ES2206738T3 - Procedimientos e intermediarios para la preparacion de derivados sustituidos de cromanol. - Google Patents

Procedimientos e intermediarios para la preparacion de derivados sustituidos de cromanol.

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ES2206738T3
ES2206738T3 ES97934679T ES97934679T ES2206738T3 ES 2206738 T3 ES2206738 T3 ES 2206738T3 ES 97934679 T ES97934679 T ES 97934679T ES 97934679 T ES97934679 T ES 97934679T ES 2206738 T3 ES2206738 T3 ES 2206738T3
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Anthony D. Piscopio
Joel M. Hawkins
Stephane Caron
Sarah E. Kelly
Jeffrey W. Raggon
Michael J. Castaldi
Robert W. Dugger
Sally G. Ruggeri
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A PROCESOS PARA PREPARAR UN COMPUESTO DE LA FORMULA (X) Y AL ENANTIOMERO DEL COMPUESTO EN DONDE LA MOLECULA DE ACIDO BENZOICO SE UNE A LA POSICION 6 O 7 DEL ANILLO DE CROMAN, Y R 1 , R 2 Y R 3 SON SEGUN SE HA DEFINIDO. LA INVENCION SE REFIERE ADEMAS A INTERMEDIARIOS QUE SON UTILES EN LA PREPARACION DEL COMPUESTO DE LA FORMULA (X).

Description

Procedimientos e intermediarios para la preparación de derivados sustituidos de cromanol.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a la preparación de derivados sustituidos de cromanol y a intermediarios útiles en dicha preparación. Los derivados sustituidos de cromanol que se preparan de acuerdo con la presente invención se describen en la solicitud de la patente de EE.UU. de número de serie 08/295.827, presentada el 9 de enero de 1995, titulada "Benzopyran And Related LTB_{4} Antagonists", número WO 96/11925 (publicada el 25 de abril de 1996) de la publicación de la solicitud internacional del PCT, número WO 96/11920 (publicada el 25 de abril de 1996) de la publicación de la solicitud internacional del PCT, número WO 93/15066 (publicada el 5 de agosto de 1993) de la publicación de la solicitud internacional del PCT. Cada una de las solicitudes de patentes de EE.UU. e internacionales de los PCT anteriores se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad.
Los derivados sustituidos de cromanol que se preparan según la presente invención inhiben la acción de LTB_{4}, tal y como se describe la solicitud de la patente de EE.UU. de número de serie 08/295.827, referida a lo anterior. Como los antagonistas del LTB_{4}, los derivados sustituidos de cromanol que se preparan según la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inducidas por LTB_{4} como por ejemplo trastornos inflamatorios, incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, eccema, eritema, pruritis, acné, apoplejía, rechazo de injerto, enfermedades autoinmunes y asma.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
1
o el enantiómero de dicho compuesto, en el que en dicho compuesto de fórmula X, el resto de ácido benzoico sustituido en R^{3} se une al carbono 6 ó 7 del anillo cromano;
R^{1} es -(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0 a 4;
cada R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y -S(O)_{n} (alquilo C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos fluoro;
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por R^{2};
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilos de 5 a 10 miembros, en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2 R^{2};
lo cual comprende tratar un compuesto de fórmula
2
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula IX en la preparación del enantiómero de dicho compuesto de fórmula X, en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido anteriormente, R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} y el resto benzoato se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano con una base.
En dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula X, el compuesto de fórmula IX se trata preferiblemente con una base acuosa de hidróxido, R^{1} es preferiblemente bencilo, 4-fluorobencilo, 4-fenilbencilo, 4-(4-fluorofenil)bencilo o fenetilo, R^{2} es preferiblemente hidrógeno o fluoro, R^{3} es preferiblemente fluoro, cloro o metilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 flúores y R^{4} es preferiblemente etilo ó 2,2-dimetilpropilo. De la forma más preferible, dicho compuesto de fórmula IX se trata con una base que comprende hidróxido sódico acuoso; dicho compuesto de fórmula IX es un éster del ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico y dicho compuesto de fórmula X es ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico.
En un aspecto adicional de la presente invención, dicho compuesto de fórmula IX, o el enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido anteriormente, se prepara tratando un compuesto de fórmula
3
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula VII en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula IX, en la que R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido anteriormente y el resto de ácido borónico se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano, con un compuesto de fórmula
4
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido anteriormente y Z es halo o perfluoroalquilsulfonato C_{1}-C_{4}, en presencia de una base o sal de fluoruro y un catalizador de paladio.
En dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula IX o del enantiómero de dicho compuesto, los sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula X. En otra realización preferida, Z es halo, la base o sal de fluoruro se selecciona de carbonato de sodio, trietilamina, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de tripotasio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de bario y fluoruro de tretabutilamonio, el catalizador de paladio se selecciona de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), dímero de cloruro de alilpaladio, tris(dibencilidenacetato)dipaladio (0) y paladio a un 10% sobre carbono. De la forma más preferible, la base o sal de fluoruro es fluoruro de potasio, el catalizador de paladio es paladio a un 10% sobre carbono, el compuesto de fórmula VII es el ácido (3S,4R)-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)borónico y el compuesto de fórmula VIII es de 2-yodo-4-trifluorometilbenzoato de etilo.
En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula VII, o el enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido anteriormente, se prepara tratando un compuesto de fórmula
5
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula VI en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula VII, en la que R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido anteriormente y X es un haluro y se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano, con (1) alquillitio C_{1}-C_{4} y (2) un agente borante.
En dicho procedimiento de preparación de compuesto de fórmula VII, o del enantiómero de dicho compuesto, los sustituyentes preferidos para R^{1} y R^{2} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula X. En otra realización preferida, X es bromo o yodo y dicho compuesto de fórmula VI se trata con (1) metillitio, (2) butillitio y (3) dicho agente borante, el cual se selecciona de complejo borano-tetrahidrofurano, borato de triisopropilo y borato de trimetilo. De la forma más preferida, el compuesto de fórmula VI es (3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol y dicho agente borante es el complejo borano-tetrahidrofurano.
En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula VI, o el enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1}, R^{2} y X son tal y como se han definido anteriormente, se prepara tratando un compuesto de fórmula
6
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula V en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula VI, en la que R^{1}, R^{2} y X son tal y como se han definido anteriormente y X se une a la posición 4 ó 5 del anillo fenilo e Y es halo o nitro, con una base, opcionalmente en presencia de sales de cobre añadidas.
En dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula VI, o del enantiómero de dicho compuesto, los sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2} y X son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula VII. En otra realización preferida, Y es halo y dicha base es terc-butóxido de potasio, bis(trimetilsislil)amida de sodio, bis(trimetilsislil)amida de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio. De la forma más preferida, dicha base es terc-butóxido de potasio y el compuesto de fórmula V es (1R,2S)-2-bencil-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)propano-1,3-diol.
En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula V, o el enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1}, R^{2}, X e Y son tal y como se han definido anteriormente, se prepara tratando un compuesto de fórmula
7
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula IV en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula V, en la que R^{1}, R^{2}, X e Y son tal y como se han definido anteriormente y X se une a la posición 4 ó 5 del anillo fenilo y X_{c} es un sustituyente quiral auxiliar tal y como se define posteriormente con un agente reductor de tipo hidruro.
En dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula VI, o del enantiómero de dicho compuesto, los sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2}, X e Y son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula VI. X_{c} es (R)-4-bencil-2-oxazolidinona, (S)-4-bencil-2-oxazolidinona, (4R,5S)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona, estando X_{c} unido al nitrógeno del anillo de oxazolidin-2-ona, y dicho agente reductor es borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o borohidruro de calcio. De la forma más preferible, el compuesto de la fórmula IV es [4R-[3(2R,3R]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona, solvato de 1-metil-2-pirrolidona o [4R-[3(2R,3R]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona, y dicho agente reductor es borohidruro de litio.
En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula IV, o el enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1}, R^{2}, X, X_{c} e Y son tal y como se han definido anteriormente, se prepara tratando un compuesto de fórmula R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c}, en la que R^{1} y X_{c} son tal y como se han definido anteriormente, con (1) un ácido de Lewis, (2) una base y (3) un compuesto de fórmula
8
en la que R^{2}, X e Y son tal y como se han definido anteriormente y X se une a la posición 4 ó 5 del anillo fenilo.
En dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula IV, o del enantiómero de dicho compuesto, los sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2}, X, X_{c} e Y son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula V. En otra realización preferida, dicho ácido de Lewis es un haluro o un sulfonato de boro, y dicha base es trietilamina o diisopropiletilamina. De la forma más preferible, dicho compuesto de fórmula R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c} es (R)-4-bencil-3-(3-fenil-propionil)-oxazolidin-2-ona, dicho compuesto de fórmula III es 4-bromo-2-fluoro-benzaldehído, dicho ácido de Lewis es triflato de dibutilboro y dicha base es trietilamina.
En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula IV, o el enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1}, R^{2}, X, X_{c} e Y son tal y como se han definido anteriormente, se prepara tratando un compuesto de fórmula R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c}, en la que R^{1} y X_{c} son tal y como se han definido anteriormente, con (1) un haluro de titanio (IV), (2) una base opcionalmente seguida por tratamiento con un ligando donador y (3) un compuesto de fórmula
9
en la que R^{2}, X e Y son tal y como se han definido anteriormente y X se une a la posición 4 ó 5 del anillo fenilo.
En dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula IV, o del enantiómero de dicho compuesto, los sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2}, X, X_{c} e Y son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula V. En otra realización preferida, dicho haluro de titanio (IV) es tetracloruro de titanio, y dicha base es una amina terciaria o una base de tipo diamina terciaria. En otra realización preferida, dicha base es trietilamina o N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y dicho tratamiento con dicha base va seguido por el tratamiento con un ligando donador seleccionado de 1-metil-2-pirrolidinona, dimetilformamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, trietilfosfato y 2,2'-dipiridilo. De la forma más preferible, dicho compuesto de fórmula R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c} es (R)-4-bencil-3-(3-fenil-propionil)-oxazolidin-2-ona, dicho compuesto de fórmula III es 4-bromo-2-fluoro-benzaldehído, dicha base es N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y dicho ligando donador es 1-metil-2-pirrolidinona.
