CZ86799A3 - Způsob výroby substituovaných derivátů chromanolu a meziprodukty pro tyto způsoby - Google Patents

Abstract

Způsob výroby substituovaných derivátů chromanolu obecného vzorce X, kde zbytek benzoové kyselinyje ke zbytku molekuly připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu a obecné symbolyR’, R2 aR3 mají specifický význam, ajejich enantiomerů. Meziproduktypro výrobu sloučenin obecného vzorce X

Description

Dosavadní stav techniky

Substituované deriváty chromanolu, které se připravují způsobem popsaným v tomto vynálezu jsou popsány v US patentové přihlášce č. 08/295 827 podané 9. ledna 1995, o názvu Benzopyranové a příbuzné antagonisty LTB₄, zveřejněné PCT mezinárodní přihlášce číslo WO 96/11925 (datum zveřejnění 25. dubna 1996), zveřejněné PCT mezinárodní přihlášce číslo WO 96/11920 (datum zveřejnění 25. dubna 1996) a zveřejněné PCT mezinárodní přihlášce WO 93/15066 (datum zveřejnění 5. srpna 1993). všechny výše uvedené US a PCT patentové přihlášky jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

Substituované deriváty chromanolu, které se připravují způsoby podle tohoto vynálezu, inhibují účinek LTB₄, jak je to popsáno v US patentové přihlášce 08/295 827, citované výše. Jako antagonisty LTB₄ jsou substituované deriváty chromanolu připravené podle vynálezu užitečné při léčbě chorob indukovaných LTB₄, jako jsou zánětlivé choroby, jako rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, zánětlivá choroba střev, psoriasis, ekzém, erythém, pruritis, akné, mrtvice, odmítání štěpu, autoimunitní choroby a asthma.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby substituovaných derivátů chromanolu obecného vzorce X

kde o

zbytek benzoové kyseliny substituovaný R^J je ke zbytku molekuly připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu;

R¹ představuje skupinu -(CH₂)gCHR⁵R⁶, kde q představuje číslo 0 až 4;

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, fenylsulfonylskupinu nebo skupinu -S(O)_n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, přičemž uvedená alkylskupina, alkylová část uvedené alkoxyskupiny a skupiny -S(0)_n(alkyl) a fenylová část uvedené fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskupiny je popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru;

R⁵ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou R²;

ς· • · φ · · φ « φφφφ φ φ φφφ φφφ • φ φ φφφ φ φ « φ

R⁶ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pěti- až desetičlennou heteroarylskupinu, přičemž uvedená arylskupina a heteroarylskupina jsou popřípadě substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, R² a fenylskupiny substituované jedním nebo dvěma zbytky R²;

nebo jejich enantiomerů;

jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IX

kde R¹, R² a R³ mají význam uvedený výše, R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a benzoátový zbytek je ke zbytku molekuly připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu, nebo enantiomer sloučeniny obecného vzorce IX, má-li se připravit enantiomer sloučeniny obecného vzorce X, nechá reagovat s bází.

r

Při tomto způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce X se sloučenina obecného vzorce IX přednostně nechá reagovat s vodným hydroxidem, jako bází, R¹ představuje benzyl-,

4-fluorbenzyl-, 4-fenylbenzyl-, 4-(4-fluorfenyl)benzyl- nebo fenethylskupinu, R² přestavuje přednostně vodík nebo fluor, R³ představuje přednostně fluor, chlor nebo methylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy fluoru a R⁴ přednost* · • · » · · · · · · » · ··· A · AAAA • ·ΑΑΑ φ A A A AAA ·ΑΑ

ně představuje ethylskupinu nebo 2,2-dimethylpropylskupinu. V nejvýhodnějším provedení se sloučenina obecného vzorce IX nechá reagovat s bází obsahující vodný hydroxid sodný, sloučeninou obecného vzorce IX je ethylester (3S,4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoové kyseliny a sloučeninou obecného vzorce X je (3S,4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoová kyselina.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se sloučenina i 9 q 4.

obecného vzorce IX nebo její enantiomer, kde R R , R a R mají výše uvedený význam, připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce VII

kde R¹ a R² mají výše uvedený význam a zbytek boronové kyseliny je ke zbytku molekuly připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu, nebo její enantiomer, má-li se připravit enantiomer sloučeniny obecného vzorce IX, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII

kde R³ a R⁴ mají výše uvedený význam a Z představuje halogen nebo perfluoralkylsulfonátovou skupinu s 1 až 4 atomy • · · uhlíku, za přítomnosti báze nebo fluoridové soli a palladiového katalyzátoru.

Při tomto způsobu výroby sloučenin obecného vzorce IX nebo jejich enantiomerů se dává přednost stejným substiI O Q Λ tuentům R , R , R a R , jaké jsou uvedeny pro způsob výroby sloučenin obecného vzorce X. V jiném přednostním provedení Z představuje halogen, báze nebo fluoridová sůl je zvolena ze souboru sestávajícího z uhličitanu sodného, triethylaminu, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu česného, terciárního fosforečnanu draselného, fluoridu draselného, fluoridu česného, hydroxidu sodného, hydroxidu barnatého a tetrabutylamoniumfluoridu, palladiový katalyzátor je zvolen ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O), chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, octanu palladnatého, dimerního allylpalladiumchloridu, tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) a 10% palladia na uhlíku. V nejvýhodnějším provedení je bází nebo fluoridovou solí fluorid draselný, palladiovým katalyzátorem je 10% palladium na uhlíku, sloučeninou obecného vzorce VII je (3S,4R)-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)boronová kyselina a sloučeninou obecného vzorce VIII je ethyl-2-jod-4-trifluormethylbenzoát.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se sloučenina obecného vzorce VII nebo její enantiomer, kde R¹ a R² mají výše uvedený význam, připraví tak, že se sloučenina obecného r vzorce VI

(VI) •» 0 • * • · 0 • 00000 kde R¹ a R² mají výše uvedený význam a X představuje halogenid a je ke zbytku molekuly připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu, nebo enantiomer sloučeniny obecného vzorce VI, má-li se připravit enantiomer sloučeniny obecného vzorce VII, nechá reagovat (1) s alkyllithiem s 1 až 4 atomy uhlíku a (2) s boračním činidlem.

Při tomto způsobu výroby sloučenin obecného vzorce VII nebo jejich enantiomerů, se dává přednost stejným substituentům R¹ a R², jaké jsou uvedeny pro způsob výroby sloučenin obecného vzorce X. V jiném přednostním provedení X představuje brom nebo jod a sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat (1) s methyllithiem, (2) butyllithem a (3) borační činidlo je zvolen ze souboru sestávajícího z borantetrahydrofuranového komplexu, triisopropylborátu a trimethylborátu. Nejvýhodněji je sloučeninou obecného vzorce VI (3S,4R)-3-benzyl-7-bromchroman-4-ol a boračním činidlem je borantetrahydrofuranový komplex.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se sloučenina obecného vzorce VI, kde R¹, R² a X mají výše uvedený význam, nebo její enantiomer, vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce V

kde R¹, R² a X mají výše uvedený význam a X je ke zbytku molekuly připojen v poloze 4 nebo 5 fenylového kruhu a Y představuje halogen nebo nitroskupinu, nebo enantiomer sloučeniny obecného vzorce V, má-li se připravit enantiomer φφφ φφ • · · • · Φ φ · φ φ φ · φ φ φφφφ φ sloučeniny obecného vzorce VI, nechá reagovat s bází, popřípadě za přítomnosti přidané soli mědi.

Při tomto způsobu výroby sloučenin obecného vzorce VI nebo jejich enantiomerů, se dává přednost stejným substituentům r\ R² a X, jaké jsou uvedeny pro způsob výroby sloučenin obecného vzorce VII. V jiném přednostním provedení Y představuje halogen a bází je terc.butoxid draselný, natriumbis(trimethylsilyl)amid, kaliumbis(trimethylsilyl)amid, uhličitan česný nebo hydrid sodný. Nejvhodněji je bází terc.butoxid draselný a sloučeninou obecného vzorce V je (IR, 2S)-2-benzyl-l-(4-brom-2-fluorfenyl)propan-l,3-diol

Podle dalšího aspektu vynálezu se sloučeniny obec19 .XXV Z něho vzorce V, kde R , R , X a Y mají výše uvedený význam, nebo jejich enantiomery připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce IV

kde R¹, R², X a Y mají výše uvedený význam a X je ke zbytku molekuly připojen v poloze 4 nebo 5 fenylového kruhu a X_c je chirální pomocná skupina, nebo její enantiomer, má-li se r připravit enantiomer sloučeniny obecného vzorce V, nechá reagovat s hydridovým redukčním činidlem.

Při tomto způsobu výroby sloučenin obecného vzorce V nebo jejich enantiomerů, se dává přednost stejným substituentům R¹, R², X a Y, jaké jsou uvedeny pro způsob výroby sloučenin obecného vzorce VI. V jiném přednostním provedení X_c představuje zbytek (R)-4-benzyl-2-oxazolidinonu, (S)» ·

-4-benzyl-2-oxazolidinonu, (4R,5S)-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-onu nebo (4S,5R)-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-onu, který je připojen přes atom dusíku oxazolidin-2-onového kruhu a redukčním činidlem je tetrahydroboritan lithný, lithiumaluminiumhydrid, tetrahydroboritan sodný nebo tetrahydroboritan vápenatý. V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce IV [4R-[3(2R,3R)]]-4-benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluorfenyl)-3-hydroxypropionyl ] oxazolidin-2-on, l-methyl-2-pyrrolidinonový solvát nebo [4R-[3(2R,3R)]]-4-benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluorfenyl )-3-hydroxypropionyl]oxazolidin-2-on a redukčním činidlem je tetrahydroboritan lithný.

Podle dalšího aspektu vynálezu se sloučenina obecného vzorce IV, kde R , R , X, X_c a Y mají výše uvedený význam, nebo její enantiomer, vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce R¹-CH₂C(O)-X_c, kde R^ a X_c mají výše uvedený význam, nechá reagovat (1) s Lewisovou kyselinou, (2) s bází a (3) se sloučeninou obecného vzorce III

r kde R , X a Y mají výše uvedený význam a X je ke zbytku molekuly připojen v poloze 4 nebo 5 fenylového kruhu.

Při tomto způsobu výroby sloučenin obecného vzorce IV nebo jejich enantiomerů, se dává přednost stejným substituentům R¹, R², X, X_c a Y, jaké jsou uvedeny pro způsob výroby sloučenin obecného vzorce V. V jiném přednostním provedení je Lewisovou kyselinou halogenid nebo sulfonát boru a bází • · * a· · · · · a • · « «· · · * * 9 a · · · a a « a • a a a a a · a a a a a a a a a · « aaaa a a·· ··· ·* ·*

- 9 je triethylamin nebo diisopropylethylamin. V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce R¹-CH₂C(O)-X_c (R)— -4-benzyl-3-(3-fenylpropionyl)oxazoldin-2-on, sloučeninou obecného vzorce III je 4-brom-2-fluorbenzaldehyd, Lewisovou kyselinou je dibutylbortrifluormethansulfonát a bází je triethylamin.

♦ Podle dalšího aspektu vynálezu se sloučenina obecného vzorce IV, kde R¹, R², X, Xc a Y mají výše uvedený význam, nebo její enantiomer připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce R¹-CH2C(O)-X_c, kde R¹ a X_c mají výše uvedený význam, nechá reagovat (1) s halogenidem titaničitým, (2) s bází, načež popřípadě následuje reakce s donorním ligandem a (3) se sloučeninou obecného vzorce III

kde R², X a Y mají výše uvedený význam a X je ke zbytku molekuly připojen v poloze 4 nebo 5 fenylového kruhu.

Při tomto způsobu výroby sloučenin obecného vzorce IV nebo jejich enantiomerů, se dává přednost stejným substituentům R¹, R², X, X_c a Y, jaké jsou uvedeny pro způsob výroby sloučenin obecného vzorce V. V jiném přednostním provedení je halogenidem titaničitým chlorid titaničitý a bází je terciární aminová nebo terciární diaminová báze. V jiném přednostním provedení je bází triethylamin nebo Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin a po reakci s touto bází následuje reakce s donorním ligandem zvoleným ze souboru sestávajícího z l-methyl-2-pyrrolidinonu, dimethylformamidu, 1,3-dimethyl• · · · · · ·

-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinonu, triethylfosfátu a 2,2'-dipyridylu. V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce R³-CH2C(O)-X_c (R)-4-benzyl-3-(3-fenylpropionyl)oxazolidin-2-on, sloučeninou obecného vzorce III je 4-brom-2-fluorbenzaldehyd, bází je Ν,Ν,Ν*,Ν’-tetramethy1ethylendiamin a donorním ligandem je l-methyl-2-pyrrolidinon.

Podle dalšího aspektu vynálezu se sloučenina obecného vzorce IX, kde R¹, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, nebo její enantiomer připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce VI

R² OH

(VI) kde R¹ a R² mají výše uvedený význam a zbytek X', který je ke zbytku molekuly připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu, představuje halogen nebo perfluoralkylsulfonátovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její enantiomer, při výrobě enantiomeru sloučeniny obecného vzorce IX, kopuluje se sloučeninou obecného vzorce XIV

(XIV) kde R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, za přítomnosti báze nebo fluoridové soli a palladiového katalyzátoru.

