ES2206738T3 - Procedimientos e intermediarios para la preparacion de derivados sustituidos de cromanol. - Google Patents
Procedimientos e intermediarios para la preparacion de derivados sustituidos de cromanol.Info
- Publication number
- ES2206738T3 ES2206738T3 ES97934679T ES97934679T ES2206738T3 ES 2206738 T3 ES2206738 T3 ES 2206738T3 ES 97934679 T ES97934679 T ES 97934679T ES 97934679 T ES97934679 T ES 97934679T ES 2206738 T3 ES2206738 T3 ES 2206738T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- phenyl
- enantiomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A PROCESOS PARA PREPARAR UN COMPUESTO DE LA FORMULA (X) Y AL ENANTIOMERO DEL COMPUESTO EN DONDE LA MOLECULA DE ACIDO BENZOICO SE UNE A LA POSICION 6 O 7 DEL ANILLO DE CROMAN, Y R 1 , R 2 Y R 3 SON SEGUN SE HA DEFINIDO. LA INVENCION SE REFIERE ADEMAS A INTERMEDIARIOS QUE SON UTILES EN LA PREPARACION DEL COMPUESTO DE LA FORMULA (X).
Description
Procedimientos e intermediarios para la
preparación de derivados sustituidos de cromanol.
Esta invención se refiere a la preparación de
derivados sustituidos de cromanol y a intermediarios útiles en
dicha preparación. Los derivados sustituidos de cromanol que se
preparan de acuerdo con la presente invención se describen en la
solicitud de la patente de EE.UU. de número de serie 08/295.827,
presentada el 9 de enero de 1995, titulada "Benzopyran And Related
LTB_{4} Antagonists", número WO 96/11925 (publicada el 25 de
abril de 1996) de la publicación de la solicitud internacional del
PCT, número WO 96/11920 (publicada el 25 de abril de 1996) de la
publicación de la solicitud internacional del PCT, número WO
93/15066 (publicada el 5 de agosto de 1993) de la publicación de la
solicitud internacional del PCT. Cada una de las solicitudes de
patentes de EE.UU. e internacionales de los PCT anteriores se
incorporan en esta memoria descriptiva como referencia en su
totalidad.
Los derivados sustituidos de cromanol que se
preparan según la presente invención inhiben la acción de
LTB_{4}, tal y como se describe la solicitud de la patente de
EE.UU. de número de serie 08/295.827, referida a lo anterior. Como
los antagonistas del LTB_{4}, los derivados sustituidos de
cromanol que se preparan según la presente invención son útiles en
el tratamiento de enfermedades inducidas por LTB_{4} como por
ejemplo trastornos inflamatorios, incluyendo artritis reumatoide,
osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis,
eccema, eritema, pruritis, acné, apoplejía, rechazo de injerto,
enfermedades autoinmunes y asma.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto, en el que en
dicho compuesto de fórmula X, el resto de ácido benzoico sustituido
en R^{3} se une al carbono 6 ó 7 del anillo
cromano;
R^{1} es
-(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0 a 4;
cada R^{2} y R^{3} se selecciona
independientemente del grupo constituido por H, fluoro, cloro,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que
dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y
-S(O)_{n} (alquilo C_{1}-C_{6})
y el resto fenilo de dichos grupos fenilsulfinilo y fenilsulfonilo
están sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos fluoro;
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por
R^{2};
R^{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilos de 5 a 10 miembros,
en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2
R^{2};
lo cual comprende tratar un compuesto de
fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula IX
en la preparación del enantiómero de dicho compuesto de fórmula X,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido
anteriormente, R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} y
el resto benzoato se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano con
una
base.
En dicho procedimiento de preparación del
compuesto de fórmula X, el compuesto de fórmula IX se trata
preferiblemente con una base acuosa de hidróxido, R^{1} es
preferiblemente bencilo, 4-fluorobencilo,
4-fenilbencilo,
4-(4-fluorofenil)bencilo o fenetilo, R^{2}
es preferiblemente hidrógeno o fluoro, R^{3} es preferiblemente
fluoro, cloro o metilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 flúores y
R^{4} es preferiblemente etilo ó
2,2-dimetilpropilo. De la forma más preferible,
dicho compuesto de fórmula IX se trata con una base que comprende
hidróxido sódico acuoso; dicho compuesto de fórmula IX es un éster
del ácido
(3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico
y dicho compuesto de fórmula X es ácido
(3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico.
En un aspecto adicional de la presente invención,
dicho compuesto de fórmula IX, o el enantiómero de dicho compuesto,
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido anteriormente, se prepara tratando un compuesto de
fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula
VII en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula IX,
en la que R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido
anteriormente y el resto de ácido borónico se une a la posición 6 ó
7 del anillo cromano, con un compuesto de
fórmula
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido anteriormente y Z es halo o perfluoroalquilsulfonato
C_{1}-C_{4}, en presencia de una base o sal de
fluoruro y un catalizador de
paladio.
En dicho procedimiento de preparación del
compuesto de fórmula IX o del enantiómero de dicho compuesto, los
sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son tal y como se han establecido anteriormente para dicho
procedimiento de preparación del compuesto de fórmula X. En otra
realización preferida, Z es halo, la base o sal de fluoruro se
selecciona de carbonato de sodio, trietilamina, bicarbonato de
sodio, carbonato de cesio, fosfato de tripotasio, fluoruro de
potasio, fluoruro de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de bario y
fluoruro de tretabutilamonio, el catalizador de paladio se
selecciona de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de
paladio (II), dímero de cloruro de alilpaladio,
tris(dibencilidenacetato)dipaladio (0) y paladio a un
10% sobre carbono. De la forma más preferible, la base o sal de
fluoruro es fluoruro de potasio, el catalizador de paladio es
paladio a un 10% sobre carbono, el compuesto de fórmula VII es el
ácido
(3S,4R)-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)borónico
y el compuesto de fórmula VIII es de
2-yodo-4-trifluorometilbenzoato
de etilo.
En un aspecto adicional de la invención, el
compuesto de fórmula VII, o el enantiómero de dicho compuesto, en la
que R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido anteriormente,
se prepara tratando un compuesto de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula VI
en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula VII, en
la que R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido
anteriormente y X es un haluro y se une a la posición 6 ó 7 del
anillo cromano, con (1) alquillitio C_{1}-C_{4}
y (2) un agente
borante.
En dicho procedimiento de preparación de
compuesto de fórmula VII, o del enantiómero de dicho compuesto, los
sustituyentes preferidos para R^{1} y R^{2} son tal y como se
han establecido anteriormente para dicho procedimiento de
preparación del compuesto de fórmula X. En otra realización
preferida, X es bromo o yodo y dicho compuesto de fórmula VI se
trata con (1) metillitio, (2) butillitio y (3) dicho agente
borante, el cual se selecciona de complejo
borano-tetrahidrofurano, borato de triisopropilo y
borato de trimetilo. De la forma más preferida, el compuesto de
fórmula VI es
(3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol
y dicho agente borante es el complejo
borano-tetrahidrofurano.
En un aspecto adicional de la invención, el
compuesto de fórmula VI, o el enantiómero de dicho compuesto, en la
que R^{1}, R^{2} y X son tal y como se han definido
anteriormente, se prepara tratando un compuesto de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula V
en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula VI, en la
que R^{1}, R^{2} y X son tal y como se han definido
anteriormente y X se une a la posición 4 ó 5 del anillo fenilo e Y
es halo o nitro, con una base, opcionalmente en presencia de sales
de cobre
añadidas.
En dicho procedimiento de preparación del
compuesto de fórmula VI, o del enantiómero de dicho compuesto, los
sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2} y X son tal y como
se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de
preparación del compuesto de fórmula VII. En otra realización
preferida, Y es halo y dicha base es terc-butóxido de
potasio, bis(trimetilsislil)amida de sodio,
bis(trimetilsislil)amida de potasio, carbonato de
cesio o hidruro de sodio. De la forma más preferida, dicha base es
terc-butóxido de potasio y el compuesto de fórmula V es
(1R,2S)-2-bencil-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)propano-1,3-diol.
En un aspecto adicional de la invención, el
compuesto de fórmula V, o el enantiómero de dicho compuesto, en la
que R^{1}, R^{2}, X e Y son tal y como se han definido
anteriormente, se prepara tratando un compuesto de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula IV
en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula V, en la
que R^{1}, R^{2}, X e Y son tal y como se han definido
anteriormente y X se une a la posición 4 ó 5 del anillo fenilo y
X_{c} es un sustituyente quiral auxiliar tal y como se define
posteriormente con un agente reductor de tipo
hidruro.
En dicho procedimiento de preparación del
compuesto de fórmula VI, o del enantiómero de dicho compuesto, los
sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2}, X e Y son tal y
como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de
preparación del compuesto de fórmula VI. X_{c} es
(R)-4-bencil-2-oxazolidinona,
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona,
(4R,5S)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona,
estando X_{c} unido al nitrógeno del anillo de
oxazolidin-2-ona, y dicho agente
reductor es borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio,
borohidruro de sodio o borohidruro de calcio. De la forma más
preferible, el compuesto de la fórmula IV es
[4R-[3(2R,3R]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona,
solvato de
1-metil-2-pirrolidona
o
[4R-[3(2R,3R]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona,
y dicho agente reductor es borohidruro de litio.
En un aspecto adicional de la invención, el
compuesto de fórmula IV, o el enantiómero de dicho compuesto, en la
que R^{1}, R^{2}, X, X_{c} e Y son tal y como se han definido
anteriormente, se prepara tratando un compuesto de fórmula
R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c},
en la que R^{1} y X_{c} son tal y como se han definido
anteriormente, con (1) un ácido de Lewis, (2) una base y (3) un
compuesto de fórmula
en la que R^{2}, X e Y son tal y como se han
definido anteriormente y X se une a la posición 4 ó 5 del anillo
fenilo.
En dicho procedimiento de preparación del
compuesto de fórmula IV, o del enantiómero de dicho compuesto, los
sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2}, X, X_{c} e Y son
tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento
de preparación del compuesto de fórmula V. En otra realización
preferida, dicho ácido de Lewis es un haluro o un sulfonato de
boro, y dicha base es trietilamina o diisopropiletilamina. De la
forma más preferible, dicho compuesto de fórmula
R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c}
es
(R)-4-bencil-3-(3-fenil-propionil)-oxazolidin-2-ona,
dicho compuesto de fórmula III es
4-bromo-2-fluoro-benzaldehído,
dicho ácido de Lewis es triflato de dibutilboro y dicha base es
trietilamina.
En un aspecto adicional de la invención, el
compuesto de fórmula IV, o el enantiómero de dicho compuesto, en la
que R^{1}, R^{2}, X, X_{c} e Y son tal y como se han definido
anteriormente, se prepara tratando un compuesto de fórmula
R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c},
en la que R^{1} y X_{c} son tal y como se han definido
anteriormente, con (1) un haluro de titanio (IV), (2) una base
opcionalmente seguida por tratamiento con un ligando donador y (3)
un compuesto de fórmula
en la que R^{2}, X e Y son tal y como se han
definido anteriormente y X se une a la posición 4 ó 5 del anillo
fenilo.
En dicho procedimiento de preparación del
compuesto de fórmula IV, o del enantiómero de dicho compuesto, los
sustituyentes preferidos para R^{1}, R^{2}, X, X_{c} e Y son
tal y como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento
de preparación del compuesto de fórmula V. En otra realización
preferida, dicho haluro de titanio (IV) es tetracloruro de titanio,
y dicha base es una amina terciaria o una base de tipo diamina
terciaria. En otra realización preferida, dicha base es trietilamina
o N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y dicho
tratamiento con dicha base va seguido por el tratamiento con un
ligando donador seleccionado de
1-metil-2-pirrolidinona,
dimetilformamida,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
trietilfosfato y 2,2'-dipiridilo. De la forma más
preferible, dicho compuesto de fórmula
R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c}
es
(R)-4-bencil-3-(3-fenil-propionil)-oxazolidin-2-ona,
dicho compuesto de fórmula III es
4-bromo-2-fluoro-benzaldehído,
dicha base es N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y
dicho ligando donador es
1-metil-2-pirrolidinona.