En un aspecto adicional de la invención, dicho compuesto de fórmula IX, o el enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido anteriormente, se prepara por acoplamiento de un compuesto de fórmula
10
o el enantiómero de dicho compuesto en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula IX, en la que R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido anteriormente y X', el cual se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano, es halo o perfluoroalquilsulfonato C_{1}-C_{4}, con un compuesto de fórmula
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en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido anteriormente, en presencia de una base o sal de fluoruro o catalizador de paladio.
En el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula IX, o del enantiómero de dicho compuesto, como se ha mencionado directamente anteriormente, los sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se han establecido anteriormente para el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula X. En otra realización preferida, X' es preferiblemente bromo, yodo o trifluorometanosulfonato, el catalizador de paladio se selecciona preferiblemente de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), dímero de cloruro de alilpaladio, tris(dibencilidenoacetato)dipaladio (0) y paladio a un 10% sobre carbono, y la base o sal de fluoruro se selecciona de carbonato de sodio, trietilamina, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de tripotasio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de bario y fluoruro de tetrabutilamonio. De forma más preferible, el compuesto de fórmula VI es (3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol, el compuesto de fórmula XIV es el ácido 2-(2,2-dimetil-propoxicarbonil)-5-trifluorometil-bencenoborónico, la base o sal de fluoruro es carbonato de sodio y el catalizador de paladio es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0).
En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula XIV, en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido anteriormente, se prepara hidrolizando un compuesto de fórmula
12
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido anteriormente, la línea discontinua indica un enlace o no enlace entre los átomos de B y N, n y m son independientemente de 2 a 5 y R^{8} es H o alquilo C_{1}-C_{6}. R^{8} es preferiblemente H y los sustituyentes preferidos para R^{3} y R^{4} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento para elaborar un compuesto de fórmula X. Preferiblemente, dicha hidrólisis se lleva a cabo con un ácido, como por ejemplo el ácido clorhídrico, y n y m son cada uno 2. De la forma más preferible, dicho compuesto de fórmula XVI es el éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 2-[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-il-4-trifluorometilbenzoico.
En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula XVI, en la que R^{3}, R^{4} y R^{8} son tal y como se han definido anteriormente, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIV, en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula HO(CH_{2})_{m}-N(R^{8})-(CH_{2})_{n}OH (fórmula XV), en la que n, m y R^{8} son tal y como se han definido anteriormente. En dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula XVI, los sustituyentes preferidos para R^{3} y R^{4} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula X. De la forma más preferida, dicho compuesto de fórmula XIV es el ácido 2-(2,2-dimetil-propoxicarbonil)-5-trifluorometilbencenoborónico y dicho compuesto de fórmula XV es dietanolamina.
En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula XIV, en la que R^{4} y R^{3} son tal y como se han definido anteriormente, se prepara hidrolizando un compuesto de fórmula
13
\newpage
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido anteriormente y R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6}. Dicha hidrólisis se lleva a cabo preferiblemente con un ácido como por ejemplo ácido clorhídrico. Los sustituyentes preferidos para R^{3} y R^{4} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula X.
En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula XIII, en la que R^{3}, R^{4} y R^{7} son tal y como se han definido anteriormente, se prepara tratando un compuesto de fórmula
14
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido anteriormente, con una base de tipo amida metálica en presencia de un tri-(alquil C_{1}-C_{6})borato.
En dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula XIII, los sustituyentes preferidos para R^{3} y R^{4} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula X. En otra realización preferida, dicha base de tipo amida metálica se selecciona de diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina y bis(2,2,6,6-tetrametilpiperidin)magnesio, y dicho tri-(alquil C_{1}-C_{4})borato se selecciona de triisopropilborato, trietilborato y trimetilborato. De la forma más preferible, el compuesto de fórmula XII es el éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 4-trifluorometilbenzoico, dicha base de tipo amida metálica es diisopropilamida de litio y dicho tri-(alquil C_{1}-C_{6})borato es triisopropilborato.
En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula X, o el enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido anteriormente, se hace reaccionar con una amina secundaria de fórmula NHR^{5}R^{6}, en la que R^{5} y R^{6} son tal y como se han definido anteriormente, para formar un carboxilato de amonio de fórmula
15
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula XVII, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son tal y como se han definido anteriormente. Los sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula X. En dicha amina secundaria, R^{5} y R^{6} son cada uno preferiblemente ciclohexilo. De la forma más preferible, dicho compuesto de fórmula XVII es benzoato de (3S,4R)-diciclohexilamonio-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilo.
La invención se refiere también a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
16
o el enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1} y X_{c} son tal y como se han definido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula V, y R^{11} es alquilo C_{1}-C_{9}, alquenilo C_{2}-C_{9} o fenilo sustituido por Y en la posición 2, X en la posición 4 ó 5 y R^{2} en una de las posiciones que quedan del resto fenilo, siendo Y, X y R^{2} tal y como se han definido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula V tratando un compuesto de fórmula R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c}, en la que R^{1} y X_{c} son tal y como se han definido anteriormente, con (1) un haluro de titanio (IV), (2) una base opcionalmente seguida por tratamiento con un ligando donador y (3) menos de 2 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 1 equivalente, de un compuesto de fórmula R^{11}-C(O)H, en la que R^{11} es tal y como se ha definido anteriormente, relativo a la cantidad de dicho compuesto de fórmula R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c}. Los sustituyentes y reactivos preferidos para dicho procedimiento de preparación de dicho compuesto de fórmula XIX o el enantiómero de dicho compuesto, son tal y como se han establecido para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IV usando dicho haluro de titanio (IV).
La invención se refiere también a un compuesto de fórmula
17
y al enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1}, R^{2}, X e Y son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula VI.
En dicho compuesto de fórmula V, y en el enantiómero de dicho compuesto, los sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2}, X e Y son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula VI. De la forma más preferible, dicho compuesto de fórmula V es (1R,2S)-2-bencil-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-propano-1,3-diol.
La invención se refiere también a un compuesto de fórmula
18
y al enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1} y R^{2} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho compuesto de fórmula V y X' es halo o perfluoroalquilsulfonato C_{1}-C_{4} y está unido a la posición 6 ó 7 del anillo cromano.
En dicho compuesto de fórmula VI y en el enentiómero de dicho compuesto, los sustituyentes preferidos para R^{1} y R^{2} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho compuesto de fórmula V y X' es preferiblemente bromo. Yodo o trifluorometanosulfonato. De la forma más preferible, dicho compuesto de fórmula VI es (3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol.
La invención se refiere también a un compuesto de fórmula
19
y al enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1} y R^{2} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho compuesto de fórmula VI.
En dicho compuesto de fórmula VII y en el enantiómero de dicho compuesto, los sustituyentes preferidos para R^{1} y R^{2} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho compuesto de fórmula VI. De la forma más preferible, dicho compuesto de fórmula VII es el ácido (3S,4R)-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)borónico.
La invención se refiere también a un compuesto de fórmula
20
y al enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula X y el resto benzoato se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano.
En dicho compuesto de fórmula IX y en el enantiómero de dicho compuesto, los sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula X. De la forma más preferible, el compuesto de fórmula IX es el éster etílico del ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico.
La invención se refiere también a un compuesto de fórmula
21
en la que R^{3}, R^{4} y R^{7} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula XIV usando un compuesto de fórmula XIII.
En dicho compuesto de fórmula XIII, los sustituyentes preferidos para R^{7}, R^{3} y R^{4} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula XIV usando un compuesto de fórmula XIII.
La invención se refiere también a un compuesto de fórmula
22
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho compuesto de fórmula XIII.
En dicho compuesto de fórmula XIV, los sustituyentes preferidos para R^{3} y R^{4} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho compuesto de fórmula XIII. De la forma más preferible, dicho compuesto de fórmula XIV es el ácido 2-(2,2-dimetil-propoxicarbonil)-5-trifluorometilbencenoborónico.
La invención se refiere también a un compuesto de fórmula
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en la que la línea discontinua indica un enlace o no enlace entre los átomos de B y N, n y m son independientemente de 2 a 5, R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido anteriormente para dicho compuesto de fórmula XIV y R^{8} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.
En dicho compuesto de fórmula XVI, n y m son cada uno preferiblemente 2, los sustituyentes preferidos para R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido anteriormente para dicho compuesto de fórmula XIV y R^{8} es preferiblemente H. De la forma más preferible, el compuesto de fórmula XVI es el éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 2- [1,3,6,2]dioxazaborocan-2-il-4-trifluorometilbenzoico.
La invención se refiere también a un compuesto de carboxilato de amonio de fórmula
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y al enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son tal y como se han definido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula X. Los sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula X. En el resto amonio, R^{5} y R^{6} son cada uno preferiblemente ciclohexilo. De la forma más preferible, dicho compuesto de fórmula XVII es benzoato de (3S,4R)-diciclohexilamonio-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilo.
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula
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y al enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1}, R^{2}, X, Y y X_{c} son tal y como se han definido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula V. La presente invención se refiere también a solvatos de dicho compuesto de fórmula IV y al enantiómero de dicho compuesto de fórmula IV. Los solvatos preferidos de dicho compuesto de fórmula IV, y el enantiómero de dicho compuesto, son aquellos formados con un ligando donador seleccionado de 1-metil-2-pirrolidinona, dimetilformamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, trietilfosfato y 2,2'-dipiridilo. El compuesto de fórmula IV preferido es [4R-[3(2R,3R)]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona, y el solvato preferido de dicho compuesto es [4R[3(2R,3R)]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona, solvato de 1-metil-2-pirrolidinona.
El término "halo", tal y como se usa en esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otra forma, quiere decir fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo", tal y como se usa en esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otra forma, incluye radicales de hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos.
El término "alcoxi", tal y como se usa en esta memoria descriptiva, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" se define anteriormente.
El término "arilo", tal y como se usa en esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otra forma, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, como por ejemplo fenilo o naftilo.
El término "heteroarilo", tal y como se usa en esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otra forma, incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático por eliminación de un hidrógeno, como por ejemplo piridilo, furilo, tienilo, isoquinolilo, pirimidinilo y pirazinilo.