• · 9

9 9 9 · 9 9 9 • 9 « · 9 ·· 9 · * • · 9 9 9 9 9 9 •99999 9 · * 9·9

9 9 9 9 9

9999 9 999 999 9* 99

- 11 Při tomto způsobu výroby sloučenin obecného vzorce IX nebo jejich enantiomerů popsaném v bezprostředně předcházejícím odstavci se dává přednost stejným substituentům R¹, R², R³ a R⁴, jaké jsou uvedeny pro způsob výroby sloučenin obecného vzorce X. V jiném přednostním provedení X' přednostně představuje brom, jod nebo trifluromethansulfonátovou skupinu, palladiovým katalyzátor je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O), chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, octanu palladnatého, dimerního allylpalladiumchloridu, tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) a 10% palladia na uhlíku a báze nebo fluoridová sůl je zvolena ze souboru sestávajícího z uhličitanu sodného, triethylaminu, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu česného, terciárního fosforečnanu draselného, fluoridu draselného, fluoridu česného, hydroxidu sodného, hydroxidu barnatého a tetrabutylamoniumfluoridu.

V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce VI (3S,4R)-3-benzyl-7-bromchroman-4-ol, sloučeninou obecného vzorce XIV je 2-(2,2-dimethylpropoxykarbonyl-5-trifluormethylbenzenboronová kyselina, bází nebo fluoridovou solí je uhličitan sodný a palladiovým katalyzátorem je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O).

Podle dalšího aspektu vynálezu se sloučenina obecného vzorce XIV, kde R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, připraví tak, že se hydrolyzuje sloučečnina obecného vzorce XVI r

(XVI) kde R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, přerušovaná čára před stavuje případnou vazbu mezi atomy B a N, n a m představuje každý nezávisle číslo 2 až 5 a R⁸ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. R⁸ přednostně představuje vodík a přednostní významy R³ a R⁴ jsou stejné, jako u přípravy sloučeniny obecného vzorce X. Tato hydrolýza se přednostně provádí za použití kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové a n a m přednostně představují číslo 2. V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce XVI 2,2-dimethylpropylester 2-[1,3,6,2]dioxazaborokan-2-yl-4-trifluormethylbenzoové kyseliny.

Podle dalšího aspektu vynálezu se sloučenina obecného vzorce XVI, kde R³, R⁴ a R⁸ maj í výše uvedený význam, připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV, kde R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XV

H0(CH₂)_m-N(R⁸)-(CH₂)_n0H (XV) kde n, m a R⁸ mají výše uvedený význam. Při tomto způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce XVI se dává přednost stejným významům R³ a R⁴ jako u způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce X. V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce XIV 2-(2,2-dimethylpropoxykarbonyl)-5-trifluormethylbenzenboronová kyselina a sloučeninou obecného vzorce XV je diethanolamin. r

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se sloučenina obecného vzorce XIV, kde R⁴ a R³ mají výše uvedený význam, připraví hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XIII • ·

kde R³ a R⁴ mají výše uvedený význam a R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Tato hydrolýza se přednostně provádí za použití kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové. Přednostní významy R³ a R⁴ jsou stejné jako u výroby sloučeniny obecného vzorce X.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se sloučenina obecného vzorce XIII, kde R³, R⁴ a R⁷ mají výše uvedený význam, připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce XII

kde R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, nechá reagovat s amidem kovu, jako bází, za přítomnosti tri(alkyl)borátu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylskupin.

r

Při tomto způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce XIII se dává přednost stejným významům R³ a R⁴, jaké jsou uvedeny u způsobu výroby sloučenin obecného vzorce X. Podle jiného přednostního provedení je amid kovu zvolen ze souboru sestávajícího z lithiumdiisopropylamidu, lithiumdiethylamidu, lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidinu a bis(2,2,6,6-tetramethylpiperidino)magnesia a tri(alkyl)borát s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí je zvolen ze souboru

9« · • 99 999

9 9 9 9 » ···· sestávajícího z triisopropylborátu, triethylborátu a trimethylborátu. V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce XII 2,2-dimethylpropylester 4-trifluormethyl benzoové kyseliny, amidem kovu je lithiumdiisopropylamid a tri(alkyl)borátem s 1 až 6 atomy v každé z alkylových částí uhlíku je triisopropylborát.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se sloučenina obecného vzorce X, kde R¹, R² a R³ mají výše uvedený význam, nebo její enantiomer, nechá reagovat se sekundárním aminem obecného vzorce NHR⁵R⁶, kde R⁵ a R⁶ maj í výše uvedený význam, za vzniku amoniumkarboxylátu obecného vzorce XVII

nebo enantiomeru sloučeniny obecného vzorce XVII, kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam. Přednost se dává stejným významům R¹, R² a R³, jaké jsou uvedeny výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce X. V uvedeném sekundárním aminu R⁵ a R⁶ představuje každý přednostně cyklohexylskupinu. V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce XVII (3S,4R)-dicyklohexylamonium-2-(3-benzyl-4r

-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoat.

Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby sloučenin obecného vzorce XIX

(XIX) • * · > ♦ · • · ·

9999

9 » 9 · · 9 kde R¹ a X_c mají význam uvedený výše u způsobu výroby sloučenin obecného vzorce V a R¹¹ představuje alkylskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou zbytkem Y v poloze 2, zbytkem X v poloze 4 nebo 5 a zbytkem R² v jedné ze zbývajících poloh fenylového zbytku, kde Y, X a R² mají význam uvedený výše u přípravy sloučenin obecného vzorce V, nebo jejich enantiomerů, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce

R¹-CH₂C(O)-X_c kde R¹ a Xc mají výše uvedený význam, nechá reagovat (1) s halogenidem titaničitým, (2) s bází, načež popřípadě následuje reakce s donorním ligandem a (3) s méně než 2 ekvi valenty, přednostně asi 1 ekvivalentem, sloučeniny obecného vzorce R¹¹-C(O)H, kde R¹¹ má výše uvedený význam, vztaženo na množství sloučeniny obecného vzorce R¹-CH2C(O)-X_c. Substituenty a reakční činidla, jimž se při tomto způsobu dává přednost, jsou stejné jako substituenty a reakční činidla uvedené výše pro výrobu sloučeniny obecného vzorce IV za použití halogenitu titaničitého.

Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce V

kde R¹, R², X a Y mají výše uvedený význam, nebo jejich enantiomery pro výrobu sloučenin obecného vzorce VI.

4 »9 · • 4

4 4

49499

9

4999 9

Ve sloučeninách obecného vzorce V a jejich enantiomerech se dává přednost stejným významům R¹, R², X a Y, jaké jsou uvedeny výše při způsobu výroby sloučenin obecného vzorce VI. V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce V (IR,2S)-2-benzyl-l-(4-brom-2-fluorfenyl)propan-1,3-diol.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce VI

R^s OH

kde R¹ a R² mají význam uvedený výše u obecného vzorce V a X' představuje halogen nebo perfluoralkylsulfonátovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a je ke zbytku molekuly připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu, a jejich enantiomery.

Ve sloučeninách obecného vzorce VI a jejich enantiomerech se dává přednost stejným substituentům R¹ a

R², jako ve sloučeninách obecného vzorce V a X' přednostně představuje brom, jod nebo trifluormethansulfonátovou skupinu. V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce VI (3S,4R)-3-benzyl-7-bromchroman-4-ol. r

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce VII

(VII) · · 9 * · ·

- 17 • · ···· · kde R¹ a R² mají výše uvedený význam, a jejich enantiomery.

Ve sloučeninách obecného vzorce VII a jejich enantiomerech se dává přednost stejným významům R¹ a R² jako u sloučenin obecného vzorce VI. V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce VII (3S,4R)-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)boronová kyselina.

Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce IX

výroby sloučenin obecného vzorce X a benzoátový zbytek je ke zbytku molekuly připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu, a jejich enantiomery.

Ve sloučeninách obecného vzorce IX a jejich enantiomerech se dává přednost stejným významům R¹, R², R³ a R⁴ jaké jsou uvedeny u způsobu výroby sloučenin obecného vzorce X. V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce IX ethylester (3S,4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoové kyseliny, r

Předmětem vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce XIII

J^^B(0R⁷)₂ (xiii) kde R³, R⁴ a R⁷ ma j i význam uvedený výše, pro způsob výroby sloučenin obecného vzorce XIV za použití sloučenin obecného vzorce XIII.

Ve sloučeninách obecného vzorce XIII se dává před*3 Λ *7 nost stejným významům R, R a R , jaké jsou uvedeny výše u způsobu výroby sloučenin obecného vzorce XIV za použití sloučenin obecného vzorce XIII.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce XIV

(XIV) kde R³ a R⁴ mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce XIII.

Ve sloučeninách obecného vzorce XIV se dává přednos tn stejným významům R³ a R⁴, jaké jsou uvedeny výše u sloučenin obecného vzorce XIII. V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce XIV 2-(2,2-dimethylpropoxykarbonyl)-5-trifluormethylbenzenboronová kyselina.

r

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce XVI

(XVI)

- 19 kde přerušovaná čára představuje případnou vazbu mezi atomy B a N, n a m představuje nezávisle vždy číslo 2 až 5, R³ a R⁴ mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce XIV a R⁸ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Ve sloučeninách obecného vzorce XVI n a m představuje každý přednostně číslo 2, přednostní významy R³ a R⁴ jsou uvedeny výše u sloučenin obecného vzorce XIV a R⁸ představuje přednostně vodík. V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce XVI 2,2-dimethylpropylester 2-[1,3,6,2]dioxazaborokan-2-yl-4-trifluormethylbenzoové kyseliny.

Předmětem vynálezu jsou dále amoniumkarboxylátové sloučeniny obecného vzorce XVII

(XVII) kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ mají význam uvedený u způsobu výroby sloučenin obecného vzorce X, a jejich enantiomery. Přednostní významy R¹, R² a R³ jsou stejné jako významy uvedené u způsobu výroby sloučenin obecného vzorce X. V amoniovém zbytku R a R° představuje každý přednostně cyklohexylskupinu. V nejvýhodnějším provedení je sloučeninou obecného vzorce XVII (3S,4R)-dicyklohexylamonium-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoát.

Předmětem vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce IV

• · ·· ··

kde R¹, R², X, Y a X_c maji význam uvedený u způsobu výroby sloučenin obecného vzorce V, a jejich enantiomery. Do rozsahu tohoto vynálezu rovněž spadají solváty sloučeniny obec ného vzorce IV a jejího enantiomerů. Přednostními solváty této sloučeniny a jejího enantiomerů jsou sloučeniny, které vznikají s donorním ligandem zvoleným ze souboru sestávajícího z l-methyl-2-pyrrolidinonu, dimethylformamidu, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinonu, triethylfosfátu a 2,2'-dipyridylu. Přednostní sloučeninou obecného vzorce IV je [4R-[3(2R,3R)]]-4-benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluorfenyl)-3-hydroxypropiony1]oxa z olidin-2-on a přednostním solvátem této sloučeniny je l-methyl-2-pyrrolidinonový solvát [4R-[3(2R,3R)]]-4-benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluorfenyl)-3-hydroxypropiony1]oxa zolidin-2-onu.

Pod pojmem halogen se rozumí, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebo jod.

Pod pojmem alkyl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, jednovazný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo kombinovaným, r

Pod pojmem alkoxy se rozumí O-alkylskupina, kde alkyl má výše uvedený význam.

Pod pojmem aryl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organický zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, jako je například fenylskupina nebo naftylskupina.

φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ • φ φ • φ φ • * · • φ··· • φ φφφφ φ φφφ

Pod pojmem heteroaryl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organický zbytek odvozený od aromatické heterocyklické sloučeniny odstraněním jednoho atomu vodíku jako je například pyridyl-, furyl-, thienyl-, isochinolylpyrimidinyl- a pyrazinylskupina.