En un aspecto adicional de la invención, dicho
compuesto de fórmula IX, o el enantiómero de dicho compuesto, en la
que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido anteriormente, se prepara por acoplamiento de un compuesto
de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto en la
preparación del enantiómero del compuesto de fórmula IX, en la que
R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido anteriormente y X',
el cual se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano, es halo o
perfluoroalquilsulfonato C_{1}-C_{4}, con un
compuesto de
fórmula
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido anteriormente, en presencia de una base o sal de fluoruro o
catalizador de
paladio.
En el procedimiento de preparación del compuesto
de fórmula IX, o del enantiómero de dicho compuesto, como se ha
mencionado directamente anteriormente, los sustituyentes preferidos
para R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se han
establecido anteriormente para el procedimiento de preparación del
compuesto de fórmula X. En otra realización preferida, X' es
preferiblemente bromo, yodo o trifluorometanosulfonato, el
catalizador de paladio se selecciona preferiblemente de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de
paladio (II), dímero de cloruro de alilpaladio,
tris(dibencilidenoacetato)dipaladio (0) y paladio a
un 10% sobre carbono, y la base o sal de fluoruro se selecciona de
carbonato de sodio, trietilamina, bicarbonato de sodio, carbonato
de cesio, fosfato de tripotasio, fluoruro de potasio, fluoruro de
cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de bario y fluoruro de
tetrabutilamonio. De forma más preferible, el compuesto de fórmula
VI es
(3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol,
el compuesto de fórmula XIV es el ácido
2-(2,2-dimetil-propoxicarbonil)-5-trifluorometil-bencenoborónico,
la base o sal de fluoruro es carbonato de sodio y el catalizador de
paladio es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0).
En un aspecto adicional de la invención, el
compuesto de fórmula XIV, en la que R^{3} y R^{4} son tal y
como se han definido anteriormente, se prepara hidrolizando un
compuesto de fórmula
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido anteriormente, la línea discontinua indica un enlace o no
enlace entre los átomos de B y N, n y m son independientemente de 2
a 5 y R^{8} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.
R^{8} es preferiblemente H y los sustituyentes preferidos para
R^{3} y R^{4} son tal y como se han establecido anteriormente
para dicho procedimiento para elaborar un compuesto de fórmula X.
Preferiblemente, dicha hidrólisis se lleva a cabo con un ácido, como
por ejemplo el ácido clorhídrico, y n y m son cada uno 2. De la
forma más preferible, dicho compuesto de fórmula XVI es el éster
2,2-dimetilpropílico del ácido
2-[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-il-4-trifluorometilbenzoico.
En un aspecto adicional de la invención, el
compuesto de fórmula XVI, en la que R^{3}, R^{4} y R^{8} son
tal y como se han definido anteriormente, se prepara haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula XIV, en la que R^{3} y R^{4}
son tal y como se han definido anteriormente, con un compuesto de
fórmula
HO(CH_{2})_{m}-N(R^{8})-(CH_{2})_{n}OH
(fórmula XV), en la que n, m y R^{8} son tal y como se han
definido anteriormente. En dicho procedimiento de preparación del
compuesto de fórmula XVI, los sustituyentes preferidos para R^{3}
y R^{4} son tal y como se han establecido anteriormente para dicho
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula X. De la
forma más preferida, dicho compuesto de fórmula XIV es el ácido
2-(2,2-dimetil-propoxicarbonil)-5-trifluorometilbencenoborónico
y dicho compuesto de fórmula XV es dietanolamina.
En un aspecto adicional de la invención, el
compuesto de fórmula XIV, en la que R^{4} y R^{3} son tal y
como se han definido anteriormente, se prepara hidrolizando un
compuesto de fórmula
\newpage
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido anteriormente y R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{6}. Dicha hidrólisis se lleva a cabo
preferiblemente con un ácido como por ejemplo ácido clorhídrico. Los
sustituyentes preferidos para R^{3} y R^{4} son tal y como se
han establecido anteriormente para dicho procedimiento de
preparación de un compuesto de fórmula
X.
En un aspecto adicional de la invención, el
compuesto de fórmula XIII, en la que R^{3}, R^{4} y R^{7} son
tal y como se han definido anteriormente, se prepara tratando un
compuesto de fórmula
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido anteriormente, con una base de tipo amida metálica en
presencia de un tri-(alquil
C_{1}-C_{6})borato.
En dicho procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula XIII, los sustituyentes preferidos para R^{3}
y R^{4} son tal y como se han establecido anteriormente para
dicho procedimiento de preparación del compuesto de fórmula X. En
otra realización preferida, dicha base de tipo amida metálica se
selecciona de diisopropilamida de litio, dietilamida de litio,
2,2,6,6-tetrametilpiperidina y
bis(2,2,6,6-tetrametilpiperidin)magnesio,
y dicho tri-(alquil C_{1}-C_{4})borato
se selecciona de triisopropilborato, trietilborato y
trimetilborato. De la forma más preferible, el compuesto de fórmula
XII es el éster 2,2-dimetilpropílico del ácido
4-trifluorometilbenzoico, dicha base de tipo amida
metálica es diisopropilamida de litio y dicho tri-(alquil
C_{1}-C_{6})borato es
triisopropilborato.
En un aspecto adicional de la invención, el
compuesto de fórmula X, o el enantiómero de dicho compuesto, en la
que R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido
anteriormente, se hace reaccionar con una amina secundaria de
fórmula NHR^{5}R^{6}, en la que R^{5} y R^{6} son tal y
como se han definido anteriormente, para formar un carboxilato de
amonio de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula
XVII, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son tal
y como se han definido anteriormente. Los sustituyentes preferidos
para R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han establecido
anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula X. En dicha amina secundaria, R^{5} y
R^{6} son cada uno preferiblemente ciclohexilo. De la forma más
preferible, dicho compuesto de fórmula XVII es benzoato de
(3S,4R)-diciclohexilamonio-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilo.
La invención se refiere también a un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto, en la que
R^{1} y X_{c} son tal y como se han definido anteriormente para
dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula V, y
R^{11} es alquilo C_{1}-C_{9}, alquenilo
C_{2}-C_{9} o fenilo sustituido por Y en la
posición 2, X en la posición 4 ó 5 y R^{2} en una de las
posiciones que quedan del resto fenilo, siendo Y, X y R^{2} tal y
como se han definido anteriormente para dicho procedimiento de
preparación de un compuesto de fórmula V tratando un compuesto de
fórmula
R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c},
en la que R^{1} y X_{c} son tal y como se han definido
anteriormente, con (1) un haluro de titanio (IV), (2) una base
opcionalmente seguida por tratamiento con un ligando donador y (3)
menos de 2 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 1
equivalente, de un compuesto de fórmula
R^{11}-C(O)H, en la que R^{11} es
tal y como se ha definido anteriormente, relativo a la cantidad de
dicho compuesto de fórmula
R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c}.
Los sustituyentes y reactivos preferidos para dicho procedimiento
de preparación de dicho compuesto de fórmula XIX o el enantiómero
de dicho compuesto, son tal y como se han establecido para dicho
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula IV usando
dicho haluro de titanio
(IV).
La invención se refiere también a un compuesto de
fórmula
y al enantiómero de dicho compuesto, en la que
R^{1}, R^{2}, X e Y son tal y como se han establecido
anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula
VI.
En dicho compuesto de fórmula V, y en el
enantiómero de dicho compuesto, los sustituyentes preferidos para
R^{1}, R^{2}, X e Y son tal y como se han establecido
anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula VI. De la forma más preferible, dicho
compuesto de fórmula V es
(1R,2S)-2-bencil-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-propano-1,3-diol.
La invención se refiere también a un compuesto de
fórmula
y al enantiómero de dicho compuesto, en la que
R^{1} y R^{2} son tal y como se han establecido anteriormente
para dicho compuesto de fórmula V y X' es halo o
perfluoroalquilsulfonato C_{1}-C_{4} y está
unido a la posición 6 ó 7 del anillo
cromano.
En dicho compuesto de fórmula VI y en el
enentiómero de dicho compuesto, los sustituyentes preferidos para
R^{1} y R^{2} son tal y como se han establecido anteriormente
para dicho compuesto de fórmula V y X' es preferiblemente bromo.
Yodo o trifluorometanosulfonato. De la forma más preferible, dicho
compuesto de fórmula VI es
(3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol.
La invención se refiere también a un compuesto de
fórmula
y al enantiómero de dicho compuesto, en la que
R^{1} y R^{2} son tal y como se han establecido anteriormente
para dicho compuesto de fórmula
VI.
En dicho compuesto de fórmula VII y en el
enantiómero de dicho compuesto, los sustituyentes preferidos para
R^{1} y R^{2} son tal y como se han establecido anteriormente
para dicho compuesto de fórmula VI. De la forma más preferible,
dicho compuesto de fórmula VII es el ácido
(3S,4R)-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)borónico.
La invención se refiere también a un compuesto de
fórmula
y al enantiómero de dicho compuesto, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se han
establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de
un compuesto de fórmula X y el resto benzoato se une a la posición 6
ó 7 del anillo
cromano.
En dicho compuesto de fórmula IX y en el
enantiómero de dicho compuesto, los sustituyentes preferidos para
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se han
establecido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de
un compuesto de fórmula X. De la forma más preferible, el compuesto
de fórmula IX es el éster etílico del ácido
(3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico.
La invención se refiere también a un compuesto de
fórmula
en la que R^{3}, R^{4} y R^{7} son tal y
como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de
preparación de un compuesto de fórmula XIV usando un compuesto de
fórmula
XIII.
En dicho compuesto de fórmula XIII, los
sustituyentes preferidos para R^{7}, R^{3} y R^{4} son tal y
como se han establecido anteriormente para dicho procedimiento de
preparación de un compuesto de fórmula XIV usando un compuesto de
fórmula XIII.
La invención se refiere también a un compuesto de
fórmula
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han
establecido anteriormente para dicho compuesto de fórmula
XIII.
En dicho compuesto de fórmula XIV, los
sustituyentes preferidos para R^{3} y R^{4} son tal y como se
han establecido anteriormente para dicho compuesto de fórmula XIII.
De la forma más preferible, dicho compuesto de fórmula XIV es el
ácido
2-(2,2-dimetil-propoxicarbonil)-5-trifluorometilbencenoborónico.
La invención se refiere también a un compuesto de
fórmula
en la que la línea discontinua indica un enlace o
no enlace entre los átomos de B y N, n y m son independientemente de
2 a 5, R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido
anteriormente para dicho compuesto de fórmula XIV y R^{8} es H o
alquilo
C_{1}-C_{6}.
En dicho compuesto de fórmula XVI, n y m son cada
uno preferiblemente 2, los sustituyentes preferidos para R^{3} y
R^{4} son tal y como se han definido anteriormente para dicho
compuesto de fórmula XIV y R^{8} es preferiblemente H. De la
forma más preferible, el compuesto de fórmula XVI es el éster
2,2-dimetilpropílico del ácido 2-
[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-il-4-trifluorometilbenzoico.
La invención se refiere también a un compuesto de
carboxilato de amonio de fórmula
y al enantiómero de dicho compuesto, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son tal y como se han
definido anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula X. Los sustituyentes preferidos para R^{1},
R^{2} y R^{3} son tal y como se han establecido anteriormente
para dicho procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula
X. En el resto amonio, R^{5} y R^{6} son cada uno
preferiblemente ciclohexilo. De la forma más preferible, dicho
compuesto de fórmula XVII es benzoato de
(3S,4R)-diciclohexilamonio-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilo.
La presente invención se refiere también a un
compuesto de fórmula
y al enantiómero de dicho compuesto, en la que
R^{1}, R^{2}, X, Y y X_{c} son tal y como se han definido
anteriormente para dicho procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula V. La presente invención se refiere también a
solvatos de dicho compuesto de fórmula IV y al enantiómero de dicho
compuesto de fórmula IV. Los solvatos preferidos de dicho compuesto
de fórmula IV, y el enantiómero de dicho compuesto, son aquellos
formados con un ligando donador seleccionado de
1-metil-2-pirrolidinona,
dimetilformamida,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
trietilfosfato y 2,2'-dipiridilo. El compuesto de
fórmula IV preferido es
[4R-[3(2R,3R)]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona,
y el solvato preferido de dicho compuesto es
[4R[3(2R,3R)]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona,
solvato de
1-metil-2-pirrolidinona.
