сполуки формули Х. Переважно, гідроліз здійснюють з допомогою кислоти, такої як соляна кислота, а п і т кожен означає 2. Найбільш переважно сполукою формули ХМ! є складний 2,2-диметилпропіловий ефір 2-(І1,2,6,2)діокеазаборокан-2-іл-4-трифторметилбензойної кислоти. о
Згідно з наступним аспектом даного винаходу сполуку формули ХМІ, у якій ВЗ, 27 і З мають вказані вище значення, одержують шляхом введення у взаємодію сполуки формули ХІМ, у якій В З і К7 мають вказані вище с значення, зі сполукою формули НО(СН о)т-(ВНСНоОН (формула ХМ), де п, т і КЗ мають вказані вище ю значення, У способі одержання сполуки формули ХМІ бажаними замісниками для В З і 27 є замісники, описані вище для способу одержання сполуки формули Х. Найбільш переважно сполукою формули ХІМ є со 2-(2,2-диметилпропоксикарбоніл)-5-трифторметилбензолборонова кислота і сполукою формули ХМ є юю діетаноламін.
Згідно з наступним аспектом даного винаходу сполуку формули ХІМ, у якій В" і Б? мають вказані вище значення, одержують гідролізуванням сполуки формули « 0 Ов" - с Все
І о в якій ВЗ ї 27 мають вказані вище значення, а В 7 означає С.-Св алкіл. Гідроліз переважно здійснюють з (ее) використанням кислоти, такої як соляна кислота. Бажаними замісниками для К ЗівВ'є замісники, описані вище для способу одержання сполуки формули Х. і-й Згідно з наступним аспектом даного винаходу сполуку формули ХІЇ, у якій БУ, В" ії Е/ мають вказані вище іме) 50 значення, одержують введенням у взаємодію сполуки формули «2 ор? с. ХхІЇ
Ф)
ГІ в якій ВЗ і В? мають вказані вище значення, з амідною основою металу у присутності три-(С4-Св алкіл)борату.
У способі одержання сполуки формули ХІЇЇ бажаними замісниками для ВЕ і В" є замісники, описані вище для во способу одержання сполуки формули Х. У ще одному варіанті реалізації винаходу, якому надається перевага, амідну основу металу вибирають з дііїзопропіламіду літію, діетиламіду літію, 2,2,6,6-тетраметилпіперидину літію і біс(2,2,6,6-тетраметилпіперидин)магнію, а три-(Сі-С; алкіл)борат вибирають з триізопропілборату, триетилборату і триметилборату. Найбільш переважно сполукою формули Хі! є складний 2,2-диметилпропіловий ефір 4-трифторметилбензойної кислоти, в якості амідної основи металу використовують 65 дізопропіламід літію, а в якості три-(С1-Сев алкіл)борату -триізопропілборат.
Згідно з наступним аспектом даного винаходу сполуку формули Х або енантіомер цієї сполуки, у якій В", 2,
і 2? мають вказані вище значення, вводять у взаємодію із вторинним аміном формули МНЕ РВЕ, у якій В? ї 5 мають вказані вище значення, з метою одержання карбоксилату амонію формули 5ре . -
В'ВТНоМ" СО, орг ОН : рі ХМ й : 0
К або енантіомера сполуки формули ХМІЇ, у якій ВК, 2, КУ, ВЗ ії КЗ мають вказані вище значення. Бажаними замісниками для БК", 2 і З є замісники, описані вище для способу одержання сполуки формули Х. У вторинному аміні В? і ЕЗУ кожен переважно означає циклогексил. Найбільш переважно сполукою формули ХМІ! є (35,4Е)-дициклогексиламоній-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7 -іл)-4-трифторметилбензоат. 19 Винахід також стосується способу одержання сполуки формули
Он о вач . НИ х.
Н рі
ХІХ с щі 6) або енантіомера цієї сполуки, в якій КВ! і Хо мають вказані вище значення для способу одержання сполуки формули М, а В! означає Сі-С»о алкіл, Со-С9 алкеніл або феніл, заміщений У у положенні 2, Х у положенні 4 або Бі в одному із решти положень фенільної частини, де У, Х і В2 мають вказані вище значення для способу одержання сполуки формули М, шляхом введення у взаємодію сполуки формули К 1-СНьС(0)-Хо, в якій В! і Хо о мають вказані вище значення, з (1) галогенідом титану (ІМ), (2) з основою з необов'язковим наступним с введенням у взаємодію з донорним лігандом і (3) менше ніж з двома еквівалентами, переважно з одним еквівалентом, сполуки формули К/!-С(0О)Н, у якій Б! має описані вище значення, співвідносно до кількості о сполуки формули К1-СНЬС(О)-Хо. Бажаними замісниками і реагентами для способу одержання сполуки формули 00
ХІХ або енантіомера цієї сполуки є замісники, описані вище для способу одержання сполуки формули ІМ з ою використанням галогеніду титану (ІМ).
Винахід також стосується сполуки формули он рег 8 « т Он У - с х ЕЙ . "» 7 а також енантіомера цієї сполуки, в якій 27, 82, Х і М мають вказані вище значення, описані для способу одержання сполуки формули МІ. 1 У сполуці формули М і в енантіомері цієї сполуки бажаними замісниками для КВ", Б, Х і М є замісники, бо описані вище для способу одержання сполуки формули МІ. Найбільш переважно сполукою формули. М є (1К,25)-2-бензил-1-(4-бром-2-фторфеніл)-пропан-1,3-діол. 1 Винахід також стосується сполуки формули ве он му 0 ? і рі (42) , х МІ 0 . 55 . . ві: ! ж а також енантіомера цієї сполуки, в якій К' ії К- мають вказані вище для сполуки формули М значення, і Х (Ф) означає галоген або С.і-С; перфторалкілсульфонат і приєднаний у положенні б або 7 хроманового кільця. ка У сполуці формули МІ і в енантіомері цієї сполуки бажаними замісниками для БК і К2 є замісники, вказані вище для сполуки формули М, і Х переважно означає бром, йод або трифторметансульфонат. Найбільш бо переважно сполукою формули МІ є (355,4К)-3-бензил-7-бромхроман-4-ол,
Винахід також стосується сполуки формули
Он ве: ї рі в ее й о а також енантіомера цієї сполуки, в якій В! і В? мають вказані вище значення для сполуки формули МІ.
У сполуці формули МІ! і в енантіомері цієї сполуки бажаними замісниками для Кі 2 є замісники, вказані вище для сполуки формули МІ. Найбільш переважно сполукою формули МІ є (3554К)-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-боронова кислота.
Винахід також стосується сполуки формули : рі ІХ 0 р а також енантіомера цієї сполуки, в якій 27, 2, ВЗ і 27 мають вказані вище значення, описані для способу одержання сполуки формули Х, а бензоатна частина приєднана у положенні 6 або 7 хроманового кільця.
У сполуці формули ІХ і в енантіомері цієї сполуки бажаними замісниками для ВК", К2, ВЗ ії 27 є замісники, описані вище для способу одержання сполуки формули Х. Найбільш переважно сполукою формули ІХ є складний етиловий ефір (35,4К)-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4--рифторметилбензойної кислоти.
Винахід також стосується сполуки формули 0 Ов всов?),
ХПІ с тв 6) в якій КУ, К7 ії В" мають вказані вище значення, описані для способу одержання сполуки формули ХІМ з використанням сполуки формули ХП.
У сполуці формули ХІЇЇ бажаними замісниками для БК", 3 і Б" є замісники, описані вище для способу о зо одержання сполуки формули ХІМ з використанням сполуки формули ХП.
Винахід також стосується сполуки формули с 0-0 г) всон, 09 еЗ ХІМ ю в якій ВЗ і 27 мають вказані вище значення для сполуки формули ХІЇ. « . . З . А . .
У сполуці формули ХІМ бажаними замісниками для К" і К" є замісники, описані вище для сполуки формули 40. ХІЇ. Найбільш переважно сполукою формули ХІМ є - с 2-(2,2-диметилпропоксикарбоніл)-5--трифторметил-бензолборонова кислота. Винахід також стосується сполук ч формули а 4 0 Ок 07 СН?» ; 8 - 2 1-6 с м / ХМ - со (сне, 1 е ю в якій пунктирна лінія позначає зв'язок або відсутність зв'язку між атомами бору та азоту, п і т о незалежно означають число від 2 до 5, ВЗ і КЕ? мають вказані вище для сполуки формули ХІМ значення, і В. 8 означає Н або С.-Св алкіл.
У сполуці формули ХМІ п і т кожен переважно означає 2, бажаними замісниками для Бі є замісники, описані вище для сполуки формули ХІМ, а Б З переважно означає водень. Найбільш переважно сполукою о формули ХМІ є складний 2,2-диметилпропіловий ефір 2-І1,3,6,2|діоксазаборокан-2-іл-4--рифторметилбензойної кислоти. де Винахід також стосується сполуки карбоксилату амонію формули 9р10 к - бо ії ві 0 ХМ 0 в 65 а також енантіомера цієї сполуки, в якій В", 22, 83, 5 і 29 мають вказані вище значення для способу одержання сполуки формули Х. Бажаними замісниками для РБ1 22 і ВЗ є замісники, описані вище для способу одержання сполуки формули Х. КЗ і КЗ в амонієвій частині кожен переважно означає циклогексил. Найбільш переважно сполукою формули ХМІ є (3554К)-дициклогексиламоній-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4-трифторметилбензоат.
Даний винахід також стосується сполуки формули он 0 ве . у Х х с ІМ
Бі у Е а також енантіомера цієї сполуки, у якій В", 2, Х, М і Хо мають вказані вище значення для способу одержання сполуки формули М. Даний винахід також стосується сольватів сполуки формули ІМ та енантіомера 19 сполуки формули ІМ. Перевага надається сольватам сполуки формули ІМ і енантіомеру цієї сполуки, які утворені
Кк! допомогою донорного ліганду, вибраного Кк! 1-метил-2-піролідинону, диметилформаміду, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1 Н)-піримідинону, триетил фосфату і 2,2'і'-дипіридилу. Перевага надається сполуці формули ІМ, такій як
І-І К,ЗЕК)І)-4-бензил-3-(2-бензил-3-(4-бром-2-фторфеніл)-3-гідроксипропіоніл)|-оксазолідин-2-он, |і переважним сольватом цієї сполуки є сольват
І-І ЗК) -4-бензил-3-(2-бензил-3-(4-бром-2-фторфеніл)-3-гідроксипропіоніл|)-оксазолідин-2-ону, 17 -метил-2-піролідинону.
Термін "галоген", якщо не вказано іншого значення, означає фтор, хлор, бром або йод.
Термін "алкіл", якщо не вказано іншого значення, позначає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, с 29 якімають лінійні, розгалужені або циклічні частини або їх поєднання. Ге)
Термін "алкокси", вжитий у описі, позначає О-алкільні групи, в яких "алкіл" визначено вище.
Термін "арил", якщо не вказано іншого значення, означає органічний радикал, який одержують з ароматичного вуглеводню відщепленням одного атома водню, такий як феніл або нафтил.
Термін "гетероарил", якщо не вказано іншого значення, означає органічний радикал, який одержують з о ароматичної гетероциклічної сполуки відщепленням одного атома водню, такий як піридил, фурил, тієніл, Ге ізохіноліл, піримідиніл і піразил.
Термін "енантіомер ", вжитий відносно сполуки формули о
СОН ре ОН со ї рі Х до Й 0
ВЗ « 20 означає сполуку формули -о с СОН орг ОН г Кк в! ев
ТО
З 0 с Кк со Термін "енантіомер", вжитий відносно сполуки формули соки рег ОН сл 2 Е ї 1 : К ІХ я СЕ (42) 0 рі означає сполуку формули сбови ре Он й
Ф) ев о 6о в
Термін "енантіомер", вжитий відносно сполуки формули МІЇ б5 ве й 0 рі
Й но щ 0 означає сполуку формули он ре 70 ев! п: ЗІ 0 /5 Термін "енантіомер", вжитий відносно сполуки формули МІ ве он т рі у означає сполуку формули ве он ія сч о
Термін "енантіомер", вжитий відносно сполуки формули М г ЗЕ Щі зо в : с он у х Н : ІФ) рі ї с означає сполуку формули ю
Н в он пУша « ї ші с Термін "енантіомер", вжитий відносно сполуки формули ІМ . оно и» ве : Х. : І го у (ее) означає сполуку формули
Н сл рг 0 о з 50 і 7 х. мк 1 ук
Термін "енантіомер", вжитий відносно сполуки формули ХМІЇ 5ре я - о ВКМ с057 орг ОН ш . ї р у
Й СЕ бо 0 , рі означає сполуку формули б5
5ве Ж - вве НеМ Сб ре Он шк ; о, ! 0 в
Термін "енантіомер", вжитий відносно сполуки формули ХІХ
Он (о) пари
Й і Хе
Бі
ХІХ означає сполуку формули
ОН 0 рії . й Х с рі
Детальний опис винаходу
Спосіб згідно з винаходом і одержання сполук відповідно до винаходу ілюструються наведеними нижче : : ці 1р2рЗ3 р4рБ рб с
Схемами, На наведених Схемах і в наступному описі, якщо не обумовлені інші значення, КК", К-, КУ, К"7, КУ, КУ, в вм, 7, Х, Хо і Х мають вказані вище значення. Наведені нижче Схеми та опис описують одержання (8) сполук формул І-ХІХ. Наведені нижче Схеми та опис також стосуються енантіомерів сполук формул І-ХІХ, в яких термін "енантіомер" має вказане вище значення. (ав) се юю (ее)
ІС о) - с . а 1 (ее) 1 з 50 «2 ко бо б5
СХЕМА 1 о
Й «Ж ! . и | ' х 70 | о , 2 0 82 бно «СХ " ! х-ї5 н ке 4: : Я о - ,-- -- у Фо дну ю
ПІ . : І ке он се - ну х і
ВІ й (ав) сч 4 Іо) (ге)
І І в) кг он н : 1 що х я МІ « - с
І» 4! У (ее) 1 во «2
Ф) ко 60 65
СХЕМА 1 (продовження) рег СН і рі 70 оте М 8 сорви 6 7 МИ. і в
СОоА де ОН й 6
Ї; ак: в с і; о
СОН орг ОН й і: Н 1 Х (ав) сч 3 й ю (ге) ою « - с :з» 1 (ее) 1 ще «2 (Ф) ко 6о 65
СХЕМА 2 он Ов" ок ?