Pod pojmem enantiomer, jak se ho používá ve spoji tosti se sloučeninou obecného vzorce X

Pod pojmem enantiomer, jak se ho používá ve spoji tosti se sloučeninou obecného vzorce IX

se rozumí sloučenina obecného vzorce • * ·· • · · · • · 9 ·

999 999 • · ·· ·· ···

- 22 • · 99 99

Pod pojmem enantiomer, jak se ho používá ve spoji tosti se sloučeninou obecného vzorce VII

OH

(VII) se rozumí sloučenina obecného vzorce

OH

Pod pojmem enantiomer tosti se sloučeninou obecného , jak se ho používá vzorce VI ve spoji

(VI) se rozumí sloučenina obecného vzorce

- 23 Α· · • A A • · · • ···· · • ·

AAAA · • A AA • A A · • < A · • AA AA·

A ·

A· *·

Pod pojmem enantiomer, jak se ho tosti se sloučeninou obecného vzorce V používá ve spoji

Pod pojmem enantiomer, jak se ho používá ve spoji tosti se sloučeninou obecného vzorce IV

(IV) se rozumí sloučenina obecného vzorce

Pod pojmem enantiomer, jak se ho používá tosti se sloučeninou obecného vzorce XVII ve spoji-

(XVII) se rozumí sloučenina obecného vzorce

Pod pojmem enantiomer, jak se ho používá ve spojitosti se sloučeninou obecného vzorce XIX

se rozumí sloučenina obecného vzorce • «I • · · « · · · «

Λ

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Způsob podle vynálezu a příprava sloučenin podle vynálezu jsou znázorněny v následujících schématech. Obecné symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, Y, Z, X, X_c a X' v těchto schématech a připojené diskusi mají výše uvedený význam. Schémata a diskuse popisují přípravu sloučenin obecných vzorců I až XIX a je možno je aplikovat rovněž na přípravu enantiomerů sloučenin obecných vzorců I až XIX, přičemž pojem enantiomer je definován výše.

r

9 • 9 ι

999

Schéma 1

VII ·

Schéma

- pokračování

4 4 • 4 4

4 4 • 4 · 4 » * · • a 4 · 4

· · ·

4 4 · 4 · • · · «· r

• · « · · • · · • · · · · • ř ·· · « *

r

IX

- 29 • Φ · φ φ *

Φ Φ 9 « ΦΦΦΦ • · φφφφ φ φ · Φ φ « φ · φ φ · φ ·

Φ φφφ φφφ • φ φ · « ·

Schéma

R⁸

HO-(CH₂)_n-N-(CH_P)_m-OH

XV

XV I • · 9 • · * « · · · · ·

• · 9 · ·

Schéma 4

XIX • ca • 9 • · «

4 · 9 · » 9

9 *

- · 9 9 «9 · 9 « • 9 · ·

Β 9 9«9

Syntetická sekvence znázorněná ve schématu 1 zahrnuje připojení chirální pomocné skupiny X_c ke sloučenině obeného vzorce I obsahující R¹ (stupeň 1), asymetrickou aldolovou kondenzaci s aldehydem obecného vzorce III (stupeň 2 nebo 2'), reduktivní odstranění chirální pomocné skupiny z aldolu obecného vzorce IV (stupeň 3), cyklizaci diolu obecného vzorce V za bázických podmínek (stupeň 4), lithiaci a boraci halogenchromanolu obecného vzorce VI (stupeň 5), kopulaci boronové kyseliny obecného vzorce VII s arylhalogenidem nebo sulfonátem obecného vzorce VIII (stupeň 6) a hydrolýzu esteru obecného vzorce IX (stupeň 7).

Ve stupni 1 postupu podle schématu 1 se chirální pomocná sloučenina obecného vzorce HX_C převede na odpovídající anion reakcí s vhodnou silnou bází, jako alkyllithiovou bází, přednostně butyllithiem, v aprotickém rozpouštědle, jako etherovém rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu, při teplotě asi -80 až 0’C, přednostně při -78 až -55°C, během asi 20 minut až asi 1 hodiny. Substituent X_c je chirální pomocnou skupinou, která je schopna řídit relativní a absolutní stereochemii při asymetrických aldolových reakcích. Jako příklady sloučenin obecného vzorce HX_C je možno uvést (R)-4-benzyl-2-oxazolidinon, (S)-4-benzyl-2-oxazolidinon, (4R,5S)-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on a (4S,5R)-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on. Na výsledný anion se působí acylačním činidlem obecného vzorce I, kde W představuje halogen, přednostně chlor, a R ma vyse uvedený význam, ve stejném rozpouštědle při teplotě asi -80 až asi 0°C, přednostně při asi -75°C, po dobu asi 1 hodiny. Reakční směs se poté zahřeje na asi -20 až asi 20°C, přednostně asi na 0°C a zpracuje vodou, přednostně vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, čímž se získá acylovaná chirální pomocná sloučenina obecného vzorce II.

• · • · 9 • · « · · · * ·····« · · · ··· • · · · . * ···· * ··· ···

- 32 Ve stupni 2 postupu podle schématu 1 se za podobných podmínek, jaké jsou popsány v Evans, D. A., Bartroli,

J., Shih, T. L., J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127 a Gage,

J. R., Evans, D. A., Org. Syn. 1989, 68, 83, provede Evansova aldolová reakce. Uvedené publikace jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Konkrétně se ve stupni 2 postupu podle schématu 1 acylovaná chirální pomocná sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s Lewisovou kyselinou, bází a substituovaným benzaldehydem obecného vzorce III za vzniku alkoholu obecného vzorce IV s vysokým stupněm stereoselektivity. Benzaldehyd obecného vzorce III je substituován v poloze ortho skupinou Y, která během cyklizace ve stupni 4 slouží jako odstupující skupina, skupinou X (nebo X’ ve schématu 2, konkrétně v kopulačním stupni 4 postupu podle schématu 2), která je v průběhu kopulačního stupně 6 substiutována arylovým postraním řetězcem a skupinou R , přičemž R² má výše uvedený význam. Skupina X (nebo X' ve schématu 2) je ke zbytku benzaldehydu obecného vzorce III připojena v poloze 4 nebo 5 fenylového zbytku. Odstupující skupina Y představuje obvykle halogen nebo nitroskupinu a X představuje halogenidovou skupinu (ve schématu 2 X' představuje halogenidovou skupinu nebo perfluoralkylsulfonátovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku). Za účelem přípravy aldolového produktu obecného vzorce IV se acylovaná chirální pomocná sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat halogenidem nebo sulfonátem boru, jako dialkylborsulfonátem, r přednostně dibutylbortrifluormethansulfonátem, v aprotickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu, toluenu nebo diethyletheru, přednostně dichlormethanu, při teplotě od asi -78 do asi 40°C, přednostně při -5°C, po dobu asi 20 minut. Poté následuje zpracování terciární aminovou bází, jako triethylaminem nebo diisopropylethylaminem, přednostně triethylaminem, při teplotě od asi -78 do asi 40° C, přednostně při -5 až 5°C, po dobu asi 1 hodiny. Na • «··· • ·

I · · * ·

- 33 reakční směs se působí substituovaným benzyldehydem obecného vzorce III při teplotě od asi -100 do asi 0'C, přednostně při asi -70°C, po dobu asi 30 minut. Reakční směs se během asi 1 hodiny nechá zahřát na teplotu asi -20 až asi 25 °C, přednostně na asi -10°C a poté nechá reagovat s protickým oxidačním zhášecím činidlem. Přitom se přednostně postupuje tak, že se postupně přidá tlumivý roztok (pH 7), methanol a vodný peroxid vodíku, při teplotě méně než asi 15°C, za vzniku alkoholu obecného vzorce IV.

Stupeň 2' postupu podle schématu 1 je alternativním a přednostním způsobem přípravy alkoholu obecného vzorce IV za použití Lewisovy kyseliny obsahující titan. Ve stupni 2' postupu podle schématu 1 se acylovaná chirální pomocná sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s halogenidem titaničitým, přednostně chloridem titaničitým, v aprotickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo toluenu, přednostně dichlormethanu, při teplotě od asi -80 do asi 0°C, přednostně při asi -80 až asi -70°C, po dobu asi 30 minut. Reakční směs se poté asi 30 minut míchá a nechá reagovat s terciárním aminovou nebo terciární diaminovou bází, jako triethylaminem nebo Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiaminem, přednostně Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiaminem, při teplotě od asi -80 do asi 0’C, přednostně při asi -80 až asi -65°C, po dobu asi 30 minut. Dále je přednostně popřípadě možno provést reakci s donorním ligandem, jako l-methyl-2-pyrrolidinonem, dimethylformamidem, 1,3-dimethylr

-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinonem, triethylfosfátem nebo 2,2'-dipyridylem, přednostně l-methyl-2-pyrrolidinonem, při teplotě od asi -80 do asi 0°C, přednostně při asi -80 až asi -65°C, po níž následuje přibližně 30minutové míchání. Výsledná směs se nechá reagovat se substituovaným benzaldehydem obecného vzorce III při teplotě od asi -100 do asi 0°C, přednostně při asi -80 až asi -65°C, po dobu asi 30 minut. Reakční směs se během asi 1 až asi 24 hodin, « · · • · « přednostně asi 4 hodin, zahřeje na teplotu asi -30 až asi 30°C, přednostně na na 0 až 25 °C, a nechá reagovat s protickým zhášecím činidlem, přednostně vodným chloridem amonným, při teplotě od -30 do 30°C, přednostně při 0 až 25°C, za vzniku alkoholu obecného vzorce IV. V případě, že se provádí reakce s donorním ligandu, získá se alkohol obecného vzorce IV ve formě krystalického solvátu s donorním ligandu. Míchání rozložené reakční směsi s pevný nosičem, jako je celit, po dobu asi 12 hodin při teplotě asi 20°C usnadní filtraci reakční směsi za účelem odstranění titanových vedlejších produktů.

Aldolizačním podmínkám za přítomnosti sloučeniny titanu ve stupni 2' postupu podle schématu 1 se dává přednost, protože jsou provozně jednodušší, než podmínky aldolizace za přítomnosti sloučeniny boru popsané ve stupni postupu podle schématu 1, jelikož umožňují vyhnout se pyroforickému činidlu, tributylboranu, korozivnímu činidlu, trifluromethansulfonové kyselině, a jejich exotermické reakci při přípravě Lewisovy kyseliny, kterou je dibutylbortrifluormethansulfonát. Dále, na rozdíl od aldolizačních reakcí za přítomnosti sloučeniny titanu popsaných v literatuře, jako v Evans, D. A., Rieger, D. L. ,

Bilodeau, Μ. T., Urpi, F., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113,

1047, poskytují aldolizační podmínky za přítomnosti sloučeniny titanu ve stupni 2' postupu podle schématu 1 vysokou selektivitu za použití méně než dvou ekvivalentů r aldehydu obecného vzorce III. Přednostně se v tomto stupni používá přibližně 1 ekvivalentu aldehydu obecného vzorce

III. Pod pojmem přibližně jeden ekvivalent se ve vztahu k aldehydu obecného vzorce III nebo sloučenině R^-^CÍOjH (jak je uvedena v nárocích) rozumí méně než 1,5 ekvivalentu této sloučeniny. Ve výše uvedeném článku Evans et al. se uvádí, že pro aldolizační reakci za přítomnosti sloučeniny titanu,

• · ·

·. · · · * 4 ··· • · · • · · · ♦· ··

- 35 která je analogická se stupněm 2' postupu podle schématu l, by bylo třeba dvou ekvivalentů aldehydu.

Kromě užitečnosti při přípravě terapeutických činidel obecného vzorce X, jsou aldolizační podmínky za přítomnosti sloučeniny titanu stupně 2' postupu podle schématu 1 užitečné při výrobě sloučenin, které jsou inhibitory HIV proteasy, jež jsou popsány v GB patentové přihlášce 2 270 914 (zveřejněné 30. března 1994) a v B. D. Dorsey et al., Tetrahedron Letters, 1993, 34 (12), 1851. Ve schématu 4 je ilustrována aplikace aldolizace za přítomnosti sloučeniny titanu na aldehyd obecného vzorce XVIII, kde R¹¹ představuje alkylskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou zbytkem Y ve poloze 2, zbytkem X v poloze 4 nebo 5 a zbytkem R² v jedné ze zbývajících poloh fenylového zbytku, kde Y, X a R² mají výše uvedený význam. Reakční podmínky jsou při postupu podle schématu 4 stejné, jako podmínky popsané pro stupeň 2' postupu podle schématu 1. Aldehyd obecného vzorce XVIII zahrnuje aldehyd obecného vzorce III ze schématu 1 a alkohol obecného vzorce XIX zahrnuje alkohol obecného vzorce IV ze schématu 1. Reakci podle schématu 4 je možno použít pro přípravu sloučenin inhibujících HIV proteasu, které jsou popsány v GB patentové přihlášce č. 2 270 914, uvedené výše, kde R¹¹ představuje alkylskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, přednostně 3-cyklohexylpropenylskupinu. r

V následující tabulce 1 je ilustrováno, jak produkt postupu podle schématu 4 nebo stupně 2' postupu podle schématu 1 může různě záviset na použitých reakčních podmínkách, zejména, jak se vlivem zvýšení množství TMEDA od 1,2 do 3 ekvivalentů a přídavku 2 ekvivalentů NMP zvyšuje diastereoselektivita. V tabulce 1 bylo pro každou reakci použito 1,0 ekvivalentu aldehydu vzorce RCHO, x představuje počet ekvi* e

9 * 9 9

9 9 9 » « * * * * *

- 36 valentů báze, y představuje počet ekvivalentů NMP, NMP znamená l-methyl-2-pyrrolidinon, TMEDA znamená Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin, NEtiPr₂ znamená diisopropylethyl amin a poměr diastereomerů byl stanoven vysokotlakou kapali novou chromatografií. Isomery aldolů byly identifikovány tak, že byly odděleny a hydrolýzou za použití hydroxidu lithného/peroxidu vodíku, podobným postupem, jaký je popsán v Van Draanen, N. A., Arseniyadis, S., Crimmins, Μ, T. , Heathcock C. Η., J. Org. Chem. 1991, 56, 2499 a Gage, J. R. Evans, D. A., Org. Syn. 1989, 68, 83, převedeny na známé isomery karboxylové kyseliny. Požadovaný isomer je uveden zvýrazněným písmem.