El término "halo", tal y como se usa en esta
memoria descriptiva, a menos que se indique de otra forma, quiere
decir fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo", tal y como se usa en
esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otra forma,
incluye radicales de hidrocarburos monovalentes saturados que
tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de
los mismos.
El término "alcoxi", tal y como se usa en
esta memoria descriptiva, incluye grupos O-alquilo
en los que "alquilo" se define anteriormente.
El término "arilo", tal y como se usa en
esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otra forma,
incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático
por eliminación de un hidrógeno, como por ejemplo fenilo o
naftilo.
El término "heteroarilo", tal y como se usa
en esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otra forma,
incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico
aromático por eliminación de un hidrógeno, como por ejemplo
piridilo, furilo, tienilo, isoquinolilo, pirimidinilo y
pirazinilo.
El término "enantiómero", tal y como se usa
en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula
X
quiere decir un compuesto de
fórmula
El término "enantiómero", tal y como se usa
en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula
IX
quiere decir un compuesto de
fórmula
El término "enantiómero", tal y como se usa
en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula
VII
quiere decir un compuesto de
fórmula
El término "enantiómero", tal y como se usa
en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula
VI
quiere decir un compuesto de
fórmula
El término "enantiómero", tal y como se usa
en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula
V
quiere decir un compuesto de
fórmula
El término "enantiómero", tal y como se usa
en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula
IV
quiere decir un compuesto de
fórmula
El término "enantiómero", tal y como se usa
en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula
XVII
\newpage
quiere decir un compuesto de fórmula
El término "enantiómero", tal y como se usa
en esta memoria descriptiva en referencia al compuesto de fórmula
XIX
quiere decir un compuesto de
fórmula
El procedimiento de la presente invención y la
preparación de los compuestos de la presente invención se ilustran
en los siguientes Esquemas. En los siguientes Esquemas y discusión
que sigue, a menos que se indique de otra forma, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{11}, Y,
Z, X, X_{c} y X' son tal y como se han definido anteriormente. Los
siguientes Esquemas y la discusión que sigue describen la
preparación de los compuestos de fórmulas I a XIX. Los siguientes
Esquemas y descripción que sigue también se aplican a los
enantiómeros de los compuestos de fórmulas I a XIX, siendo el
término "enantiómero" tal y como se ha descrito
anteriormente.
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema 1
(continuación)
\newpage
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
Esquema
4
\newpage
En conjunto, la secuencia sintética en el Esquema
I requiere la unión del sustituyente Xc quiral auxiliar al compuesto
I que contiene R^{1} (etapa 1), condensación del aldol asimétrico
con el aldehído III (etapa 2 ó 2'), eliminación reductiva del
sustituyente quiral auxiliar del aldol IV (etapa 3), ciclación
mediada por base del diol V (etapa 4), litiación y boración del
halocromanol VI (etapa 5), acoplamiento del ácido borónico con el
haluro o sulfonato de arilo VIII (etapa 6) e hidrólisis del éster IX
(etapa 7).
En la etapa 1 del Esquema 1 el sustituyente
HX_{c} quiral auxiliar es convertido al correspondiente anión por
tratamiento con una base fuerte adecuada, como por ejemplo una base
de alquillitio, preferiblemente butillitio, en un disolvente
aprótico como por ejemplo un disolvente de éter, preferiblemente
tetrahidrofurano (THF), a una temperatura de aproximadamente -80 a
0ºC, preferiblemente -78 a -55ºC, durante un período de
aproximadamente 20 minutos a una hora. El sustituyente X_{c} es un
sustituyente quiral auxiliar que es adecuado para controlar la
estereoquímica relativa y absoluta en las reacciones aldólicas
asimétricas. Los ejemplos de HX_{c} incluyen
(R)-4-bencil-2-oxazolidinona,
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona,
(4R,5S)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona
y
(4S,5R)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona.
El anión resultante se trata con el agente acilante I, en el que el
grupo W es un haluro, preferiblemente cloruro y R^{1} es tal y
como se ha definido anteriormente, en el mismo disolvente a una
temperatura de aproximadamente -80 a 0ºC, preferiblemente
aproximadamente -75ºC durante un período de aproximadamente una hora
y luego se calentó a aproximadamente -20 a 20ºC, preferiblemente
aproximadamente 0ºC, antes del tratamiento acuoso, el cual se hace
preferiblemente por tratamiento con bicarbonato de sodio acuoso,
para dar el sustituyente quiral auxiliar acilado II.
La etapa 2 del Esquema 1 es una reacción de
"aldol de Evans" que se lleva a cabo en condiciones que son
análogas a aquellas descritas en Evans, D. A.; Bartroli. J.; Shih,
T. L., J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127 y
Gage, J. R.; Evans, D. A., Org. Syn. 1989, 68,
83, incorporándose ambas referencias en esta memoria descriptiva
como referencia. En particular, en la etapa 2 del Esquema 1, el
sustituyente quiral auxiliar acilado II se trata con un ácido de
Lewis, una base y el benzaldehído sustituido III para dar el alcohol
IV con un alto grado de estereoselectividad. El benzaldehído III es
sustituido con un sustituyente Y en orto, el cual sirve como un
grupo saliente durante la ciclación de la etapa 4, un grupo X (o X'
para el Esquema 2, en particular etapa 4 de acoplamineto del Esquema
2) que se sustituye por una cadena lateral arilo durante la etapa 6
de acoplamiento y un sustituyente R^{2}, el cual es tal y como se
ha definido anteriormente. El sustituyente X (o X' en el Esquema 2)
se une a la posición 4 ó 5 del resto fenilo del benzaldehído III. El
grupo Y saliente es típicamente halo o nitro y X es un haluro (y,
para el Esquema 2, X' es un haluro o perfluoroalquilsulfonato
C_{1}-C_{4}). Para preparar el producto aldólico
IV, el sustituyente quiral auxiliar acilado II se trata con un
haluro o sulfonato de boro como por ejemplo sufonato de diboro,
preferiblemente triflato de dibutilboro, en un disolvente aprótico
como por ejemplo diclorometano, a una temperatura de aproximadamente
-78 a 40ºC, preferiblemente -5ºC, durante un período de
aproximadamente 20 minutos, seguido de tratamiento con una base de
tipo amina terciaria como por ejemplo trietilamina o
diisopropiletilamina, preferiblemente trietilamina, a una
temperatura de aproximadamente
-78 a 40ºC, preferiblemente -5 a 5ºC, durante un período de aproximadamente una hora. Esta mezcla se trata con el benzaldehído sustituido III a una temperatura de aproximadamente -100 a 0ºC, preferiblemente aproximadamente
-70ºC, durante un período de aproximadamente 30 minutos. Esta temperatura se deja calentar a una temperatura de aproximadamente -20 a 25ºC, preferiblemente aproximadamente -10ºC, durante un período de aproximadamente una hora y luego se trata con un inactivador oxidativo prótico, preferiblemente por la adición sucesiva de una solución de tampón a pH 7, metanol y peróxido de hidrógeno acuoso a una temperatura de menos de aproximadamente 15ºC, para dar el alcohol IV.
-78 a 40ºC, preferiblemente -5 a 5ºC, durante un período de aproximadamente una hora. Esta mezcla se trata con el benzaldehído sustituido III a una temperatura de aproximadamente -100 a 0ºC, preferiblemente aproximadamente
-70ºC, durante un período de aproximadamente 30 minutos. Esta temperatura se deja calentar a una temperatura de aproximadamente -20 a 25ºC, preferiblemente aproximadamente -10ºC, durante un período de aproximadamente una hora y luego se trata con un inactivador oxidativo prótico, preferiblemente por la adición sucesiva de una solución de tampón a pH 7, metanol y peróxido de hidrógeno acuoso a una temperatura de menos de aproximadamente 15ºC, para dar el alcohol IV.
La etapa 2' del esquema 1 es un procedimiento
alternativo y preferible para proporcionar el alcohol IV usando un
ácido de Lewis que contiene titanio. En la etapa 2' del Esquema 1,
el sustituyente quiral auxiliar acilado II se trata con un haluro
de titanio (IV), preferiblemente tetracloruro de titanio, en un
disolvente aprótico como por ejemplo diclorometano,
1,2-diclorometano o tolueno, preferiblemente
diclorometano, a una temperatura de aproximadamente -80 a 0ºC,
preferiblemente -80 a -70ºC, durante un período de aproximadamente
30 minutos con agitación adicional durante aproximadamente 30
minutos, seguido de tratamiento con una base de tipo amina
terciaria o diamina terciaria como por ejemplo trietilamina o
N,N,N' ,N'-tetrametiletilendiamina, preferiblemente
N,N,N' ,N'-tetrametiletilendiamina, a una temperatura
de aproximadamente -80 a 0ºC, preferiblemente -80 a -65ºC durante
un período de aproximadamente 30 minutos. Esto va opcionalmente, y
preferiblemente, seguido de tratamiento con un ligando donador como
por
ejemplo1-metil-2-pirrolidinona,
dimetilformamida,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona,
trietifosfato o 2,2'-dipiridilo, preferiblemente
1-metil-2-pirrolidinona,
a una temperatura de aproximadamente -80 a 0ºC, preferiblemente -80
a -65ºC, seguido de agitación durante un período de aproximadamente
30 minutos. Esta mezcla se trata con el benzaldehído sustituido III
a una temperatura de aproximadamente -100 a 0ºC, preferiblemente -80
a -65ºC, durante un período de aproximadamente 30 minutos y se deja
calentar a una temperatura de -30 a 30ºC, preferiblemente 0 a 25ºC
durante un período de aproximadamente una a 24 horas,
preferiblemente aproximadamente 4 horas. La mezcla se trata con un
inactivador prótico, preferiblemente cloruro de amonio acuoso, a
una temperatura de -30 a 30ºC, preferiblemente 0 a 25ºC para dar el
alcohol IV. Cuando se hace un tratamiento con un ligando donador, el
alcohol IV, en algunos casos, se proporciona en forma de solvato
cristalino con el ligando donador. Agitando la mezcla de reacción
inactivada con un soporte sólido como por ejemplo Celite® durante un
período de aproximadamente 12 horas a una temperatura de
aproximadamente 20ºC se mejora la filtración de la mezcla de
reacción para la eliminación de subproductos de titanio.
Las condiciones del aldol de titanio de la etapa
2' del Esquema 1 son preferibles y, desde un punto de vista
operacional, más simples que las condiciones del aldol de boro de
la etapa 2 del Esquema 1 en que eliminan el reactivo pirofórico
tributilborano, el reactivo corrosivo ácido tríflico y su
combinación exotérmica en la preparación del ácido de Lewis
triflato de dibutilboro. Además, en contraste con las condiciones
del aldol de titanio descrito en la bibliografía, como por ejemplo
en Evans, D. A.; Rieger, D. L.; Bilodeau, M. T.; Urpi, F., J.
Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1047, las condiciones
del aldol de titanio de la etapa 2' del Esquema 1 proporcionan
elevada selectividad con menos de dos equivalentes del aldehído
III. Preferiblemente, se usa aproximadamente un equivalente de
aldehído III en esta etapa. La expresión "aproximadamente un
equivalente" tal y como se usa en esta memoria descriptiva en
referencia al aldehído III o al compuesto de fórmula
R^{11}C(O)H (tal y como se relata en las
reivindicaciones) quiere decir menos de 1,5 equivalentes de dicho
compuesto. En el artículo anterior de Evans et al., se recoge
que se requerirían dos equivalentes de aldehído para una reacción
del aldol de titanio análoga a la etapa 2' del Esquema 1.