БУ шк в в в г
ХІ ХІІ ХПІ . у де ОН о в гу і сон х. й 0 с
МІ Е ХІХ о
К о зо сч сон ве ОН соки ве ОН 2) і : Кк, - 1 с пл --М ю 1 РІЗ ві
Х ІХ
« - с :з» 1 (ее) 1 му «2
Ф) ко во 65
СХЕМА З в
Ов" |. то оно-«Сне»-М-(Сне»,- ОН вою, ' " ще й ях ХУ 19 ву ХІМ !
Ов ' 07 Сн с )..------ М-Ю8
В, у і: ХМІ о (СН о зо К І: сч
ХУ й со
І
« - с з с
Ге) с з 50 о
Ф) т бо б5
СХЕМА 4 о 0 . ра Щ КАК 11
ВЕ Х, й ХУ Ії | - 1 оно о рії ра ра . : хе рі сч юю (ее)
КІХ
ІС о)
Повна послідовність реакцій синтезу на Схемі | включає приєднання допоміжного хірального атома Хо до сполуки І, що містить в! (стадія 1), конденсацію асиметричного альдолю з альдегідом І (стадія 2 або 2), відновлювальне відщеплення допоміжного хірального атома з альдолю ІМ (стадія 3), опосередковану основою « циклізацію діолу М (стадія 4), літіювання і борування галогенхроманолу МІ (стадія 5), сполучення боронової 70 Кислоти МІЇ з арилгалогенідом або сульфонатом МІ! (стадія б) і гідроліз складного ефіру ІХ (стадія 7). - с На стадії 1 Схеми 1 допоміжна хіральна група НХо перетворюється у відповідний аніон за рахунок взаємодії й з придатною сильною основою, такою як алкіллітієва основа, переважно бутиллітій, в апротичному розчиннику, "» такому як ефірний розчинник, переважно тетрагідрофуран (ТНЕ), при температурі приблизно від -80 до 0"С, переважно від -78 до -55"С, протягом приблизно від 20 хвилин до однієї години. Замісніком Хо є допоміжний
Хіральний атом, здатний контролювати відносну і абсолютну стехіометрію в реакціях конденсації асиметричного ос альдолю. Приклади Нхе включають (2Е)-4-бензил-2-оксазолідинон, (5)-4-бензил-2-оксазолідинон, (45,58)-4-метил-5-фенілоксазолідин-2-он, і (45,5К)-4-метил-5-фенілоксазолідин-2-он. Одержаний в результаті
Со аніон вводять у взаємодію з адилюючим агентом І, в якому групою МУ є галогенід, переважно хлорид, і В! має 1 описані вище значення, у тому самому розчиннику при температурі приблизно від -80 до 0"С, переважно т 50 приблизно при -75"С, протягом приблизно однієї години, після чого перед водною обробкою, яку переважно здійснюють за рахунок обробки водним бікарбонатом натрію, нагрівають приблизно до температури від -20 до «2 20"С, переважно приблизно до 0"С, з метою одержання ацильованого допоміжного хірального радикала ІІ.
На Стадії 2, показаній на Схемі 1, відбувається реакція конденсації альдолів за Евансом, яку здійснюють за умов, аналогічних умовам, описаним в Емапзв, ОЮ. А.; Вагігоїї, 9У.; Зпіп, Т. Її, У. Ат. Спет. ос. 1981, 103. 2127 і Саде, У. К.; Емапев, О. А., Ого. Зуп. 1989, 68, 83, обидва джерела включені в опис в якості посилань.
Зокрема, на стадії 2 Схеми 1, ацильований допоміжний хірапьний радикал ІІ вводять у взаємодію з кислотою о Льюіса, основою і заміщеним бензальдегідом І з метою одержання спирту ІМ з високим ступенем ко стереоселективності. Бензальдегід ЇЇ заміщений орто-замісником У, який виконує функції відщеплюваної групи на стадії циклізації 4, група Х (або Х' для Схеми 2, зокрема стадія сполучення 4 Схеми 2) заміщена ариловим 60 боковим ланцюгом в процесі реакції сполучення на стадії 6 і замісником Б2, який має описані вище значення.
Замісник Х (або Х для Схеми 2) приєднаний у положенні 4 або 5 фенільної частини бензальдегіду І.
Відщеплювана група У, як правило, є галогеном або нітро-групою, а Х є галогенідом (для Схеми 2 Х є галогенідом або С.4-С. перфторалкілсульфонатом). З метою одержання альдолю ІМ ацильований допоміжний хіральний радикал ІІ вводять у взаємодію з галогенідом бору або сульфонатом, таким як діалкілборсульфонат, 65 переважно дибутилбортрифлат, в апротичному розчиннику, такому як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, толуол або діетиловий ефір, переважно дихлорметан, при температурі приблизно від -78 до 40"С, переважно при -57С,
протягом приблизно 20 хвилин, після чого вводять у взаємодію з основою третинного аміну, такою як триетиламін або діізопропілетиламін, переважно триетиламін, при температурі приблизно від -78 до 40"С, переважно від -5 до 5"С, протягом приблизно однієї години. Цю суміш вводять у взаємодію з заміщеним бензальдегідом ій при температурі приблизно від -100 до 0"С, переважно приблизно при -70"С, протягом приблизно 30 хвилин. Суміші дають нагрітися до температури приблизно від -20 до 25"С, переважно приблизно до -107С, протягом приблизно однієї годину після чого охолоджують з допомогою протичного окиснювального охолоджувального середовища, переважно шляхом послідовного додавання буферного розчину з рН 7, метанолу і водного перекису водню при температурі нижчій приблизно 15"С, з метою одержання спирту ІМ. 70 Стадія 2 Схеми 1 - альтернативний і переважний спосіб одержання спирту ІМ з використанням титан-вмісної кислоти Льюіса. На стадії 2 Схеми 1 ацильований допоміжний хіральний радикал ІІ вводять у взаємодію з галогенідом титану (ІМ), переважно тетрахлоридом титану, в апротичному розчиннику, такому як дихлорметан, 1,2-дихлоретан або толуол, переважно дихлорметан, при температурі приблизно від -80 до 0"С, переважно від -80 до -70"С, протягом приблизно 30 хвилин з додатковим перемішуванням протягом приблизно 30 хвилин, після /5 Чого вводять у взаємодію з третинним аміном або третинним діаміном, таким як триетиламін або М.М, М'.М'-тетраметилетилендіамін. переважно /М,М,М'М'-тетраметилетилендіамін, при температурі приблизно від -80 до 0"С, переважно від -80 до -657"С, протягом приблизно 30 хвилин. Після цього необов'язково, але бажано, вводять у взаємодію з донорним лігандом, таким як 1-метил-2-піролідинон, диметилформамід, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон, триетилфосфат або 2,2'-дипіридил, 2о переважно 1-метил-2-піролідинон, при температурі приблизно від -80 до 0"С, переважно від -80 до -657С, після чого перемішують протягом періоду приблизно ЗО хвилин. Цю суміш вводять у взаємодію з заміщеним бензальдегідом ІІ при температурі приблизно від -100 до 0"С, переважно від -80 до -65"С, протягом приблизно
ЗО хвилин, і дають нагрітися до температури від -30 до З0"С, переважно від 0 до 257С, протягом приблизно від 1 до 24 годин, переважно приблизно протягом 4 годин. Цю суміш охолоджують з допомогою протичного сч ов охолоджувального середовища, переважно водного хлориду амонію, при температурі від -30 до З0'С, переважно від 0 до 25"С, з метою одержання спирту ІМ. Коли проводять обробку донорним лігандом, спирт ІМ у і) деяких випадках одержують у вигляді кристалічного сольвату з донорним лігандом. Перемішування охолодженої реакційної суміші з твердим носієм, таким як СеїйеФ, протягом приблизно 12 годин при температурі приблизно 20"С покращує фільтрування реакційної суміші для видалення побічних продуктів титану. о зо Умовам для альдолю титану на стадії 2 Схеми 1 надають перевагу, так як вони є операційно більш простими порівняно з умовами для альдолю бору на стадії 2 Схеми 1, оскільки дають змогу уникнути пірофорного реагенту с трибутилбору, корозійного реагенту трифторметансульфокислоти, і їх екзотермічної комбінації в процесі ю одержання дибутилбортрифлату кислоти Льюіса. Крім того, на противагу реакціям конденсації альдолю титану, описаним в літературі, таким як Емапез, О, А.; Кіедег, ЮО. І; Віодеаи, М. Т.; Огрі, Г., У. Ат. Спет. 5обс. со 1991, 113, 1047, умови для альдолю титану на стадії 2" Схеми 1 забезпечують високу селективність з менше ніж ю двома еквівалентами альдегіду ІП. Переважно на цій стадії використовують приблизно один еквівалент альдегіду
І. Вжитий щодо альдегіду ЇЇ або сполуки формули В'С(О)Н (вказаної у формулі винаходу) вираз "приблизно один еквівалент" означає менше, ніж 1,5 еквіваленти сполуки. У цитованій вище статті Емапз та ін. « повідомляється, що для реакцій конденсації альдолю титану, аналогічних до реакцій, які відбуваються на стадії 70 2" Схеми 1, необхідно використовувати два еквіваленти альдегіду. 8 с Крім використання при одержанні терапевтичних агентів формули Х, умови для альдолю титану на стадії 2 ц Схеми 1 також використовуються при одержанні сполук-інгібіторів ВІЛ-протеази, описаних в заявці на патент "» Об'єднаного королівства Мо2,270,914 (опублікованій ЗО березня 1994 року) та у В.О. Рогзеу еї аІ.,, Тебрапедгоп
Ї енег5, 1993, 34(12), 1851. Схема 4 ілюструє застосування реакції конденсації альдолю титану до альдегіду 45. ХМ, в якому В! означає С..Со алкіл, Со-Со алкеніл або феніл, заміщений У у положенні 2, Х у положенні 4 о або 5і в в одному із решти положень фенільної частини, де У, Х і 22 мають вказані вище значення. Умови о реакції для Схеми 4 ті самі, що були описані вище для стадії 2" Схеми 1. Альдегід ХМІІЇ включає альдегід Ії зі Схеми 1, а спирт ХІХ включає спирт ІМ зі Схеми 1. Реакція, показана на Схемі 4, може застосовуватися з о метою одержання сполук-інгібіторів ВІЛ-протеази, описаних в заявці на патент Об'єднаного королівства ко 20 Мо2,270,914, згадуваній вище, де В! означає Сі1-Со алкіл або Со-Со алкеніл, переважно 3-циклогексилпропеніл.
Наведена нижче Таблиця 1 ілюструє, як може змінюватися продукт, показаний на Схемі 4 або одержаний на с стадії 2 Схеми 1, залежно від умов проведення реакції, і, зокрема, як зростає діастереоселективність завдяки збільшенню кількості ТМЕВА від 1,2 до З еквівалентів і завдяки додаванню 2 еквівалентів ММР. У Таблиці 1 у кожній реакції використовували 1,0 еквівалент альдегіду КСНО, х і у позначають еквіваленти основи і, 22 відповідно, ММР, тоді як ММР означає 1-метил-2-піролідинон, ТМЕОБА означає М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін,
ГФ) МЕРго означає діїзопропілетиламін, і співвідношення діастереоізомерів визначали з допомогою ВЕРХ. Ізомери альдолю ідентифікували розділенням і перетворенням у відомі ізомери карбонової кислоти шляхом гідролізу з о використанням ГІОН/Н 20» відповідно до способів, аналогічних до описаних у Огаапеп, М. А.; Агзепіуадів, С.;
Стіттіпв, М. Т.; Неа(йсоск, С. Н., У. Огд. Спет. 1991, 56, 2499 і Саде. 9. К.; Емапе, Д.А., Огуд. уп. 1989, 60 68, 83. Бажані ізомери виділені жирним шрифтом. б5
СХЕМА ДЛЯ ТАБЛИЦІ 1 о о 1.1 тасі, 1.0 м, х основа ра 70 ш-- 001 «СІ«ад сСнасІ12 -7В8 Ко 0"С Серце о вв
Он о |в)
Е
7 в-ва і 0 / се
Рв о
ТАБЛИЦЯ 1 (ав) ен пи нн пн пп нн пн інн температура діастереомерів ! ІС сно х основа у ММ | єнолізації альдолю ! 00/12 МЕРІ; оес 33:-:2:65 | со - Х. (5уп:алій:зуп:алії) ю в ря ч за 71111 лелмері Товмео З оес 0 |сонвкої//- | 2 с 11 земе Товкме/ лес |сеслов с виш затмвОА Юомме| свес | івсвля п о Тотмвоя о |окме) лес ошевит// о1алмюж окме) освю ази
Фі 1 далмвою |екме) олесо іще
Го! а 1.2 ТМЕОА лвес -11:89 ! о (апії:алісзуп:вуп) 1 и м с А А олмюж фане! сяс лю о ' о 0|1.2 ТМЕОА лвес
Ї
111 Татмво о |онме| сво |лемоо///--: 7 в 6 112 ТМЕрА спвесо | 1вжом-
ГФ) ! ул, ко 1 олмеа |овме| осесо |сееїо 60 На стадії З Схеми 1 допоміжний хіральний атом Хо відщеплюється (і необов'язково відновлюється для повторного використання на стадії 1), Її ступінь окиснення сполуки ІМ (кислотний рівень) знижують до рівня бажаного спирту М згідно із способом, аналогічним до описаного у Реппіпо, Т. О.; С|игіс, С, МУ.; Нааск, К. А.;
Каїїзй, М. У.; Міуазпйіго, У. М.; Комеїї. В. МУ.; Ми. С. С., Змп. Соттип. 1990, 20, 307, включений у даний опис як посилання. У цьому способі спирт ІМ вводять у взаємодію з гідрид-відновним агентом, таким як боргідрид бо літію, алюмогідрид літію, боргідрид натрію або боргідрид кальцію, переважно боргідрид літію, в ефірному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, дізопропіловий ефір або метилтретбутиловий ефір, переважно тетрагідрофуран, який, як правило містить, протичний розчинник, такий як вода, етанол або ізопропанол, при температурі приблизно від -78"С до температури кипіння зі зворотним холодильником, переважно від 07С до температури навколишнього середовища (20-25"С). Через проміжок часу, що становить від 1 до 24 годин, як правило 12 годин, реакцію гасять водою з необов'язковим наступним додаванням перекису водню. Допоміжна хіральна група НХо може бути відновлена для повторного використання на стадії 1 селективним осадженням або екстрагуванням НХ С у водній кислоті, переважно соляній кислоті, із розчину діолу М в органічному розчиннику, такому як діізопропіловий ефір або суміш етилацетату і гексану, після чого нейтралізують водні 7/0 Кислотні екстракти з допомогою основи і екстрагують НХе в органічному розчиннику.