Schéma pro tabulku 1

Ph • * • · ·

- 37 ♦ · · • »* ·· ·· *· • · • · « · ·· ♦ · · *

Tabulka 1

RCHO	x báze	γΝΜΡ	enolizační .teplota	poměr aldolovýcl diastereomerů.
ΟΛ	1,2 NEtiPr2	0 NMP	O°C	33:-:2:65 (syn:anti:syn:anti)
li	1,2 TMEDA	0 NMP	o°c	22:-:55:23
II	1,2 NEtiPr2	ONMP	-78°C	29:-:10:62
Μ	1,2 TMEDA	0 NMP	-78° C	16:-:57:28
II	2 TMEDA	0 NMP	-78 °C	2:-:86:11
II	3 TMEDA	ONMP	-78°C	2:-:94:5
u	3 TMEDA	2 NMP	-78°C	1 :-:99:-
Λ	1,2 TMEDA	ONMP	-78 °C	-:-:11:89 {anti:anti:syn:syn)
«	3 TMEDA	2 NMP	-78 °C	-:-:-:100
0 Χ' Α	1,2 TMEDA	ONMP	-78 °C	28:39:33:-
η	3 TMEDA	2 NMP	-78 °C	4:92:3:2
0 /XA\Á,	1,2 TMEDA	ONMP	-78°C	18:40:42:-
Μ	3 TMEDA	2 NMP	-78°C	2:96:2:-

• 99 » · • · · • · « · 0 9 0

9999 ·

Ve stupni 3 postupu podle schématu 1 se chirální pomocná skupina X_c odštěpí (a popřípadě se regeneruje pro opětovné použití ve stupni 1). Oxidační stav sloučeniny obecného vzorce IV se z úrovně kyseliny způsobem podobným postupu popsanému v Penning, T. D. , Djuric, S. W. , Haack, R. A., Kalish, V. J., Miyashiro, J. M., Rowell, B. W., Yu, S.

S., Syn Commun. 1990, 20, 307 sníží na oxidační stav alkoholu obecného vzorce V. Při tomto postupu se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s hydridovým redukčním činidlem, jako tetrahydroboritanem lithným, lithiumaluminiumhydridem, tetrahydroboritanem sodným nebo tetrahydroboritanem vápenatým, přednostně tetrahydroboritanem lithným, v etherovém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, diisopropyletheru nebo methylterc.butyletheru, přednostně tetrahydrofuranu, které obvykle obsahuje protické rozpouštědlo, jako vodu, ethanol nebo isopropylalkohol, při teplotě od asi -78°C do teploty zpětného toku, přednostně při 0’C až teplotě okolí (20 až 25°C). Po 1 až 24, obvykle 12, hodinách se reakční směs rozloží vodou a případným následným přídavkem peroxidu vodíku. Chirální pomocnou sloučeninu obecného vzorce HX_C je možno regenerovat pro opětovné použití ve stupni 1 selektivním vysrážením nebo tak, že se sloučenina obecného vzorce HX„ extrahuje z roztoku diolu obecného vzorce V v organickém rozpouštědle, jako diisopropylethyl nebo směsi ethylacetátu a hexanu do vodné kyseliny, přednostně kyseliny chlorovodíkové, vodné kyselé extrakty se neutralizují bází a sloučenina obecného vzorce HX_C se extrahuje do organického rozpouštědla*?

Ve stupni 4 postupu podle schématu 1 se provede intramolekulární aromatická substituce, při níž se v diolu obecného vzorce V vytěsní odstupující skupina Y v poloze ortho primární hydroxylovou skupinou za vzniku chromanolového kruhového systému sloučeniny obecného vzorce VI. Konkrétně se diol obecného vzorce V, kde odstupující skupina

ΦΦ ΦΦ • φ Φ · » φ Φ ·

Φφφ φφφ

Φ Φ · • φ φ φφφ φ φφφφ · φ φ φφφφ ·

Υ představuje halogen nebo nitroskupinu, přednostně fluor, nechá reagovat s bází, jako terč.butoxidem draselným, bis(trimethylsilyl)amidem sodným, bis(trimethylsilyl)amidem draselným, uhličitanem česným nebo hydridem sodným, přednostně terč.butoxidem draselným, v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu nebo l-methyl-2-pyrrolidinonu, přednostně tetrahydrofuranu, popřípadě za přítomnosti přidané soli mědi, při teplotě od teploty okolí do 130°C, přednostně při asi 70°C, po dobu 1 až 24, obvykle asi 4, hodin za vzniku chromanolu obecného vzorce VI.

V chromanolu obecného vzorce VI je substituent X (nebo X' ve schématu 2) připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu.

Ve stupni 5 postupu podle schématu 1 se substituent X v chromanolu obecného vzorce VI převede na lithium a poté na skupinu boronové kyseliny. Za účelem lithiace se chrománol obecného vzorce VI přednostně nechá reagovat nejprve s methyllithiem za vzniku alkoxidu lithného a poté s butyllithiem za vzniku aryllithia. Při tomto postupu se chromanol obecného vzorce VI, kde X představuje halogenidovou skupinu, přednostně bromidovou nebo jodidovou, nechá reagovat se dvěma akvivalenty alkyllithia, přednostně nejprve s jedním ekvivalentem methyllithia a poté s jedním ekvivalentem butyllithia, v etherovém rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu, při teplotě -78 až 0°C, přednostně -70 až -65°C, po dobu asi 1 hodiny, načež následuje reakce s boračním činidlem, jako boran-tetrahydrofuranovým komplexem, r triisopropylborátem nebo trimethylborátem, přednostně boran-tetrahydrofuranovým komplexem, při teplotě od -78 do 0°C, přednostně při -70 až -65°C, po dobu asi 30 minut. Reakční směs se poté rozloží vodou nebo popřípadě vodnou kyselinou při teplotě od asi -65°C do teploty okolí, přednostně při asi 0°C, za vzniku boronové kyseliny obecného vzorce VII, kde je zbytek boronové kyseliny připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu.

0

0

0 ♦

• 000

0··

Ve stupni 6 postupu podle schématu 1 se provede

Suzukiho kopulace mezi boronovou kyselinou obecného vzorce VII a sloučeninou obecného vzorce VIII za vzniku biarylové vazby sloučeniny obecného vzorce IX. Ve sloučenině obecného vzorce VIII Z představuje halogenidovou skupinu nebo sulfonátovou skupinu, přednostně bromidovou, jodidovou nebo trifluormethansulfonátovou skupinu, R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R³ má výše uvedený význam. Tento postup je podobný postupu popsanému v Miyaura, N., Suzuki A., Chem. Rev., 1995, 95, 2457. Tento postup je výhodnější než kopulace sloučenin zinku nebo cínu, kvůli obtížnosti přípravy organických sloučenin zinku ve velkém měřítku a toxicitě organických sloučenin cínu. Při tomto postupu se směs boronové kyseliny obecného vzorce VII, arénu obecného vzorce VIII, palladiového katalyzátoru, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, octanu palladnatého, dimerního allylpalladiumchloridu, tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) nebo 10% palladia na uhlíku, přednostně 10% palladia na uhlíku, a báze nebo fluoridové soli, jako uhličitanu sodného, triethylaminu, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu česného, terciárního fosforečnanu draselného, fluoridu draselného, fluoridu česného nebo tetrabutylamoniumfluoridu, přednostně fluoridu draselného, v rozpouštědle, jako ethanolu, dimethoxyethanu nebo toluenu, které popřípadě obsahuje vodu, přednostně ethanolu, míchá při teplotě od teploty okolí do 130°C, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu asi 1 až asi 24 hodin, přednostně po dobu asi 3 hodin, za vzniku birarylu obecného vzorce IX, kde benzylesterový zbytek je připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu.

Ve stupni 7 postupu podle schématu 1 se ester obecného vzorce IX nechá reagovat s vodnou hydroxidovou bází, jako vodným hydroxidem sodným, v alkoholickém rozpouštědle, a a aaaa a

aa aa a a a a a a a · • ·· » a a a a · • ·· ··

- 41 jako isopropylalkoholu, při teplotě od 40°C do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu asi 1 až asi 24 hodin, přednostně asi 6 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi vodnou bázi a organické rozpouštědlo, jako směs hexanu a isopropyletheru. Vodný roztok se okyselí a výsledná sloučenina obecného vzorce X se extrahuje do organického rozpouštědla, jako ethylacetátu. Tento způsob extrakce sloučeniny obecného vzorce X organickými rozpouštědly odstraňuje neutrální nečistoty, což je zvláště výhodné v posledním stupni této syntézy.

Za účelem usnadnění zpracování karboxylové kyseliny obecného vzorce X se tato sloučenina může nechat reagovat se sekundárním aminem obecného vzorce NHR⁵R⁶, kde R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam, v rozpouštědle, jako toluenu, za vzniku amoniumkarboxylátu obecného vzorce XVII

karboxylát obecného vzorce XVII je možno nechat reagovat s r vodnou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, přednostně kyselinou chlorovodíkovou, v rozpouštědle, jako ethylacetátu, toluenu nebo methylenchloridu, přednostně ethylacetátu, při teplotě od 0°C do teploty okolí po dobu 30 minut až 3 hodin, přednostně po dobu 1 hodiny, za vzniku karboxylové kyseliny obecného vzorce X.

Ve schématu 2 je ilustrován alterantivní způsob kopulační sekvence stupňů 5 a 6 postupu podle schématu 1. Způsobu podle schématu 2 se dává přednost. Ve stupni 1 postupu podle schématu 2 se esterifikací karboxylové kyseliny obecného vzorce XI alkoholem obecného vzorce R⁴OH, kde R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, získá ester obecného vzorce XII. Při tomto postupu se karboxylové kyselina obecného vzorce XI nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce R⁴OH, přednostně primárním nebo sekundárním alkoholem, jako 2,2-dimethylpropylalkoholem, a kyselinou, jako kyselinou sírovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou nebo kyselinou kafrsulfonovou, přednostně kyselinou sírovou, v rozpouštědle, jako toluenu, dichlormethanu nebo dichlorethanu, přednostně toluenu, při teplotě od 0°C do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 24, přednostně 4, hodin za vzniku esteru obecného vzorce XII.

Ve stupni 2 postupu podle schématu 2 se ester obecného vzorce XII nechá reagovat s bází a výsledná ortho metalovaná sloučenina se zachytí trialkylborátem za vzniku boronátového esteru obecného vzorce XIII. Ve stupni 3 postupu podle schématu 2 se boronátový ester obecného vzorce

XIII za použití postupů známých odborníkům v tomto oboru hydrolyzuje na odpovídající boronovou kyselinu obecného vzorce XIV. Ve stupních 2 a 3 postupu podle schématu 2 se ester obecného vzorce XII nechá reagovat s kovovou amidovou r bází, jako lithiumdiisopropylamidem, lithiumdiethylamidem, lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidinem nebo bis(2,2,6,6-tetramethylpiperidino)magnesiem, přednostně lithiumdiisopropylamidem, za přítomnosti tri(alkyl)borátu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, jako triisopropylborátu, triethylborátu nebo trimethylborátu, přednostně triisopropylborátu, v etherovém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, diisopropyletheru, dioxanu nebo methylterc.butyletheru,

- 43 4444 *

přednostně tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od asi -78°C do teploty okolí (20 až 25°C), přednostně při asi 0°C. Po 10 minutách až 5 hodinách, obvykle po 1 hodině, se reakční směs rozloží vodnou kyselinou, čímž se získá boronová kyselina obecného vzorce XIV.

Za účelem usnadnění zpracování boronové kyseliny obecného vzorce XIV před provedením stupně 4 postupu podle schématu 2 je boronovou kyselinu obecného vzorce XIV možno nechat reagovat s aminodiolem způsobem znázorněným ve schématu 3. Při postupu podle schématu 3 se boronová kyselina obecného vzorce XIV nechá reagovat s aminodiolem obecného vzorce XV, kde R⁸, man mají výše uvedený význam, v rozpouštědle, jako isopropylalkoholu, ethanolu, methanolu, hexanech, toluenu nebo kombinaci těchto rozpouštědel, přednostně v isopropylalkoholu, při teplotě v rozmezí od 0C do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě okolí, po dobu 15 minut až 10 hodin, přednostně 10 hodin, za vzniku aminového komplexu obecného vzorce XVI. Za účelem provedení stupně 4 postupu podle schématu 2 se aminový komplex obecného vzorce XVI hydrolyzuje za použití postupů dobře známých odborníkům v tomto oboru na boronovou kyselinu obecného vzorce XIV. Při tomto postupu se například použije vodné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové.

Ve stupni 4 postupu podle schématu 2 se provede

Suzukiho kopulace mezi boronovou kyselinou obecného vzorce r

XIV a chromanolem obecného vzorce VI za vzniku biarylové vazby ve sloučenině obecného vzorce IX. Při tomto způsobu se připraví směs, která obsahuje kyselinu boronovou obecného vzorce XIV, chromanol obecného vzorce VI, palladiový katalyzátor, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý, octan palladnatý, dimerní allylpalladiumchlorid, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) nebo 10% palladium na uhlíku, přednostně tetrakis9« ·

- 44 9 9 999 999 · ·

99 99 (trifenylfosfin)palladium(O), bázi nebo fluoridovou sůl, jako uhličitanu sodný, triethylamin, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan česný, terciární fosforečnan draselný, fluorid draselný, fluorid česný, hydroxid sodný, hydroxid barnatý nebo tetrabutylamoniumfluorid, přednostně uhličitan sodný, a rozpouštědlo, jako toluen, ethanol, dimethoxyethan, popřípadě obsahující vodu, přednostně toluen obsahující vodu. V chromanolu obecného vzorce VI připraveném podle schématu 1 zbytek X' připojený v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu, představuje halogenidovou skupinu nebo perfluoralkylsulfonátovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně brom, jod nebo trifluormethansulfonátovou skupinu. Reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu asi 10 minut až asi 6 hodin, přednostně po dobu 1 hodiny, za vzniku biarylu obecného vzorce IX.