Además de tener utilidad en la preparación de los
agentes terapéuticos de fórmula X, las condiciones del aldol de
titanio de la etapa 2' del Esquema 1 son útiles en la preparación
de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH que se describen en
la solicitud de la patente de Reino Unido nº 2.270.914 (publicada
el 30 de marzo de 1994) y en B. D. Dorsey et al.,
Tetrahedron Letters, 1993, 34 (12), 1851. El Esquema
4 ilustra la aplicación de la reacción del aldol de titanio al
aldehído XVIII en el que R^{11} es alquilo
C_{1}-C_{9}, alquenilo
C_{2}-C_{9} o fenilo sustituido por Y en la
posición 2, X en la posición 4 ó 5, y R^{2} en una de las
posiciones que quedan del resto fenilo, siendo Y, X y R^{2} tal y
como se han definido anteriormente. Las condiciones de reacción para
el Esquema 4 son las mismas que aquellas descritas anteriormente
para la etapa 2' del Esquema 1. El aldehído XVIII abarca el
aldehído III del Esquema 1 y el alcohol XIX abarca el alcohol IV del
Esquema 1. La reacción del esquema 4 se puede usar para preparar
los compuestos inhibidores de la proteasa de VIH que se describen
en la solicitud de la patente de Reino Unido nº 2.270.914, a la que
se hizo referencia anteriormente, donde R^{11} es alquilo
C_{1}-C_{9} o alquenilo
C_{2}-C_{9},preferiblemente
3-ciclohexilpropenilo.
La Tabla 1 ilustra posteriormente cómo el
producto del esquema 4 o la etapa 2' del Esquema 1 pueden variar
dependiendo de las condiciones de reacción que se usen, y, en
particular, cómo aumenta la diaestereoselectividad por incremento de
la cantidad de TMEDA de 1,2 a 3 equivalentes y por la adición de
dos equivalentes de NMP. En la Tabla 1 se usó 1,0 equivalente de
aldehído RCHO para cada reacción, x e y representan equivalentes de
base y de NMP, respectivamente, NMP significa
1-metil-2-pirrolidinona,
TMEDA significa N,N,N' ,N'-tetrametiletilendiamina,
NetiPr_{2} significa diisopropiletilamina y la relación de
diastereómeros se determinó por HPLC. Los isómeros de aldol se
identificaron por separación y conversión a isómeros de ácido
carboxílico conocidos por hidrólisis con LiOH/H_{2}O_{2} según
los procedimientos análogos a aquellos descritos en Van Draanen, N.
A.; Arseniyadis, S.; Crimmins, M. T.; Heathcock, C. H., J. Org.
Chem. 1991, 56, 2499 y Gage, J. R.; Evans, D. A.,
Org. Syn. 1989, 68, 83. El isómero deseado se
indica en negrita.
Esquema para la tabla
1
En la etapa 3 del Esquema 1, se elimina el
sustituyente X_{c} quiral auxiliar (y opcionalmente se recupera
para volver a usarlo en la etapa 1) y el estado de oxidación del
compuesto IV (nivel ácido) se reduce al alcohol deseado V según un
procedimiento análogo al procedimiento descrito en Penning, T. D.;
Djuric, S. W.; Haack, R. A.; Kalish, V. J.; Miyashiro, J. M.;
Rowell, B. W.; Yu, S. S., Syn. Commun. 1990,
20, 307, el cual se incorpora en esta memoria descriptiva
como referencia. En este procedimiento, el alcohol IV se trata con
un agente reductor de tipo hidruro como por ejemplo borohidruro de
litio, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o
borohidruro de calcio, preferiblemente borohidruro de litio, en un
disolvente de éter como por ejemplo THF, éter diisopropílico o éter
metil-terc-butílico, preferiblemente THF, conteniendo
típicamente un disolvente prótico como por ejemplo agua, etanol o
isopropanol, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a
temperatura de reflujo, preferiblemente de 0ºC a temperatura
ambiente (20 a 25ºC).Después de un período de una a 24 horas,
típicamente 12 horas, la reacción se paró con agua con la adición
posterior opcional de peróxido de hidrógeno. El sustituyente
HX_{c} quiral auxiliar se puede recuperar para volver a ser usado
en la etapa 1 por precipitación selectiva, o por extracción de
HX_{c} en un ácido acuoso, preferiblemente ácido clorhídrico, de
una solución del diol V en un disolvente orgánico diisopropiletilo
o una mezcla de acetato de etilo y hexano, seguido de la
neutralización de los extractos de ácido acuso con base, y
extracción de HX_{c} en un disolvente orgánico.
La etapa 4 del esquema 1 es una sustitución
aromática intramolecular donde el hidroxilo primario del diol V
desplaza al grupo saliente Y en orto para generar el sistema de
anillos de cromanol de VI. En particular, el diol V, en el que el
grupo saliente Y es un grupo halo o nitro, preferiblemente un grupo
fluoro, se trata con una base como por ejemplo terc-butóxido
de potasio, bis(trimetilsilil)amida de sodio,
bis(trimetilsilil)amida de potasio, carbonato de cesio
o hidruro de sodio, preferiblemente terc-butóxido de potasio
en un disolvente aprótico como por ejemplo THF, sulfóxido de
dimetilo o
1-metil-2-pirrolidinona,
preferiblemente THF, opcionalmente en presencia de sales de cobre
añadidas a una temperatura de entre temperatura ambiente y 130ºC,
preferiblemente aproximadamente 70ºC, durante un período de una a 24
horas, típicamente aproximadamente 4 horas, dando cromanol VI. En el
cromanol VI el sustituyente X (o X' para el Esquema 2) se une a la
posición 6 ó 7 del anillo cromano.
En la etapa 5 del Esquema 1, el sustituyente X en
el cromanol VI se transforma en litio y luego en un grupo ácido
borónico. Para la litiación, el cromanol VI se trata
preferiblemente primero con metillitio para formar el alcóxido de
litio seguido de butillitio para formar el arillitio. En este
procedimiento, el cromanol VI, en el que X es un haluro,
preferiblemente bromuro o yoduro, se trata con dos equivalentes de
alquillito, preferiblemente primero con un equivalente de metillitio
seguido de un equivalente de butillitio, en un disolvente de éter,
preferiblemente THF, a una temperatura de -78 a 0ºC,
preferiblemente -70 a -65ºC, durante un período de aproximadamente
una hora, seguido de tratamiento con un agente borante como por
ejemplo el complejo borano-THF, a una temperatura
de -78 a 0ºC, preferiblemente -70 a -65ºC, durante un período de
aproximadamente 30 minutos, seguido de inactivación con agua u
opcionalmente ácido acuoso a una temperatura de aproximadamente
-65ºC a temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 0ºC,
dando ácido borónico VII en el que el resto de ácido borónico se
une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano.
La etapa 6 del Esquema 1 es un acoplamiento de
Suzuki entre el ácido borónico VII y el compuesto VIII para formar
el enlace biarilo del compuesto IX. En el compuesto VIII, Z es un
haluro o sulfonato, preferiblemente bromuro, yoduro o
trifluorometanosulfonato, R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6} y R^{3} es tal y como se ha
definido anteriormente. Este procedimiento es análogo al
procedimiento descrito en Miyaura, N.; Suzuki, A., Chem. Rev.
1995, 95, 2457, el cual se incorpora en esta memoria
descriptiva como referencia. Se prefiere este procedimiento al
acoplamiento de especies de cinc o estaño debido a la dificultad
para preparar organometálicos de cinc a gran escala, y a la
toxicidad de los compuestos organometálicos de estaño. En este
procedimiento una mezcla de ácido borónico VII, areno VIII, un
catalizador de paladio como por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de
paladio (II), dímero de cloruro de alilpaladio,
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o paladio a un
10% sobre carbono, preferiblemente paladio a un 10% sobre carbono,
y una base o sal de fluoruro como por ejemplo carbonato de sodio,
trietiamina, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de
tripotasio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio o fluoruro de
tetrametilamonio, preferiblemente fluoruro de potasio, en un
disolvente como por ejemplo etanol, dimetoxietano o tolueno,
conteniendo opcionalmente agua, preferiblemente etanol, se agitan a
una temperatura de entre temperatura ambiente y 130ºC,
preferiblemente a temperatura de reflujo, durante un período de
aproximadamente una a aproximadamente 24 horas, preferiblemente
aproximadamente tres horas, dando el biarilo IX en el que el resto
de éster bencílico se une a la posición 6 ó 7 del anillo
cromano.
La etapa 7 del Esquema 1, el éster IX se trata
con una base de tipo hidróxido acuoso como por ejemplo hidróxido de
sodio acuoso, en un disolvente alcohólico como por ejemplo alcohol
isopropílico, a una temperatura de entre 40ºC y la temperatura de
reflujo, preferiblemente a temperatura de reflujo, durante un
período de aproximadamente una a 24 horas, preferiblemente
aproximadamente seis horas. La mezcla de reacción se enfría a
temperatura ambiente y se reparte entre la base acuosa y el
disolvente orgánico, como por ejemplo una mezcla de hexano y éter
isopropílico. La solución acuosa se acidifica y el compuesto final
X se extrae en un disolvente orgánico como por ejemplo acetato de
etilo. Este procedimiento de extracción del compuesto X con
disolventes orgánicos elimina impurezas neutras, lo cual es
particularmente ventajoso en la última de esta síntesis.
Para facilitar el manejo del ácido carboxílico X,
este compuesto se puede tratar con una amina secundaria de fórmula
NHR^{5}R^{6}, en la que R^{5} y R^{6} son tal y como se han
definido anteriormente, en un disolvente como por ejemplo tolueno,
para formar un carboxilato de amonio de fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y
R^{6} son tal y como se han definido anteriormente. El
carboxilato de amonio XVII se puede tratar con un ácido acuoso como
por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, preferiblemente
ácido clorhídrico, en un disolvente como por ejemplo acetato de
etilo, tolueno o cloruro de metileno, preferiblemente acetato de
etilo, a una temperatura que varía de 0ºC a temperatura ambiente
durante un período de 30 minutos a 3 horas, preferiblemente 1 hora,
para proporcionar el ácido carboxílico
X.
El Esquema 2 ilustra una alternativa a la
secuencia de acoplamiento de las etapas 5 y 6 del Esquema 1. Se
prefiere el procedimiento del Esquema 2. La etapa 1 del esquema 2
es una esterificación del ácido carboxílico XI con alcohol
R^{4}OH, en el que R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido anteriormente para generar el éster XII. En este
procedimiento, el ácido carboxílico XI se trata con alcohol
R^{4}OH, preferiblemente un alcohol primario o secundario como
por ejemplo alcohol 2,2-dimetilpropílico y un ácido
como por ejemplo el ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido
metanosulfónico, ácido toluensulfónico o el ácido canforsulfónico,
preferiblemente ácido sulfúrico, en un disolvente como por ejemplo
tolueno, diclorometano o dicloroetano, preferiblemente tolueno, a
una temperatura de 0ºC a temperatura de reflujo, preferiblemente a
temperatura de reflujo, durante un período de una a 24 horas,
típicamente 4 horas, para proporcionar el éster XII.
En la etapa 2 del Esquema 2, el éster XII se
trata con una base y la especie con metal en orto resultante se
captura con un trialquilborato para dar el éster de boronato XIII.
En la etapa 3 del Esquema 2, el éster de boronato XIII se hidroliza
al correspondiente ácido borónico XIV, lo que se lleva a cabo por
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. En las
etapas 2 y 3 del Esquema 2, el éster XII se trata con una base de
tipo amida metálica como por ejemplo la diisopropilamida de litio,
dietilamida de litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina
de litio o
bis(2,2,6,6-tetrametilpiperidino)magnesio,
preferiblemente diisopropilamida de litio, en presencia de un
tri(alquil C_{1}-C_{4})borato
como por ejemplo triisopropilborato, trietilborato o trimetilborato,
preferiblemente triisopropilborato, y un disolvente de éter como
por ejemplo THF, éter diisopropílico, dioxano o éter
metil-tercbutílico, preferiblemente THF, sobre un intervalo
de temperatura de aproximadamente -78ºC a temperatura ambiente (20
a 25ºC), preferiblemente aproximadamente 0ºC. Después de un período
de 10 minutos a 5 horas, típicamente 1 hora, la reacción se para
con ácido acuoso para proporcionar el ácido borónico XIV.
Para facilitar el manejo del ácido borónico XIV
antes de proceder con la etapa 4 del Esquema 2, se puede hacer
reaccionar el ácido borónico XIV con un aminodiol tal y como se
ilustra en el Esquema 3. En el Esquema 3, se hace reaccionar el
ácido borónico XIV con el aminodiol XV, en el que R^{8}, m y n
son tal y como se han definido anteriormente en un disolvente como
por ejemplo isopropanol, etanol, metanol, hexanos, tolueno o una
combinación de los disolventes anteriores, preferiblemente
isopropanol, a una temperatura dentro del intervalo de 0ºC a
temperatura de reflujo, preferiblemente a temperatura ambiente,
durante un período de 15 minutos a 10 horas, preferiblemente 10
horas, para proporcionar el complejo amina XVI. Para proceder con
la etapa 4 del esquema 2, el complejo amina XV se hidroliza a ácido
borónico XIV según los procedimientos que los expertos en la
técnica conocen. Tales procedimientos incluyen el uso de ácido
acuoso como por ejemplo ácido clorhídrico.