Стадію 4 Схеми 1 становить внутрішньомолекулярне заміщення в ароматичному ядрі, під час якого первинний гідроксил в діолі М витісняє віддеплювану в орто-положенні групу У з утворенням циклічної системи хроманолу МІ. Зокрема, діол М, в якому відщеплюваною групою МУ є галоген або нітро-група, переважно фтор-група, вводять у взаємодію з основою, такою як третбутилат калію, біс(триметилсиліл) амід натрію, біс(триметилсиліл)амід калію, карбонат цезію або гідрид натрію, переважно третбутилат калію, в апротичному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, диметилсульфоксид або 1-метил-2-піролідинон, переважно тетрагідрофуран, необов'язково у присутності добавлених солей міді, при температурі від температурі навколишнього середовища до 130"С, переважно приблизно при 707С, протягом від 1 до 24 годин, як правило приблизно протягом чотирьох годин, в результаті чого одержують хроманол МІ. У хроманолі МІ замісник Х (або Х' для Схеми 2) приєднаний у положенні 6 або 7 хроманового кільця.
На стадії 5 Схеми 1 замісник Х в хроманолі МІ перетворюють у літій, а після цього у групу боронової кислоти. Для літіювання хроманол МУ переважно спочатку вводять у взаємодію з метиллітієм з метою одержання алкоксиду літію, а після цього з бутиллітієм з метою одержання ариллітію. У цьому способі хроманол МІ, в якому Х означає галогенід, переважно бромід або йодид, вводять у взаємодію з двома еквівалентами алкіллітію, сч об переважно спочатку з одним еквівалентом метиллітію, потім з одним еквівалентом бутиллітію, в ефірному розчиннику, переважно в тетрагідрофурані, при температурі від -78 до 0"С, переважно від -7О0 до -657С, і) приблизно протягом однієї години, після чого вводять у взаємодію з борувальним агентом, таким як борантетрагідрофурановий комплекс, триізопроілборат або триметилборат, переважно борантетрагідрофурановий комплекс, при температурі від -78 до 0"С, переважно від -70 до -65"С, приблизно су зо протягом 30 хвилин, після чого гасять водою або необов'язково водною кислотої при температурі приблизно від -656"С до температури навколишнього середовища, переважно приблизно при 0"С, з одержанням боронової с кислоти МІЇ, в якій частина боронової кислоти приєднана у положенні 6 або 7 хроманового кільця. ю
Стадію 6 Схеми 1 становить реакція сполучення Сузукі між бороновою кислотою МІ! і сполукою МІ з метою утворення біарилового зв'язку сполуки ІХ. У сполуці МІ! 7 означає галогенід або сульфонат, переважно бромід, со йодид або трифторметансульфонат, ВЕ означає С.-Св алкіл, і ЕЗ має описані вище значення. ю
Цей процес подібний до процесу, описаного в Міуацйга, М.; Зигикі, А., Спет. Кем. 1995, 95, 2457, що включено в опис в якості посилання. Цьому процесу надають перевагу перед реакцією сполучення цинку або олова внаслідок труднощів, які виникають в процесі одержання органічних сполук цинку у значній кількості і « внаслідок токсичності органічних сполук олова. У цьому способі суміш боронової кислоти МІЇ, арену МІЇ, 70 паладієвого каталізатора, такого як тетракис(трифенілфосфін)паладій (0), дихлорбіс(трифенілфосфін)пападій - с (І), ацетат паладію (Ії), димер алілпаладійхлориду, тріс(ідибензиліденацетон)дипаладій (0) або 1095 паладій на ц вугіллі, переважно 1095 паладій на вугіллі, І основи або фтористої солі, такої як карбонат натрію, "» триетиламін, бікарбонат натрію, карбонат цезію, трикалійфосфат, фторид калію, фторид цезію або тетрабутиламонійфторид, переважно фторид калію, у розчиннику, такому як етанол, диметоксиетан або толуол, який необов'язково містить воду, переважно етанол, перемішують при температурі від температури ос навколишнього середовища до 1307"С, переважно при температурі кипіння зі зворотним холодильником, протягом приблизно від 1 до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно трьох годин, з одержанням со біарилу ІХ, в якому частина складного бензилового ефіру приєднана у положенні 6 або 7 хроманового кільця. ос На стадії 7 Схеми 1 складний ефір ІХ вводять у взаємодію з водною гідроксиосновою, такою як водний гідроксид натрію, у спиртовому розчиннику, такому як ізопропіловий спирт, при температурі від 40"С до о температури кипіння зі зворотним холодильником, переважно при температурі кипіння зі зворотним о холодильником, протягом приблизно від 1 до приблизно 24 годин, переважно приблизно протягом 6 годин.
Реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і розділяють між водною основою і органічним розчинником, таким як суміш гексану та ізопропілового ефіру. Водний розчин підкислюють, а кінцеву сполуку Х екстрагують в органічному розчиннику, такому як етилацетат. Завдяки цьому методу екстрагування сполуки Х з органічними розчинниками видаляють нейтральні домішки, що має особливе значення на останній іФ) стадії синтезу. ко Для полегшення одержання карбонової кислоти Х цю сполуку можна вводити у взаємодію з вторинним аміном формули МНЕ, у якій В? і 25 мають вказані вище значення, у розчиннику, такому як толуол, з метою 60 одержання карбоксилату амонію формули б5
КУВНоМ с057оре ОН ові ХМ 0 в в якій В", 2, 23, 2 і 25 мають вказані вище значення. Карбоксилат амонію ХМІЇ може вводитися у взаємодію 70 з водною кислотою, такою як соляна кислота або сірчана кислота, переважно соляна кислота, у розчиннику, такому як етилацетат, толуол або метиленхлорид, переважно етилацетат, при температурі, яка перебуває в інтервалі від О"С до температури навколишнього середовища, протягом проміжку часу від ЗО хвилин до З годин, переважно протягом 1 години, з метою одержання карбонової кислоти Х.
Схема 2 ілюструє альтернативу до реакцій сполучення на стадіях 5 і 6 Схеми 1. Перевагу надають способу, 75 ілюстрованому Схемою 2. На стадії 1, показаній на Схемі 2, відбувається естерифікація карбонової кислоти ХІ зі спиртом В"ОН, в якому ВЗ і 27 мають вказані вище значення, з одержанням складного ефіру ХІІ. У цьому способі карбонову кислоту ХІ вводять у взаємодію зі спиртом Б ОН переважно з первинним або вторинним спиртом, таким як 2,2-диметилпропіловий спирт, і з кислотою, такою як сірчана кислота, соляна кислота, метансульфоксилота, толуолсульфокислота або камфорсульфонова кислота, переважно сірчана кислота, у розчиннику, такому як толуол, дихлорметан або дихлоретан, переважно толуол, при температурі від ОС до температури кипіння зі зворотним холодильником, переважно при температурі кипіння зі зворотним холодильником, протягом від 1 до 24 годин, як правило протягом 4 годин, з метою одержання складного ефіру
ХІІ.
На стадії 2 Схеми 2 складний ефір Хі вводять у взаємодію з основою, і одержану в результаті с орто-металізовану сполуку відділяють з допомогою триалкілборату з одержанням боронатного складного ефіру о
ХІПІ. На стадії З Схеми 2 боронатний складний ефір ХІЇ! гідролізують до відповідної боронової кислоти ХІМ, що здійснюють з використанням способів, відомих фахівцям у цій галузі. На стадіях 2 і З Схеми 2 складний ефір
ХІЇ вводять у взаємодію з амідною основою металу, такою як діїзопропіламід літію, діетиламід літію, 2,2,6,6-тетраметилпіперидин літію або біс(2,2 Дб-тетраметилпіперидин)магній, переважно діїзопропіламід літію, | «в) у присутності три-(Сі-С;. алкіл)борату, такого як триіїзопропілборат, триетилборат або три метил борат, сч переважно триізопропілборат, в ефірному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діїзопропіловий, ефір, діоксан або метилтретбутиловий ефір, переважно тетрагідрофуран, в інтервалі температур приблизно від -78С до температури навколишнього середовища (20-257"С), переважно приблизно при 0"С. Через інтервал часу, що со становить від 10 хвилин до 5 годин, як правило через 1 годину, реакцію гасять з допомогою водного розчину кислоти з метою одержання боронової кислоти ХІМ. ІФ)
Для полегшення одержання боронової кислоти ХІМ перед переходом на стадію 4 Схеми 2, боронова кислота
ХІМ може вводитися у взаємодію з амінодіолом, як показано на Схемі 3. Як показано на Схемі 3, боронову кислоту ХІМ вводять у взаємодію з амінодіолом ХМ, в якому К 8 т і п мають вказані вище значення, у « розчиннику, такому як ізопропанол, етанол, метанол, гексан, толуол або комбінація названих розчинників, переважно ізопропанол, в інтервалі температур від ОС до температури кипіння зі зворотним холодильником, З с переважно при температурі навколишнього середовища, протягом від 15 хвилин до 10 годин, переважно "» протягом 10 годин, з метою одержання амінового комплексу ХМІ. Для переходу на стадію 4, показану на Схемі 2, " аміновий комплекс ХМ гідролізують до боронової кислоти ХІМ відповідно до способів, відомих фахівцям у даній галузі. Такі способи передбачають використання водної кислоти, такої як соляна кислота.
На стадії 4 Схеми 2 має місце реакція сполучення Сузукі між бороновою кислотю ХІМ і хроманолом МІ з о утворенням біарилового зв'язку ІХ. У цьому способі одержують суміш, яка містить боронову кислоту ХІМ,
Го! хроманол МІ, паладієвий каталізатор, такий як тетракис(трифенілфосфін)паладій (0), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (І), ацетат (І) паладію, димер хлориду алілпаладію о тріс(ідибензиліденацетон)дипаладій (0) або 1095 паладій на вугіллі, переважно тетракис(трифенілфосфін)паладій ко 20 (0), основу або фтористу сіль, таку як карбонат натрію, триетиламін, бікарбонат натрію, карбонат цезію, трикалійфосфат, фторид калію, фторид цезію, гідроксид натрію, гідроксид барію або тетрабутиламонійфторид, о переважно карбонат натрію, і розчинник, такий як толуол, етанол, диметоксиетан, який необов'язково містить воду, переважно толуол, який містить воду. У хроманолі МІ, який одержують відповідно до Схеми 1, Х, приєднаний у положенні б або 7 хроманового кільця, означає галогенід або Си1-С, перфторалкілсульфонат, 22 переважно бромід, йодид або трифторметансульфонат. Суміш перемішують при температурі від температури
Ф! навколишнього середовища до температури кипіння зі зворотним холодильником, переважно при температурі кипіння зі зворотним холодильником, протягом приблизно від 10 хвилин до приблизно 6 годин, переважно де протягом 1 години, з одержанням біарилу ІХ.
На стадії 5 Схеми 2 складний ефір ІХ гідролізують з одержанням карбонової кислоти Х, як описувалося вище 60 для стадії 7 Схеми 1.
Даний винахід ілюструється наведеними далі прикладами, які не носять обмежувального характеру. У наведених далі прикладах термін "температура навколишнього середовища" означає температурний інтервал від приблизно 20"С до приблизно 2570.
Приклад 1 бо (К)-4-Бензил-3-(З-фенілпропюніл)-оксазолідин-2-он
До розчину (К)-(-)-4-бензил-2-оксазолідинону (910г, 5,14моль) і 50Омг 2,2'-дипіридилу в якості індикатора в тетрагідрофурані (9 л) при температурі -787"С протягом 30 хвилин додавали 2,5М розчин бутиллітію в гексані (2,0Зл, 5,14моль). Температуру реакційної суміші під час додавання підтримували на рівні нижче -5570. Реакційну суміш охолоджували до -757С і додавали хлорид гідроцинамоїлу (950Г, 5,6Змоль) протягом 5 хвилин.