Ve stupni 5 postupu podle schématu 2 se ester obecného vzorce IX hydrolyzuje za vzniku karboxylové kyseliny obecného vzorce X, jak je to popsáno výše pro stupeň 7 postupu podle schématu 1.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pod pojmem teplota okolí se rozumí teplota v rozmezí od asi r do asi 25°C.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (R)-4-Benzyl-3-(3-fenylpropionyl)oxazolidin-2-on * · · ) · · <

©

- 45 • · · • · · • ···* · © ·

K roztoku (R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinonu (910 g, 5,14 mol) a 500 mg 2,2'-dipyridylu, jako indikátoru, v tetrahydrofuranu (9 litrů) se při -78C během 30 minut přidá 2,5M roztok butyllithia v hexanech (2,03 litru, 5,14 mol). Během přídavku se teplota reakční směsi udržuje na méně než -55°C. Reakční směs se ochladí na -75“C a během 5 minut se k ní přidá 3-fenylpropanoylchlorid (950 g, 5,63 mol). Reakční směs se nechá zahřát na 0°C a za účelem posouzení úplnosti reakce se podrobí chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1. Reakční směs se rozloží přídavkem 10% vodného hydrogenuhličitanu sodného (3,6 litru) a vody (3,6 litru). Vodná fáze se oddělí a extrahuje ethylacetátem (3 litry). Spojené organické vrstvy se promyjí 5% vodným uhličitanem sodným (3,6 litru) a nasyceným vodným chloridem sodným (2 litry), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku na přibližně 2 litry viskosní žluté suspenze. Tato suspenze se rozpustí v ethylacetátu (3 litry) a zkoncentruje. Pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu o teplotě 50°C. K ethylacetátovému roztoku se přidají hexany (10,7 litru). Výsledná směs se pomalu ochladí na 10°C. Vyloučená pevná látka se 30 minut míchá při 10°C, shromáždí filtrací, promyje hexany a vysuší na vzduchu při teplotě okolí. Získá se 1,4 kg (88 %) (R)-4-benzyl-3-(3-fenylpropionyl)oxazolidin-2-onu ve formě světle žlutých jehliček.

^ΤΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,14 - 7,33 (m, 10H) , 4,66 (m,

IH), 4,17 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 3,26 (m, 3H), 3,03 (t,

J = 7 HZ, 2ΗΓ, 2,75 (dd, J = 9,5, 13,4 Hz, IH), IR 1787,

1761, 1699, 1390, 1375, 1308, 1208, 1203, 746, 699 cm¹, teplota tání: 102 až 104°C

Příklad 2 [4R-[3-(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluorfenyl) -3-hydroxypropiony1]oxa zolidin-2-on • · φ φ φ · φ φφφ • φφ · • · · • φ φ • φφφ· φ · • ΦΦΦ φ

- 46 Κ roztoku (R)-4-benzyl-3-(3-fenylpropionyl)oxazolidin-2-onu (1064 g, 3,44 mol) v dichlormethanu (5,6 litru) se při -5“C během 20 minut přidá dibutylbortrifluormethansulfonát (1133 g, 4,13 mol) a poté triethylamin (719 ml,

5,16 mol). Teplota se během přídavku udržuje pod 5°C. Výsledná směs se ochladí na -70°C a během 30 minut se k ní přidá roztok 4-brom-2-fluorbenzaldehydu (699 g, 3,44 mol) v dichlormethanu (2 litry). Reakční směs se nechá během 1 hodiny zahřát na -10°C a poté se na základě chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1 konstatuje úplnost reakce. Reakční směs se rozloží tak, že se k ní během 30 minut přidá pufr obsahující primární fosforečnan draselný a hydroxid sodný (pH 7, 3,5 litru) a poté za míchání během 1,5 hodiny methanol (1,8 litru) a 35% vodný peroxid vodíku (1,8 litru), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 15°C. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (6,7 litru) a zředí bezvodým ethanolem (4 litry) a 25% vodným hydrogensiřičitanem sodným. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (4 litry), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1818 g (výtěžek 103 % surového produktu) [4R-[3-(2R,3R)]]-4-benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluorfenyl)-3-hydroxypropionyl]oxazolidin-2-onu ve formě velmi viskosního jantarově zbarveného oleje.

^ΧΗ NMR (400 MHZ, CDCI3) : δ 7,46 (t, J = 8,0 Hz, IH) , 7,16 7,32 (m, 10H), 6,94 - 6,96 (m, 2H), 5,35 (d, J = 4,7 Hz,

IH), 4,92 - 5,29 (m, IH), 4,45 - 4,51 (m, IH), 3,92 (m, 2H), 3,01 - 3,14 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 3,1, 13,6 Hz, IH), 2,05 (dd, J = 10,0, 13,5 Hz, IH), IR 3460 (br), 1780, 1696, 1483, 1388, 1350, 1209, 1106, 1068, 877, 760, 747, 701, 583, 512, 485 cm^-1 ··

Příklad 3 • * • · • · · • ···· ·

[ 4R-[3(2R,3R)]]-4-Benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluorfenyl)-3-hydroxypropionyl]oxazolidin-2-on,

1-methyl-2-pyrrolidonový solvát

K roztoku (R)-4-benzyl-3-(3-fenylpropionyl)oxazolidin-2-onu (12,0 kg, 38,8 mol) v dichlormethanu (180 litru) se při -70 až -80C během 30 minut přidá chlorid titaničitý (8,8 kg, 46,6 mol). Vzniklá hustá suspenze se míchá dalších 30 minut při -70 až -80°C a během 30 minut se k ní přidá Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiamin (17,6 litru, 116,4 mol).

Ke vzniklé tekutější reakční směsi se přidá l-methyl-2-pyrrolidinon (7,6 kg, 77,6 mol) a reakční směs se 30 minut míchá, přičemž reakční teplota se stále udržuje pod -65°C.

K reakční směsi se během 30 minut přidá roztok 4-brom-2-fluorbenzaldehydu (7,9 kg, 38,8 mol) v dichlormethanu (38 litrů), přičemž se teplota reakční směsi udržuje na teplotě nižší nebo rovné -68°C. Reakční směs se během 8 hodin nechá zahřát na 20°C, poté ochladí na 10°C a rozloží roztokem 5,0 kg chloridu amonného v 11 litrech vody, což vyvolá vyloučení bílé sraženiny a zahřátí na 28°C vlivem exotermické reakce.

K reakční směsi se přidá celit (12 kg) a výsledná směs se míchá 12 hodin při 20°C, poté přefiltruje a filtrát se za atmosférického tlaku zkoncentruje. Olejovitý zbytek se smísí s hexany (120 litrů), vzniklá směs se zkoncentruje na objem asi 50 litrů, pomalu ochladí na 0°C a 24 hodin nechá granulovat. Surový produkt (24,3 kg) se izoluje filtrací a spojí se surovými produkty ze dvou podobných reakcí ve 110 litrech dichlormethanu. Vzniklá směs se smísí se 320 litry hexanů, zkoncentruje za atmosférického tlaku na konečný objem asi 250 litrů (teplota destilátu 65°C), zaočkuje autentickým produktem a během 18 hodin pomalu ochladí na 20°C a nechá granulovat. Filtrací se izoluje 67,4 kg (93 %) [4R-[3(2R,

3R)]]-4-benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluorfenyl)-3-hy48 droxypropionyl]oxazolidin-2-onu solvatovaného l-methyl-2-pyrrolidonem, jako světle zlatohnědá zrnitá pevná látka.

^ΤΗ NMR (400 MHZ, CDClg): δ 7,46 (t, J = 8,0 Hz, IH),

7,15 - 7,29 (m, 10H), 6,94 (dd, J = 1,9, 7,2 Hz, 2H), 5,34 (d, J = 4,8 Hz, IH), 4,91 - 4,96 (m, IH), 4,44 - 4,49 (m, IH), 3,90 - 3,95 (m, 2H), 3,55 (bs, IH), 3,37 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 3,00 - 3,13 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,82 (dd,

J = 3,3, 13,3 HZ, IH), 2,36 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H), 1,97 -2,06 (m, 3H), IR 3150 (br), 1776, 1695, 1652, 1600, 1221, 1050, 996, 953, 875 cm¹, teplota tání 80 až 83°C

Příklad 4 (IR,2S)-2-Benzyl-l-(4-brom-2-fluorfenyl)propan-l,3-diol

2M roztok tetrahydroboritanu lithného v tetrahydrofuranu (1,7 litru, 3,4 mol) se zředí tetrahydrofuranem (1,7 litru) a výsledná směs se během 15 minut opatrně smísí s vodou (61 ml, 3,4 mol). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí, dokud neustane vývoj vodíku (0,5 až 1 hodinu) a poté při 0°C během 30 minut přidá k roztoku [4R-[3-(2R,3R)]]-4-benzyl-3-[2-benzyl-3-(4-brom-2-fluorfenyl)-3-hydroxypropionyl]oxazolidin-2-onu (1,75 kg, 3,4 mol) v tetrahydrofuranu (8,75 litru). Výsledná mléčně bílá suspenze se během 12 hodin nechá zahřát na teplotu okolí a úplnost reakce se potvrdí na základě chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1. Reakční směs se r ochladí na 15°C a během 15 minut rozloží vodou (5,25 litru). Vodná směs se míchá dalších 10 minut a během 20 minut se k ní přidá 35% vodný peroxid vodíku (2,6 litru). Reakční směs se 15 minut míchá a poté zředí ethylacetátem (5,3 litru) a vodou (4 litry). Organická vrstva se oddělí a promyje vodou (5,3 litru), 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným (5,25 litru) a 50% nasyceným vodným chloridem sodným (7,5 litru).

V organické vrstvě se zjistí přítomnost peroxidu vodíku, a proto se dále promyje 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným (5 litrů) a 50% nasyceným vodným chloridem sodným (6 litrů) Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku.

Olejovitý zbytek se zředí ethylacetátem (4 litry) a hexany (13 litrů). Výsledná směs se promyje 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (6 x 17 litrů), aby se odstranil (R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinon. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogensiřičitanem sodným (5,3 litru), zředí toluenem (2 litry) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1138 g (98 %) (IR,2S)-2-benzyl-l-(4-brom-2-fluorfenyl)propan-l,3-diolu ve formě oleje.

¹H NMR (400 MHz, CDClg): δ 7,47 - 7,51 (m, IH), 7,33 (dd, J = 1,9, 8,3 Hz, IH), 7,15 - 7,25 (m, 4H), 7,04 - 7,06 (m,

2H), 5,39 (d, J = 2,6 Hz, IH), 3,77 (dd, J = 3,0, 10,7 Hz, IH), 3,64 (dd, J = 5,0, 10,8 Hz, IH), 3,44 (bs, IH), 2,68 (dd, J = 11,0, 13,8 Hz, IH), 2,59 (dd, J = 4,1, 13,9 Hz,

IH), 2,15 - 2,20 (m, IH), 2,01 (bs, IH), IR 3370 (br), 3269 (br), 1485, 1406, 1213, 1033, 1021, 870, 700 cm¹

Příklad 5 (3S,4R)-3-Benzyl-7-bromchroman-4-ol

1M roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetra hydrofuranu (6,55 litru, 6,55 mol) se během 20 minut při teplotě okolí přidá k roztoku (IR,2S)-2-benzyl-l-(4-brom-2-fluorfenyl)propan-l,3-diolu (1975 g, 5,82 mol) v dimethylr sulfoxidu (9,88 litru). Výsledná směs se za sníženého tlaku (pod vývěvou) pomalu zahřeje na 60°C, aby se ní odstranil tetrahydrofuran. Reakční směs se poté 5 hodiny za sníženého tlaku (pod vývěvou) zahřívá na 60 až 65°C a poté se potvrdí úplnost reakce na základě chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a rozloží přídavkem vody (10 litr) a poté 1M vodné kyseliny ι· · • · • · ·

- 50 chlorovodíkové (10 litrů). Výsledná zlatohnědá suspenze se přefiltruje, promyje vodou (2 litry) a rozpustí v ethylacetátu (12 litrů). Ethylaacetátový roztok se promyje vodou (2 x 12 litrů), zkoncentruje na malý objem a rozpustí v isopropyletheru (4 litry). Etherový roztok se za atmosférického tlaku při 50 až 60 °C zkoncentruje na objem 1,0 litru, kdy se začne srážet pevná látka. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu okolí, 12 hodin míchá, zkoncentruje na poloviční objem, ochladí na 0 až 5°C a přefiltruje. Získá se 916 g (49 %) (3S,4R)-3-benzyl-7-bromchroman-4-olu ve formě bílé pevné látky. Filtrát se zkoncentruje na tmavý olej (906 g) a rozpustí v refluxujícím isopropyletheru (1,5 litru). Výsledný roztok se ochladí na teplotu okolí, míchá a přefiltruje. Získá se dalších 82 g pevné látky. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromátografuje na silikagelu (63 až 250 μιη) za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla, čímž se získá dalších 82 g pevné látky. Celkový výtěžek (3S,4R)-3-benzyl-7-bromchroman-4-olu je 1080 g (58 %).