El término "enantiómero", tal y como se usa en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula X
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quiere decir un compuesto de fórmula
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El término "enantiómero", tal y como se usa en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula IX
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quiere decir un compuesto de fórmula
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El término "enantiómero", tal y como se usa en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula VII
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quiere decir un compuesto de fórmula
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El término "enantiómero", tal y como se usa en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula VI
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quiere decir un compuesto de fórmula
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El término "enantiómero", tal y como se usa en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula V
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quiere decir un compuesto de fórmula
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El término "enantiómero", tal y como se usa en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula IV
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quiere decir un compuesto de fórmula
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El término "enantiómero", tal y como se usa en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula XVII
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quiere decir un compuesto de fórmula
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El término "enantiómero", tal y como se usa en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula XIX
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quiere decir un compuesto de fórmula
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Descripción detallada de la invención
El procedimiento de la presente invención y la preparación de los compuestos de la presente invención se ilustran en los siguientes Esquemas. En los siguientes Esquemas y discusión que sigue, a menos que se indique de otra forma, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{11}, Y, Z, X, X_{c} y X' son tal y como se han definido anteriormente. Los siguientes Esquemas y la discusión que sigue describen la preparación de los compuestos de fórmulas I a XIX. Los siguientes Esquemas y descripción que sigue también se aplican a los enantiómeros de los compuestos de fórmulas I a XIX, siendo el término "enantiómero" tal y como se ha descrito anteriormente.
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Esquema 1
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Esquema 1 (continuación)
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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En conjunto, la secuencia sintética en el Esquema I requiere la unión del sustituyente Xc quiral auxiliar al compuesto I que contiene R^{1} (etapa 1), condensación del aldol asimétrico con el aldehído III (etapa 2 ó 2'), eliminación reductiva del sustituyente quiral auxiliar del aldol IV (etapa 3), ciclación mediada por base del diol V (etapa 4), litiación y boración del halocromanol VI (etapa 5), acoplamiento del ácido borónico con el haluro o sulfonato de arilo VIII (etapa 6) e hidrólisis del éster IX (etapa 7).
En la etapa 1 del Esquema 1 el sustituyente HX_{c} quiral auxiliar es convertido al correspondiente anión por tratamiento con una base fuerte adecuada, como por ejemplo una base de alquillitio, preferiblemente butillitio, en un disolvente aprótico como por ejemplo un disolvente de éter, preferiblemente tetrahidrofurano (THF), a una temperatura de aproximadamente -80 a 0ºC, preferiblemente -78 a -55ºC, durante un período de aproximadamente 20 minutos a una hora. El sustituyente X_{c} es un sustituyente quiral auxiliar que es adecuado para controlar la estereoquímica relativa y absoluta en las reacciones aldólicas asimétricas. Los ejemplos de HX_{c} incluyen (R)-4-bencil-2-oxazolidinona, (S)-4-bencil-2-oxazolidinona, (4R,5S)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona y (4S,5R)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona. El anión resultante se trata con el agente acilante I, en el que el grupo W es un haluro, preferiblemente cloruro y R^{1} es tal y como se ha definido anteriormente, en el mismo disolvente a una temperatura de aproximadamente -80 a 0ºC, preferiblemente aproximadamente -75ºC durante un período de aproximadamente una hora y luego se calentó a aproximadamente -20 a 20ºC, preferiblemente aproximadamente 0ºC, antes del tratamiento acuoso, el cual se hace preferiblemente por tratamiento con bicarbonato de sodio acuoso, para dar el sustituyente quiral auxiliar acilado II.
La etapa 2 del Esquema 1 es una reacción de "aldol de Evans" que se lleva a cabo en condiciones que son análogas a aquellas descritas en Evans, D. A.; Bartroli. J.; Shih, T. L., J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127 y Gage, J. R.; Evans, D. A., Org. Syn. 1989, 68, 83, incorporándose ambas referencias en esta memoria descriptiva como referencia. En particular, en la etapa 2 del Esquema 1, el sustituyente quiral auxiliar acilado II se trata con un ácido de Lewis, una base y el benzaldehído sustituido III para dar el alcohol IV con un alto grado de estereoselectividad. El benzaldehído III es sustituido con un sustituyente Y en orto, el cual sirve como un grupo saliente durante la ciclación de la etapa 4, un grupo X (o X' para el Esquema 2, en particular etapa 4 de acoplamineto del Esquema 2) que se sustituye por una cadena lateral arilo durante la etapa 6 de acoplamiento y un sustituyente R^{2}, el cual es tal y como se ha definido anteriormente. El sustituyente X (o X' en el Esquema 2) se une a la posición 4 ó 5 del resto fenilo del benzaldehído III. El grupo Y saliente es típicamente halo o nitro y X es un haluro (y, para el Esquema 2, X' es un haluro o perfluoroalquilsulfonato C_{1}-C_{4}). Para preparar el producto aldólico IV, el sustituyente quiral auxiliar acilado II se trata con un haluro o sulfonato de boro como por ejemplo sufonato de diboro, preferiblemente triflato de dibutilboro, en un disolvente aprótico como por ejemplo diclorometano, a una temperatura de aproximadamente -78 a 40ºC, preferiblemente -5ºC, durante un período de aproximadamente 20 minutos, seguido de tratamiento con una base de tipo amina terciaria como por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, preferiblemente trietilamina, a una temperatura de aproximadamente
-78 a 40ºC, preferiblemente -5 a 5ºC, durante un período de aproximadamente una hora. Esta mezcla se trata con el benzaldehído sustituido III a una temperatura de aproximadamente -100 a 0ºC, preferiblemente aproximadamente
-70ºC, durante un período de aproximadamente 30 minutos. Esta temperatura se deja calentar a una temperatura de aproximadamente -20 a 25ºC, preferiblemente aproximadamente -10ºC, durante un período de aproximadamente una hora y luego se trata con un inactivador oxidativo prótico, preferiblemente por la adición sucesiva de una solución de tampón a pH 7, metanol y peróxido de hidrógeno acuoso a una temperatura de menos de aproximadamente 15ºC, para dar el alcohol IV.
La etapa 2' del esquema 1 es un procedimiento alternativo y preferible para proporcionar el alcohol IV usando un ácido de Lewis que contiene titanio. En la etapa 2' del Esquema 1, el sustituyente quiral auxiliar acilado II se trata con un haluro de titanio (IV), preferiblemente tetracloruro de titanio, en un disolvente aprótico como por ejemplo diclorometano, 1,2-diclorometano o tolueno, preferiblemente diclorometano, a una temperatura de aproximadamente -80 a 0ºC, preferiblemente -80 a -70ºC, durante un período de aproximadamente 30 minutos con agitación adicional durante aproximadamente 30 minutos, seguido de tratamiento con una base de tipo amina terciaria o diamina terciaria como por ejemplo trietilamina o N,N,N' ,N'-tetrametiletilendiamina, preferiblemente N,N,N' ,N'-tetrametiletilendiamina, a una temperatura de aproximadamente -80 a 0ºC, preferiblemente -80 a -65ºC durante un período de aproximadamente 30 minutos. Esto va opcionalmente, y preferiblemente, seguido de tratamiento con un ligando donador como por ejemplo1-metil-2-pirrolidinona, dimetilformamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona, trietifosfato o 2,2'-dipiridilo, preferiblemente 1-metil-2-pirrolidinona, a una temperatura de aproximadamente -80 a 0ºC, preferiblemente -80 a -65ºC, seguido de agitación durante un período de aproximadamente 30 minutos. Esta mezcla se trata con el benzaldehído sustituido III a una temperatura de aproximadamente -100 a 0ºC, preferiblemente -80 a -65ºC, durante un período de aproximadamente 30 minutos y se deja calentar a una temperatura de -30 a 30ºC, preferiblemente 0 a 25ºC durante un período de aproximadamente una a 24 horas, preferiblemente aproximadamente 4 horas. La mezcla se trata con un inactivador prótico, preferiblemente cloruro de amonio acuoso, a una temperatura de -30 a 30ºC, preferiblemente 0 a 25ºC para dar el alcohol IV. Cuando se hace un tratamiento con un ligando donador, el alcohol IV, en algunos casos, se proporciona en forma de solvato cristalino con el ligando donador. Agitando la mezcla de reacción inactivada con un soporte sólido como por ejemplo Celite® durante un período de aproximadamente 12 horas a una temperatura de aproximadamente 20ºC se mejora la filtración de la mezcla de reacción para la eliminación de subproductos de titanio.
Las condiciones del aldol de titanio de la etapa 2' del Esquema 1 son preferibles y, desde un punto de vista operacional, más simples que las condiciones del aldol de boro de la etapa 2 del Esquema 1 en que eliminan el reactivo pirofórico tributilborano, el reactivo corrosivo ácido tríflico y su combinación exotérmica en la preparación del ácido de Lewis triflato de dibutilboro. Además, en contraste con las condiciones del aldol de titanio descrito en la bibliografía, como por ejemplo en Evans, D. A.; Rieger, D. L.; Bilodeau, M. T.; Urpi, F., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1047, las condiciones del aldol de titanio de la etapa 2' del Esquema 1 proporcionan elevada selectividad con menos de dos equivalentes del aldehído III. Preferiblemente, se usa aproximadamente un equivalente de aldehído III en esta etapa. La expresión "aproximadamente un equivalente" tal y como se usa en esta memoria descriptiva en referencia al aldehído III o al compuesto de fórmula R^{11}C(O)H (tal y como se relata en las reivindicaciones) quiere decir menos de 1,5 equivalentes de dicho compuesto. En el artículo anterior de Evans et al., se recoge que se requerirían dos equivalentes de aldehído para una reacción del aldol de titanio análoga a la etapa 2' del Esquema 1.
Además de tener utilidad en la preparación de los agentes terapéuticos de fórmula X, las condiciones del aldol de titanio de la etapa 2' del Esquema 1 son útiles en la preparación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH que se describen en la solicitud de la patente de Reino Unido nº 2.270.914 (publicada el 30 de marzo de 1994) y en B. D. Dorsey et al., Tetrahedron Letters, 1993, 34 (12), 1851. El Esquema 4 ilustra la aplicación de la reacción del aldol de titanio al aldehído XVIII en el que R^{11} es alquilo C_{1}-C_{9}, alquenilo C_{2}-C_{9} o fenilo sustituido por Y en la posición 2, X en la posición 4 ó 5, y R^{2} en una de las posiciones que quedan del resto fenilo, siendo Y, X y R^{2} tal y como se han definido anteriormente. Las condiciones de reacción para el Esquema 4 son las mismas que aquellas descritas anteriormente para la etapa 2' del Esquema 1. El aldehído XVIII abarca el aldehído III del Esquema 1 y el alcohol XIX abarca el alcohol IV del Esquema 1. La reacción del esquema 4 se puede usar para preparar los compuestos inhibidores de la proteasa de VIH que se describen en la solicitud de la patente de Reino Unido nº 2.270.914, a la que se hizo referencia anteriormente, donde R^{11} es alquilo C_{1}-C_{9} o alquenilo C_{2}-C_{9},preferiblemente 3-ciclohexilpropenilo.