Реакційній суміші давали нагрітися до 0"С, на цьому етапі реакційну суміш оцінювали з допомогою тонкошарової хроматографії (гексан/етилацетат, 2:1). Реакцію гасили додаванням 1095 водного бікарбонату натрію (З,бл) і води (3,бл). Водну фазу відділяли і екстрагували етилацетатом (Зл). Об'єднані органічні шари промивали 595 водним карбонатом натрію (3,бл) і насиченим водним хлоридом натрію (2л), сушили над сульфатом магнію і 7/0 Концентрували іп масио приблизно до 2 л в'язкої жовтої суспензії. Цю суспензію розчиняли в етилацетаті (Зл), концентрували до твердого стану і розчиняли в етилацетаті при 50"С. Додавали гексан (10,7л), і повільно охолоджували суміш до 10"С, в результаті чого досягали осадження твердих речовин, які перемішували при 107С протягом 30 хвилин. Тверді речовини збирали з допомогою фільтрування, промивали гексаном і сушили на повітрі при температурі навколишнього середовища з одержанням на виході 1,4кг (88905) 75. (Б)-4-бензил-3-(3-фенілпропіоніл)-оксазолідин-2-ону у вигляді блідо-жовтих голкоподібних кристалів: "ЯН яЯМР (ЗООМГц, СОСІз) 5 7,14-7,33 (м, ТОН), 4,66 (м, 1Н), 4,17 (т, У-3,4 Гц, 2Н), 3,26 (м, ЗН), 3,03 (т, 9-7 Гц, 2Н), 2,75 (дд, 9У-9,5, 13,4 Гц, 1Н); ІВ 1787, 1761, 1699, 1390, 1375, 1308, 1208, 1203, 746, 699см'; т. пл. 102-10426.
Приклад 2
І4к-І3(2К,3К)-4-Бензил-3-(2-бензил-3-(4-бром-2-фторфеніл)-3-п'дроксипропіоніл-оксазолідин-2-он
До розчину (К)-4-бензил-3-(3З-фенілпропюніл)-оксазолідин-2-ону (1064г, 3,44моль) в дихлорметані (5,бл) при -5"С додавали дибутилбортрифлат (1133г, 4,13моль) протягом 20 хвилин, після чого додавали триетиламін (719мл, 5,1бмоль), при цьому підтримуючи температуру реакції на рівні нижче 5"С. Цю суміш охолоджували до -1072 і додавали розчин 4-бром-2-фтор-бензальдегіду (699г, 3,44моль) в дихлорметані (2л) протягом 30 хвилин. Ге
Суміші давали нагрітися до -107С протягом 1 години, на цій стадії її оцінювали на готовність з допомогою о тонкошарової хроматографії (гексан/етилацетат, 2:1). Реакцію гасили додаванням буферного розчину фосфату калію і моноосновного гідроксиду натрію з рН 7 (3,5л) протягом 30 хвилин, після чого додавали метанол (1,8л) і 3595 водний пероксид водню (1,вл) протягом 1,5 години, при цьому підтримуючи температуру реакції нижче 15"С. Органічний шар відділялли, промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (6б,7л) і розводили (ав) безводним етанолом (4л) і 2595 водним бісульфітом натрію. Органічний шар відділяли, промивали водою (4л), сч сушили над сульфатом магнію і концентрували іп масцо з одержанням 1818г (10395 - маса неочищеного продукту) (48-ІЗ(2К,ЗК)І|-4-бензил-3-(2-бензил-3-(4-бром-2-фторфеніл)-3-гідроксипропіоніл|- оксазолідин-2-ону ІФ) у вигляді дуже в'язкого масла бурштинового кольору: 'Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,46 (Т, 9-8,0ГЦ, 1Н), со 7,16-7,32 (м, ТОН), 6,94-6,96 (м, 2Н), 5,35 (д, 9У-4,7ГЦц, 1Н), 4,92-5,29 (м, 1Н), 4,45-4,51 (м, 1Н), 3,92 (м, 32 2Н), 3,01-3,14 (м, ЗН), 2,83 (дд, 9У-3,1, 13,6ГЦ, 1Н), 2,05 (дд, У-10,0, 13,5ГцЦ, 1Н); ІК 3460 (ш), 1780, 1696, о 1483, 1388, 1350, 1209, 1106, 1068, 877, 760, 747,701,583,512,486см"7.
Приклад з
Сольват «
Ік-ІЗ(2К,ЗК)І)-4-бензил-3-(2-бензил-3-(4-бром-2-фторфеніл)-3-гідроксипропіоніл|-оксазолідин-2-ону,. 17 З т0 -Метил-2-піролідинону с До розчину (К)-4-бензил-3-(3З-фенілпропіоніл)-оксазолідин-2-ону (12,О0кг, 38,8моль) в дихлорметані (180л) "з при температурі від -707С до -80"С додавали тетрахлорид титану (8,8кг, 46б,бмоль) протягом 30 хвилин з одержанням густої суспензії яку перемішували додаткових ЗО хвилин при температурі від -707С до -8076.
Додавали М,М,М'М'-тетраметилетилендіамін (17,бл, 116,4моль) протягом 30 хвилин з одержанням більш рідкої реакційної суміші. Додавали 1-метил-2-піролідинон (7,6бкг, 77,бмоль) і реакційну суміш перемішували протягом
Мн ЗО хвилин, при цьому увесь час підтримуючи температуру реакції нижче -657"С. Додавали розчин (оо) 4-бром-2-фтор-бензальдегіду (7,9кг, 38,8моль) в дихлорметані (Звл) протягом 30 хвилин, при цьому підтримуючи температуру реакції нижче або на рівні -68"С. Реакційній суміші давали нагрітися до 207С протягом 8 годин, на і-й цій стадії її охолоджували до 107С і гасили розчином 5,Окг хлориду амонію в 11л води, що зумовлювало ко 20 випадіння білого осаду і нагрів до 28"С. Додавали Сеїйефд (12кг) і реакційну суміш перемішували протягом 12 годин при 207С. Реакційну суміш фільтрували, концентрували під атмосферним тиском до одержання масла, с обробляли гексаном (120л), концентрували приблизно до 50л, повільно охолоджували до 0"С і гранулювали протягом 24 годин. Неочищений продукт, 24,3Зкг, відділлли з допомогою фільтрування, об'єднували з неочищеними продуктами двох подібних реакцій в 110л дихлорметану, обробляли 320л гексану, концентрували 25 під атмосферним тиском до кінцевого об'єму приблизно 250л (температура дистиляту 65"С), вносили затравку у
ГФ) вигляді аутентичного продукту і повільно охолоджували з наступним гранулюванням протягом 18 годин при юю 2076. в результаті фільтрування одержували 67 4кг (9490) сольвату
І-І К,ЗК)І)-4-бензил-3-(2-бензил-3-(4-бром-2-фторфеніл)-3-гідроксипропіоніл|-оксазолідин-2-ону, во 1-метил-2-піролідинону у вигляді світлої жовтувато-коричневої гранульованої твердої речовини: НО ЯМР (400МГц, СОСІ53) 5 7,46 (Т, 9У-8,0ГЦ. 1), 7,15-7,29 (м, ТОН), 6,94 (дд, 9У-1,9, 7,2ГцЦ, 2Н), 5,34 (д, 9У-4,8Гц, 1Н), 4,91-4,96 (м, 71Н), 4,44-4,49 (м, 1Н), 3,90-3,95 (м, 2Н), 3,55 (шир. с, 71Н), 3,37 (дд, 9У-7,, 7,2 Гц, 2Н), 3,00-3,13 (м, 2Н), 2,83 (с, ЗН), 2,82 (дд, 9-33, 13,93Гц, 1 НН), 2,36 (дд, 9-82, 82Гц, 2Н), 1,97-2,06 (м, ЗН); ІВ 3150 (ш), 1776, 1695, 1652, 1600, 1221, 1050, 996, 953, 875 см-!; т. пл. 80-832С. 65 Приклад 4 (1к325)-2-Бензил-1-(4-бром-2-фторфеніл)-пропан-1,3-діол
2 М розчин боргідриду літію в тетрагідрофурані (1,7л, З4моль) розводили тетрагідрофураном (1,7л) і обережно обробляли водою (бімл, З4моль) протягом 15 хвилин. Цю суміш перемішували при температурі навколишнього середовища, доки не припинялося виділення водню (від 0,5 до 1 години), після чого додавали до
Возчину І4К-ІЗ(2 К,ЗК)ІІ-4-бензил-3-(2-бензил-3-(4-бром-2-фторфеніл)-3-гідроксипропіоніл|- оксазолідин-2-ону (1,75кг, З, 4моль) в тетрагідрофурані (8,75л) при 07С протягом ЗО хвилин. Одержаній в результаті молочно-білій суспензії давали нагрітися до температури навколишнього середовища протягом 12 годин, на цій стадії її оцінювали на готовність з допомогою тонкошарової хроматографії (гексан/'етилацетат, 2:1), Реакційну суміш охолоджували до 157С і гасили водою (5,25л) протягом 15 хвилин і перемішували протягом додаткових 10 7/0 хвилин перед додаванням 3570 водного пероксиду водню (2,6 І) протягом 20 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин, після чого розводили етилацетатом (5,3 л) і водою (4 л). Органічний шар відділяли і промивали водою (5,3 л), 595 водним бісульфітом натрію (5,25л) і 5095 насиченим водним хлоридом натрію (7,5л). Пероксиди виявляли в органічному шарі, після чого їх далі промивали 595 водним бісульфітом натрію (бл) і 5095 насиченим водним хлоридом натрію (бл). Органічний шар концентрували іп уасцо до 7/5 одержання масла, розводили етилацетатом (4л) і гексаном (13л) і промивали 1 н водною соляною кислотою (6 раз по 17 л) з метою видалення (Р)-(7)-4-бензил-2-оксазолідинону. Органічний шар промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (5,Зл), розводили толуолом (2л) і концентрували іп ухасцо з одержанням на виході 1138г (9896). (18,25)-2-бензил-1-(4-бром-2-фторфеніл)-пропан-1,3-діолу у вигляді масла: "НН ЯМР (400МГу,
СОСІ5) 5 7,47-7,51 (м, 1Н), 7,33 (дд, 9У-1,9, 8,3ГЦ, 71Н), 7,15-7,25 (м, 4Н), 7,04-7,06 (м, 2Н), 5,39 (д, 4-2,6ГЦ, 1Н), 3,77 (дд, У-3,0, 10,ИГЦ, 71Н), 3,64 (дд, 9-5,0), 108ГЦ, 71Н), 344 (шир. с, 71Н), 2,68 (дд, 911,0, 13,8 ГЦ, 1Н), 2,59 (дд, 9У-4,1, 13,9 Гц, 1Н), 2,15-2,20 (м, 1Н), 2,01 (шир. с, 1Н); ІК 3370 (ш), 3269 (ш), 1485, 1406, 1213, 1033, 1021, 870, 700 см".
Приклад 5 (35,48)-3-Бензил-7-бромхроман-4-ол с 1 М розчин біс(триметилсиліл)аміду натрію в тетрагідрофурані (б,55л, 6б,55моль) протягом 20 хвилин о додавали до розчину /(1К,25)-2-бензил-1-(4-бром-2-фторфеніл)-пропан-1,3-діолу (1975г, 5,82мМоль) в диметилсульфоксиді (9,88л) при температурі навколишнього середовища. Суміш повільно нагрівали до 60"С у вакуумі, створюваному відсмоктувальним пристроєм, для видалення тетрагідрофурану з реакційної суміші, після чого нагрівали при температурі від 60 до 657"С протягом 5 годин у вакуумі, створюваному відсмоктувальним («в») пристроєм, на цій стадії реакцію оцінювали на завершеність з допомогою тонкошарової хроматографії сч (гексан/етилацетат, 2:11). Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і гасили додаванням води (10Ол), а згодом 1 н водної соляної кислоти (10л). Одержану в результаті жовтувато-коричневу Іс) суспензію фільтрували, промивали водою (2 л) і розчиняли в етилацетаті (12л). Цей розчин промивали водою со (двічі по 12л), концентрували до незначного об'єму, розчиняли в ізопропіловому ефірі (4л) і концентрували при атмосферному тиску при 50 Ю 602 до 1,0л, на цій стадії починали випадати в осад тверді речовини. Одержану М в результаті суспензію охолоджували до температури навколишнього середовища, перемішували протягом 12 годин, концентрували до половини її об'єму, охолоджували до температури від О до 5"С і фільтрували з одержанням 916бг (4995) (38,4Р)-3-бензил-7-бромхроман-4-олу у вигляді білої твердої речовини. Фільтрат « концентрували до одержання темного масла (906 г), розчиняли в ізопропіловому ефірі (1,бл) при кипінні зі зворотним холодильником, охолоджували до температури навколишнього середовища, перемішували і т с фільтрували з одержанням на виході додаткових 82г твердої речовини. Фільтрат концентрували і ч хроматографували на силікагелі (660-230 вічок сита), елююючи сумішшю гексан/етилацетат у співвідношенні 3:1. » Збагачені продуктом фракції концентрували і перекристалізовували з ізопропілового ефіру з одержанням на виході додаткових 82г твердої речовини. Загальний вихід (35,4Е)-3-бензил-7-бромхроман-4-олу становив 1080г (58953; "ЯН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,29-7,33 (м, 2Н), 7,21-7,25 (м, 1Н), 7,15-7,19 (м, ЗН), 7,06-7,09 (м, 2Н), і-й 4,44 (шир. с, 1Н), 4,21 (дд, 9У-2,6, 11,9ГЦ, 1Н), 3,97 (дд, 9У-4,5, 11,93ГЦ, 1Н), 2,68 (дд, 9У-6,5, 13,8Гц, 1Н),
Го) 2,51 (дд, 9У-9,1, 13,8ГЦ, 1), 2,18-2,23 (м., 1Н), 1,85 (д, 9У-4,3ГЦ, 1); ІК 3274 (ш), 3181 (ш), 1598, 1573, 1493, 1480, 1410 1219, 1070, 1052, 1023, 859, 700см'; т. пл. 143,5-144,02С.