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,29 - 7,33 (m, 2H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,15 - 7,19 (m, 3H), 7,06 - 7,09 (m, 2H), 4,44 (bs, 1H), 4,21 (dd, J = 2,6 , 11,3 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 4,5, 11,3 ΗΖ,ΙΗ), 2,68 (dd, J = 6,5, 13,8 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 9,1, 13,8 HZ, 1H), 2,18 - 2,23 (m, 1H), 1,85 (d, J = 4,3 Hz, 1H), IR 3274 (br), 3181 (br), 1598, 1573, 1493, 1480, 1410, 1219, 1070, 1052, 1023, 859, 700 cm“¹, teplota tání 143,5 až 144,0°C r

Příklad 6 (3S,4R)-3-Benzyl-7-bromchroman-4-ol

K roztoku (IR,2S)-2-benzyl-l-(4-brom-2-fluorfenyl)propan-1,3-diolu (připraveného ze 33,5 kg (54,8 mmol) [4R-[ 3(2R, 3R) ] ]-4-benzyl-3-[ 2-benzyl-3-(4-brom-2-fluorfenyl)- 51

-3-hydroxypropionyl]oxazolidin-2-onu solvatovaného 2-methyl-2-pyrrolidonem bez izolace) ve 185 litrech tetrahydrofuranu se přidá 12,9 kg (115 mol) terc.butoxidu draselného. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté se chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla, zjistí, že reakce je dokončena. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a rozloží 170 litry vody. Vodná směs se zředí 83 litry ethylacetátu a 7,5 litry koncentrované kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 5,3 (vodná vrstva). Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku na přibližně 38 litrů. Vzniklá suspenze se zředí 76 litry isopropyletheru, výsledná směs se zahřívá, aby se rozpustila pevná látka, poté pomalu ochladí na 0C a nechá granulovat 12 hodin při 0°C. Filtrací se izoluje 5,1 (3S,4R)-3-benzyl-7-bromchroman-4-olu ve formě bílé pevné látky. Matečný louh se promyje 4 litry nasyceného vodného chloridu sodného, zkoncentruje na konečný objem 57 litrů a nechá granulovat 12 hodin při 0C. Získá se druhá frakce (3S,4R)-3-benzyl-7-bromchroman-4-olu (4,3 kg).

Druhá stejná reakční směs se rozloží, zředí ethylacetátem a okyselí výše popsaným způsobem. Organická vrstva se vysuší 10 kg síranu sodného a zkoncentruje za atmosférického tlaku na přibližně 30 litrů. Výsledná suspenze se zředí 38 litry isopropyletheru, isopropyletherová směs se zkoncentruje na přibližně 57 litrů, pomalu ochladí a nechá 12 hodin granulovat při 0 až 10°C. Filtrací se izoluje (3S,4R)-3-befízyl-7-bromchroman-4-ol (8,7 kg). Matečný louh se spojí s matečným louhem druhé frakce z první reakce a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se ochladí a ztuhlý produkt se v 6 litrech isopropyletheru nechá granulovat 12 hodin při 20°C a 2 hodiny při 0°C. Po filtrací a promytí chladným isopropyletherem se získá 6,3 kg (3S,4R)-3-benzyl-7-bromchroman-7-olu. Spojené frakce z obou reakcí se vysuší, čímž se získá 20,8 kg (59 %) (3S,4R)-3-benzyl-7-bromchroman-4-olu

Příklad 7 (3S,4R)-(3-Benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)boronova kyselina

K roztoku (3S,4R)-3-benzyl-7-bromchroman-4-olu (377 g, 1,18 mol) v tetrahydrofuranu (5,6 litru) se při -75°C během 45 minut přidá 1,48M roztok methylithia v etheru (1,6 litru, 2,37 mol). Teplota se během přídavku udržuje pod -65°C. Ke vzniklé směsi se během 15 minut přidá 2,5M roztok butyllithia v hexanech (440 ml, 1,3 mol). Reakční směs se míchá při teplotě méně než -65°C po dobu 1 hodiny, načež se k ní během 30 minut přidá l,0M roztok boran-tetrahydrofuranového komplexu v tetrahydrofuranu (5,9 litru, 5,9 mol). Reakční směs se zahřeje na 0°C a rozloží přídavkem vody (4,4 litru). Vodná směs se 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (4 litry) okyselí na pH 2 a extrahuje isopropyletherem (4 litry). Vodná vrstva se extrahuje isopropyletherem (4 litry). Spojené organické vrstvy se promyjí 0,5M vodným hydroxidem sodným (7,2 litru). Vodná vrstva se 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5,5 litru) okyselí na pH 3 a extrahuje ethylacetátem (5,4 litru a 2,7 litru). Spojené ethylacetátové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 304,5 g (91 %) (3S,4R)-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)boronové kyseliny ve formě žluté pěny.

’-Η NMR (300 MHz, CDClg): δ 7,35 - 7,00 (m, 8H) , 4,42 (d,

J = 4,1 HZ, 1H), 4,19 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H),

2,65 (dd, J = 6,2, 13,8 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (m,

1H), IR 3330 (br), 1413, 1348, 1320, 1211, 1025, 749, 730, 700 cm^-1

Příklad 8

Ethylester (3S,4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoové kyseliny

4

Směs ethyl-2-jod-4-trifluormethylbenzoátu (723 g, 2,1 mol), (3S,4R)-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)boronové kyseliny (627 g, 2,2 mol), fluoridu draselného (366 g, 6,3 mol), 10% palladia na uhlíku (157 g, 50% vodné vlhkosti) a bezvodého ethanolu (6,27 litru) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Poté chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi toluenu a kyseliny octové v poměru 5:1, jako elučního činidla, ukáže, že reakce je úplná. Reakční směs se zředí isopropyletherem (8 litrů), přefiltruje přes celit a filtrát se promyje 10% vodným hydrogenuhličitanem sodným (1,5 litru). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje isopropyletherem (3 litry). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (6 litrů), vysuší síranem hořečnatým a při teplotě místnosti smísí s Darco(^R) G-60 (1,0 kg) a silikagelem (1 kg, 63 až 212 μιη). Výsledná směs se přefiltruje přes vrstvu silikagelu (63 až 212 μπι) a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na tmavý olejovitý zbytek (922 g). Tento olej se zředí ethylacetátem (1 litr) a ethylacetátový směs se nechá projít přes sloupec silikagelu (2 kg) za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Výsledný světle jantarový roztok se zkoncentruje, čímž se získá 897 g (92 %) ethylesteru (3S,4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoové kyseliny ve formě světle jantarového oleje.

¹H NMR (400 MHZ, CDCl-j): δ 7,89 (d, J = 8,1 Hz, IH) , 7,63 - 7,67 (m, 2H), 7,18 - 7,38 (m, 6H), 6,91 (dd, J = 1,8, 7,8 HZ, IH), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, IH), 4,55 (bs, IH), 4,25 (dd,

J = 2,7, 11,2 Hz, IH), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,00 (ddd,

J = 1,0, 4,5^ 11,2 Hz, IH), 2,75 (dd, J = 6,4, 13,9 Hz,

IH), 2,56 (dd, J = 9,3, 13,8 Hz, IH), 2,26 (m, IH), 1,93 (d, J = 4,3 HZ, IH), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H), IR 3307 (br),

3216 (br), 1734, 1339, 1298, 1247, 1191, 1175, 118, 1097, 1050 cm”¹

Příklad 9 ► ··99 · » 9 9 (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoová kyselina

Směs ethylesteru (3S,4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoové kyseliny (897 g, 1,93 mol) a 10% vodného hydroxidu sodného (980 ml, 2,72 mol) v isopropylalkoholu (9 litrů) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí, 12 hodin míchá a zředí vodou (13,5 litru), hexany (9 litrů) a isopropyletherem (4,5 litru). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje hexany (9 litrů) a isopropyletherem (4,5 litru), 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a extrahuje ethylacetátem (8 litrů a 4 litry). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou (6 litrů), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Tmavě jantarový olej se zředí toluenem (2 litry) a toluenová směs se znovu zkoncentruje. Olejovitý zbytek se při 60°C rozpustí v toluenu (4,2 litru) a ke vzniklému roztoku se přidají hexany (8,8 litru) takovou rychlostí, aby se teplota nezvýšila nad 50°C. Reakční směs se pomalu během několika hodin ochladí na teplotu místnosti, přičemž dojde k vyloučení pevné látky. Sraženina se odfiltruje, promyje směsi hexanu a toluenu v poměru 2 : 1 (2 litry) a rozpustí v toluenu (5 litrů) při 60°C. Výsledný roztok se smísí s Darco^^R^ G-60. Vzniklá směs se přefiltruje, filtrát se promyje toluenem a zkoncentruje za sníženého ticiku na objem přibližně 4 litrů. Tato směs se zahřeje na 50 až 60°C a po kapkách smísí s hexany (8,6 litru). Hexanová směs se ochladí a nechá granulovat 1 až 2 hodiny při 5°C. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje směsí hexanů a toluenu v poměru 2:1. Vlhký koláč se 30 minut při teplotě zpětného toku míchá s hexany (4 litry), vzniklá směs se ochladí na teplotu okolí, 1 hodinu nechá granulovat a přefiltruje. Oddělená pevná látka se přes noc

- 55 ··· <··· vysuší za sníženého tlaku. Získá se 450 g (55 %) (3S,4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoové kyseliny ve formě špinavě bílé pevné látky.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,99 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,66 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, IH), 7,63 (s, IH), 7,15 - 7,32 (m, 6H), 6,89 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, IH), 6,85 (d, J = 1,7 Hz,

IH), 6,1 (bs, 2H), 4,50 (d, J = 4,3 Hz, IH), 4,18 (dd, J =

2,7, 11,2 Hz, IH), 3,94 (dd, J = 4,6 ,11,0 Hz, IH), 2,74 (dd, J = 6,1, 13,8 Hz, IH), 2,51 (dd, J = 9,4, 13,9 Hz,

IH), 2,22 (m, IH), IR 3454, 3218 (br), 1699, 1431, 1337, +299, 1275, 1258, 1191, 1178, 1135, 1123, 700 cm^-1, teplota tání 142°C

Příklad 10

2,2-Dimethylpropylester 4-trifluormethylbenzoové kyseliny

K suspenzi 4-trifluormethylbenzoové kyseliny (75,0 g, 394 mmol) a 2,2-dimethylpropylalkoholu (70,5 g, 800 mmol) v toluenu (500 ml) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (3,0 ml). Výsledná směs se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku, ochladí na teplotu místnosti a nalije do nasyceného vodného uhličitanu sodného (250 ml) a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným uhličitanem sodným (250 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml) a zkoncentruje. Získá se 2,2-dimethylpropylester 4-trifluormethylbenzoové kyseliny (102 g, 99% výtěžek) ve formě žluté kapaliny.

R^: 0,66 (ethylacetát/hexany), IR 2932, 1727, 1327, 1280, 1133, 1066, 862, 775, 704 cm¹, ¹H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,16 (d, J = 7,9 HZ, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 1,04 (s, 9; ¹³C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 26,51, 31,61, 74,72, 134,63 (q, J = 272,7 Hz), 125,4, 129,9, 133,7,

134,35 (q, J = 31,7 Hz), 165,35

Příklad 11 ·

AAA A · • · · «

A AAAA· ·

A A A

AAAA A AAA

A A

A · · A

2-(2,2-dimethylpropoxykarbonyl)-5-trifluormethylbenzenboronová kyselina

K roztoku 2,2-dimethylpropylesteru 4-trifluormethylbenzoové kyseliny (4,225 g, 16,23 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá triisopropylborát (9,00 ml, 39,0 mmol). Výsledný roztok se ochladí na -78°C a během 5 minut se k němu přikape diisopropylamid lithný (12,0 ml 2,0M roztoku v tetrahydrofuranu/heptanu, 24,0 mmol). Vzniklý červený roztok se 30 minut míchá, zahřeje na 0°C a rozloží pomalým přídavkem 1M kyseliny chlorovodíkové (50 ml).

Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 30 minut míchá a přidá k hexanům (200 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje postupně 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), vodou (100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují na olejovitý zbytek. Surový produkt se nechá vykrystalovat z heptanu (40 ml), čímž se získá 2-(2,2-dimethylpropoxykarbonyl)-5-trifluormethylbenzenboronová kyselina (3,037 g, 62% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání 159 až 160°C, IR 3377 (br), 2963, 1703, 1371, 1308, 1171, 1131, 794, 709 cm“¹, ¹H NMR (400 MHz,

DMSO/D₂O): 5 8,05 (d, J = 8,1 HZ, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 0,95 (s, 9H), ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃):^r8 26,69, 31,69, 74,91, 125,29, 125,75, 128,30, 129,62, 131,98 (q, J = 31,8 Hz), 136,28, 142,68, 166,90

Příklad 12

2,2-Dimethylpropylester (3S,4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoové kyseliny

9 ··»· • «· « » • · · · · · • * · · · • » ··· · · · ♦ ·· · · «·

Dvojfázový roztok 2-(2,2-dimethylpropoxykarbonyl)-5-trifluormethylbenzenboronové kyseliny (1,72 g, 5,66 numol), (3S,4R)-3-benzyl-7-bromchroman-4-olu (1,80 g, 5,63 mmol), uhličitanu sodného (1,82 g, 17,2 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (12 mg, 0,19 mol%) v toluenu (15 ml) a vodě (9 ml) se 100 minut míchá při teplotě zpětného toku, ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody (40 ml). Vodná směs se extrahuje diisopropyletherem (75 ml). Organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), smísí s Darco^^R^ G-60, vysuší síranem hřoečnatým, přefiltrují přes Celita zkoncentruji. Surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 20 : 80, jako elučního činidla. Získá se 2,2-dimethylpropylester (3S,4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoové kyseliny ve formě bílé pěny (2,35 g, 84% výtěžek).