La Tabla 1 ilustra posteriormente cómo el producto del esquema 4 o la etapa 2' del Esquema 1 pueden variar dependiendo de las condiciones de reacción que se usen, y, en particular, cómo aumenta la diaestereoselectividad por incremento de la cantidad de TMEDA de 1,2 a 3 equivalentes y por la adición de dos equivalentes de NMP. En la Tabla 1 se usó 1,0 equivalente de aldehído RCHO para cada reacción, x e y representan equivalentes de base y de NMP, respectivamente, NMP significa 1-metil-2-pirrolidinona, TMEDA significa N,N,N' ,N'-tetrametiletilendiamina, NetiPr_{2} significa diisopropiletilamina y la relación de diastereómeros se determinó por HPLC. Los isómeros de aldol se identificaron por separación y conversión a isómeros de ácido carboxílico conocidos por hidrólisis con LiOH/H_{2}O_{2} según los procedimientos análogos a aquellos descritos en Van Draanen, N. A.; Arseniyadis, S.; Crimmins, M. T.; Heathcock, C. H., J. Org. Chem. 1991, 56, 2499 y Gage, J. R.; Evans, D. A., Org. Syn. 1989, 68, 83. El isómero deseado se indica en negrita.
Esquema para la tabla 1
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TABLA 1
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En la etapa 3 del Esquema 1, se elimina el sustituyente X_{c} quiral auxiliar (y opcionalmente se recupera para volver a usarlo en la etapa 1) y el estado de oxidación del compuesto IV (nivel ácido) se reduce al alcohol deseado V según un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Penning, T. D.; Djuric, S. W.; Haack, R. A.; Kalish, V. J.; Miyashiro, J. M.; Rowell, B. W.; Yu, S. S., Syn. Commun. 1990, 20, 307, el cual se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia. En este procedimiento, el alcohol IV se trata con un agente reductor de tipo hidruro como por ejemplo borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o borohidruro de calcio, preferiblemente borohidruro de litio, en un disolvente de éter como por ejemplo THF, éter diisopropílico o éter metil-terc-butílico, preferiblemente THF, conteniendo típicamente un disolvente prótico como por ejemplo agua, etanol o isopropanol, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a temperatura de reflujo, preferiblemente de 0ºC a temperatura ambiente (20 a 25ºC).Después de un período de una a 24 horas, típicamente 12 horas, la reacción se paró con agua con la adición posterior opcional de peróxido de hidrógeno. El sustituyente HX_{c} quiral auxiliar se puede recuperar para volver a ser usado en la etapa 1 por precipitación selectiva, o por extracción de HX_{c} en un ácido acuoso, preferiblemente ácido clorhídrico, de una solución del diol V en un disolvente orgánico diisopropiletilo o una mezcla de acetato de etilo y hexano, seguido de la neutralización de los extractos de ácido acuso con base, y extracción de HX_{c} en un disolvente orgánico.
La etapa 4 del esquema 1 es una sustitución aromática intramolecular donde el hidroxilo primario del diol V desplaza al grupo saliente Y en orto para generar el sistema de anillos de cromanol de VI. En particular, el diol V, en el que el grupo saliente Y es un grupo halo o nitro, preferiblemente un grupo fluoro, se trata con una base como por ejemplo terc-butóxido de potasio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio, preferiblemente terc-butóxido de potasio en un disolvente aprótico como por ejemplo THF, sulfóxido de dimetilo o 1-metil-2-pirrolidinona, preferiblemente THF, opcionalmente en presencia de sales de cobre añadidas a una temperatura de entre temperatura ambiente y 130ºC, preferiblemente aproximadamente 70ºC, durante un período de una a 24 horas, típicamente aproximadamente 4 horas, dando cromanol VI. En el cromanol VI el sustituyente X (o X' para el Esquema 2) se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano.
En la etapa 5 del Esquema 1, el sustituyente X en el cromanol VI se transforma en litio y luego en un grupo ácido borónico. Para la litiación, el cromanol VI se trata preferiblemente primero con metillitio para formar el alcóxido de litio seguido de butillitio para formar el arillitio. En este procedimiento, el cromanol VI, en el que X es un haluro, preferiblemente bromuro o yoduro, se trata con dos equivalentes de alquillito, preferiblemente primero con un equivalente de metillitio seguido de un equivalente de butillitio, en un disolvente de éter, preferiblemente THF, a una temperatura de -78 a 0ºC, preferiblemente -70 a -65ºC, durante un período de aproximadamente una hora, seguido de tratamiento con un agente borante como por ejemplo el complejo borano-THF, a una temperatura de -78 a 0ºC, preferiblemente -70 a -65ºC, durante un período de aproximadamente 30 minutos, seguido de inactivación con agua u opcionalmente ácido acuoso a una temperatura de aproximadamente -65ºC a temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 0ºC, dando ácido borónico VII en el que el resto de ácido borónico se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano.
La etapa 6 del Esquema 1 es un acoplamiento de Suzuki entre el ácido borónico VII y el compuesto VIII para formar el enlace biarilo del compuesto IX. En el compuesto VIII, Z es un haluro o sulfonato, preferiblemente bromuro, yoduro o trifluorometanosulfonato, R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} y R^{3} es tal y como se ha definido anteriormente. Este procedimiento es análogo al procedimiento descrito en Miyaura, N.; Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, 2457, el cual se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia. Se prefiere este procedimiento al acoplamiento de especies de cinc o estaño debido a la dificultad para preparar organometálicos de cinc a gran escala, y a la toxicidad de los compuestos organometálicos de estaño. En este procedimiento una mezcla de ácido borónico VII, areno VIII, un catalizador de paladio como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), dímero de cloruro de alilpaladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o paladio a un 10% sobre carbono, preferiblemente paladio a un 10% sobre carbono, y una base o sal de fluoruro como por ejemplo carbonato de sodio, trietiamina, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de tripotasio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio o fluoruro de tetrametilamonio, preferiblemente fluoruro de potasio, en un disolvente como por ejemplo etanol, dimetoxietano o tolueno, conteniendo opcionalmente agua, preferiblemente etanol, se agitan a una temperatura de entre temperatura ambiente y 130ºC, preferiblemente a temperatura de reflujo, durante un período de aproximadamente una a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente tres horas, dando el biarilo IX en el que el resto de éster bencílico se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano.
La etapa 7 del Esquema 1, el éster IX se trata con una base de tipo hidróxido acuoso como por ejemplo hidróxido de sodio acuoso, en un disolvente alcohólico como por ejemplo alcohol isopropílico, a una temperatura de entre 40ºC y la temperatura de reflujo, preferiblemente a temperatura de reflujo, durante un período de aproximadamente una a 24 horas, preferiblemente aproximadamente seis horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre la base acuosa y el disolvente orgánico, como por ejemplo una mezcla de hexano y éter isopropílico. La solución acuosa se acidifica y el compuesto final X se extrae en un disolvente orgánico como por ejemplo acetato de etilo. Este procedimiento de extracción del compuesto X con disolventes orgánicos elimina impurezas neutras, lo cual es particularmente ventajoso en la última de esta síntesis.
Para facilitar el manejo del ácido carboxílico X, este compuesto se puede tratar con una amina secundaria de fórmula NHR^{5}R^{6}, en la que R^{5} y R^{6} son tal y como se han definido anteriormente, en un disolvente como por ejemplo tolueno, para formar un carboxilato de amonio de fórmula
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son tal y como se han definido anteriormente. El carboxilato de amonio XVII se puede tratar con un ácido acuoso como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, preferiblemente ácido clorhídrico, en un disolvente como por ejemplo acetato de etilo, tolueno o cloruro de metileno, preferiblemente acetato de etilo, a una temperatura que varía de 0ºC a temperatura ambiente durante un período de 30 minutos a 3 horas, preferiblemente 1 hora, para proporcionar el ácido carboxílico X.
El Esquema 2 ilustra una alternativa a la secuencia de acoplamiento de las etapas 5 y 6 del Esquema 1. Se prefiere el procedimiento del Esquema 2. La etapa 1 del esquema 2 es una esterificación del ácido carboxílico XI con alcohol R^{4}OH, en el que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido anteriormente para generar el éster XII. En este procedimiento, el ácido carboxílico XI se trata con alcohol R^{4}OH, preferiblemente un alcohol primario o secundario como por ejemplo alcohol 2,2-dimetilpropílico y un ácido como por ejemplo el ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido toluensulfónico o el ácido canforsulfónico, preferiblemente ácido sulfúrico, en un disolvente como por ejemplo tolueno, diclorometano o dicloroetano, preferiblemente tolueno, a una temperatura de 0ºC a temperatura de reflujo, preferiblemente a temperatura de reflujo, durante un período de una a 24 horas, típicamente 4 horas, para proporcionar el éster XII.
En la etapa 2 del Esquema 2, el éster XII se trata con una base y la especie con metal en orto resultante se captura con un trialquilborato para dar el éster de boronato XIII. En la etapa 3 del Esquema 2, el éster de boronato XIII se hidroliza al correspondiente ácido borónico XIV, lo que se lleva a cabo por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. En las etapas 2 y 3 del Esquema 2, el éster XII se trata con una base de tipo amida metálica como por ejemplo la diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio o bis(2,2,6,6-tetrametilpiperidino)magnesio, preferiblemente diisopropilamida de litio, en presencia de un tri(alquil C_{1}-C_{4})borato como por ejemplo triisopropilborato, trietilborato o trimetilborato, preferiblemente triisopropilborato, y un disolvente de éter como por ejemplo THF, éter diisopropílico, dioxano o éter metil-tercbutílico, preferiblemente THF, sobre un intervalo de temperatura de aproximadamente -78ºC a temperatura ambiente (20 a 25ºC), preferiblemente aproximadamente 0ºC. Después de un período de 10 minutos a 5 horas, típicamente 1 hora, la reacción se para con ácido acuoso para proporcionar el ácido borónico XIV.