Мн Приклад 6 ко 50 (35,48)-3-Бензил-7-бромхроман-4-ол о До розчину (1Е,25)-2-бензил-1-(4-бром-2-фторфеніл)-пропан-1,3-діолу (одержаного з 33,5кг (54,8моль) сольвату (4К-ІЗ3(2К,ЗК)І|-4-бензил-3-(2-бензил-3-(4-бром-2-фторфеніл)-3-гідроксипропіоніл|- оксазолідин-2-ону, 1-метил-2-піролідинону без виділення) в 185л тетрагідрофурану додавали 12,9кг (115моль) третбутилату калію.
Реакційну суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин, на цій стадії виявляли, що 59 реакція завершилась, з допомогою тонкошарової хроматографії (гексан/'етилацетат, 3:1). Реакційну суміш
ГФ) охолоджували до температури навколишнього середовища, гасили 170 л води, розводили 83 л етилацетату і т підкислювали до рН 5,3 (водний шар) з допомогою 7,5л концентрованої соляної кислоти. Органічний шар концентрували у вакуумі приблизно до 38 л суспензії, розводили 76 л ізопропілового ефіру, нагрівали з метою досягнення розчинення кристалів, повільно охолоджували до 07С і гранулювали при 0"С протягом 12 годин. 60 (35,4К)-3-Бензил-7-бромхроман-4-ол, 5,1кг білої твердої речовини, відділялли з допомогою фільтрування.
Маточний розчин промивали 4л насиченого водного хлориду натрію, концентрували до кінцевого об'єму 57л і гранулювали при ес протягом 12 годин з одержанням 4,Зкг другого виходу (35,48)-3-бензил-7-бромхроман-4-олу.
Другу ідентичну реакційну суміш гасили, розводили етилацетатом і підкислювали як описувалося вище. бо Органічний шар сушили над 1Окг сульфату магнію, концентрували під атмосферним тиском приблизно до одержання ЗОл суспензії, розводили Звл ізопропілового ефіру, концентрували приблизно до 57л, повільно охолоджували і гранулювали при температурі від 0 до 107С7 протягом 12 годин. (35,4К)-3-Бензил-7-бромхроман-4-ол, 8,7кг, відділяли з допомогою фільтрування. Маточний розчин об'єднували
З маточним розчином другого виходу з першої реакції, концентрували до одержання масла, затвердівали охолодженням, гранулювали в б л ізопропілового ефіру при 207С протягом 12 годин і при 0"С протягом 2 годин і фільтрували з одержанням б,Зкг (3 5,4Е)-3-бензил-7-бромхроман-4-олу після промивання холодним ізопропіловим ефіром. Об'єднані продукти обох реакцій сушили з одержанням 20,8кг (5995) ої (35,4К)-3-бензил-7-бромхроман-4-олу. 70 Приклад 7 (35,4К)-(3-Бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-боронова кислота
До розчину (35,4К)-3-бензил-7-бромхроман-4-олу (377г, 1,18моль) в тетрагідрофурані (5,бл) при температурі -757С додавали 1,48М розчин метиллітію в простому ефірі (1,бл, 2,37моль) протягом 45 хвилин, при цьому підтримуючи температуру нижче -65"С. Реакційну суміш перемішували при температурі нижче -657С /5 протягом години, після чого додавали 2,5 М розчин бутиллітію в гексані (44Омл, 1,3моль) протягом 15хвилин.
Реакційну суміш перемішували при температурі нижче -657"С протягом 1 години, після чого додавали 1,0М розчин борантетрагідрофуранового комплексу в тетрагідрофурані (5,9л, 5,9моль) протягом ЗОхвилин. Реакційну суміш нагрівали до 0"С, гасили додаванням води (4 4л), доводили рівень рН до 2 з допомогою 1 н водної соляної кислоти (4л) і екстрагували ізопропіловим ефіром (4л). Водний шар екстрагували ізопропіловим ефіром (4л) і об'єднані органічні шари промивали 0,5 н водним гідроксидом натрію (7,2л). Рівень рН водного шару доводили до З з допомогою 1 н водної соляної кислоти (5,5л) і екстрагували етилацетатом (5,4л і 2,7л). Об'єднані шари етилацетату сушили над сульфатом магнію і концентрували іп масцо з одержанням на виході 304,5г (91905) (38,4й)-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-боронової кислоти у вигляді жовтої піни: "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 7,35-7,00 (м, 8Н), 4,42 (д, 9У-4,1ГуЦ, 1), 4,19 (д, 9У-11Гц, 1), 3,90 (м, 71), 2,68 (дд, У-6,2, 13,8Гц, 1), с 2,47 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н); ІВ 3330 (ш), 1413, 1348, 1320, 1211, 1025, 749,730,700см7. (5)
Приклад 8
Складний етиловий ефір (35,48)-2-(3-Бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4-трифторметилбензойної кислоти
Суміш етил 2-йод-4-трифторметил-бензоату (723г, 2,моль), (35,48)-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-боронової кислоти (627г, 2,2моль), фториду калію (36бг, б,Змоль), «(2 1095 паладію на вугіллі (157г, на 5096 змочений водою) і безводного етанолу (6,27л) нагрівали при кипінні зі сч зворотним холодильником протягом З годин, на цій стадії з допомогою тонкошарової хроматографії (толуол/оцтова кислота, 5:1) визначали завершення реакції. Реакційну суміш розводили ізопропіловим ефіром ІФ) (вл), фільтрували через Сеїйей і промивали 1095 водним бікарбонатом натрію (1,5л). Водний шар відділяли і со екстрагували ізопропіловим ефіром (Зл). Об'єднані органічні шари промивали водою (бл), сушили над сульфатом магнію і обробляли з допомогою ЮагсоФ (3-60 (1,Окг) та силікагелю (кг, 70-230 вічок сита) при ІФ) температурі навколишнього середовища. Цю суміш фільтрували через прокладку силікагелю (70-230 вічок) і концентрували іп масо з одержанням 922г темного масла. Це масло розводили етилацетатом (Іл) і фільтрували через колонку на силікагелі (2кг)7, елююючи етилацетатом з одержанням світло-бурштинового « розчину, який концентрували з метою одержання 897г (92905) складного етилового ефіру (3554К)-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4--рифторметилбензойної кислоти у вигляді світло-бурштинового - с масла: "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІ 5) 5 7,89 (д, 9У-8,1Гц, 1), 7,63-7,67 (м, 2Н), 7,18-7,38 (м, 6Н), 6,91 (дд. 9-1 "» д 7,8ГЦ, 1), 6,86 (д, 9У-1,7ГЦ, 71Н), 4,55 (шир. с, 1Н), 4,25 (дд, 9У-2,7, 11,2 Гц, 1), 4,17 (кв., 9У-7 ГЦ, " 2Н), 4,00 (ддд, 9У-1,0, 4,5, 11,2Гц, 1Н), 2,75 (дд, У-6,4, 13,9Гц, 1Н), 2,56 (дд, 9У-9,3, 13,8Гц, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 1,93 (д, 9-4,3ГЦ, 1Н), 1,09 (т, У-7,2Гц, ЗН); ІК 3307 (ш), 3216 (ш), 1734, 1339, 1298, 1247, 1191, 1175, 75 1118, 1097, 1050см7. і-й Приклад 9 (оо) (35,48)-2-(3-Бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4-трифторметилбензойна кислота
Суміш складного етилового ефіру (35,4К)-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4-трифторметилбензойної
Мн кислоти (897г, 1,9Змоль) і 1095 водного гідроксиду натрію (98Омл, 2,72моль) в ізопропіловому спирті (Ол) ко 50 нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом б годин, охолоджували до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш розводили водою (13,5л), с гексаном (9 1) і ізопропіловим ефіром (4,5л). Водний шар відділяли і екстрагували гексаном (Ол) і ізопропіловим ефіром (4,5І), рівень рН доводили до 2 з допомогою 2 н водної соляної кислоти і екстрагували етилацетатом (8л і 4л). Об'єднані екстракти етилацетату промивали водою (бл), сушили над сульфатом магнію і 99 концентрували іп масио з одержанням темно-бурштинового масла, яке розводили толуолом (2л) і концентрували
ГФ) знову до одержання масла. Масло розчиняли в толуолі (4,2л) при 60"С і додавали гексан (8,8л) із швидкістю, юю яка б давала можливість підтримувати температуру вище 507С. Жовтувато-коричневі кристали, які випадали в осад під час повільного охолодження до температури навколишнього середовища протягом декількох годин, відфільтровували і промивали сумішшю гексан/толуол (2л) у співвідношенні 21. Ці кристали розчиняли в толуолі 60 (Бл) при 60"С, обробляли Юагсо? 0-60, фільтрували, промивали толуолом і концентрували іп масо приблизно до 4,0л. Цю суміш нагрівали до 50-607С, обробляли по краплях гексаном (8,бл), охолоджували і гранулювали при 5"С протягом від 17 до 2 годин. Одержані в результаті кристали відфільтровували, промивали сумішшю гексан/толуол (2л) у співвідношенні 2:1, і вологий фільтрувальний осад перемішували з гексаном (4л) при кипінні зі зворотним холодильником протягом З0 хвилин. Цю суміш охолоджували до температури 62 навколишнього середовища, гранулювали протягом 1 години, фільтрували, і одержані в результаті кристали сушили у вакуумі протягом ночі Кк) метою одержання 450г (5590) (35,48)-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4-трифторметилбензойної кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини; "Н ЯМР (400МГц, СОСІЗ) 8 7,99 (д, У-8,1Гц, 1), 7,66 (дд, 9У-1,1, 81Гц, 7Н), 7,63 (с, 1Н), 7,15-7,32 (м, 6Н), 6,89 (дд, 9-1,7, 7,9Гц, 71Н), 6,85 (д, 9У-1,7ГцЦ, 71Н), 6,1 (шир. с, 2Н), 4,50 (д, 9-4,3Гц, 1Н), 4,18 (дд, 9У-2,7, 11,2Гц, 71), 3,94 (дд, 9-46, 11,0Гц, 1Н), 2,74 (дд, 9-61, 13,8ГцЦ, 71Н), 2,51 (дд, 4-94, 13,9ГЦ, 1Н), 2,22 (м, 1); ІК 3454, 3218 (ш), 1699, 1431, 1337, 1299, 1275, 1258, 1191, 1178, 1135, 1123, 700 см"; т. пл, 14226.
Приклад 10
Складний 2,2-диметилпропіловий ефір 4-трифторметилбензойної кислоти
До суспензії 4-трифторметилбензойної кислоти (75,0г, 3З94ммоль) і 2,2-диметилпропіловрго спирту (70,5г, 80Оммоль) в толуолі (500мл) додавали концентровану сірчану кислоту (З,О0мл). Суміш перемішували при кипінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин, охолоджували до кімнатної температури, вливали у насичений водний карбонат натрію (25Омл) і розділяли шари. Органічний шар промивали насиченим водним карбонатом натрію (250мл), і соляним розчином (1О0Омл) і концентрували з метою одержання складного 2,2-диметилпропілового ефіру 4-трифторметилбензойної кислоти (102г, вихід 9995) у вигляді жовтої рідини: К,; 0,66 (етилацетат/гексан 25/75); ІВ 2932, 1727, 1327, 1280, 1133, 1066, 862, 775, 704 см"; "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІ») 5 8,16 (д, У-7,9Гц, 2Н), 7,70 (д, У-81Гц, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 1,04 (с, 9); 13С ЯМР (100МГЦц, СОСІз) 5 26,51, 31,61, 74,72, 123,63 (кв., 9У-272,7ГЦ), 125,4, 129,9, 133,7, 134,35 (кв., У-31,7Гц), 165,35.