La etapa 4 del Esquema 2 es un acoplamiento de
Suzuki entre el ácido borónico XIV y el cromanol VI para formar el
enlace biarilo de IX. En este procedimiento se prepara una mezcla
que contiene el ácido borónico XIV, cromanol VI, un catalizador de
paladio como por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de
paladio (II), dímero de cloruro de alilpaladio,
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o paladio a un
10% sobre carbono, preferiblemente
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), una base o sal de
fluoruro como por ejemplo carbonato de sodio, trietiamina,
bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de tripotasio,
fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, hidróxido de sodio,
hidróxido de bario o fluoruro de tetrametilamonio, preferiblemente
carbonato de sodio, y un disolvente como por ejemplo tolueno,
etanol, dimetoxietano, opcionalmente que contenga agua,
preferiblemente tolueno que contenga agua. En el cromanol VI, el
cual se prepara según el Esquema 1, X', el cual se une a la
posición 6 ó 7 del anillo cromano, representa un haluro o un
perfluoroalquilsulfonato C_{1}-C_{4},
preferiblemente bromuro, yoduro o trifluorometanosulfonato. La
mezcla se agita a una temperatura de entre temperatura ambiente y
temperatura de reflujo, preferiblemente a temperatura de reflujo,
durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 6
horas, preferiblemente 1 hora, para proporcionar el biarilo IX.
En la etapa 5 del Esquema 2, el éster IX se
hidroliza para proporcionar el ácido carboxílico X tal y como se ha
descrito anteriormente para la etapa 7 del Esquema 1.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención, pero esta no se limita a los detalles de los mismos. En
los siguientes ejemplos, el término "temperatura ambiente"
significa una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente
20ºC a aproximadamente 25ºC.
A una solución de
(R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona
(910 g, 5,14 mol) y 500 mg de 2,2'-dipiridilo como
indicador en tetrahidrofurano (9 l) a -78ºC se añadió durante 30
minutos una solución 2,5 M de BuLi en hexanos (2,03 l, 5,14 mol). La
temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a menos de -55ºC
durante la adición. La mezcla de reacción se enfrió a -75ºC y se
añadió cloruro de hidrocinamoílo (950 g, 5,63 mol) durante 5
minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC, en el punto
en el que se juzgó que la mezcla de reacción estaba completa por
cromatografía en capa fina (hexanos/acetato de etilo, 2:1). La
reacción se paró por adición de bicarbonato de sodio acuoso a un
10% (3,6 l) y cloruro de sodio acuoso saturado (3,6 l) y agua (3,6
l). Se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo (3
l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato de
sodio acuoso a un 5% (3,6 l) y cloruro de sodio saturado (2 l), se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío a
aproximadamente 2 l de una suspensión amarilla viscosa. Esta pasta
se disolvió en acetato de etilo (3 l), se concentró hasta un sólido
y se disolvió en acetato de etilo a 50ºC. Se añadieron hexanos
(10,7 l), y la mezcla se enfrió lentamente a 10ºC dando lugar a la
precipitación de sólidos los cuales se agitaron a 10ºC durante 30
minutos. Los sólidos se recuperaron por filtración, se lavaron con
hexanos y se secaron al aire a temperatura ambiente dando 1,4 kg
(88%) de
(R)-4-bencil-3-(3-fenil-propionil)-oxazolidin-2-ona
en forma de agujas amarillo claro: ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,14-7,33 (m, 10H), 4,66 (m,
1H), 4,17 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 3,26 (m, 3H), 3,03 (t, J = 7 Hz,
2H), 2,75 (dd, J = 9,5, 13,4 Hz, 1H); IR 1787, 1761, 1699, 1390,
1375, 1308, 1208, 1203, 746, 699 cm^{-1}; p.f.
102-104ºC.
A una solución de
(R)-4-bencil-3-(3-fenil-propionil)-oxazolidin-2-ona
(1064 g, 3,44 mol) en diclorometano (5,6 l) a -5ºC se añadió
triflato de dibutilboro (1133 g, 4,13 mol) durante 20 minutos,
seguido de la adición de trietilamina (719 ml, 5,16 mol) mientras
que se mantenía la temperatura de reacción a menos de 5ºC. Esta
mezcla se enfrió a -70ºC y se añadió una solución de
4-bromo-2-fluoro-benzaldehído
(699 g, 3,44 mol), en diclorometano (2 l) durante 30 minutos. Se
dejó calentar la mezcla a -10ºC durante 1 hora, en el punto en el
que se juzgó que la mezcla de reacción estaba completa por
cromatografía en capa fina (hexanos/acetato de etilo, 2:1). La
reacción se paró por adición de tampón a pH 7 de fosfato de potasio
monobásico-hidróxido de sodio (3,5 l) durante 30
minutos seguido de metanol (1,8 l) y peróxido de hidrógeno acuoso a
un 35% (1,8 l) durante una hora y media mientras se mantenía una
temperatura de reacción de menos de 15ºC. Se separó la capa
orgánica, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (6,7 l) y
se diluyó con etanol anhidro (4 l) y bisulfito de sodio acuoso a un
25%. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (4 l), se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró a vació dando 1818 g (103%
de peso bruto) de
[4R-[3(2R,3R)]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]oxazolidin-2-ona
en forma de un aceite viscoso de color ámbar: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
7,16-7,32 (m, 10H), 6,94-6,96 (m,
2H), 5,35 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,92-5,29 (m, 1H),
4,45-4,51 (m, 1H), 3,92 (m, 2H),
3,01-3,14 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 3,1, 13,6 Hz, 1H),
2,05 (dd, J = 10,0, 13,5 Hz, 1H); IR 3460 (a), 1780, 1696, 1483,
1388, 1350, 1209, 1106, 1068, 877, 760, 747, 701, 583, 512, 486
cm^{-1}.
A una solución de
(R)-4-bencil-3-(3-fenil-propionil)-oxazolidin-2-ona
(12,0 kg, 38,8 mol) en diclorometano (180 l) a -70ºC a -80ºC se
añadió tetracloruro de titanio (8,8 kg, 46,6 mol) durante 30 minutos
para dar una suspensión espesa, la cual se agita durante 30 minutos
adicionales a -70ºC a -80ºC. Se añadió
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (17,6 l, 116, 4
mol) durante 30 minutos dando una mezcla de reacción más fluida. Se
añadió
1-metil-2-pirrolidinona
(7,6 kg, 77,6 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos, todo mientras se mantenía una temperatura de reacción de
menos de -65ºC. Se añadió una solución de
4-bromo-2-fluoro-benzaldehído
(7,9 kg, 38,8 mol) en diclorometano (38 l) durante 30 minutos
mientras se mantenía una temperatura de reacción de menos de o igual
a -68ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción a 20ºC durante 8
horas en el punto en el que se enfrió a 10ºC y se inactivó con una
solución de 5,0 kg de cloruro de amonio en 11 l de agua dando lugar
a un precipitado blanco y a una exoterma a 28ºC. Se añadió Celite®
(12 kg) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 20ºC.
La mezcla de reacción se filtró, se concentró atmosféricamente
hasta un aceite, se trató con hexanos (120 l), se concentró a
aproximadamente 50 l, se enfrió lentamente a 0ºC y se granuló
durante 24 horas. El producto bruto, 24,3 kg, se aisló por
filtración, se combinó con los productos brutos de dos reacciones
similares en 110 l de diclorometano, se trató con 320 l de hexanos,
se concentró atmosféricamente a un volumen final de aproximadamente
250 l (temperatura del destilado de 65ºC), se sembró con producto
auténtico y se enfrió lentamente con granulación durante 18 horas a
20ºC. La filtración dio 67,4 kg (94%) de
[4R-[3(2R,3R)]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]oxazolidin-2-ona,
solvato de
1-metil-2-pirrolidinona
en forma de un sólido granular ligeramente tostado: ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
7,15-7,29 (m, 10H), 6,94 (dd, J = 1,9, 7,2 Hz, 2H),
5,34 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,91-4,96 (m, 1H),
4,44-4,49 (m, 1H), 3,90-3,95 (m,
2H), 3,55 (bs, 1H), 3,37 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H),
3,00-3,13 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,82 (dd, J = 3,3,
13,3 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H); IR 3150 (a), 1776,
1695, 1652, 1600, 1221, 1050, 996, 953, 875 cm^{-1}; p.f.
80-83ºC.
Se diluyó una solución 2 M de borohidruro de
litio en tetrahidrofurano (1,7 l, 3,4 mol) con tetrahidrofurano
(1,7 l) y se trató cuidadosamente con agua (61 ml, 3,4 mol) durante
15 minutos. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que
la evolución de hidrógeno terminó (media a una hora), y luego se
añadió a una solución de
[4R-[3(2R,3R)]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-
hidroxi-propionil]oxazolidin-2-ona
(1,75 kg, 3,4 mol) en tetrahidrofurano (8,75 l) a 0ºC durante 30
minutos. Se dejó calentar la suspensión lechosa de color blanco
resultante a temperatura ambiente durante 12 horas en el punto en
el que se juzgó que estaba completa por cromatografía en capa fina
(hexanos/acetato de etilo, 2:1). La mezcla de reacción se enfrió a
15ºC y se inactivó con agua (5,25 l) durante 15 minutos y se agitó
10 minutos adicionales antes de añadir peróxido de hidrógeno acuoso
a un 35% (2,6 l) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó
durante 15 minutos y luego se diluyó con acetato de etilo (5,3 l) y
agua (4 l). Se separó la capa orgánica y se lavó con agua (5,3 l),
bisulfito de sodio acuoso a un 5% (5,25 l) y cloruro de sodio
acuoso saturado a un 50% (7,5 l). Se detectaron los peróxidos en la
capa orgánica por lo que se lavó adicionalmente con bisulfito de
sodio acuoso a un 5% (5 l) y cloruro de sodio acuoso saturado a un
50% (6 l). La capa orgánica se concentró a vacío hasta un aceite,
se diluyó con acetato de etilo (4 l) y hexanos (13 l) y se lavó con
ácido clorhídrico acuoso 1N (6 veces, 17 l) para eliminar la
(R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona.
La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado
(5,3 l), se diluyó con tolueno (2 l) y se concentró a vacío dando
1138 g (98%) de
(1R,2S)-2-bencil-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-propano-1,3-diol
en forma de aceite: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,47-7,51 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 1,9, 8,3Hz, 1H),
7,15-7,25 (m, 4H), 7,04-7,06 (m,
2H), 5,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 3,0, 10,7 Hz, 1H),
3,64 (dd, J = 5,0, 10,8 Hz, 1H), 3,44 (bs, 1H), 2,68 (dd, J = 11,0,
13,8 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 4,1, 13,9 Hz, 1H),
2,15-2,20 (m, 1H), 2,01 (bs, 1H); IR 3370 (a), 3269
(a), 1485, 1406, 1213, 1033, 1021, 870, 700 cm^{-1}.
Se añadió una solución 1 M de
bis(trimetilsislil)amida de sodio en tetrahidrofurano
(6,55 l, 6,55 mol) durante 20 minutos a una solución de
(1R,2S)-2-bencil-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-propano-1,3-diol
(1975 g, 5,82 mol) en sulfóxido de dimetilo (9,88 l) a temperatura
ambiente. La mezcla se calentó lentamente a 60ºC en un aspirador a
vacío para desplazar el tetrahidrofurano de la mezcla de reacción y
luego se calentó a 60 a 65ºC durante 5 horas en un aspirador a
vacío en el punto en el que se juzgó que la reacción se había
completado según una cromatografía en capa fina (hexanos/acetato de
etilo, 2:1). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente
y se inactivó por adición de agua (10 l) seguido de ácido
clorhídrico acuoso 1N (10 l). La suspensión de color tostado
resultante se filtró, se lavó con agua (2 l) y se disolvió en
acetato de etilo (12 l). Esta solución se lavó con agua (dos veces,
12 l), se concentró a un volumen bajo, se disolvió en éter
isopropílico (4 l) y se concentró a presión atmosférica a 50 a 60ºC
a 1,0 l, en el punto en el que los sólidos comienzan a precipitar.