Para facilitar el manejo del ácido borónico XIV antes de proceder con la etapa 4 del Esquema 2, se puede hacer reaccionar el ácido borónico XIV con un aminodiol tal y como se ilustra en el Esquema 3. En el Esquema 3, se hace reaccionar el ácido borónico XIV con el aminodiol XV, en el que R^{8}, m y n son tal y como se han definido anteriormente en un disolvente como por ejemplo isopropanol, etanol, metanol, hexanos, tolueno o una combinación de los disolventes anteriores, preferiblemente isopropanol, a una temperatura dentro del intervalo de 0ºC a temperatura de reflujo, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de 15 minutos a 10 horas, preferiblemente 10 horas, para proporcionar el complejo amina XVI. Para proceder con la etapa 4 del esquema 2, el complejo amina XV se hidroliza a ácido borónico XIV según los procedimientos que los expertos en la técnica conocen. Tales procedimientos incluyen el uso de ácido acuoso como por ejemplo ácido clorhídrico.
La etapa 4 del Esquema 2 es un acoplamiento de Suzuki entre el ácido borónico XIV y el cromanol VI para formar el enlace biarilo de IX. En este procedimiento se prepara una mezcla que contiene el ácido borónico XIV, cromanol VI, un catalizador de paladio como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), dímero de cloruro de alilpaladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o paladio a un 10% sobre carbono, preferiblemente tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), una base o sal de fluoruro como por ejemplo carbonato de sodio, trietiamina, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de tripotasio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de bario o fluoruro de tetrametilamonio, preferiblemente carbonato de sodio, y un disolvente como por ejemplo tolueno, etanol, dimetoxietano, opcionalmente que contenga agua, preferiblemente tolueno que contenga agua. En el cromanol VI, el cual se prepara según el Esquema 1, X', el cual se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano, representa un haluro o un perfluoroalquilsulfonato C_{1}-C_{4}, preferiblemente bromuro, yoduro o trifluorometanosulfonato. La mezcla se agita a una temperatura de entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, preferiblemente a temperatura de reflujo, durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 6 horas, preferiblemente 1 hora, para proporcionar el biarilo IX.
En la etapa 5 del Esquema 2, el éster IX se hidroliza para proporcionar el ácido carboxílico X tal y como se ha descrito anteriormente para la etapa 7 del Esquema 1.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero esta no se limita a los detalles de los mismos. En los siguientes ejemplos, el término "temperatura ambiente" significa una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC.
Ejemplo 1 (R)-4-Bencil-3-(3-fenil-propionil)-oxazolidin-2-ona
A una solución de (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona (910 g, 5,14 mol) y 500 mg de 2,2'-dipiridilo como indicador en tetrahidrofurano (9 l) a -78ºC se añadió durante 30 minutos una solución 2,5 M de BuLi en hexanos (2,03 l, 5,14 mol). La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a menos de -55ºC durante la adición. La mezcla de reacción se enfrió a -75ºC y se añadió cloruro de hidrocinamoílo (950 g, 5,63 mol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC, en el punto en el que se juzgó que la mezcla de reacción estaba completa por cromatografía en capa fina (hexanos/acetato de etilo, 2:1). La reacción se paró por adición de bicarbonato de sodio acuoso a un 10% (3,6 l) y cloruro de sodio acuoso saturado (3,6 l) y agua (3,6 l). Se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo (3 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato de sodio acuoso a un 5% (3,6 l) y cloruro de sodio saturado (2 l), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío a aproximadamente 2 l de una suspensión amarilla viscosa. Esta pasta se disolvió en acetato de etilo (3 l), se concentró hasta un sólido y se disolvió en acetato de etilo a 50ºC. Se añadieron hexanos (10,7 l), y la mezcla se enfrió lentamente a 10ºC dando lugar a la precipitación de sólidos los cuales se agitaron a 10ºC durante 30 minutos. Los sólidos se recuperaron por filtración, se lavaron con hexanos y se secaron al aire a temperatura ambiente dando 1,4 kg (88%) de (R)-4-bencil-3-(3-fenil-propionil)-oxazolidin-2-ona en forma de agujas amarillo claro: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,14-7,33 (m, 10H), 4,66 (m, 1H), 4,17 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 3,26 (m, 3H), 3,03 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,75 (dd, J = 9,5, 13,4 Hz, 1H); IR 1787, 1761, 1699, 1390, 1375, 1308, 1208, 1203, 746, 699 cm^{-1}; p.f. 102-104ºC.
Ejemplo 2 [4R-[3(2R,3R)]]-4-Bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]oxazolidin-2-ona
A una solución de (R)-4-bencil-3-(3-fenil-propionil)-oxazolidin-2-ona (1064 g, 3,44 mol) en diclorometano (5,6 l) a -5ºC se añadió triflato de dibutilboro (1133 g, 4,13 mol) durante 20 minutos, seguido de la adición de trietilamina (719 ml, 5,16 mol) mientras que se mantenía la temperatura de reacción a menos de 5ºC. Esta mezcla se enfrió a -70ºC y se añadió una solución de 4-bromo-2-fluoro-benzaldehído (699 g, 3,44 mol), en diclorometano (2 l) durante 30 minutos. Se dejó calentar la mezcla a -10ºC durante 1 hora, en el punto en el que se juzgó que la mezcla de reacción estaba completa por cromatografía en capa fina (hexanos/acetato de etilo, 2:1). La reacción se paró por adición de tampón a pH 7 de fosfato de potasio monobásico-hidróxido de sodio (3,5 l) durante 30 minutos seguido de metanol (1,8 l) y peróxido de hidrógeno acuoso a un 35% (1,8 l) durante una hora y media mientras se mantenía una temperatura de reacción de menos de 15ºC. Se separó la capa orgánica, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (6,7 l) y se diluyó con etanol anhidro (4 l) y bisulfito de sodio acuoso a un 25%. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (4 l), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vació dando 1818 g (103% de peso bruto) de [4R-[3(2R,3R)]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]oxazolidin-2-ona en forma de un aceite viscoso de color ámbar: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,32 (m, 10H), 6,94-6,96 (m, 2H), 5,35 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,92-5,29 (m, 1H), 4,45-4,51 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,01-3,14 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 3,1, 13,6 Hz, 1H), 2,05 (dd, J = 10,0, 13,5 Hz, 1H); IR 3460 (a), 1780, 1696, 1483, 1388, 1350, 1209, 1106, 1068, 877, 760, 747, 701, 583, 512, 486 cm^{-1}.
Ejemplo 3 [4R-[3(2R,3R)]]-4-Bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]oxazolidin-2-ona, solvato de 1-metil-2-pirrolidinona
A una solución de (R)-4-bencil-3-(3-fenil-propionil)-oxazolidin-2-ona (12,0 kg, 38,8 mol) en diclorometano (180 l) a -70ºC a -80ºC se añadió tetracloruro de titanio (8,8 kg, 46,6 mol) durante 30 minutos para dar una suspensión espesa, la cual se agita durante 30 minutos adicionales a -70ºC a -80ºC. Se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (17,6 l, 116, 4 mol) durante 30 minutos dando una mezcla de reacción más fluida. Se añadió 1-metil-2-pirrolidinona (7,6 kg, 77,6 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, todo mientras se mantenía una temperatura de reacción de menos de -65ºC. Se añadió una solución de 4-bromo-2-fluoro-benzaldehído (7,9 kg, 38,8 mol) en diclorometano (38 l) durante 30 minutos mientras se mantenía una temperatura de reacción de menos de o igual a -68ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción a 20ºC durante 8 horas en el punto en el que se enfrió a 10ºC y se inactivó con una solución de 5,0 kg de cloruro de amonio en 11 l de agua dando lugar a un precipitado blanco y a una exoterma a 28ºC. Se añadió Celite® (12 kg) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 20ºC. La mezcla de reacción se filtró, se concentró atmosféricamente hasta un aceite, se trató con hexanos (120 l), se concentró a aproximadamente 50 l, se enfrió lentamente a 0ºC y se granuló durante 24 horas. El producto bruto, 24,3 kg, se aisló por filtración, se combinó con los productos brutos de dos reacciones similares en 110 l de diclorometano, se trató con 320 l de hexanos, se concentró atmosféricamente a un volumen final de aproximadamente 250 l (temperatura del destilado de 65ºC), se sembró con producto auténtico y se enfrió lentamente con granulación durante 18 horas a 20ºC. La filtración dio 67,4 kg (94%) de [4R-[3(2R,3R)]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]oxazolidin-2-ona, solvato de 1-metil-2-pirrolidinona en forma de un sólido granular ligeramente tostado: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15-7,29 (m, 10H), 6,94 (dd, J = 1,9, 7,2 Hz, 2H), 5,34 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,91-4,96 (m, 1H), 4,44-4,49 (m, 1H), 3,90-3,95 (m, 2H), 3,55 (bs, 1H), 3,37 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 3,00-3,13 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,82 (dd, J = 3,3, 13,3 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); IR 3150 (a), 1776, 1695, 1652, 1600, 1221, 1050, 996, 953, 875 cm^{-1}; p.f. 80-83ºC.
Ejemplo 4 (1R,2S)-2-Bencil-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-propano-1,3-diol
Se diluyó una solución 2 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (1,7 l, 3,4 mol) con tetrahidrofurano (1,7 l) y se trató cuidadosamente con agua (61 ml, 3,4 mol) durante 15 minutos. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la evolución de hidrógeno terminó (media a una hora), y luego se añadió a una solución de [4R-[3(2R,3R)]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3- hidroxi-propionil]oxazolidin-2-ona (1,75 kg, 3,4 mol) en tetrahidrofurano (8,75 l) a 0ºC durante 30 minutos. Se dejó calentar la suspensión lechosa de color blanco resultante a temperatura ambiente durante 12 horas en el punto en el que se juzgó que estaba completa por cromatografía en capa fina (hexanos/acetato de etilo, 2:1). La mezcla de reacción se enfrió a 15ºC y se inactivó con agua (5,25 l) durante 15 minutos y se agitó 10 minutos adicionales antes de añadir peróxido de hidrógeno acuoso a un 35% (2,6 l) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y luego se diluyó con acetato de etilo (5,3 l) y agua (4 l). Se separó la capa orgánica y se lavó con agua (5,3 l), bisulfito de sodio acuoso a un 5% (5,25 l) y cloruro de sodio acuoso saturado a un 50% (7,5 l). Se detectaron los peróxidos en la capa orgánica por lo que se lavó adicionalmente con bisulfito de sodio acuoso a un 5% (5 l) y cloruro de sodio acuoso saturado a un 50% (6 l). La capa orgánica se concentró a vacío hasta un aceite, se diluyó con acetato de etilo (4 l) y hexanos (13 l) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1N (6 veces, 17 l) para eliminar la (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (5,3 l), se diluyó con tolueno (2 l) y se concentró a vacío dando 1138 g (98%) de (1R,2S)-2-bencil-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-propano-1,3-diol en forma de aceite: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47-7,51 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 1,9, 8,3Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 4H), 7,04-7,06 (m, 2H), 5,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 3,0, 10,7 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 5,0, 10,8 Hz, 1H), 3,44 (bs, 1H), 2,68 (dd, J = 11,0, 13,8 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 4,1, 13,9 Hz, 1H), 2,15-2,20 (m, 1H), 2,01 (bs, 1H); IR 3370 (a), 3269 (a), 1485, 1406, 1213, 1033, 1021, 870, 700 cm^{-1}.