Приклади 2-(2.2-Диметилпропоксикарбоніл)-5-трифторметилбензолборонова кислота
До розчину складного 2,2-диметилпропілового ефіру 4-трифторметилбензойної кислоти (4,225г, 16,23ммоль) в тетрагідрофурані (40мл) додавали триізопропілборат (9,00мл, 39,О0ммоль). Розчин охолоджували до -787С і по краплях додавали діїзопропіламід літію (12,0мл 2,0М розчину в суміші тетрагідрофуран/гептан, 24,Оммоль) с протягом 5 хвилин. Червоний розчин перемішували протягом 30 хвилин, нагрівали до 0"С і гасили повільним Ге) додаванням 1 н соляної кислоти (5Омл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури, перемішували протягом З0 хвилин і додавали до гексану (200мл). Розділяли шари і органічний шар послідовно промивали 2н. соляною кислотою (двічі по 10Омл), водою (1О0Омл) і соляним розчином (5Омл). Органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до одержання масла. Неочищений продукт кристалізували з о гептану (40мл) з метою одержання 2-(2,2-диметилпропоксикарбоніл)-5--трифторметилбензолборонової кислоти с (3,037г, вихід 6295) у вигляді білої твердої речовини: т. пл. - 159-160"; ІК 3377 (ш), 2963, 1703, 1371, ю 1308, 1171, 1131, 794, 709 см"; "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О0/020) 5 8,05 (д, У -81ГЦ, 1), 7,78 (д, У-8,3ГЦ, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 0,95 (с, 9Н); 3С ЯМР (100МГц, ДМСО/0О20) 5 26,69, 31,69, 74,91, 125,29, 125,75, со 128,30, 129,62, 131,98 (кв., У-31,8Гц), 136,28, 142,68, 166,90. ю
Приклад 12
Складний 2,2-диметилпропіловий ефір (35,4К)-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4-трифторметилбензойної кислоти
Двофазовий розчин 2-(2,2-диметилпропоксикарбоніл)-5--трифторметилбензолборонової кислоти (1,72г, « 5,6бммоль), (35,4К)-3-бензил-7-бромхроман-4-олу (1,80г, 5,6Зммоль), карбонату натрію (1,82г, 17,2ммоль) і й с тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) (12мг, О,19моль 90) в толуолі (15мл) і воді (дУмл) перемішували при кипінні й зі зворотним холодильником протягом 100 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, "» вливали у воду (40мл) і екстрагували діізопропіловим ефіром (75мл). Органічні екстракти промивали соляним розчином (5Омл), обробляли з допомогою ЮОагсоФ (3-60, сушили над сульфатом магнію, фільтрували Через
Сеїйед і концентрували. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан 20/80) з 4! метою одержання складного 2,2-диметилпропілового ефіру (355,4К)-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4--рифторметилбензойної кислоти у вигляді білої піни (2,35г, вихід со 8490); Кк 0,32 (етилацетат/гексан 25/75); ІК 3407 (ш), 2961, 1721, 1336, 1292, 1252, 1172, 1134, 1110, 1022, 1 848, 749 см"; "Н ЯМР (400МГц, СОС») 5 7,90 (д, У-8,1ГгЦ, 1Н), 7,66 (д, У-81ГЦ, 1Н), 7,63 (с, 1Н), т 50 7,19-7,37 (м, 6Н), 6,88-6,93 (м, 2Н), 4,53 (Т, 9У-44ГЦ, 1Н), 4,22 (дд, 9У-11,2, 2,5ГЦ, 1Н), 3,99 (дд, 9У-11,2, 3,ЗГЦ, 1), 3,78 (с, 2Н), 2,73 (дд, 9У-13,8, 6,3ГЦ, 1Н), 2,54 (дд, 9У-13,6, 94ГцЦ, 1Н), 2,20-2,80 (м, 1), 1,81 «2 (д, 9-5,2Гц, 1Н), 0,74 (с, 9); ЗС ЯМР (100МГЦц, СОСІз) 5 26,64, 30,96, 34,62, 41,53, 64,76, 67,42, 75,33, 116,77, 121,07, 122,97, 124,13, 126,44, 127,50, 127,54, 128,45, 128,60, 128,92, 129,11, 130,25, 130,31, 139,08, 141,69, 142,03, 154,44, 168,14. 99 Приклад 13
ГФ) (35,4К)-2-(3-Бензил-4-гідроксихроман-7-іл)у-трифторметилбензойна кислота
Розчин складного 2,2-диметилпропілового ефіру де (35,4К)-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7 -іл)-4-трифторметилбензойної кислоти (2,34г, 4,69ммоль) в ізопропіловому спирті (2З3мл) обробляли 1095 водним гідроксидом натрію (2,3мл, б4ммоль) і нагрівали при 60 кипінні зі зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, вливали у воду (З4мл) і екстрагували гексаном (2Змл) та ізопропіловим ефіром (1Змл). Водний шар відділяли і екстрагували гексаном (2З3мл) та ізопропіловим ефіром (1Змл), рівень. рн доводили до 2 з допомогою 6 н водної соляної кислоти і екстрагували етилацетатом (двічі по 4Омл). Об'єднані екстракти етилацетату промивали соляним розчином (40мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і бо концентрували до одержання білої піни, яку перекристалізовували з суміші толуол/гексан. Одержані в результаті кристали фільтрували і промивали гексаном, а вологий фільтрувальний осад перемішували з гексаном (20мл) протягом 1 години, Суміш фільтрували, і одержані в результаті кристали сушили у вакуумі з метою одержання 1,01 г (вихід 5095) (38,48)-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4--рифторметилбензойної кислоти у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМе (400МГу, СОСІз) 5 8,00 (д, 9У-81ГЦ, 1Н), 7,67 (д, У - 8,1ГЦ, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,18-7,36 (м, 6Н), 6,91 (дд, 9У-7,9, 1,7Гц, 1Н), 6,86 (д, 9) - 1,7ГЦ, 1Н), 4,53 (д, У -42ГЦ, 1Н), 4,24 (дд, 9 - 11,2, 2,7ГЦ, 71Н), 3,97 (дд, 9У - 11,0, 4,0ГЦ, 1), 2,76 (дд, У - 13,9, 64ГЦ, 1), 2,53 (дд, У - 13,7, 9,3ГцЦ, 1Н), 2,24-2,26 (м, 1Н).
Приклад 14 70 Складний 2,2-диметилпропіловий ефір 2-І(1,3,6,2|діоксазаборокан-2-іл-4--рифторметилбензойної кислоти
До розчину складного 2,2-диметилпропілового ефіру 4-трифторметилбензойної кислоти (35,8г, 13в8ммоль) в тетрагідрофурані (25О0мл) додавали триізопропілборат (73,0мл, З1бммоль). Розчин охолоджували до 0"С, додавали по краплях діїзопропіламід літію (73,О0мл 2,0М розчину в суміші тетрагідрофуран/гептан, 146,0 моль) протягом 20 хвилин, і червоний розчин перемішували протягом додаткових 30 хвилин. Додавали гексан (200мл), 75 після чого додавали ін соляну кислоту (200мл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин і вливали у гексан (200мл). Органічний шар промивали їн соляною кислотою (двічі по 15Омл) і соляним розчином (100мл).
Органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували приблизно до 200мл. Додавали ізопропіловий спирт (1О0Омл) і діетаноламін (15,95г, 151,7ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 годин. Кристали відфільтровували і промивали сумішшю ізопропілового спирту (15мл) і гексану (ЗОмл) з метою одержання складного 2,2-диметилпропілового ефіру 2-11,3,6,2)діоксазаборокан-2-іл-4-трифторметилбензойної кислоти (37,83г, вихід 7490) у вигляді білої твердої речовини, т. пл. - 233-2347С; ІК 3077, 2963, 2862, 1722, 1480, 1467, 1371, 1331, 1298, 1290, 1279, 1254, 1161, 1117, 1108, 1087, 1074, 995, 952, 862, см"; "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,23 (с, 1Н), 7,72 (д, У - 7,9Гц, 1), 7,52 (дд, У - 7,9, 1,3Гц, 1 Н), 6,33 (шир. с, 1 Н), 4,08-4,14 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,93-3,98 (м, 2), ЦСЄ 29 342-350 (м, 2Н), 2,88-2,94 (м, 2Н), 1,02 (с, 9Н); С ЯМР (100МГЦц, СОСІ 5) 26,51, 31,69, 50,92, 63,33, 74,72, г) 123,94, 128,59, 132,06, 139,61, 171,56.
Приклад 15 (35,42)-Дициклогексиламоній-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7 -іл)-4--рифторметилбензоат
Суміш складного 2,2-диметилпропілового ефіру 2-(1,3,6,2)діоксазаборокан-2-іл-4-трифторметилбензойної о кислоти (7,04г, 18,9ммоль) в толуолі (45мл) і 1,5 н соляної кислоти (45мл) перемішували при кімнатній с температурі протягом 45 хвилин. Водний шар видаляли і додавали карбонат натрію (2,73г, 25,8ммоль), (35,48)-3-бензил-7-бромхроман-4-ол (5,47г, 17,1ммоль), тетракис(трифенілфосфін)іпаладій (0) (24,Омг, юю 20,вмкмоль) і воду (20мл). Двофазовий розчин перемішували при кипінні зі зворотним холодильником протягом о 100 хвилин, охолоджували до кімнатної температури і вливали у воду (50мл). Розділяли шари і органічний шар 32 обробляли ЮагсоФ 0-60, фільтрували і концентрували. Неочищений складний ефір розчиняли в ізопропіловому о спирті (ЗОмл) і додавали 1095 водний гідроксид натрію (8,О0мл). Розчин нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури, вливали у воду (120мл) і екстрагували гексаном (8Омл) та ізопропіловим ефіром (40мл). Водний шар промивали гексаном (8Омл) і « ізопропіловим ефіром (4Омл), рівень рН доводили до 2 з допомогою б н соляної кислоти і екстрагували метилтретбутиловим ефіром (двічі по 75мл). Органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і З с концентрували. Неочищений продукт розчиняли в метилтретбутиловому ефірі (40мл) і додавали "з дициклогексиламін (4,10мл, 20,бммоль). Суміш перемішували протягом ночі, і твердий продукт відфільтровували " та промивали метилтретбутиловим ефіром (20мл) з метою одержання (35,42)-дициклогексиламоній-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4-трифторметилбензоату (7,32г, вихід 7096): т. 75 пл, - 209-2102С; ІВ 3307, 3025, 2939, 2858, 1626, 1564, 1429, 1398, 1388, 1333, 1168, 1119, 903, 875, 846, 838 о см"; ЯН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 7,62 (д, 9 - 7,7ГЦ, 1), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (д, У - 7,9Гц, 1Н), 7,17-7,31 ее) (м, 6Н), 7,08 (дд, У - 7,9, 1,7ГЦ, 1), 7,00 (д, У - 1,7ГЦ, 1Н), 448 (д, У -44ГЦц, 1Н), 4,17 (дд, У - 11,0, с 2,6ГцЦ, 1), 3,90 (дд, уУ - 11,0, 5,0Гц тн), 2,74-2,79 (м, ЗН), 2,50 (дд, 9 - 13,8, 94ГЦ, 1Н), 1,80-1,82 (м,
АН), 2,20 (шир. с, 1Н), 1,68-1,70 (м, 4Н), 1,56 (д, У - 12,2Гц, 2Н), 1,00-1,26 (м, 10Н). "С ЯМР (100МГуц, СОСІз) 5 де 24,70, 24,73, 25,03, 28,94, 29,09, 34,75, 41,75, 52,64, 65,00, 67,57, 116,50, 121,42, 122,59, 123,77, 126,38, оз 126,73, 128,03, 128,55, 129,06, 129,45, 138,95, 139,16, 142,51, 144,20, 154,04, 173,85.
Приклад 16 (35,4К)-2-(3-Бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4-трифторметилбензойна кислота
Суміш (35,4К)-дициклогексиламоній-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4--рифторметилбензоату (2,37г, 3,89ммоль) в етилацетаті (25мл) і 1 н соляної кислоти (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом (Ф) 1 години. Суміш вливали в етилацетат (20мл) і видаляли водний шар. Органічний шар промивали водою (шість ко раз по БбОмл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з метою одержання (35,48)-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4-трифторметилбензойної кислоти (1,66бг, вихід 100965); "Н ЯМР во 40оМГц, СОСІз) 5 8,00 (д, У - 81Гц, 1Н), 7,67 (д, У - 81гЦ, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,18-7,936 (м, 6Н), 6,91 (дд, у - 7,9, 1,7ГЦ, 71Н), 6,86 (д, .) - 1,7ГЦ, 71), 4,53 (д, У - 42ГЦ, 1), 4,24 (дд, У - 112, 2,7Гц, 1Н),-3,97 (дд, у - 11,0, 4,0Гу, 1Н), 2,76 (дд, у - 13,9, 6,4Гцу, 1Н), 2,53 (дд, У - 13,7, 9,93Гц, 1Н), 2,24-2,26 (м, 1Н).
Приклад 17
ЦЗ(2Е,3К)-4К,551-3-(2-Бензил-3-(4-бром-2-фторфеніл)-3-гідроксипропіоніл|-4-метил-5-Фенілоксазолідин-2-он 65 До розчину / (4К,55)-4-метил-5-феніл-3-(З-фенілпропіоніл)-оксазолідин-2-ону (1,50Ог, 4 дммоль) в дихлорметані (2З3мл) при температурі -70"С додавали тетрахлорид титану (О0,бмл, 5,Зммоль) з одержанням жовто-оранжевого розчину, який перемішували протягом 15 хвилин при температурі -70"С. Додавали
М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін (2,2мл, 1бммоль) протягом 10 хвилин з одержанням темно-червоної реакційної суміші, яку перемішували протягом 70 хвилин при температурі -787С. 1-Метил-2-піролідинон (0,9Омл, 9,7ммоль) додавали по краплях, і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі -702С.
Додавали по краплях розчин 4-бром-2-фторбензальдегіду (0,990г, 4,9ммоль) в дихлорметані (бмл), при цьому підтримуючи температуру реакції нижче або на рівні -68"С. Реакційну суміш перемішували при температурі -707С протягом 60 хвилин, після чого давали нагрітися до 0"С протягом 90 хвилин, на цій стадії її гасили 15мл насиченого водного хлориду амонію і 1,2г Сеїййет. Цю суміш перемішували протягом ночі при кімнатній /о температурі і фільтрували. Фази розділяли, а органічну фазу промивали тричі водою і один раз соляним розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі до 2,7бг масла, яке містить вказану у заголовку сполуку і 1,2 еквіваленти 1-метил-2-піролідинону: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»з) 5 7,48 (Т, 9У-81ГцЦ, 1Н), 7,09-7,34 (м, 12Н), 5,35 (д, 9У-7,3ГЦ, 1), 5,32 (д, 9У-4,9ГЦ, 1), 4,8-4,92 (м, 1Н), 4,51-4,55 (м, 1Н), 3,65 (шир. с, 71Н), 3,35 (дд, 9У-7,1, 7,1Гц, 2Н)Б 3,03-3,06 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,34 (дд, 9-81, 8,1ГцЦ, 2Н), 75. 1,95-2,03 (м, 2Н), 0,40 (д, У-6,6Гц, ЗН).