La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, se agitó
durante 12 horas, se concentró a la mitad de su volumen, se enfrió
a 0 a 5ºC y se filtró dando 916 g (49%) de
(3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol
en forma de un sólido blanco. El filtrado se concentró hasta un
aceite oscuro (906 g), se disolvió en éter isopropílico (1,5 l) a
reflujo, se enfrió a temperatura ambiente, se agitó y se filtró
dando 82 g adicionales de sólido. El filtrado se concentró y se
sometió a cromatografía en gel de sílice (tamiz del 60 al 230)
eluyendo con hexanos/acetato de etilo 3:1. Las fracciones ricas en
producto se concentraron y recristalizaron a partir de éter
isopropílico dando 82 g adicionales de sólido. El rendimiento total
del
(3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol
fue de 1080 g (58%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,29-7,33 (m, 2H), 7,21-7,25 (m,
1H), 7,15-7,19 (m, 3H), 7,06-7,09
(m, 2H), 4,44 (bs, 1H), 4,21 (dd, J = 2,6, 11,3 Hz, 1H), 3,97 (dd, J
= 4,5, 11,3 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 6,5, 13,8 Hz, 1H), 2,51 (dd, J =
9,1, 13,8 Hz, 1H), 2,18-2,23 (m, 1H), 1,85 (d, J =
4,3 Hz, 1H); IR 3274 (a), 3181 (a), 1598, 1573, 1493, 1480, 1410,
1410, 1219, 1070, 1052, 1023, 859, 700 cm^{-1}; p.f.
143,5-144,0ºC.
A una solución de
(1R,2S)-2-bencil-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-propano-1,3-diol
(preparada a partir de 33,5 kg (54,8 moles) de
[4R-[3(2R,3R)]]-4-bencil-3-[2-bencil-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-3-hidroxi-propionil]oxazolidin-2-ona,
solvato de
1-metil-2-pirrolidinona
sin aislamiento) en 185 l de tetrahidrofurano se añadieron 12,9 kg
(115 mol) de terc-butóxido de potasio. La mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 4 horas en el punto en el que se
encontró la reacción se había completado por cromatografía en capa
fina (hexanos/acetato de etilo, 3:1). La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con 170 l de agua, se
diluyó con 83 l de acetato de etilo y se acidificó a pH 5,3 (capa
acuosa) con 7,5 l de ácido clorhídrico concentrado. La capa
orgánica se concentró a vacío hasta aproximadamente 38 l de una
pasta, se diluyó con 76 l de éter isopropílico, se calentó para
disolver los sólidos, se enfrió lentamente a 0ºC y se granuló a 0ºC
durante 12 horas. Se aislaron 5,1 kg de
(3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol
como sólido blanco por filtración. La solución madre se lavó con 4 l
de cloruro de sodio acuoso saturado, se concentró a un volumen
final de 57 l y se granuló a 0ºC durante 12 horas dando lugar a un
segundo montón de
(3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol.
Se inactivó una segunda mezcla de reacción
idéntica, se diluyó con acetato de etilo y se acidificó tal y como
se ha descrito anteriormente. La capa orgánica se secó sobre 10 kg
de sulfato de magnesio, se concentró atmosféricamente hasta
aproximadamente 30 l de una pasta, se diluyó con 38 l de éter
isopropílico, se concentró a aproximadamente 57 l, se enfrió
lentamente y se granuló de 0ºC a 10ºC durante 12 horas. Se aislaron
8,7 kg de
(3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol
por filtración. La solución madre se combinó con el licor madre del
segundo montón de la primera reacción, se concentró hasta un
aceite, se solidificó por enfriamiento, se granuló en 6 l de éter
isopropílico a 20ºC durante 12 horas y a 0ºC durante 2 horas y se
filtró dando 6,3 kg de
(3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol
después de lavar con éter isopropílico frío. Los montones
combinados de ambas reacciones se secaron dando 20,8 kg (59%) de
(3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol.
A una solución de
(3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol
(377 g, 1,18 mol) en tetrahidrofurano (5,6 l) a -75ºC se añadió una
solución 1,48 M de metillitio en éter (1,6 l, 2,37 mol) durante 45
minutos mientras se mantenía una temperatura de menos de -65ºC. La
mezcla de reacción se agitó a menos de -65ºC durante 1 hora, seguido
de la adición de una solución 2,5 M de butillitio en hexanos (440
ml, 1,3 mol) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a
menos de -65ºC durante 1 hora, seguido de la adición de una
solución 1,0 M del complejo borano-tetrahidrofurano
en tetrahidrofurano (5,9 l, 5,9 mol) durante 30 minutos. La mezcla
de reacción se calentó a 0ºC, se inactivó por adición de agua (4,4
l), se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso 1 N (4 l) y se
extrajo con éter isopropílico (4 l). La capa acuosa se extrajo con
éter isopropílico (4 l) y las capas orgánicas combinadas se lavaron
con hidróxido de sodio acuoso 0,5 N (7,2 l). La capa acuosa se
ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico acuoso 1N (5,5 l) y se extrajo
con acetato de etilo (5,4 l y 2,7 l). Las capas combinadas de
acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron a vacío dando 304,5 g (91%) de ácido
(3S,4R)-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)borónico
en forma de espuma amarilla: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,35-7,00 (m, 8H), 4,42 (d, J = 4,1 Hz,
1H), 4,19 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 6,2, 13,8
Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (m, 1H); IR 3330 (a), 1413, 1348, 1320,
1211, 1025, 749, 730, 700 cm^{-1}.
Se calentó una mezcla de
2-yodo-4-trifluorometilo-benzoato
de etilo (723 g, 2,1 mol), fluoruro de potasio (366 g, 6,3 mol),
paladio a un 10% sobre carbón (157 g, seco de agua a un 50%) y
etanol anhidro (6,27 l) durante 3 horas en el punto en el cual la
cromatografía en capa fina (tolueno/ácido acético, 5:1) indicaba que
la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó
con éter isopropílico (8 l), se filtró a través de Celite® y se
lavó con bicarbonato de sodio acuoso (1,5 l). Se separó la capa
acuosa y se extrajo con éter isopropílico (3 l). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua (6 l), se secaron sobre sulfato de
magnesio y se trataron con Darco® G-60 (1,0 kg) y
gel de sílice (1 kg, tamiz del 70 al 230) a temperatura ambiente. La
mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice
(tamiz del 70 al 230) y se concentró a vacío hasta 922 g de un
aceite oscuro. Este aceite se diluyó con acetato de etilo (1 l) y se
filtró a través de una columna de gel de sílice (2 kg) eluyendo con
acetato de etilo, dando una solución de color ámbar claro que se
concentró para dar 897 g (92%) del éster etílico del ácido
(3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico
en forma de un aceite ámbar claro: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,63-7,67 (m, 2H), 7,18-7,38 (m,
6H), 6,91 (dd, J = 1,8, 7,8Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,55
(bs, 1H), 4,25 (dd, J =2,7, 11,2 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
4,00 (ddd, J = 1,0, 4,5, 11,2 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 6,4, 13,9 Hz,
1H), 2,56 (dd, J = 9,3, 13,8 Hz, 1H), 2,26 (m, 1H),1,93 (d, J = 4,3
Hz, 1H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H); IR 3307 (a), 3216 (a), 1734,
1339, 1298, 1247, 1191, 1175, 1118, 1097, 1050 cm^{-1}.
Se calentó a reflujo una mezcla del éster etílico
del ácido
(3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico
(897 g, 1,93 mol) e hidróxido sódico acuoso a un 10% (980 ml, 2,72
moles) en alcohol isopropílico (9 l) durante 6 horas, se enfrió a
temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (13,5 l), hexanos (9 l) y éter
isopropílico (4,5 l) Se separó la capa acuosa y se extrajo con
hexanos (9 l) y éter isopropílico (4,5 l), se ajustó a pH 2 con
ácido clorhídrico acuoso 2N y se extrajo con acetato de etilo (8 l
y 4 l). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con
agua (6 l), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a
vacío hasta un aceite ámbar oscuro, el cual se diluyó con tolueno
(2 l) y se concentró de nuevo hasta un aceite. El aceite se
disolvió en tolueno (4,2 l) a 60ºC y se añadieron hexanos (8,8 l) a
una velocidad para mantener una temperatura de más de 50ºC. Los
sólidos de color tostado que precipitaron lentamente al enfriar
lentamente a temperatura ambiente durante varias horas se filtraron
y lavaron con hexano/tolueno 2:1 (2 l). Los sólidos se disolvieron
en tolueno (5 l) a 60ºC, se trataron con Darco®
G-60, se filtraron, se lavaron con tolueno y se
concentraron a vacío hasta aproximadamente 4,0 l. La mezcla se
calentó a 50 a 60ºC, se trató gota a gota con hexanos (8,6 l), se
enfrió y se granuló a 5ºC durante 1 a 2 horas. Los sólidos
resultantes se filtraron, se lavaron con hexanos/tolueno 2:1 (2 l)
y la torta húmeda se agitó con hexanos (4 l) a reflujo durante 30
minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se granuló
durante 1 hora, se filtró y los sólidos resultantes se secaron a
vacío durante una noche para proporcionar 450 g (55%) de ácido
(3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico
en forma de un sólido de color crudo: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,1,
8,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,15-7,32 (m, 6H), 6,89
(dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,1 (bs, 2H),
4,50 (d, J =4,3, Hz, 1H), 4,18 (dd J = 2,7, 11,2 Hz, 1H), 3,94 (dd,
J = 4,6, 11,0 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 6,1, 13,8 Hz, 1H), 2,51 (dd, J
= 9,4, 13,9 Hz, 1H), 2,22 (m, 1H); IR 3454, 3218 (a), 1699, 1431,
1337, 1299, 1275, 1258, 1191, 1178, 1135, 1123, 700 cm^{-1}; p.f.
142ºC.
A una suspensión de ácido
4-trifluorometilbenzoico (75,0 g, 394 mmol) y
alcohol 2,2-dimetilpropílico (70,5 g, 800 mmol) en
tolueno (500 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (3,0 ml). La
mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura
ambiente, se vertió en carbonato de sodio acuoso saturado (250 ml) y
se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con carbonato de
sodio acuoso saturado (250 ml) y salmuera (100 ml) y se concentró
para dar éster 2,2-dimetilpropílico del ácido
4-trifluorometilbenzoico (102 g, rendimiento de un
99%) en forma de un líquido amarillo: R_{f}: 0,66 (acetato de
etilo/hexanos 25/75); IR 2932, 1727, 1327, 1280, 1133, 1066, 862,
775, 704 cm^{-1}: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16
(d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 1,04
(s, 9H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 26,51, 31,61,
74,72, 123,63 (q, J = 272,7 Hz), 125,4, 129,9, 133,7, 134,35 (q, J =
31,7 Hz), 165,35.
Se añadió triisopropilborato (9,00 ml, 39,0 mmol)
a una solución de éster 2,2-dimetilpropílico del
ácido 4-trifluorometilbenzoico (5,225 g, 16,23 mmol)
en tetrahidrofurano (40 ml). La solución se enfrió a -78ºC y se
añadió gota a gota diisopropilamida de litio (12,0 ml de una
solución en tetrahidrofurano/heptano, 24,0 mmol) durante 5 minutos.
La solución roja se agitó durante 30 minutos, se calentó a 0ºC y se
inactivó por la adición lenta de ácido clorhídrico 1 N (50 ml). Se
dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente, se agitó durante 30
minutos y se añadió a hexanos (200 ml). Se separaron las capas y la
capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 2 N (2
veces con 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (50 ml). Los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron hasta un aceite. El producto bruto se cristalizó a
partir de heptano (40 ml) para proporcionar el ácido
2-(2,2-dimetil-propoxicarbonil)-5-trifluorometilbencenoborónico
(3,037 g, rendimiento de un 62%) en forma de un sólido blanco: p.f.
= 159-160ºC; IR 3377 (a), 2963, 1703, 1371, 1308,
1171, 1131, 794, 709 cm^{-1}: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO/D_{2}O)
\delta 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66
(s, 1H), 3,94 (s, 2H), 0,95 (s, 9H); ^{13}C RMN (100 MHz,
DMSO/D_{2}O) \delta 26,69, 31,69, 74,91, 125,29, 125,75, 128,30,
129,62, 131,98 (q, J = 31,8 Hz), 136,28, 142,68, 166,90.