Ejemplo 5 (3S,4R)-3-Bencil-7-bromo-croman-4-ol
Se añadió una solución 1 M de bis(trimetilsislil)amida de sodio en tetrahidrofurano (6,55 l, 6,55 mol) durante 20 minutos a una solución de (1R,2S)-2-bencil-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-propano-1,3-diol (1975 g, 5,82 mol) en sulfóxido de dimetilo (9,88 l) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó lentamente a 60ºC en un aspirador a vacío para desplazar el tetrahidrofurano de la mezcla de reacción y luego se calentó a 60 a 65ºC durante 5 horas en un aspirador a vacío en el punto en el que se juzgó que la reacción se había completado según una cromatografía en capa fina (hexanos/acetato de etilo, 2:1). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó por adición de agua (10 l) seguido de ácido clorhídrico acuoso 1N (10 l). La suspensión de color tostado resultante se filtró, se lavó con agua (2 l) y se disolvió en acetato de etilo (12 l). Esta solución se lavó con agua (dos veces, 12 l), se concentró a un volumen bajo, se disolvió en éter isopropílico (4 l) y se concentró a presión atmosférica a 50 a 60ºC a 1,0 l, en el punto en el que los sólidos comienzan a precipitar. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante 12 horas, se concentró a la mitad de su volumen, se enfrió a 0 a 5ºC y se filtró dando 916 g (49%) de (3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol en forma de un sólido blanco. El filtrado se concentró hasta un aceite oscuro (906 g), se disolvió en éter isopropílico (1,5 l) a reflujo, se enfrió a temperatura ambiente, se agitó y se filtró dando 82 g adicionales de sólido. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice (tamiz del 60 al 230) eluyendo con hexanos/acetato de etilo 3:1. Las fracciones ricas en producto se concentraron y recristalizaron a partir de éter isopropílico dando 82 g adicionales de sólido. El rendimiento total del (3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol fue de 1080 g (58%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29-7,33 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 3H), 7,06-7,09 (m, 2H), 4,44 (bs, 1H), 4,21 (dd, J = 2,6, 11,3 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 4,5, 11,3 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 6,5, 13,8 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 9,1, 13,8 Hz, 1H), 2,18-2,23 (m, 1H), 1,85 (d, J = 4,3 Hz, 1H); IR 3274 (a), 3181 (a), 1598, 1573, 1493, 1480, 1410, 1410, 1219, 1070, 1052, 1023, 859, 700 cm^{-1}; p.f. 143,5-144,0ºC.
Ejemplo 6 (3S,4R)-3-Bencil-7-bromo-croman-4-ol
A una solución de (1R,2S)-2-bencil-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-propano-1,3-diol (preparada a partir de 33,5 kg (54,8 moles) de [4R-[3(2R,3R)]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]oxazolidin-2-ona, solvato de 1-metil-2-pirrolidinona sin aislamiento) en 185 l de tetrahidrofurano se añadieron 12,9 kg (115 mol) de terc-butóxido de potasio. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas en el punto en el que se encontró la reacción se había completado por cromatografía en capa fina (hexanos/acetato de etilo, 3:1). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con 170 l de agua, se diluyó con 83 l de acetato de etilo y se acidificó a pH 5,3 (capa acuosa) con 7,5 l de ácido clorhídrico concentrado. La capa orgánica se concentró a vacío hasta aproximadamente 38 l de una pasta, se diluyó con 76 l de éter isopropílico, se calentó para disolver los sólidos, se enfrió lentamente a 0ºC y se granuló a 0ºC durante 12 horas. Se aislaron 5,1 kg de (3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol como sólido blanco por filtración. La solución madre se lavó con 4 l de cloruro de sodio acuoso saturado, se concentró a un volumen final de 57 l y se granuló a 0ºC durante 12 horas dando lugar a un segundo montón de (3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol.
Se inactivó una segunda mezcla de reacción idéntica, se diluyó con acetato de etilo y se acidificó tal y como se ha descrito anteriormente. La capa orgánica se secó sobre 10 kg de sulfato de magnesio, se concentró atmosféricamente hasta aproximadamente 30 l de una pasta, se diluyó con 38 l de éter isopropílico, se concentró a aproximadamente 57 l, se enfrió lentamente y se granuló de 0ºC a 10ºC durante 12 horas. Se aislaron 8,7 kg de (3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol por filtración. La solución madre se combinó con el licor madre del segundo montón de la primera reacción, se concentró hasta un aceite, se solidificó por enfriamiento, se granuló en 6 l de éter isopropílico a 20ºC durante 12 horas y a 0ºC durante 2 horas y se filtró dando 6,3 kg de (3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol después de lavar con éter isopropílico frío. Los montones combinados de ambas reacciones se secaron dando 20,8 kg (59%) de (3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol.
Ejemplo 7 Ácido (3S,4R)-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)borónico
A una solución de (3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol (377 g, 1,18 mol) en tetrahidrofurano (5,6 l) a -75ºC se añadió una solución 1,48 M de metillitio en éter (1,6 l, 2,37 mol) durante 45 minutos mientras se mantenía una temperatura de menos de -65ºC. La mezcla de reacción se agitó a menos de -65ºC durante 1 hora, seguido de la adición de una solución 2,5 M de butillitio en hexanos (440 ml, 1,3 mol) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a menos de -65ºC durante 1 hora, seguido de la adición de una solución 1,0 M del complejo borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (5,9 l, 5,9 mol) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 0ºC, se inactivó por adición de agua (4,4 l), se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso 1 N (4 l) y se extrajo con éter isopropílico (4 l). La capa acuosa se extrajo con éter isopropílico (4 l) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio acuoso 0,5 N (7,2 l). La capa acuosa se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico acuoso 1N (5,5 l) y se extrajo con acetato de etilo (5,4 l y 2,7 l). Las capas combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío dando 304,5 g (91%) de ácido (3S,4R)-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)borónico en forma de espuma amarilla: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,00 (m, 8H), 4,42 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 6,2, 13,8 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (m, 1H); IR 3330 (a), 1413, 1348, 1320, 1211, 1025, 749, 730, 700 cm^{-1}.
Ejemplo 8 Éster etílico del ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico
Se calentó una mezcla de 2-yodo-4-trifluorometilo-benzoato de etilo (723 g, 2,1 mol), fluoruro de potasio (366 g, 6,3 mol), paladio a un 10% sobre carbón (157 g, seco de agua a un 50%) y etanol anhidro (6,27 l) durante 3 horas en el punto en el cual la cromatografía en capa fina (tolueno/ácido acético, 5:1) indicaba que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con éter isopropílico (8 l), se filtró a través de Celite® y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (1,5 l). Se separó la capa acuosa y se extrajo con éter isopropílico (3 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (6 l), se secaron sobre sulfato de magnesio y se trataron con Darco® G-60 (1,0 kg) y gel de sílice (1 kg, tamiz del 70 al 230) a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (tamiz del 70 al 230) y se concentró a vacío hasta 922 g de un aceite oscuro. Este aceite se diluyó con acetato de etilo (1 l) y se filtró a través de una columna de gel de sílice (2 kg) eluyendo con acetato de etilo, dando una solución de color ámbar claro que se concentró para dar 897 g (92%) del éster etílico del ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico en forma de un aceite ámbar claro: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63-7,67 (m, 2H), 7,18-7,38 (m, 6H), 6,91 (dd, J = 1,8, 7,8Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,55 (bs, 1H), 4,25 (dd, J =2,7, 11,2 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,00 (ddd, J = 1,0, 4,5, 11,2 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 6,4, 13,9 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 9,3, 13,8 Hz, 1H), 2,26 (m, 1H),1,93 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H); IR 3307 (a), 3216 (a), 1734, 1339, 1298, 1247, 1191, 1175, 1118, 1097, 1050 cm^{-1}.
Ejemplo 9 Ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico
Se calentó a reflujo una mezcla del éster etílico del ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico (897 g, 1,93 mol) e hidróxido sódico acuoso a un 10% (980 ml, 2,72 moles) en alcohol isopropílico (9 l) durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (13,5 l), hexanos (9 l) y éter isopropílico (4,5 l) Se separó la capa acuosa y se extrajo con hexanos (9 l) y éter isopropílico (4,5 l), se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso 2N y se extrajo con acetato de etilo (8 l y 4 l). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua (6 l), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío hasta un aceite ámbar oscuro, el cual se diluyó con tolueno (2 l) y se concentró de nuevo hasta un aceite. El aceite se disolvió en tolueno (4,2 l) a 60ºC y se añadieron hexanos (8,8 l) a una velocidad para mantener una temperatura de más de 50ºC. Los sólidos de color tostado que precipitaron lentamente al enfriar lentamente a temperatura ambiente durante varias horas se filtraron y lavaron con hexano/tolueno 2:1 (2 l). Los sólidos se disolvieron en tolueno (5 l) a 60ºC, se trataron con Darco® G-60, se filtraron, se lavaron con tolueno y se concentraron a vacío hasta aproximadamente 4,0 l. La mezcla se calentó a 50 a 60ºC, se trató gota a gota con hexanos (8,6 l), se enfrió y se granuló a 5ºC durante 1 a 2 horas. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con hexanos/tolueno 2:1 (2 l) y la torta húmeda se agitó con hexanos (4 l) a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se granuló durante 1 hora, se filtró y los sólidos resultantes se secaron a vacío durante una noche para proporcionar 450 g (55%) de ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico en forma de un sólido de color crudo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,15-7,32 (m, 6H), 6,89 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,1 (bs, 2H), 4,50 (d, J =4,3, Hz, 1H), 4,18 (dd J = 2,7, 11,2 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 4,6, 11,0 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 6,1, 13,8 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 9,4, 13,9 Hz, 1H), 2,22 (m, 1H); IR 3454, 3218 (a), 1699, 1431, 1337, 1299, 1275, 1258, 1191, 1178, 1135, 1123, 700 cm^{-1}; p.f. 142ºC.