Claims (1)
- Формула винаходу1. Спосіб одержання похідних заміщеного хроманолу формули (Х) ОН о Н рі с У, 7 р . о й й . - . 3 й шо. с або енантіомера цієї сполуки, причому у сполуці формули (Х) КУ - заміщена частина бензойної кислоти приєднана до атома вуглецю в положенні 6 або 7 хроманового кільця; Іс) В" означає «СНо)дСНА в, де 4 означає число від 0 до 4; со кожен 22 ії ВЗ незалежно вибирають із групи, що складається з водню, фтору, хлору, С 41-Св-алкілу, 3о С.-С-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і -5(О)4(С1-Св-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де о алкільна група, алкільна частина алкоксигрупи і групи -5(О)4(С4-Св-алкіл) а також фенільна частина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - З атомами фтору; В? означає Н, Сі-Св-алкіл або феніл, заміщений В2; « 29 означає Н, С.-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Св-Сіо-арил або 5-10--ленний гетероарил, де арильна та -о с гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, В? й і фенілу, заміщеного 1 або 2 В; "» при якому вводять у взаємодію сполуку формули (ІХ) (х) я СОР орг ОН с : 51 (ее) 1 з 50 0 о в або енантіомер сполуки формули (ІХ), де В", К2 і КЗ мають вказані вище значення, КЕ" означає С.-Св-алкіл, Ї бензоатна частина приєднана у положенні 6 або 7 хроманового кільця, з основою.2. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІХ) або енантіомер цієї сполуки (Ф) одержують введенням у взаємодію сполуки формули (МІЇ) Ге он МІ вет 60 Н рі (НОВ о ї б5 0 або енантіомера сполуки формули (МІ), де Б' і 2? мають значення згідно з п. 1, а частина боронової кислоти приєднана у положенні 6 або 7 хроманового кільця, зі сполукою формули (МІ) ; (МИ! сов5 . де ВЗ ії 27 мають значення згідно з п. 1, і 7 означає галоген або С1-С.-перфторалкілсульфонат, у присутності /5 ОСНОВИ або солі фтору і паладієвого каталізатора.3. Спосіб згідно з п. 2, який відрізняється тим, що сполуку формули (МІЇ) або енантіомер цієї сполуки, де В! і 22 мають значення згідно з п. 2, одержують введенням у взаємодію сполуки формули (МІ) (М) ре он Е : піХ . с 0 (8) або енантіомера сполуки формули (МІ), де В! і БК? мають значення згідно з п. 2, а Х означає галогенід і приєднаний у положенні 6 або 7 хроманового кільця, з (1) С.-Су-алкіллітієм і (2) з боруючим агентом. о зо 4. Спосіб згідно з п. З, який відрізняється тим, що сполуку формули (МІ) або енантіомер цієї сполуки, де КТ, В2 ї Х мають значення згідно з п. 3, одержують введенням у взаємодію сполуки формули (М) сч ОН (М) юю ве со " ю Ї Он х ї рі « 7 - 10 або енантіомера сполуки формули (М), де К', Б? і Х мають значення згідно з п. 3, Х приєднаний у с положенні 4 або 5 фенільного кільця, а У означає галоген або нітрогрупу, з основою, необов'язково у "з присутності солей міді.5. Спосіб згідно з п. 4, який відрізняється тим, що сполуку формули (М) або енантіомер цієї сполуки, де В, В2, Х і У мають значення згідно з п. 4, одержують введенням у взаємодію сполуки формули (ІМ) сл (М) он 0 бо ре Е 1 | х й : о і с 62 ж 1 у Кк 99 або енантіомера сполуки формули (ІМ), де В", В2, Х і М мають значення згідно з п. 4, Х приєднаний у ГФ) положенні 4 або 5 фенільного кільця, а Хо означає допоміжну хіральну групу, з гідридним відновлюючим агентом.з 6. Спосіб згідно з п. 5, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІМ) або енантіомер цієї сполуки, де АК, в, Х, Хо і М мають значення згідно з п. 5, одержують введенням у взаємодію сполуки формули во к!-сньс(0)-Хо, де КЕ і Хо мають вказані вище значення, з (1) кислотою Льюїса, (2) основою і (3) сполукою формули (ПІ) б5 рг о (1) х у де В2, Х і М мають значення згідно зп. 5, і Х приєднаний у положенні 4 або 5 фенільного кільця.7. Спосіб згідно з п. 5, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІМ) або енантіомер сполуки формули (ІМ), де в, 2, Х, Хо і Х мають значення згідно з п. 5, одержують введенням у взаємодію сполуки формули В!-сСнНьС(О)-Хо, дейв'ї Хо мають значення згідно з п. 5, з (1) галогенідом титану (ІМ), (2) з основою з необов'язковим наступним введенням у взаємодію з донором ліганду і (3) із сполукою формули (І) "1 ве 0 й с у о де В2, Х і М мають значення згідно зп. 5, і Х приєднаний у положенні 4 або 5 фенільного кільця.8. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІХ) або енантіомер цієї сполуки, де о КТ, в2, ВЗ Ге мають значення згідно з п. 1, одержують реакцією конденсування сполуки формули (МІ) сч (М) ре он ю ї со і і ІС в) / х ші с або енантіомера сполуки формули (МІ), де Б! ії Б? мають значення згідно з п. 1, і Х, приєднаний у й положенні 6 або 7 хроманового кільця, означає галоген або С.-С)-перфторалкілсульфонат, зі сполукою формули «» (ХІМ) . ; (ХІМ) 4 0 Ов 1 со вВсон,5. Ге; з 50 (42) де ВЗ і 27 мають значення згідно з п. 1, у присутності основи або солі фтору і паладієвого каталізатора.9. Спосіб згідно з п. 8, який відрізняється тим, що сполуку формули (ХІМ), де ВЗ ї В" мають значення згідно з п. 8, одержують гідролізом сполуки формули (ХМІ) Ф) іме) 60 б5Те 4 ; (ХМІ) І в-м-я8 (СН де ВЗ ії Б? мають значення згідно з п. 8, пунктирна лінія позначає зв'язок або відсутність зв'язку між 12 атомами бору та азоту, п Іі т незалежно означають число від 2 до 5, і ЕЗ означає Н або С1-Св-алкіл.10. Спосіб згідно з п. 9, який відрізняється тим, що сполуку формули (ХМ), де ВЗ, 27 ії 28 мають значення згідно з п. 9, одержують шляхом введення у взаємодію сполуки формули (ХІМ) ; (ХІМ) 0 Йов Все ВЗ сч о де КЗ і 27 мають значення згідно з п. 9, зі сполукою формули НО(СНо)т-М(В8)-(СНо) ОН, де п, ті З мають о зо значення згідно з п. 9.11. Спосіб згідно з п. 8, який відрізняється тим, що сполуку формули (ХІМ), де В" і КЗ мають значення згідно /-СЄМ з п. 8, одержують гідролізом сполуки формули (ХІЇЇ) ю 4 ; (ХІ!) ЩІ Ок со ІС в) ? Вс, « ші с ;» 3:54 . гот : с де Кк" ік" мають значення згідно з п. 8, і К'" означає С.--Св-алкіл.12. Спосіб згідно з п. 11, який відрізняється тим, що сполуку формули (ХІІ), де ВУ, 27 і КЕ" мають значення со згідно з п. 11, одержують введенням у взаємодію сполуки формули (ХІЇ) с 0 ре (ХІІ) з 50 (42) 3 Ф) іме) де ВЗ ї 27 мають значення згідно з п. 11, з амідною основою металу у присутності три-(С41-Св-алкіл)борату.13. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що далі передбачає введення у взаємодію сполуки формули 60 (Х) або енантіомера цієї сполуки, де В", В2 і ВЗ мають значення згідно з п. 1, із вторинним аміном формули МНАК5р, де вк і Е5 мають значення згідно з п. 1, з одержанням карбоксилату амонію формули (ХМІЇ) б5- (ХМІЇ) Н (2 1 до о 70 І Р 3. або енантіомера сполуки формули (ХМІЇ), одержаного з енантіомера сполуки формули (Х), де 2", В2, ВЗ, во і 29 мають значення згідно з п. 1.14. Спосіб одержання сполуки формули (ХІХ) ' (ХІХ) ШЕ них ю . - Ї хе ВІ або енантіомера цієї сполуки, де В! означає «сно)дсне ве, де 4 означає число від 0 до 4; кожен БК? незалежно вибирають із групи, що складається з водню, фтору, хлору, С 4-Св-алкілу, сС.-С-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і -5(О)4(С1-Св-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де г) алкільна група, алкільна частина оалкоксигрупи і -5(0)4(С4--Св-алкілу), а також фенільна частина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - З атомами фтору; В? означає Н, Сі-Св-алкіл або феніл, заміщений В2; о 29 означає Н, С.-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Св-Сіо-арил або 5-10--ленний гетероарил, де арильна та гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, В? с і фенілу, заміщеного 1 або 2 К2; ю Хо означає допоміжну хіральну групу; і, В"! означає С.1-Со-алкіл, Со-Со-алкеніл або феніл, заміщений У у положенні 2, Х - у положенні 4 або 5, і 2 - со 3з5 в одному із решти положень фенільної частини, де У означає галоген, нітрогрупу або С.--С/-алкокси, і Х зо означає галогенід, який передбачає взаємодію сполуки формули В 1-СНЬС(О)-Хо, де ВК і Хо мають вказані вище значення, з (1) галогенідом титану (ІМ), (2) з основою з необов'язковим наступним введенням у взаємодію з донором ліганду і (3) менше ніж з двома еквівалентами сполуки формули В''С(О)Н, де В"! має описані вище « значення, співвідносно до кількості сполуки формули ВК 1-СНЬС(О)-Хо. 15, Сполука формули (М) З - ОН о ;» ре Е Х | ї (ее) : рі і-й у з 50 або енантіомер цієї сполуки, де В означає «(сноздсНне ве, де д означає число від 0 до 4; с кожен БК? незалежно вибирають із групи, що складається з водню, фтору, хлору, С 4-Св-алкілу,С.-С-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і -5(О)4(С1-Св-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де алкільна група, алкільна частина алкоксигрупи і (ОО) (С1-Свалкілу), а також фенільна частина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - З атомами фтору; (Ф; В? позначає водень, С4-Св-алкіл або феніл, заміщений 2; ка 2? означає водень, С.і-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Св-Сто-арил або 5-10-членний гетероарил, де арильна та гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, 2 бо 1 фенілу, заміщеного 1 або 2 в2; Х означає групу галогену і приєднаний у положенні 4 або 5 фенільного кільця; У означає галоген або нітрогрупу.16. Сполука формули (МІ) б52 (М) Кк ОН А : 1 ! З і 0 або енантіомер цієї сполуки, де В! означає «сно)дсне ве, де д означає число від 0 до 4; кожен БК? незалежно вибирають із групи, що складається з водню, фтору, хлору, С 4-Св-алкілу,С.-С-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і -5(О)4(С1-Св-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де 72 алкільна група, алкільна частина алкоксигрупи і -5(0)(Сі-Св-алкілу), а також фенільна частина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - З атомами фтору; В? означає водень, С4-Св-алкіл або феніл, заміщений 2; означає водень, Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Св-Сіо-арил або 5-10-членний гетероарил, де арильна та ор Гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, 2 і фенілу, заміщеного 1 або 2 В2; Х означає галоген або С.-С;-перфторалкілсульфонат і приєднаний у положенні 6 або 7 хроманового кільця.17. Сполука формули (МІЇ) 0 Н (МІ) сч 2 ее о : зі в: | о 2 сч або енантіомер цієї сполуки, де В! означає «сно)дсне ве, де д означає число від 0 до 4; со кожен БК? незалежно вибирають із групи, що складається з водню, фтору, хлору, С 4-Св-алкілу, Іо)С.-С-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і -5(О)4(С1-Св-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де алкільна група, алкільна частина оалкоксигрупи і -5(0)4(С4--Св-алкілу), а також фенільна частина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - З атомами фтору; « Е5 означає водень, С.-Св-алкіл або феніл, заміщений 2; - т0 25 означає водень, Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Св-Сіо-арил або 5-10-членний гетероарил, де арильна та с гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, 2 :з» і фенілу, заміщеного 1 або 2 ВК; і частина боронової кислоти приєднана у положенні 6 або 7 хроманового кільця.18. Сполука формули (ІХ) (х) 4 Н с Со 2 Кк р 2 М) со А р 1 1 з 50 о о рі або енантіомер цієї сполуки, де бензоатна частина приєднана до атома вуглецю у положенні б або 7 хроманового кільця; (Ф) В" означає «СНо)дСНА ве, де 4 означає число від 0 до 4; ко кожен 22 ії ВЗ незалежно вибирають із групи, що складається з водню, фтору, хлору, С 1-Св-алкілу,С.-С-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і -5(О)4(С1-Св-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де 60 алкільна група, алкільна частина оалкоксигрупи і -5(0)0(С1-Св-алкілу), а також фенільна частина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - З атомами фтору; В" означає Сі-Срв-алкіл; В? означає водень, С4-Св-алкіл або феніл, заміщений 2; 2? означає водень, С.і-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Св-Сто-арил або 5-10-членний гетероарил, де арильна та бо гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, В?і фенілу, заміщеного 1 або 2 В,19. Сполука формули (ХІІ) 0 0 е; 4 ; (ХІ!) ВС?) е де КО вибирають із групи, яка складається з водню, фтору, хлору, С 1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і -5(0)4(С1-Св-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де алкільна група, алкільна частина алкоксигрупи і -5(0)1(С1і-Св-алкілу), а також фенільна частина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - З атомами фтору; В" означає С.-Св-алкіл; і В означає С.і-Срв-алкіл.20. Сполука формули (ХІМ) ; (ХІМ) й 05 я Ов ся (8) вою, З Ф 30 й сч ІС) де ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, Со 4-Св-алкілу, С.