R_f: 0,32 (ethylacetát/hexany, 25/75), IR 3407 (br), 2961, 1721, 1336, 1292, 1252, 1172, 1134, 1110, 1022, 848, 749 cm^-1, ^-H NMR (400 MHz, CDClg) : δ 7,90 (d, J = 8,1 Hz, IH) , 7,66 (d, J = 8,1 HZ, IH), 7,63 (s, IH), 7,19 - 7,37 (m,

6H), 6,88 - 6,93 (m, 2H), 4,53 (t, J = 4,4 Hz, IH), 4,22 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, IH), 3,99 (dd, J = 11,2, 3,3 Hz,

IH), 3,78 (s, 2H), 2,73 (dd, J = 13,8, 6,3 Hz, IH), 2,54 (dd, J = 13,6, 9,4 HZ, IH), 2,20 - 2,80 (m, IH), 1,81 (d,

J = 5,2 HZ, IH), 0,74 (s, 9H) , ¹³C NMR (100 MHZ, CDCl-j): δ 26,64, 30,96, 34,62, 41,53, 64,76, 67,42, 75,33, 116,77, 121,07, 122,97, 124,13, 126,44, 127,50, 127,54, 128,45, 128,60, 128,^2, 129,11, 130,25, 130,31, 139,08, 141,69, 142,03, 154,44, 168,14

Příklad (3S,4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoové kyseliny « · · «.

* · · 4 » · · « • · · · · · a • « • · • · · » · · ··

2,2-Dimethylpropylester (3S,4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoové kyseliny (2,34 g, 4,69 mmol) (2,34 g, 4,69 mmol) v isopropylalkoholu (23 ml) se smísí s 10% vodným hydroxidem sodným (2,3 ml, 6,4 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a nalije do vody (34 ml). Vodná směs se extrahuje hexany (23 ml) a isopropyletherem (13 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje hexany (23 ml) a isopropyletherem (13 ml), pH se 6M vodnou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2 a extrahuje se ethylacetátem (2 x 40 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (40 ml), vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje na bílou pěnu, která se překrystaluje ze směsi toluenu a hexanů. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a promyje hexany. Vlhký koláč se 1 hodinu míchá s hexany (20 ml), výsledná směs se přefiltruje a oddělená pevná látka se vysuší za vakua. Získá se 1,01 g (50% výtěžek) (3S,4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

^ΣΗ NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,00 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,64 (s, IH), 7,18 - 7,36 (m, 6H) ,

6,91 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, IH), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, IH) , 4,53 (d, J = 4,2 HZ, IH), 4,24 (dd, J = 11,2, 2,7 Hz, IH) , 3,97 (dd, J = 11,0, 4,0 Hz, IH), 2,76 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, IH), 2,53 (dd, J = 13,7, 9,3 Hz, IH), 2,24 - 2,26 (m, IH) ^r Příklad 14

2,2-Dimethylpropylester 2-[1,3,6,2]dioxazaborokan-2-yl-4-trifluormethylbenzoové kyseliny

K roztoku 2,2-dimethylpropylesteru 4-trifluormethylbenzoové kyseliny (35,8 g, 138 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se přidá triisopropylborát (73,0 ml, 316 • · ♦ 9 • · · 4

9 9 9 • 9 • 999 9 • ·

999» 9 • 99 mmol). Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a během 20 minut při 0°C se k němu přidá diisopropylamid lithný (73,0 ml 2,0M roztoku v tetrahydrofuranu/heptanu, 146,0 mmol). Výsledný červený roztok se míchá dalších 30 minut a přidají se k němu hexany (200 ml) a poté 1M kyselina chlorovodíková (200 ml). Reakční směs se míchá 10 minut a nalije do hexanů (200 ml). Organická vrstva se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 150 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje na objem asi 200 ml a přidá se k němu isopropylalkohol (100 ml) a diethanolamin (15,95 g, 151,7 mmol). Výsledná směs se míchá 10 hodin při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje a promyje směsí isopropylalkoholu (15 ml) a hexany (30 ml). Získá se 2,2-dimethylpropylester 2-[1,3,6,2]dioxazaborokan-2-yl-4-trifluor-

methylbenzoové kyseliny bílé pevné látky.	(37,83	g, výtěžek	74 %)	ve formě
Teplota tání 233 až 234°	C. IR	3077, 2963,	2862,	1722,	1480,
1467, 1371, 1331, 1298,	1290,	1274, 1254,	1161,	1117,	1108,

1087, 1074, 995, 952, 862 cm“¹, ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 8,23 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,33 (brs, 1H), 4,08 - 4,14 (m, 2H) , 3,98 (s, 2H), 3,93 - 3,98 (m, 2H), 3,42 - 3,50 (m, 2H), 2,88 - 2,94 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), ¹³C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 26,51, 31,69, 50,92, 63,33, 74,72, 123,94, 128,59, 132,06, 139,61, 171,56 ^r Příklad 15 (3S,4R)-Dicyklohexylamonium-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoát

Směs 2,2-dimethylpropylesteru 2-[l,3,6,2]dioxazaborokan-2-yl-4-trifluormethylbenzoové kyseliny (7,04 g, 18,9 mmol) v toluenu (45 ml) a 1,5M kyseliny chlorovodíkové (45 • ·» ml) se 45 minut míchá při teplotě místnosti. Vodná vrstva se odstraní a přidá se uhličitanem sodný (2,73 g, 25,8 mmol), (3S,4R)-3-benzyl-7-bromchroman-4-ol (5,47 g, 17,1 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (24,0 mg, 20,8 μπιοί) a voda (20 ml). Dvoufázový roztok se 100 minut míchá při teplotě zpětného toku, ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody (50 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se smísí s Darco(^R) G-60, vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Surový ester se rozpustí v isopropylalkoholu (80 ml) a k výslednému roztoku se přidá 10% vodný hydroxid sodný (8,0 ml). Vzniklý roztok se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody (120 ml). Vodná směs se extrahuje hexany (80 ml) a isopropyletherem (40 ml). Vodná vrstva se promyje hexany (80 ml) a isopropyletherem (40 ml), 6M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a extrahuje methylterč.butyletherem (2 x 75 ml). Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Surový produkt se rozpustí v methylterč.butyletheru (40 ml) a k etherovému roztoku se přidá dicyklohexylamin (4,10 ml, 20,6 mmol) a výsledná směs se přes noc míchá. Pevná látka se odfiltruje a promyje methylterc.butyletherem (20 ml). Získá se (3S,4R)-dicyklohexylamonium-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoát (7,32 g, 70% výtěžek).

Teplota tání 209 až 210°C, IR 3307, 3025, 2939, 2858, 1626, 1564, 1429, 1398, 1388, 1333, 1168, 1119, 903, 875, 846,

838	-1 cm A,	3H NMR (400 MHZ, CDCI3): δ 7,	62 (d, J = 7,7	HZ,
IH),	7,55	(sý IH), 7,52 (d, J = 7,9 Hz,	IH), 7,17 - 7,	,31 (m,
6H),	7,08	(dd, J = 7,9, 1,7 Hz, IH), 7,	00 (d, J = 1,7	Hz,
IH),	4,48	(d, J = 4,4 Hz, IH), 4,17 (dd	, J = 11,0, 2,<	5 HZ,
IH),	3,90	(dd, J = 11,0, 5,0 Hz, IH), 2	,74 - 2,79 (m,	3H) ,
2,50	(dd,	J = 13,8, 9,4 Hz, IH), 1,80 -	1,82 (m, 4H),	2,20

(brs, IH), 1,68 - 1,70 (m, 4H), 1,56 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,00 - 1,26 (m, 10H), ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 24,70, 2473, 25,03, 28,94, 29,09, 34,75, 41,75, 52,64, 65,00,

0 0 0 0 0 0 · ·

67,57, 116,50, 121,42, 122,59, 123,77, 126,38, 126,7Š, 128,03, 128,55, 129,06, 129,45, 138,95, 139,16, 142,51, 144,20, 154,04, 173,85

Příklad 16 (3S, 4R)-2-(3-Benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trfluormethylbenzoová kyselina

Směs (3S,4R)-dicyklohexylaminoum-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoátu (2,37 g, 3,89 mmol) v ethylacetátu (25 ml) a 2M kyselině chlorovodíkové (25 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do ethylacetátu (20 ml) a vodná vrstva se odstraní. Organická vrstva se promyje vodou (6 x 50 ml), vysuší síarnem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se (3S,4R)-2-(3-benzyl-4-hydroxychroman-7-yl)-4-trifluormethylbenzoová kyselina (1,66 g, 100% výtěžek).

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,00 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,64 (s, IH), 7,18 - 7,36 (m, 6H) ,

6,91 (dd, J = 7,9, 1,7 HZ, IH), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, IH), 4,53 (d, J = 4,2 HZ, IH), 4,24 (dd, J = 11,2, 2,7 Hz, IH), 3,97 (dd, J = 11,0, 4,0 Hz, IH), 2,76 )dd, J = 13,9, 6,4 Hz, IH), 2,53 (dd, J = 13,7, 9,3 Hz, IH), 2,24 - 2,26 (m, IH)

Příklad 17 c [[3-(2R,3R)]-4R,5S]-3-[2-Benzyl-3-(4-brom-2-fluorfenyl)-3-hydroxypropionyl]-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-on

K roztoku (4R,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-(3-fenylpropionyl)oxazolidin-2-onu (1,50 g, 4,8 mmol) v dichlormethanu )23 ml) se při -70°C přidá chlorid titaničitý (0,6 ml,

5,3 mmol). Vzniklý žlutooranžový roztok se 15 minut míchá

- 62 • φ φφφφ · • · · φ · φ φ φφφφ • · φφφ φφφ • φ φ • «φφ φφ φφ při -70°C a během 10 minut se k němu přidá Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiamin (2,2 ml, 15 mmol). Výsledná tmavě červená reakční směs se 70 minut míchá při -78°C a během 30 minut při -70°C se k ní přikape l-methyl-2-pyrrolidinon (0,90 ml, 9,7 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při -70°C a přikape se k ní roztok 4-brom-2-fluorbenzaldehydu (0,990 g, 4,9 mmol) v dichlormethanu 5 ml). Během tohoto přídavku se udržuje teplota -68°C nebo nižší. Reakční směs se 60 minut míchá při -70°C, poté během 90 minut nechá zahřát na 0°C a poté rozloží přídavkem 15 ml nasyceného vodného chloridu amonného a 1,2 g celitu. Výsledná směs se míchá přes noc při tpelotě místnosti a přefiltruje. Oddělí se fáze a organická fáze se promyje třikrát vodou a jednou vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,76 g oleje, který obsahuje titulní sloučeninu a 1,2 ekvivalentu l-methyl-2-pyrrolidinonu.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): 5 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 - 7,34 (m, 12H), 5,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 4,9 HZ, 1H), 4,89 -4,92 (m, 1H), 4,51 - 4,55 (m, 1H), 3,65 (bs, 1H), 3,35 (dd, J = 7,1, 7,1 Hz, 2H), 3,03 - 3,06 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,34 (dd, J = 8,1 , 8,1 Hz, 2H), 1,95 - 2,03 (m, 2H), 0,40 (d, J = 6,6 HZ, 3H) • 4

444 „IV.½) -83

4 4 4 • 4 4 4

444 444

4

4 4 « 4

Claims (23)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby substituovaných derivátů chromanolu obecného vzorce X kde zbytek benzoové kyseliny substituovaný R³ je ke zbytku molekuly připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu;

   R¹ představuje skupinu -(CH₂)gCHR⁵R⁶, kde q představuje číslo 0 až 4;

   R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, fenylsulfonylskupinu nebo skupinu -S(0)_n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, přičemž uvedená alkylskupina, alkylová část uvedené alkoxyskupiny a skupiny -S(0)_n(alkyl) a fenylová část uvedené fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskupiny je popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru;

   R⁵ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou R²;

   ·· · • · · ♦ · · * · ··· • · ···· · • · · · © © · · • · · · · · • · · ·♦©©·· © · · © ··· ©·© ·· ·· ζς

   R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pěti- až desetičlennou heteroarylskupinu, přičemž uvedená arylskupina a heteroarylskupina jsou popřípadě substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fenylskupiny,

   O

   R a fenylskupiny substituované jedním nebo dvěma zbytky R²;

   nebo jejich enantiomerů;

   vyznačuj obecného vzorce kde R¹, R² a R³ mají význam uvedený výše, R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a benzoátový zbytek je ke zbytku molekuly připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu, nebo enantiomer sloučeniny obecného vzorce IX, má-li se připravit enantiomer sloučeniny obecného vzorce X, nechá reagovat s bází.
2. 2. 'Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce IX nebo její enantiomer připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce VII (HO)pB (VII) • · · · · · · · · · · ··· · Φ · I · » • ···· * · · · φφφ φφφ • φ » · · φ ·♦·· · ··· ♦·♦ ·· ··

   65 kde R¹ a R² mají význam uvedený v nároku 1 a zbytek boronové kyseliny je ke zbytku molekuly připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu, nebo její enantiomer, má-li se připravit enantiomer sloučeniny obecného vzorce IX, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1 a Z představuje halogen nebo perfluoralkylsulfonátovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti báze nebo fluoridové soli a palladiového katalyzátoru.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t i m , že sloučenina obecného vzorce VII nebo její enantiomer, kde R¹ a R² mají význam uvedený v nároku 2, připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce VI

   R² OH kde R¹ a R² mají význam uvedený v nároku 2 a X představuje halogenid a je ke zbytku molekuly připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu, nebo enantiomer sloučeniny obecného vzorce VI, má-li se připravit enantiomer sloučeniny obecného vzorce VII, nechá reagovat (1) s alkyllithiem s 1 až 4 atomy uhlíku a (2) s boračním činidlem.