Una solución bifásica de éster
2,2-dinetilpropílico del ácido
(3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico
(1,72 g, 5,66 mmol),
(3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol
(1,80 g, 5,63 mmol), carbonato de sodio (1,82 g, 17,2 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (12 mg, 0,19 mol)
en tolueno (15 ml) y agua (9 ml) se agitó a reflujo durante 100
minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
vertió en agua (40 ml) y se extrajo con diisopropiléter (75 ml).
Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (50 ml), se trataron
con Darco® G-60, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron a través de Celite® y se concentraron. El
producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice
(acetato de etilo/hexanos 20/80) para proporcionar el éster
2,2-dimetilpropílico del ácido
(3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico
en forma de una espuma blanca (2,35 g, rendimiento de un 84%):
R_{f}: 0,32 (acetato de etilo /hexanos 25/75); IR 3407 (a), 2961,
1721, 1336, 1292, 1252, 1172, 1134, 1110, 1022, 848, 749 cm^{-1};
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H),
7,19-7,37 (m, 6H), 6,88-6,93 (m,
2H), 4,53 (t, J =4,4, Hz, 1H), 4,22 (dd J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 3,99
(dd, J = 11,2, 3,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,73 (dd, J = 13,8, 6,3
Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 13,6, 9,4 Hz, 1H), 2,20-2,80
(m, 1H), 1,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 0,74 (s, 9H); ^{13}C RMN (100
MHz, CDCl_{3}) \delta 26,64, 30,96, 34,62, 41,53, 64,76, 67,42,
75,33, 116,77, 121,07, 122,97, 124,13, 126,44, 127,50, 127,54,
128,45, 128,60, 128,92, 129,11, 130,25, 139,08, 141,69, 142,03,
154,44, 168,14.
Una solución del éster
2,2-dimetilpropílico del ácido
(3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico
(2,34 g, 4,69 mmol) en alcohol isopropílico (23 ml) se trató con
hidróxido de sodio acuoso a un 10% (2,3 ml, 6,4 mmol) y se calentó
a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se vertió en agua (34 ml) y se extrajo con
hexanos (23ml) y éter isopropílico (13 ml), se ajustó a pH 2 con
ácido clorhídrico acuoso 6 N y se extrajo con acetato de etilo (dos
veces con 40 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se
lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se concentraron hasta una espuma blanca, la cual se
recristalizó a partir de tolueno/hexanos. Los sólidos resultantes se
filtraron y se lavaron con hexanos y la torta húmeda se agitó con
hexanos (20 ml) durante 1 hora. La mezcla se filtró y los sólidos
resultantes se secaron a vacío para proporcionar 1,01 g
(rendimiento de un 50%) de ácido
(3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico
en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64
(s, 1H), 7,18-7,36 (m, 6H), 6,91 (dd, J = 7,9, 1,7
Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J =4,2, Hz, 1H), 4,24
(dd J = 11,2, 2,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,0, 4,0 Hz, 1H), 2,76
(dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 13,7, 9,3 Hz, 1H),
2,24-2,26 (m, 1H);
Se añadió triisopropilborato (73,0 ml, 316 mmol)
a una solución de éster 2,2-dimetilpropílico del
ácido 4-trifluorometilbenzoico (35,8 g, 138 mmol).
La solución se enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota diisopropilamida
de litio (73,0 ml, de una solución 2,0 M en
tetrahidrofurano/heptano, 146,0 mmol) durante 20 minutos y se agitó
la solución roja durante 30 minutos adicionales. Se añadieron
hexanos (200 ml) seguido de ácido clorhídrico 1 N (200 ml). La
mezcla se agitó durante 10 minutos y se vertió en hexanos (200 ml).
La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N (dos veces con
150 ml) y salmuera (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta
aproximadamente 200 ml. Se añadieron alcohol isopropílico (100 ml) y
dietanolamina (15,95 g, 151,7 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 10 horas. Los sólidos se filtraron y se
lavaron con una mezcla de alcohol isopropílico (15 ml) y hexanos
(30 ml) para proporcionar el éster
2,2-dimetilpropílico del ácido
2-[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-il-4-trifluorometilbenzoico
(37,83 g, rendimiento de un 74%) en forma de un sólido blanco: p.f.
= 233-234ºC; IR 3077, 2963, 2862, 1722, 1480, 1467,
1371, 1331, 1298, 1290, 1279, 1254, 1161, 1117, 1108, 1087, 1074,
995, 952, 862 cm^{-1}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,23 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz,
1H), 6,33 (a s, 1H), 4,08-4,14 (m, 2H), 3,98 (s,
2H), 3,93-3,98 (m, 2H), 3,43-3,50
(m, 2H), 2,88-2,94 (m, 2H), 1,02 (s, 9H); ^{13}C
RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 26,51, 31,69, 50,92, 63,33,
74,72, 123,94, 128,59, 132,06, 139,61, 171,56.
Una mezcla del éster
2,2-dimetilpropílico del ácido
2-[1,3,6,2]dioxazaborocan-2-il-4-trifluorometilbenzoico
(7,04 g, 18,9 mmol) en tolueno (45 ml) y ácido clorhídrico 1,5 N (45
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se eliminó
la capa acuosa y se añadió carbonato de sodio (2,73 g, 25,8 mmol),
(3S,4R)-3-bencil-7-bromo-croman-4-ol
(5,47 g, 17,1 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0) (24,0 mg, 20,8 \mumol) y agua (20 ml). La solución bifásica
se agitó a reflujo durante 100 minutos, se enfrió a temperatura
ambiente y se vertió en agua (50 ml). Se separaron las capas y la
capa orgánica se trató con Darco® G-60, se filtraron
y se concentraron. El éster bruto se disolvió en alcohol
isopropílico (80 ml) y se añadió hidróxido de sodio acuoso a un 10%
(8,0 ml). La solución se calentó a reflujo durante 3 horas, se
enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (120 ml) y se
extrajo con hexanos (80 ml) y éter isopropílico (40 ml). La capa
acuosa se lavó con hexanos (80 ml) y éter isopropílico (40 ml), se
ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 6 N y se extrajo con éter
metil-terc-butílico(dos veces con 75 ml). Los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron. El producto bruto se disolvió en
metil-terc-butílico (40 ml) y se añadió diciclohexilamina
(4,10 ml, 20,6 mmol). La mezcla se agitó durante una noche y el
sólido se filtró y se lavó con metil-terc-butílico (20 ml)
para dar benzoato de
(3S,4R)-diciclohexilamonio-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilo
(7,32 g, rendimiento de un 70%): p.f. = 209-210ºC;
IR 3307, 3025, 2939, 2858, 1626, 1564, 1429, 1398, 1388, 1333, 1168,
1119, 903, 875, 846, 838 cm^{-1}; ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17-7,31 (m, 6H), 7,08 (dd, J
= 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,7, Hz, 1H), 4,48 (d, J = 4,4 Hz,
1H), 4,17 (dd J = 11,0, 2,6 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz,
1H), 2,74-2,79 (m, 3H), 2,50 (dd, J = 13,8, 9,4 Hz,
1H), 1,80-1,82 (m, 4H), 2,20 (a s, 1H),
1,68-1,70 (m, 4H), 1,56 (d, J = 12,2 Hz, 2H),
1,00-1,26 (m, 10H); ^{13}C RMN (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 24,70, 24,73, 25,03, 28,94, 29,09, 34,75,
41,75, 52,64, 65,00, 67,57, 116,50, 121,42, 122,59, 123,77, 126,38,
126,73, 128,03, 128,55, 129,06, 129,45, 138,95, 139,16, 142,51,
144,20, 154,04, 173,85.
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de
benzoato de
(3S,4R)diciclohexilamonio-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilo
(2,37 g, 3,89 mmol) en acetato de etilo (25 ml) y ácido clorhídrico
1 N (25 ml) durante 1 hora. La mezcla se vertió en acetato de etilo
(20 ml) y se eliminó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con
agua (seis veces con 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró para proporcionar ácido
(3S,4R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-croman-7-il)-4-trifluorometilbenzoico
(1,66 g, rendimiento de un 100%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64
(s, 1H), 7,18-7,36 (m, 6H), 6,91 (dd, J = 7,9, 1,7
Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J =4,2, Hz, 1H), 4,24
(dd J = 11,2, 2,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,0, 4,0 Hz, 1H), 2,76
(dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 13,7, 9,3 Hz, 1H),
2,24-2,26 (m, 1H);
A una solución de
(4R,5S)-4-metil-5-fenil-3-(3-fenil-propionil)-oxazolidin-2-ona
(1,50 g, 4,8 mmol) en diclorometano (23 ml) a -70ºC se añadió
tetracloruro de titanio (0,6 ml, 5,3 mmol) dando una solución de
color amarillo anaranjado, la cual se agitó durante 15 minutos a
-70ºC. Se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina
(2,2 ml, 15 mmol) durante 10 minutos dando una mezcla de reacción
rojo oscuro, la cual se agitó durante 70 minutos a -78ºC. Se añadió
gota a gota
1-metil-2-pirrolidinona
(0,90 ml, 9,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos a -70ºC. Se añadió gota a gota una solución de
4-bromo-2-fluoro-benzaldehído
(0,990 g, 4,9 mmol) en diclorometano (5 ml) mientras se mantenía una
temperatura de menos de o igual a -68ºC. La mezcla de reacción se
agitó a -70ºC durante 60 minutos y luego se dejó calentar a 0ºC
durante 90 minutos, en el punto en el que se inactivó con 15 ml de
cloruro de amonio acuoso saturado y 1,2 g de Celite®. Esta mezcla se
agitó durante una noche a temperatura ambiente y se filtró. Se
separaron las fases y la fase orgánica se separó tres veces con agua
y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío hasta 2,76 g de un aceite que contiene el
compuesto del título y 1,2 equivalentes de
1-metil-2-pirrolidinona:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (t, J = 8,1 Hz,
1H), 7,09-7,34 (m, 12H), 5,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H),
5,32 (d, J =4,9 Hz, 1H), 4,89-4,92 (m, 1H),
4,51-4,55 (m, 1H), 3,65 (bs, 1H), 3,35 (dd J = 7,1,
7,1 Hz, 1H), 3,03-3,06 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,34
(dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 1,95-2,03 (m, 2H), 0,40
(d, J =
\hbox{6,6 Hz, 3H).}
Claims (23)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto, en el que en
dicho compuesto de fórmula X, el resto de ácido benzoico sustituido
en R^{3} se une al carbono 6 ó 7 del anillo
cromano;
R^{1} es
-(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0 a 4;
cada R^{2} y R^{3} se selecciona
independientemente del grupo constituido por H, fluoro, cloro,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que
dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos
fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por
1 a 3 grupos fluoro;
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por
R^{2};
R^{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilos de 5 a 10 miembros,
en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2
R^{2};
lo cual comprende tratar un compuesto de
fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula IX
en la preparación del enantiómero de dicho compuesto de fórmula X,
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido
anteriormente, R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} y
el resto benzoato se une a la posición 6 ó 7 del anillo cromano con
una
base.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el compuesto de fórmula IX, o el enantiómero de dicho
compuesto, se prepara tratando un compuesto de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula
VII en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula IX,
en la que R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido en la
reivindicación 1 y el resto de ácido borónico se une a la posición 6
ó 7 del anillo cromano, con un compuesto de
fórmula
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido anteriormente y Z es halo o perfluoroalquilsulfonato
C_{1}-C_{4}, en presencia de una base o sal de
fluoruro y un catalizador de
paladio.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el
que el compuesto de fórmula VII, o el enantiómero de dicho
compuesto, en el que R^{1} y R^{2} son tal y como se han
definido en la reivindicación 2, se prepara tratando un compuesto de
fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula VI
en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula VII, en
la que R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido en la
reivindicación 2 y X es un haluro y se une a la posición 6 ó 7 del
anillo cromano, con (1) alquillitio C_{1}-C_{4}
y (2) un agente
borante.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el
que el compuesto de fórmula VI, o el enantiómero de dicho
compuesto, en el que R^{1}, R^{2} y X son tal y como se han
definido en la reivindicación 3, se prepara tratando un compuesto de
fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula V
en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula VI, en la
que R^{1}, R^{2} y X son tal y como se han definido en la
reivindicación 3 y X se une a la posición 4 ó 5 del anillo fenilo e
Y es halo o nitro, con una base, opcionalmente en presencia de sales
de cobre
añadidas.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el
que el compuesto de fórmula VI, o el enantiómero de dicho compuesto,
en el que R^{1}, R^{2}, X e Y son tal y como se han definido en
la reivindicación 4, se prepara tratando un compuesto de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula IV
en la preparación del enantiómero del compuesto de fórmula V, en la
que R^{1}, R^{2}, X e Y son tal y como se han definido en la
reivindicación 4 y X se une a la posición 4 ó 5 del anillo fenilo y
X_{c} es un sustituyente quiral auxiliar seleccionado del grupo
que comprende:
(R)-4-bencil-2-oxazolidinona,
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona,
(4R,5S)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona
y
(4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona,
en el que X_{c} se une al nitrógeno del anillo de
oxazolidin-2-ona, con un agente
reductor de tipo
hidruro.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el
que el compuesto de fórmula IV, o el enantiómero de dicho compuesto,
en el que R^{1}, R^{2}, X, X_{c} e Y son tal y como se han
definido en la reivindicación 5, se prepara tratando un compuesto de
fórmula
R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c},
en la que R^{1} y X_{c} son tal y como se han definido en la
reivindicación 5, con (1) un ácido de Lewis, (2) una base y (3) un
compuesto de fórmula
en la que R^{2}, X e Y son tal y como se han
definido en la reivindicación 5 y X se une a la posición 4 ó 5 del
anillo
fenilo.