і-Св-алкокси, (ее) 35 фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і -5(0)4(С4-Св-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де алкільна група, ю алкільна частина алкоксигрупи і -5(0)1(С1і-Св-алкілу), а також фенільна частина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - З атомами фтору; і В" означає Сі-Срв-алкіл.21. Сполука формули (ХМІ) « 40 4 ; (ХМ) шо с 0 Ог . Х 8 45 В-------- М--К - со (сно) т 1 з 50 о іє де пунктирна лінія означає зв'язок або відсутність зв'язку між атомами бору та азоту; п і т незалежно означають число від 2 до 5; Ф! ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, С 4-Св-алкілу, С.--Св-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і -5(0)4(С1-Св-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де алкільна група, де алкільна частина алкоксигрупи і -5(0)1(С1і-Св-алкілу), а також фенільна частина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - З атомами фтору; 60 В" означає С.-Св-алкіл; і 28 означає водень або С.і-Срв-алкіл.22. Карбоксилат амонію формули (ХМІЇ) б55Із6 о (ХМІЇ) ? - Н Й | | Я рі Р 3 0 або енантіомер цієї сполуки, де Е?-заміщена фенільна частина приєднана до атома вуглецю у положенні 6 або 7 хроманового кільця; В! означає «СНо)дСНА Р, де 4 означає число від 0 до 4; кожен 22 ії ВЗ незалежно вибирають із групи, що складається з водню, фтору, хлору, С 1-Св-алкілу,С.-С-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і -5(О)4(С1-Св-алкілу), де п означає ціле число від 0 до 2, і де алкільна група, алкільна частина алкоксигрупи і -5(0)4(С--Св-алкілу), а також фенільна частина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - З атомами фтору; кожен 2? незалежно означає водень, С1-Св-алкіл або феніл, заміщений 2; кожен БУ незалежно означає водень, С.--Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Се-Сіо-арил або 5-10-членний гетероарил, де арильна та гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, 22 і фенілу, заміщеного 1 або 2 В. сч23. Сполука формули (ІМ) (М) о) ОН 0 ве : х о і Х А с см ві ю у В с або енантіомер цієї сполуки, де Х приєднаний у положенні 4 або 5 фенільної частини; о В" означає «СНо)дСНА в, де 4 означає число від 0 до 4; кожен БК? незалежно вибирають із групи, що складається з водню, фтору, хлору, С 4-Св-алкілу,С.-С-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і -5(О)4(С1-Св-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де алкільна група, алкільна частина оалкоксигрупи і -5(0)4(С4--Св-алкілу), а також фенільна частина « фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - З атомами фтору; з с В? означає водень, С4-Св-алкіл або феніл, заміщений 2; "з 25 означає водень, Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Св-Сіо-арил або 5-10-членний гетероарил, де арильна та " гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, 2 і фенілу, заміщеного 1 або 2 В2; Х означає галоген; 1 У означає галоген або нітрогрупу; і о Хо означає допоміжну хіральну групу. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних з 50 мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2637296P | 1996-09-16 | 1996-09-16 | |
| PCT/IB1997/001024 WO1998011085A1 (en) | 1996-09-16 | 1997-08-25 | Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA58520C2 true UA58520C2 (uk) | 2003-08-15 |
Family
ID=21831429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99031394A UA58520C2 (uk) | 1996-09-16 | 1997-08-25 | Спосіб та проміжні сполуки для одержання похідних заміщеного хроманолу |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6096906A (uk) |
| EP (1) | EP0925292B1 (uk) |
| JP (1) | JP3117730B2 (uk) |
| KR (1) | KR100339164B1 (uk) |
| CN (1) | CN1108298C (uk) |
| AP (1) | AP726A (uk) |
| AT (1) | ATE249452T1 (uk) |
| AU (1) | AU713701B2 (uk) |
| BG (1) | BG63542B1 (uk) |
| BR (1) | BR9711482A (uk) |
| CA (1) | CA2265043C (uk) |
| CO (1) | CO4600635A1 (uk) |
| DE (1) | DE69724801T2 (uk) |
| DK (1) | DK0925292T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2308A1 (uk) |
| EA (1) | EA002204B1 (uk) |
| ES (1) | ES2206738T3 (uk) |
| GT (3) | GT199700104A (uk) |
| HN (1) | HN1997000127A (uk) |
| HR (1) | HRP970497B1 (uk) |
| ID (1) | ID19613A (uk) |
| IL (1) | IL128732A0 (uk) |
| IS (1) | IS4980A (uk) |
| MA (1) | MA24319A1 (uk) |
| NO (1) | NO991254L (uk) |
| NZ (1) | NZ334214A (uk) |
| OA (1) | OA10995A (uk) |
| PA (1) | PA8437901A1 (uk) |
| PE (1) | PE109798A1 (uk) |
| PL (1) | PL332351A1 (uk) |
| PT (1) | PT925292E (uk) |
| SK (1) | SK31399A3 (uk) |
| TN (1) | TNSN97155A1 (uk) |
| TR (1) | TR199900592T2 (uk) |
| TW (1) | TW449579B (uk) |
| UA (1) | UA58520C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998011085A1 (uk) |
| YU (1) | YU13299A (uk) |
| ZA (1) | ZA978291B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6436987B1 (en) * | 2000-06-08 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid |
| WO2002060888A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Pfizer Products Inc. | Processes for preparing chromanylbenzoic acids |
| AU4239302A (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis |
| CA2694068C (en) * | 2007-07-23 | 2016-08-30 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | System for controlling the reactivity of boronic acids |
| US8338601B2 (en) * | 2008-09-26 | 2012-12-25 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Slow release of organoboronic acids in cross-coupling reactions |
| US20110218319A1 (en) * | 2009-09-02 | 2011-09-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polyaramid films comprising fluorovinylether functionalized aromatic moieties |
| WO2011028767A2 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fluoroether functionalized aromatic diesters and derivatives thereof |
| KR20120068013A (ko) * | 2009-09-02 | 2012-06-26 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 플루오로비닐에테르 작용화된 방향족 부분을 포함하는 폴리아라미드 |
| IN2012DN01776A (uk) * | 2009-09-02 | 2015-06-05 | Du Pont | |
| MX2012002590A (es) * | 2009-09-02 | 2012-06-12 | Du Pont | Poliesteres que comprenden porciones de fluorovinileter aromatico funcionalizado. |
| US8293928B2 (en) * | 2009-09-02 | 2012-10-23 | E I Du Pont De Nemours And Company | Fluorinated 4-oxo-chroman-7-carboxylates |
| WO2011103435A2 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods for forming protected organoboronic acids |
| US10500178B2 (en) | 2015-03-13 | 2019-12-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | LTB4 inhibition to prevent and treat human lymphedema |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9119920D0 (en) * | 1991-09-18 | 1991-10-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| MX9300312A (es) * | 1992-01-23 | 1993-07-31 | Pfizer | Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb. |
| WO1993015066A1 (en) * | 1992-01-23 | 1993-08-05 | Pfizer Inc. | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
| CA2146005A1 (en) * | 1992-10-21 | 1994-04-28 | Charles W. Murtiashaw, Iii | Enantiomeric cis-3-(4,6-dihydroxychroman-3-yl-methyl)benzoic acids |
| AU5536794A (en) * | 1992-10-21 | 1994-05-09 | Pfizer Inc. | Sulfonamide derivatives of benzenefused hydroxy substituted cycloalkyl and heterocyclic ring compounds |
| EP0785935A1 (en) * | 1994-10-13 | 1997-07-30 | Pfizer Inc. | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4' (ltb4) antagonists |
| CA2201742A1 (en) * | 1994-10-13 | 1996-04-25 | Anthony Daniel Piscopio | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4 (ltb4) antagonists |
| US5539128A (en) * | 1994-11-30 | 1996-07-23 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for preparing cis(+)3-[4,6-dihydroxy chroman-3-ylmethyl]-4-methoxyaniline |
-
1997
- 1997-08-25 UA UA99031394A patent/UA58520C2/uk unknown
- 1997-08-25 SK SK313-99A patent/SK31399A3/sk unknown
- 1997-08-25 US US09/367,235 patent/US6096906A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-25 ES ES97934679T patent/ES2206738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-25 EA EA199900204A patent/EA002204B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 JP JP10513430A patent/JP3117730B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-25 TR TR1999/00592T patent/TR199900592T2/xx unknown
- 1997-08-25 AU AU37814/97A patent/AU713701B2/en not_active Ceased
- 1997-08-25 PL PL97332351A patent/PL332351A1/xx unknown
- 1997-08-25 NZ NZ334214A patent/NZ334214A/xx unknown
- 1997-08-25 EP EP97934679A patent/EP0925292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-25 WO PCT/IB1997/001024 patent/WO1998011085A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-08-25 IL IL12873297A patent/IL128732A0/xx unknown
- 1997-08-25 YU YU13299A patent/YU13299A/sh unknown
- 1997-08-25 CA CA002265043A patent/CA2265043C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-25 DK DK97934679T patent/DK0925292T3/da active
- 1997-08-25 CN CN97197985A patent/CN1108298C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-25 DE DE69724801T patent/DE69724801T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-25 BR BR9711482A patent/BR9711482A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-25 KR KR1019997002175A patent/KR100339164B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 PT PT97934679T patent/PT925292E/pt unknown
- 1997-08-25 AT AT97934679T patent/ATE249452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 HN HN1997000127A patent/HN1997000127A/es unknown
- 1997-09-04 CO CO97051475A patent/CO4600635A1/es unknown
- 1997-09-05 PA PA19978437901A patent/PA8437901A1/es unknown
- 1997-09-08 GT GT199700104A patent/GT199700104A/es unknown
- 1997-09-11 AP APAP/P/1997/001083A patent/AP726A/en active
- 1997-09-12 TW TW086113297A patent/TW449579B/zh active
- 1997-09-12 PE PE1997000813A patent/PE109798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-15 DZ DZ970158A patent/DZ2308A1/xx active
- 1997-09-15 ID IDP973183A patent/ID19613A/id unknown
- 1997-09-15 ZA ZA978291A patent/ZA978291B/xx unknown
- 1997-09-15 MA MA24797A patent/MA24319A1/fr unknown
- 1997-09-15 TN TNTNSN97155A patent/TNSN97155A1/fr unknown
- 1997-09-16 HR HR970497A patent/HRP970497B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-04 GT GT199700104BL patent/GT199700104BA/es unknown
- 1997-10-04 GT GT199700104AK patent/GT199700104AA/es unknown
-
1999
- 1999-02-16 IS IS4980A patent/IS4980A/is unknown
- 1999-03-09 BG BG103231A patent/BG63542B1/bg unknown
- 1999-03-12 OA OA9900056A patent/OA10995A/en unknown
- 1999-03-15 NO NO991254A patent/NO991254L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-23 US US09/511,475 patent/US6288242B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-21 US US09/813,546 patent/US6355825B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-31 US US09/999,240 patent/US6444826B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA58520C2 (uk) | Спосіб та проміжні сполуки для одержання похідних заміщеного хроманолу | |
| CA2751741C (en) | Process for the preparation of (-) -delta 9-tetrahydrocannabinol | |
| JP2019048838A (ja) | α，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルを調製するためのプロセスおよび中間体 | |
| UA53742C2 (uk) | Спосіб одержання альдегідів, які використовують при синтезі сполук, цінних як антифолати | |
| CN101790509A (zh) | 制备含有7α-(ξ-烷基氨基-ω-全氟烷基)烷基侧链的雌激素拮抗性11β-氟-17α-烷基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇的方法以及α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷烃和它们的制备方法 | |
| EP1756027B1 (en) | Process for producing indenol esters or ethers | |
| JPS6215057B2 (uk) | ||
| US5041640A (en) | Process for mono-, di-, trisubstituted acetic acids | |
| SU552897A3 (ru) | Способ получени производных пиридина или их солей | |
| JP2009149595A (ja) | シアノエチルエーテル類の製造方法 | |
| CN111556861A (zh) | 茉莉酸酯化合物的制备方法 | |
| MXPA01010768A (en) | Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives | |
| SU213878A1 (ru) | Способ получения тетрафенилборнатрия | |
| JP2815988B2 (ja) | ３―ｎ―シクロヘキシルアミノフェノール誘導体の製造法 | |
| KR20160126700A (ko) | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 | |
| JPH0588693B2 (uk) | ||
| WO2002060888A1 (en) | Processes for preparing chromanylbenzoic acids | |
| JP2002212167A (ja) | ジアセチルピリジン誘導体の製造方法 | |
| CZ86799A3 (cs) | Způsob výroby substituovaných derivátů chromanolu a meziprodukty pro tyto způsoby | |
| Pevzner | Specific features of reactions of halomethyl derivatives of 2-isobutylfuran with nucleophiles | |
| HU184513B (en) | Process for preparing prostaglandin-f down 2 alpha-derivatives | |
| JP2003261555A (ja) | ２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロオキセピン類およびその製造方法 | |
| JPH07118280A (ja) | 第４級アンモニウムホスファイト化合物およびその合成方法 | |
| JP2006328058A (ja) | ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体 |