   φφ » · φ φ φφφ φφφ
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce VI, kde R¹, o

   R a X mají význam uvedený v nároku 3, nebo její enantiomer, vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce V kde R¹, R² a X mají význam uvedený v nároku 3 a X je ke zbytku molekuly připojen v poloze 4 nebo 5 fenylového kruhu a Y představuje halogen nebo nitroskupinu, nebo enantiomer sloučeniny obecného vzorce V, má-li se připravit enantiomer sloučeniny obecného vzorce VI, nechá reagovat s bází, popřípadě za přítomnosti přidané soli mědi.
5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t i m , že se sloučenina obecného vzorce V, kde R¹, R², X a Y mají význam uvedený v nároku 4, nebo její enantiomery připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce IV kde R¹, R², X a Y mají význam uvedený v nároku 4 a X je ke zbytku molekuly připojen v poloze 4 nebo 5 fenylového kruhu a X_c je chirální pomocná skupina, nebo její enantiomer, má-li se připravit enantiomer sloučeniny obecného vzorce V, nechá reagovat s hydridovým redukčním činidlem.

   • * ·♦ • φ φ • φφφφ φ · φφφφ φ φ φφφ
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce IV, kde R¹, R², X, Xc a Y mají význam uvedený v nároku 5, nebo její enantiomer, vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce R¹-CH2C(O)-X_c, kde R¹ a X_c mají význam uvedený v nároku 5, nechá reagovat (1) s Lewisovou kyselinou, (2) s bází a (3) se sloučeninou obecného vzorce III kde R², X a Y mají význam uvedený v nároku 6 a X je ke zbytku molekuly připojen v poloze 4 nebo 5 fenylového kruhu.
7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t i m , že se sloučenina obecného vzorce IV, kde R¹,

   R², X, X_c a Y mají význam uvedený v nároku 5, nebo její enantiomer připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce η η

   R -CH₂C(O)-X_c, kde R a X_c mají význam uvedený v nároku 5, nechá reagovat (1) s halogenidem titaničitým, (2) s bází, načež popřípadě následuje reakce s donorním ligandem a (3) se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde R², X a Y mají význam uvedený v nároku 5 a X je ke zbytku molekuly připojen v poloze 4 nebo 5 fenylového kruhu.

   ···· ··· 99 9

   9 9

   99 99
8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce IX, kde R¹, R², R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1, nebo její enantiomer připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce VI (VI) kde R¹ a R² mají význam uvedený v nároku 1 a zbytek X', který je ke zbytku molekuly připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu, představuje halogen nebo perfluoralkylsulfonátovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její enantiomer, při výrobě enantiomerů sloučeniny obecného vzorce IX, kopuluje se sloučeninou obecného vzorce XIV (XIV) kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1, za přítomnosti báze nebo fluoridové soli a palladiového katalyzátoru.
9. 9. 'Způsob podle nároku 8, vyznačující se t i m , že se sloučenina obecného vzorce XIV, kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 8, připraví tak, že se hydrolyzuje sloučečnina obecného vzorce XVI • 4 • 4 •

   4*4 4 4 • 4

   4 444 4 • · ··· • 4 4 ··· 44 «* kde R³ a R⁴ význam uvedený v nároku 8, přerušovaná čára před stavuje případnou vazbu mezi atomy B a N, n a m představuje * Q >

   každý nezávisle číslo 2 az 5 a R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t i m , že se sloučenina obecného vzorce XVI, kde R³, R⁴ a R⁸ mají význam uvedený v nároku 9, připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV (XIV) kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 9, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce HO(CH2)m~N(R⁸)-(CH2)_nOH, kde n, m a R⁸ mají význam uvedený v nároku 9.

    r
11. 11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t i m , že se se sloučenina obecného vzorce XIV, kde R⁴ a R³ mají význam uvedený v nároku 8, připraví hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XIII

    44 44

    4 4 4 4

    4 4 4 4

    444 444

    4 4

    4 4 4 4 • 4 • 444 · (XIII) kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 8 a R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující , o se t i m , že se sloučenina obecného vzorce XIII, kde R, R⁴ a R⁷ mají význam uvedený v nároku 11, připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce XII (XII) kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 11, nechá reagovat s amidem kovu, jako bází, za přítomnosti tri(alkyl)borátu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.
13. 13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m 5 že dále zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce X, kde R¹, R² a R³ mají význam uvedený v nároku 1, nebo jejího enantiomeru se sekundárním aminem obecného vzorce NHR^R®, kde R^ a R® mají význam uvedený v nároku 1, za vzniku amoniumkarboxylátu obecného vzorce XVII

    ΦΦ Φ * φφφ ·· • · · · • φφφφ φ · • · · φφφφ φ φφφ • φφ φφ φφ φφφφ • φφφφ • φ φφφ φφφ φ φ φ φφφ φφ φφ (XVII) nebo kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ maj i význam uvedený v nároku 1 nebo jejího enantiomerů, když se připravuje z enantiomerů sloučeniny obecného vzorce X.
14. 14.

    Způsob výroby sloučenin obecného vzorce XIX (XIX) kde

    R¹ představuje skupinu -(CH₂)gCHR⁵R⁶, kde q představuje číslo 0 až 4;

    R² představuje vždy nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, fenylsulíonylskupinu nebo skupinu -S(0)_n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, přičemž uvedená alkylskupina, alkylová část uvedené alkoxyskupiny a skupiny -S(O)_n(alkyl) a fenylová část uvedené fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskupiny je popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru;

    • ·

    R⁵ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou R²;

    R⁶ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pěti- až desetičlennou heteroarylskupinu, přičemž uvedená arylskupina a heteroarylskupina jsou popřípadě substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, R² a fenylskupiny substituované jedním nebo dvěma zbytky R²;

    X_c představuje chirální pomocnou skupinu; a

    R¹¹ představuje alkylskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou zbytkem Y v poloze 2, zbytkem X v poloze 4 nebo 5 a zbytkem R² v jedné ze zbývajících poloh fenylového zbytku, kde Y představuje halogen, nitroskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a X představuje halogenidovou skupinu;

    nebo jejich enantiomerů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce r¹-ch₂c(o)-x_c kde R¹ a X_c mají výše uvedený význam, nechá reagovat (1) s halogenidem titaničitým, (2) s bází, načež popřípadě následuje reakce s donorním ligandem a (3) s méně než 2 ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce R¹¹-C(O)H, kde R¹¹ • · 4 ·

    4 44· ··· má výše uvedený význam, vztaženo na množství obecného vzorce R¹-CH₂C(O)-X_c.
15. 15. Sloučeniny obecného vzorce V sloučeniny (V) kde

    R² představuje vždy nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, fenylsulf onylskupinu nebo skupinu -S(O)_n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, přičemž uvedená alkylskupina, alkylová část uvedené alkoxyskupiny a skupiny -S(0)_n(alkyl) a fenylová část uvedené fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskupiny je popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru;

    R⁵ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou R²;

    R⁶ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pěti- až desetičlennou heteroarylskupinu, přičemž uvedená arylskupina a heteroarylskupina jsou popřípadě substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fenylskupiny,

    R² a fenylskupiny substituované jedním nebo dvěma zbytky R²;

    X představuje halogen a je připojen v poloze 4 nebo

    5 fenylového kruhu; a

    Y představuje halogen nebo nitroskupinu;

    a jejich enantiomery.
16. 16. Sloučeniny obecného vzorce VI

    R² OH kde

    R¹ představuje skupinu -(CH₂)gCHR⁵R⁶, kde q představuje číslo 0 až 4;

    R² představuje vždy nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, fenylsulfonylskupinu nebo skupinu -S(O)_n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, přičemž uvedená alkylskupina, alkylová část uvedené alkoxyskupiny a skupiny -S(O)_n(alkyl) a fenylová část uvedené fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskupiny je popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru;

    R⁵ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou R²;

    R⁶ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pěti- až desetičlennou heteroarylskupinu, přičemž uvedená arylskupina a heteroarylskupina jsou popřípadě substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, R² a fenylskupiny substituované jedním nebo dvěma zbytky R²; a

    X' představuje halogen nebo perfluoralkylsulfonátovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a je připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu;

    a jejich enantiomery.
17. 17. Sloučeniny obecného vzorce VII (VII) kde

    R¹ představuje skupinu -(CH₂)gCHR⁵R⁶, kde q představuje číslo 0 až 4;

    R² představuje vždy nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, fenylsulfonylskupinu nebo skupinu -S(O)_n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, přičemž uvedená alkylskupina, alkylo• · ·

    - 76 vá část uvedené alkoxyskupiny a skupiny -S(0)_n(alkyl) a fenylová část uvedené fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskupiny je popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru;

    R⁵ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou R ;

    R⁶ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pěti- až desetičlennou heteroarylskupinu, přičemž uvedená arylskupina a heteroarylskupina jsou popřípadě substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fenylskupiny,

    R² a fenylskupiny substituované jedním nebo dvěma zbytky R²; a zbytek boronové kyseliny je připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu;

    a jejich enantiomery.
18. 18. Sloučeniny obecného vzorce IX kde benzoátový zbytek je připojen k uhlíku v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu;

    R¹ představuje skupinu -(CH₂)gCHR⁵R⁶, kde q představuje číslo 0 až 4;

    R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, fenylsulfonylskupinu nebo skupinu -S(O)_n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, přičemž uvedená alkylskupina, alkylová část uvedené alkoxyskupiny a skupiny -S(0)_n(alkyl) a fenylová část uvedené fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskupiny je popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru;

    R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    R⁵ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou R²;

    R⁶ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pěti- až desetičlennou heteroarylskupinu, přičemž uvedená arylskupina a heteroarylskupina jsou popřípadě substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fenylskupiny,

    R² a fenylskupiny substituované jedním nebo dvěma zbytky R²;

    a jejich enantiomery.

    ·· · ···

    - 78 - ···· ··· ·
19. 19. Sloučeniny obecného vzorce XIII kde (XIII)

    R³ představuje vodík, fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, fenylsulfonylskupinu nebo skupinu -S(O)_n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, přičemž uvedená alkylskupina, alkylová část uvedené alkoxyskupiny a skupiny -S(O)_n(alkyl) a fenylová část uvedené fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskupiny je popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru;

    R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a

    R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
20. 20. Sloučeniny obecného vzorce XIV (XIV) kde

    R³ představuje vodík, fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, fenylsulfonylskupinu nebo skupinu -S(0)_n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, přičemž uvedená alkylskupina, alkylová část uvedené alkoxyskupiny a skupiny -S(O)_n(alkyl) a fenylová část uvedené fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskupiny je popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru; a

    R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
21. 21. Sloučeniny obecného vzorce XVI kde (XVI) přerušovaná čára představuje případnou vazbu mezi atomy B a N;

    n a m představuje každý nezávisle číslo 2 až 5;

    R³ představuje vodík, fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, fenylsulfonylskupinu nebo skupinu -S(0)_n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, přičemž uvedená alkylskupina, alkylová část uvedené alkoxyskupiny a skupiny -S(0)_n(alkyl) a fenylová část uvedené fenylsulfinylskupiny » ·· φ φ · φ φ · »φ ··· a fenylsulfonylskupiny je popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru;

    R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a

    R⁸ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
22. 22. Amoniumkarboxyláty obecného vzorce XVII (XVII) kde

    O

    R -substituovaný fenylový zbytek je připojen v poloze 6 nebo 7 chromanového kruhu;

    R¹ představuje skupinu -(CH₂)gCHR⁵R⁶, kde q představuje číslo 0 až 4;

    R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, fenylsulfonylskupinu nebo skupinu -S(0)_n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, přičemž uvedená alkylskupina, alkylová část uvedené alkoxyskupiny a skupiny -S(0)_n(alkyl) a fenylová část uvedené fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskupiny je popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru;

    ·· ·

    - 81 představuje vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou R²;

    představuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pěti- až desetičlennou heteroarylskupinu, přičemž uvedená arylskupina a heteroarylskupina jsou popřípadě substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fenylskupiny,

    R a fenylskupiny substituované jedním nebo dvěma zbytky R²;

    a jejich enantiomery.
23. 23. Sloučeniny obecného vzorce IV (IV) kde je připojen v poloze 4 nebo 5 fenylového zbytku;

    R^J představuje skupinu -(CH₂)gCHR⁵R⁶, kde q představuje číslo 0 až 4;

    představuje vždy nezávisle vodík, fluor, chlor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsulfinylskupinu, fenylsulfonylskupinu nebo skupinu -S(O)_n(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje

    ΦΦ φ φφφ · φφφ • φφφφ φ φ φ φφφφ · · φ φ φ φ φ · φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφ φφ ·· číslo 0 až 2, přičemž uvedená alkylskupina, alkylová část uvedené alkoxyskupiny a skupiny -S(O)_n(alkyl) a fenylová část uvedené fenylsulfinylskupiny a fenylsulfonylskupiny je popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru;

    r5 představuje vždy vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu substituovanou R²;

    R⁶ představuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo pěti- až desetičlennou heteroarylskupinu, přičemž uvedená arylskupina a heteroarylskupina jsou popřípadě substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fenylskupiny,

    R² a fenylskupiny substituované jedním nebo dvěma zbytky R²;

    X představuje halogen;

    Y představuje halogen nebo nitroskupinu; a

    X_c představuje chirální pomocnou skupinu;

    a jejich enantiomery.