Ejemplo 10 Éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 4-trifluorometilbenzoico
A una suspensión de ácido 4-trifluorometilbenzoico (75,0 g, 394 mmol) y alcohol 2,2-dimetilpropílico (70,5 g, 800 mmol) en tolueno (500 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (3,0 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en carbonato de sodio acuoso saturado (250 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado (250 ml) y salmuera (100 ml) y se concentró para dar éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 4-trifluorometilbenzoico (102 g, rendimiento de un 99%) en forma de un líquido amarillo: R_{f}: 0,66 (acetato de etilo/hexanos 25/75); IR 2932, 1727, 1327, 1280, 1133, 1066, 862, 775, 704 cm^{-1}: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 1,04 (s, 9H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 26,51, 31,61, 74,72, 123,63 (q, J = 272,7 Hz), 125,4, 129,9, 133,7, 134,35 (q, J = 31,7 Hz), 165,35.
Ejemplo 11 Ácido 2-(2,2-dimetil-propoxicarbonil)-5-trifluorometilbencenoborónico
Se añadió triisopropilborato (9,00 ml, 39,0 mmol) a una solución de éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 4-trifluorometilbenzoico (5,225 g, 16,23 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml). La solución se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (12,0 ml de una solución en tetrahidrofurano/heptano, 24,0 mmol) durante 5 minutos. La solución roja se agitó durante 30 minutos, se calentó a 0ºC y se inactivó por la adición lenta de ácido clorhídrico 1 N (50 ml). Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y se añadió a hexanos (200 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 2 N (2 veces con 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta un aceite. El producto bruto se cristalizó a partir de heptano (40 ml) para proporcionar el ácido 2-(2,2-dimetil-propoxicarbonil)-5-trifluorometilbencenoborónico (3,037 g, rendimiento de un 62%) en forma de un sólido blanco: p.f. = 159-160ºC; IR 3377 (a), 2963, 1703, 1371, 1308, 1171, 1131, 794, 709 cm^{-1}: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO/D_{2}O) \delta 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 0,95 (s, 9H); ^{13}C RMN (100 MHz, DMSO/D_{2}O) \delta 26,69, 31,69, 74,91, 125,29, 125,75, 128,30, 129,62, 131,98 (q, J = 31,8 Hz), 136,28, 142,68, 166,90.
Ejemplo 12 Éster 2,2-dimetilpropílico del ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico
Una solución bifásica de éster 2,2-dinetilpropílico del ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico (1,72 g, 5,66 mmol), (3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol (1,80 g, 5,63 mmol), carbonato de sodio (1,82 g, 17,2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (12 mg, 0,19 mol) en tolueno (15 ml) y agua (9 ml) se agitó a reflujo durante 100 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con diisopropiléter (75 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (50 ml), se trataron con Darco® G-60, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de Celite® y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 20/80) para proporcionar el éster 2,2-dimetilpropílico del ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico en forma de una espuma blanca (2,35 g, rendimiento de un 84%): R_{f}: 0,32 (acetato de etilo /hexanos 25/75); IR 3407 (a), 2961, 1721, 1336, 1292, 1252, 1172, 1134, 1110, 1022, 848, 749 cm^{-1}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,19-7,37 (m, 6H), 6,88-6,93 (m, 2H), 4,53 (t, J =4,4, Hz, 1H), 4,22 (dd J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 11,2, 3,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,73 (dd, J = 13,8, 6,3 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 13,6, 9,4 Hz, 1H), 2,20-2,80 (m, 1H), 1,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 0,74 (s, 9H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 26,64, 30,96, 34,62, 41,53, 64,76, 67,42, 75,33, 116,77, 121,07, 122,97, 124,13, 126,44, 127,50, 127,54, 128,45, 128,60, 128,92, 129,11, 130,25, 139,08, 141,69, 142,03, 154,44, 168,14.
Ejemplo 13 Ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico
Una solución del éster 2,2-dimetilpropílico del ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico (2,34 g, 4,69 mmol) en alcohol isopropílico (23 ml) se trató con hidróxido de sodio acuoso a un 10% (2,3 ml, 6,4 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (34 ml) y se extrajo con hexanos (23ml) y éter isopropílico (13 ml), se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso 6 N y se extrajo con acetato de etilo (dos veces con 40 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta una espuma blanca, la cual se recristalizó a partir de tolueno/hexanos. Los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con hexanos y la torta húmeda se agitó con hexanos (20 ml) durante 1 hora. La mezcla se filtró y los sólidos resultantes se secaron a vacío para proporcionar 1,01 g (rendimiento de un 50%) de ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,18-7,36 (m, 6H), 6,91 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J =4,2, Hz, 1H), 4,24 (dd J = 11,2, 2,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,0, 4,0 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 13,7, 9,3 Hz, 1H), 2,24-2,26 (m, 1H);
Ejemplo 14 Éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 2-[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-il-4-trifluorometilbenzoico
Se añadió triisopropilborato (73,0 ml, 316 mmol) a una solución de éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 4-trifluorometilbenzoico (35,8 g, 138 mmol). La solución se enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (73,0 ml, de una solución 2,0 M en tetrahidrofurano/heptano, 146,0 mmol) durante 20 minutos y se agitó la solución roja durante 30 minutos adicionales. Se añadieron hexanos (200 ml) seguido de ácido clorhídrico 1 N (200 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se vertió en hexanos (200 ml). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N (dos veces con 150 ml) y salmuera (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta aproximadamente 200 ml. Se añadieron alcohol isopropílico (100 ml) y dietanolamina (15,95 g, 151,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Los sólidos se filtraron y se lavaron con una mezcla de alcohol isopropílico (15 ml) y hexanos (30 ml) para proporcionar el éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 2-[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-il-4-trifluorometilbenzoico (37,83 g, rendimiento de un 74%) en forma de un sólido blanco: p.f. = 233-234ºC; IR 3077, 2963, 2862, 1722, 1480, 1467, 1371, 1331, 1298, 1290, 1279, 1254, 1161, 1117, 1108, 1087, 1074, 995, 952, 862 cm^{-1}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,33 (a s, 1H), 4,08-4,14 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,93-3,98 (m, 2H), 3,43-3,50 (m, 2H), 2,88-2,94 (m, 2H), 1,02 (s, 9H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 26,51, 31,69, 50,92, 63,33, 74,72, 123,94, 128,59, 132,06, 139,61, 171,56.
Ejemplo 15 Benzoato de (3S,4R)diciclohexilamonio-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilo
Una mezcla del éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 2-[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-il-4-trifluorometilbenzoico (7,04 g, 18,9 mmol) en tolueno (45 ml) y ácido clorhídrico 1,5 N (45 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se eliminó la capa acuosa y se añadió carbonato de sodio (2,73 g, 25,8 mmol), (3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol (5,47 g, 17,1 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (24,0 mg, 20,8 \mumol) y agua (20 ml). La solución bifásica se agitó a reflujo durante 100 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (50 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se trató con Darco® G-60, se filtraron y se concentraron. El éster bruto se disolvió en alcohol isopropílico (80 ml) y se añadió hidróxido de sodio acuoso a un 10% (8,0 ml). La solución se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (120 ml) y se extrajo con hexanos (80 ml) y éter isopropílico (40 ml). La capa acuosa se lavó con hexanos (80 ml) y éter isopropílico (40 ml), se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 6 N y se extrajo con éter metil-terc-butílico(dos veces con 75 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se disolvió en metil-terc-butílico (40 ml) y se añadió diciclohexilamina (4,10 ml, 20,6 mmol). La mezcla se agitó durante una noche y el sólido se filtró y se lavó con metil-terc-butílico (20 ml) para dar benzoato de (3S,4R)-diciclohexilamonio-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilo (7,32 g, rendimiento de un 70%): p.f. = 209-210ºC; IR 3307, 3025, 2939, 2858, 1626, 1564, 1429, 1398, 1388, 1333, 1168, 1119, 903, 875, 846, 838 cm^{-1}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17-7,31 (m, 6H), 7,08 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,7, Hz, 1H), 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,17 (dd J = 11,0, 2,6 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 2,74-2,79 (m, 3H), 2,50 (dd, J = 13,8, 9,4 Hz, 1H), 1,80-1,82 (m, 4H), 2,20 (a s, 1H), 1,68-1,70 (m, 4H), 1,56 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,00-1,26 (m, 10H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 24,70, 24,73, 25,03, 28,94, 29,09, 34,75, 41,75, 52,64, 65,00, 67,57, 116,50, 121,42, 122,59, 123,77, 126,38, 126,73, 128,03, 128,55, 129,06, 129,45, 138,95, 139,16, 142,51, 144,20, 154,04, 173,85.
Ejemplo 16 Ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de benzoato de (3S,4R)diciclohexilamonio-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilo (2,37 g, 3,89 mmol) en acetato de etilo (25 ml) y ácido clorhídrico 1 N (25 ml) durante 1 hora. La mezcla se vertió en acetato de etilo (20 ml) y se eliminó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con agua (seis veces con 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar ácido (3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico (1,66 g, rendimiento de un 100%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,18-7,36 (m, 6H), 6,91 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J =4,2, Hz, 1H), 4,24 (dd J = 11,2, 2,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,0, 4,0 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 13,7, 9,3 Hz, 1H), 2,24-2,26 (m, 1H);
Ejemplo 17 [[3(2R,3R)]-4R,5S]-3-[2-Bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona
A una solución de (4R,5S)-4-metil-5-fenil-3-(3-fenil-propionil)-oxazolidin-2-ona (1,50 g, 4,8 mmol) en diclorometano (23 ml) a -70ºC se añadió tetracloruro de titanio (0,6 ml, 5,3 mmol) dando una solución de color amarillo anaranjado, la cual se agitó durante 15 minutos a -70ºC. Se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (2,2 ml, 15 mmol) durante 10 minutos dando una mezcla de reacción rojo oscuro, la cual se agitó durante 70 minutos a -78ºC. Se añadió gota a gota 1-metil-2-pirrolidinona (0,90 ml, 9,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -70ºC. Se añadió gota a gota una solución de 4-bromo-2-fluoro-benzaldehído (0,990 g, 4,9 mmol) en diclorometano (5 ml) mientras se mantenía una temperatura de menos de o igual a -68ºC. La mezcla de reacción se agitó a -70ºC durante 60 minutos y luego se dejó calentar a 0ºC durante 90 minutos, en el punto en el que se inactivó con 15 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y 1,2 g de Celite®. Esta mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se filtró. Se separaron las fases y la fase orgánica se separó tres veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío hasta 2,76 g de un aceite que contiene el compuesto del título y 1,2 equivalentes de 1-metil-2-pirrolidinona: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09-7,34 (m, 12H), 5,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,32 (d, J =4,9 Hz, 1H), 4,89-4,92 (m, 1H), 4,51-4,55 (m, 1H), 3,65 (bs, 1H), 3,35 (dd J = 7,1, 7,1 Hz, 1H), 3,03-3,06 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,34 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 1,95-2,03 (m, 2H), 0,40 (d, J =
\hbox{6,6 Hz, 3H).}

Claims (23)

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
50
o el enantiómero de dicho compuesto, en el que en dicho compuesto de fórmula X, el resto de ácido benzoico sustituido en R^{3} se une al carbono 6 ó 7 del anillo cromano;
R^{1} es -(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0 a 4;
cada R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos fluoro;
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por R^{2};
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilos de 5 a 10 miembros, en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2 R^{2};
lo cual comprende tratar un compuesto de fórmula
51
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula IX en la preparación del enantiómero de dicho compuesto de fórmula X, en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido anteriormente, R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} y el resto benzoato se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano con una base.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula IX, o el enantiómero de dicho compuesto, se prepara tratando un compuesto de fórmula
52
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula VII en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula IX, en la que R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido en la reivindicación 1 y el resto de ácido borónico se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano, con un compuesto de fórmula
53
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido anteriormente y Z es halo o perfluoroalquilsulfonato C_{1}-C_{4}, en presencia de una base o sal de fluoruro y un catalizador de paladio.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula VII, o el enantiómero de dicho compuesto, en el que R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido en la reivindicación 2, se prepara tratando un compuesto de fórmula
54
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula VI en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula VII, en la que R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido en la reivindicación 2 y X es un haluro y se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano, con (1) alquillitio C_{1}-C_{4} y (2) un agente borante.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula VI, o el enantiómero de dicho compuesto, en el que R^{1}, R^{2} y X son tal y como se han definido en la reivindicación 3, se prepara tratando un compuesto de fórmula
55
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula V en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula VI, en la que R^{1}, R^{2} y X son tal y como se han definido en la reivindicación 3 y X se une a la posición 4 ó 5 del anillo fenilo e Y es halo o nitro, con una base, opcionalmente en presencia de sales de cobre añadidas.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula VI, o el enantiómero de dicho compuesto, en el que R^{1}, R^{2}, X e Y son tal y como se han definido en la reivindicación 4, se prepara tratando un compuesto de fórmula
56
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula IV en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula V, en la que R^{1}, R^{2}, X e Y son tal y como se han definido en la reivindicación 4 y X se une a la posición 4 ó 5 del anillo fenilo y X_{c} es un sustituyente quiral auxiliar seleccionado del grupo que comprende: (R)-4-bencil-2-oxazolidinona, (S)-4-bencil-2-oxazolidinona, (4R,5S)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona y (4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona, en el que X_{c} se une al nitrógeno del anillo de oxazolidin-2-ona, con un agente reductor de tipo hidruro.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula IV, o el enantiómero de dicho compuesto, en el que R^{1}, R^{2}, X, X_{c} e Y son tal y como se han definido en la reivindicación 5, se prepara tratando un compuesto de fórmula R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c}, en la que R^{1} y X_{c} son tal y como se han definido en la reivindicación 5, con (1) un ácido de Lewis, (2) una base y (3) un compuesto de fórmula
57
en la que R^{2}, X e Y son tal y como se han definido en la reivindicación 5 y X se une a la posición 4 ó 5 del anillo fenilo.
7. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula IV, o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula IV, en el que R^{1}, R^{2}, X, X_{c} e Y son tal y como se han definido en la reivindicación 5, se prepara tratando un compuesto de fórmula R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c}, en la que R^{1} y X_{c} son tal y como se han definido en la reivindicación 5, con (1) un haluro de titanio (IV), (2) una base opcionalmente seguida por tratamiento con un ligando donador y (3) un compuesto de fórmula
58
en la que R^{2}, X e Y son tal y como se han definido en la reivindicación 5 y X se une a la posición 4 ó 5 del anillo fenilo.
8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula IX, o el enantiómero de dicho compuesto, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido en la reivindicación 1, se prepara por acoplamiento de un compuesto de fórmula
59
o el enantiómero de dicho compuesto en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula IX, en la que R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido en la reivindicación 1 y X', el cual se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano, es halo o perfluoroalquilsulfonato C_{1}-C_{4}, con un compuesto de fórmula
60
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido en la reivindicación 1, en presencia de una base o sal de fluoruro o catalizador de paladio.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula XIV, en el que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido en la reivindicación 8, se prepara hidrolizando un compuesto de fórmula
61
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido en la reivindicación 8, la línea discontinua indica un enlace o no enlace entre los átomos de B y N, n y m son independientemente de 2 a 5 y R^{8} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula XVI, en el que R^{3}, R^{4} y R^{8} son tal y como se han definido en la reivindicación 9, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
62
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido en la reivindicación 9, con un compuesto de fórmula HO(CH_{2})_{m}-N(R^{8})-(CH_{2})_{n}OH, en la que n, m y R^{8} son como se definen en la reivindicación 9.
11. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula XIV, en el que R^{4} y R^{3} son tal y como se han definido en la reivindicación 8, se prepara hidrolizando un compuesto de fórmula
63
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido en la reivindicación 8 y R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6}.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el compuesto de fórmula XIII, en la que R^{3}, R^{4} y R^{7} son tal y como se han definido en la reivindicación 11, se prepara tratando un compuesto de fórmula
64
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido en la reivindicación 11, con una base de tipo amida metálica en presencia de un tri-(alquil C_{1}-C_{6})borato.
13. El procedimiento de la reivindicación 1 y que comprende además hacer reaccionar el compuesto de fórmula X, o el enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido en la reivindicación 1, con una amina secundaria de fórmula NHR^{5}R^{6}, en la que R^{5} y R^{6} son tal y como se han definido en la reivindicación 1, para formar un carboxilato de amonio de fórmula
65
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula XVII cuando se prepara para el enantiómero de dicho compuesto de fórmula X, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son tal y como se han definido en la reivindicación 1.
14. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
66
o el enantiómero de dicho compuesto, en el R^{1} es – (CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0 a 4;
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos fluoro;
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por R^{2};
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilos de 5 a 10 miembros, en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2 R^{2};
X_{c} es un sustituyente quiral auxiliar seleccionado del grupo que comprende: (R)-4-bencil-2-oxazolidinona, (S)-4-bencil-2-oxazolidinona, (4R,5S)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona y (4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona, uniéndose X_{c} al nitrógeno del anillo de oxazolidin-2-ona; y
R^{11} es alquilo C_{1}-C_{9}, alquenilo C_{2}-C_{9} o fenilo sustituido por Y en la posición 2, X en la posición 4 ó 5 y R^{2} en una de las posiciones que quedan del resto fenilo, siendo Y halo, nitro o alcoxi C_{1}-C_{4} y X es haluro, lo que comprende tratar un compuesto de fórmula R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c}, en la que R^{1} y X_{c} son tal y como se han definido anteriormente, con (1) un haluro de titanio (IV), (2) una base opcionalmente seguida por tratamiento con un ligando donador y (3) menos de 2 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 1 equivalente, de un compuesto de fórmula R^{11}-C(O)H, en la que R^{11} es tal y como se ha definido anteriormente, relativo a la cantidad de dicho compuesto de fórmula R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c}.
15. Un compuesto de fórmula
67
o el enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1} es -(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0 a 4;
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos fluoro;
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por R^{2};
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilos de 5 a 10 miembros, en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2 R^{2};
X es un grupo halo y se une en la posición 4 ó 5 del anillo fenilo; e
Y es halo o nitro.
16. Un compuesto de fórmula
68
o el enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1} es -(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0 a 4;
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos fluoro;
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por R^{2};
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilos de 5 a 10 miembros, en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2 R^{2};
X' es halo o perfluoroalquilsulfonato C_{1}-C_{4} y se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano.
17. Un compuesto de fórmula
69
o el enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1} es -(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0 a 4;
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos fluoro;
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por R^{2};
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2 R^{2}; y,
el resto de ácido borónico se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano.
18. Un compuesto de fórmula
70
o el enantiómero de dicho compuesto, en el que el resto benzoato se une al átomo de carbono 6 ó 7 del anillo cromano;
R^{1} es -(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0 a 4;
cada R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos fluoro;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por R^{2};
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2 R^{2}.
19. Un compuesto de fórmula
71
en la que R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos fluoro;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6}.
20. Un compuesto de fórmula
72
en la que R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos fluoro; y
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6}.
21. Un compuesto de fórmula
73
en la que la línea discontinua indica un enlace o no enlace entre los átomos de B y N;
n y m son independientemente de 2 a 5;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos fluoro;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{8} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.
22. Un carboxilato de amonio de fórmula
74
o el enantiómero de dicho compuesto, en el que en dicho carboxilato de fórmula XVII el resto fenilo sustituido en R^{3} se une al carbono 6 ó 7 del anillo cromano;
R^{1} es -(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0 a 4;
cada R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos fluoro;
cada R^{5} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por R^{2};
cada R^{6} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilos de 5 a 10 miembros, en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2 R^{2}.
23. Un compuesto de fórmula
75
o el enantiómero de dicho compuesto, en la que X se une a la posición 4 ó 5 del resto fenilo;
R^{1} es -(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0 a 4;
cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos fluoro;
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por R^{2};
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2 R^{2};
X es halo;
Y es halo o nitro; y,
X_{c} es un sustituyente quiral auxiliar seleccionado del grupo que comprende: (R)-4-bencil-2-oxazolidinona, (S)-4-bencil-2-oxazolidinona, (4R,5S)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona y (4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona, uniéndose X_{c} al nitrógeno del anillo de oxazolidin-2-ona.
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