7. El procedimiento de la reivindicación 5, en el
que el compuesto de fórmula IV, o el enantiómero de dicho compuesto
de fórmula IV, en el que R^{1}, R^{2}, X, X_{c} e Y son tal y
como se han definido en la reivindicación 5, se prepara tratando un
compuesto de fórmula
R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c},
en la que R^{1} y X_{c} son tal y como se han definido en la
reivindicación 5, con (1) un haluro de titanio (IV), (2) una base
opcionalmente seguida por tratamiento con un ligando donador y (3)
un compuesto de fórmula
en la que R^{2}, X e Y son tal y como se han
definido en la reivindicación 5 y X se une a la posición 4 ó 5 del
anillo
fenilo.
8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el compuesto de fórmula IX, o el enantiómero de dicho compuesto,
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido en la reivindicación 1, se prepara por acoplamiento de un
compuesto de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto en la
preparación del enantiómero del compuesto de fórmula IX, en la que
R^{1} y R^{2} son tal y como se han definido en la
reivindicación 1 y X', el cual se une a la posición 6 ó 7 del anillo
cromano, es halo o perfluoroalquilsulfonato
C_{1}-C_{4}, con un compuesto de
fórmula
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido en la reivindicación 1, en presencia de una base o sal de
fluoruro o catalizador de
paladio.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el
que el compuesto de fórmula XIV, en el que R^{3} y R^{4} son
tal y como se han definido en la reivindicación 8, se prepara
hidrolizando un compuesto de fórmula
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido en la reivindicación 8, la línea discontinua indica un
enlace o no enlace entre los átomos de B y N, n y m son
independientemente de 2 a 5 y R^{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que el compuesto de fórmula XVI, en el que R^{3}, R^{4} y
R^{8} son tal y como se han definido en la reivindicación 9, se
prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido en la reivindicación 9, con un compuesto de fórmula
HO(CH_{2})_{m}-N(R^{8})-(CH_{2})_{n}OH,
en la que n, m y R^{8} son como se definen en la reivindicación
9.
11. El procedimiento de la reivindicación 8, en
el que el compuesto de fórmula XIV, en el que R^{4} y R^{3} son
tal y como se han definido en la reivindicación 8, se prepara
hidrolizando un compuesto de fórmula
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido en la reivindicación 8 y R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que el compuesto de fórmula XIII, en la que R^{3}, R^{4} y
R^{7} son tal y como se han definido en la reivindicación 11, se
prepara tratando un compuesto de fórmula
en la que R^{3} y R^{4} son tal y como se han
definido en la reivindicación 11, con una base de tipo amida
metálica en presencia de un tri-(alquil
C_{1}-C_{6})borato.
13. El procedimiento de la reivindicación 1 y que
comprende además hacer reaccionar el compuesto de fórmula X, o el
enantiómero de dicho compuesto, en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son tal y como se han definido en la reivindicación 1, con
una amina secundaria de fórmula NHR^{5}R^{6}, en la que R^{5}
y R^{6} son tal y como se han definido en la reivindicación 1,
para formar un carboxilato de amonio de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto de fórmula
XVII cuando se prepara para el enantiómero de dicho compuesto de
fórmula X, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6}
son tal y como se han definido en la reivindicación
1.
14. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto, en el
R^{1} es – (CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0
a
4;
cada R^{2} se selecciona independientemente del
grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que
dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos
fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por
1 a 3 grupos fluoro;
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por
R^{2};
R^{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilos de 5 a 10 miembros,
en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2
R^{2};
X_{c} es un sustituyente quiral auxiliar
seleccionado del grupo que comprende:
(R)-4-bencil-2-oxazolidinona,
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona,
(4R,5S)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona
y
(4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona,
uniéndose X_{c} al nitrógeno del anillo de
oxazolidin-2-ona; y
R^{11} es alquilo
C_{1}-C_{9}, alquenilo
C_{2}-C_{9} o fenilo sustituido por Y en la
posición 2, X en la posición 4 ó 5 y R^{2} en una de las
posiciones que quedan del resto fenilo, siendo Y halo, nitro o
alcoxi C_{1}-C_{4} y X es haluro, lo que
comprende tratar un compuesto de fórmula
R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c},
en la que R^{1} y X_{c} son tal y como se han definido
anteriormente, con (1) un haluro de titanio (IV), (2) una base
opcionalmente seguida por tratamiento con un ligando donador y (3)
menos de 2 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 1
equivalente, de un compuesto de fórmula
R^{11}-C(O)H, en la que R^{11} es
tal y como se ha definido anteriormente, relativo a la cantidad de
dicho compuesto de fórmula
R^{1}-CH_{2}C(O)-X_{c}.
15. Un compuesto de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto, en la que
R^{1} es -(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0
a
4;
cada R^{2} se selecciona independientemente del
grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que
dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos
fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por
1 a 3 grupos fluoro;
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por
R^{2};
R^{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilos de 5 a 10 miembros,
en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2
R^{2};
X es un grupo halo y se une en la posición 4 ó 5
del anillo fenilo; e
Y es halo o nitro.
16. Un compuesto de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto, en la que
R^{1} es -(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0
a
4;
cada R^{2} se selecciona independientemente del
grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que
dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos
fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por
1 a 3 grupos fluoro;
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por
R^{2};
R^{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilos de 5 a 10 miembros,
en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2
R^{2};
X' es halo o perfluoroalquilsulfonato
C_{1}-C_{4} y se une a la posición 6 ó 7 del
anillo cromano.
17. Un compuesto de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto, en la que
R^{1} es -(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0
a
4;
cada R^{2} se selecciona independientemente del
grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que
dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos
fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por
1 a 3 grupos fluoro;
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por
R^{2};
R^{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente a de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó
2 R^{2}; y,
el resto de ácido borónico se une a la posición 6
ó 7 del anillo cromano.
18. Un compuesto de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto, en el que el
resto benzoato se une al átomo de carbono 6 ó 7 del anillo
cromano;
R^{1} es
-(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0 a 4;
cada R^{2} y R^{3} se selecciona
independientemente del grupo constituido por H, fluoro, cloro,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que
dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos
fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por
1 a 3 grupos fluoro;
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por
R^{2};
R^{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2
R^{2}.
19. Un compuesto de fórmula
en la que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por H, fluoro, cloro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que
dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos
fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por
1 a 3 grupos
fluoro;
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6}; y
R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
20. Un compuesto de fórmula
en la que R^{3} se selecciona del grupo
constituido por H, fluoro, cloro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que
dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos
fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por
1 a 3 grupos fluoro;
y
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
21. Un compuesto de fórmula
en la que la línea discontinua indica un enlace o
no enlace entre los átomos de B y
N;
n y m son independientemente de 2 a 5;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por
H, fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que
dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos
fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por
1 a 3 grupos fluoro;
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6}; y
R^{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}.
22. Un carboxilato de amonio de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto, en el que en
dicho carboxilato de fórmula XVII el resto fenilo sustituido en
R^{3} se une al carbono 6 ó 7 del anillo
cromano;
R^{1} es
-(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0 a 4;
cada R^{2} y R^{3} se selecciona
independientemente del grupo constituido por H, fluoro, cloro,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que
dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos
fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por
1 a 3 grupos fluoro;
cada R^{5} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por
R^{2};
cada R^{6} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilos de 5 a 10 miembros,
en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2
R^{2}.
23. Un compuesto de fórmula
o el enantiómero de dicho compuesto, en la que X
se une a la posición 4 ó 5 del resto
fenilo;
R^{1} es
-(CH_{2})_{q}CHR^{5}R^{6}, siendo q de 0 a 4;
cada R^{2} se selecciona independientemente del
grupo constituido por H, fluoro, cloro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}), siendo n de 0 a 2 y en los que
dicho grupo alquilo, el resto alquilo de dichos grupos alcoxi y
-S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}) y el resto fenilo de dichos grupos
fenilsulfinilo y fenilsulfonilo están sustituidos opcionalmente por
1 a 3 grupos fluoro;
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o fenilo sustituido por
R^{2};
R^{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
en los que dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos
opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de fenilo, R^{2} y fenilo sustituido por 1 ó 2
R^{2};
X es halo;
Y es halo o nitro; y,
X_{c} es un sustituyente quiral auxiliar
seleccionado del grupo que comprende:
(R)-4-bencil-2-oxazolidinona,
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona,
(4R,5S)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona
y
(4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona,
uniéndose X_{c} al nitrógeno del anillo de
oxazolidin-2-ona.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2637296P | 1996-09-16 | 1996-09-16 | |
| US26372P | 1996-09-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2206738T3 true ES2206738T3 (es) | 2004-05-16 |
Family
ID=21831429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97934679T Expired - Lifetime ES2206738T3 (es) | 1996-09-16 | 1997-08-25 | Procedimientos e intermediarios para la preparacion de derivados sustituidos de cromanol. |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6096906A (es) |
| EP (1) | EP0925292B1 (es) |
| JP (1) | JP3117730B2 (es) |
| KR (1) | KR100339164B1 (es) |
| CN (1) | CN1108298C (es) |
| AP (1) | AP726A (es) |
| AT (1) | ATE249452T1 (es) |
| AU (1) | AU713701B2 (es) |
| BG (1) | BG63542B1 (es) |
| BR (1) | BR9711482A (es) |
| CA (1) | CA2265043C (es) |
| CO (1) | CO4600635A1 (es) |
| DE (1) | DE69724801T2 (es) |
| DK (1) | DK0925292T3 (es) |
| DZ (1) | DZ2308A1 (es) |
| EA (1) | EA002204B1 (es) |
| ES (1) | ES2206738T3 (es) |
| GT (3) | GT199700104A (es) |
| HN (1) | HN1997000127A (es) |
| HR (1) | HRP970497B1 (es) |
| ID (1) | ID19613A (es) |
| IL (1) | IL128732A0 (es) |
| IS (1) | IS4980A (es) |
| MA (1) | MA24319A1 (es) |
| NO (1) | NO991254L (es) |
| NZ (1) | NZ334214A (es) |
| OA (1) | OA10995A (es) |
| PA (1) | PA8437901A1 (es) |
| PE (1) | PE109798A1 (es) |
| PL (1) | PL332351A1 (es) |
| PT (1) | PT925292E (es) |
| SK (1) | SK31399A3 (es) |
| TN (1) | TNSN97155A1 (es) |
| TR (1) | TR199900592T2 (es) |
| TW (1) | TW449579B (es) |
| UA (1) | UA58520C2 (es) |
| WO (1) | WO1998011085A1 (es) |
| YU (1) | YU13299A (es) |
| ZA (1) | ZA978291B (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6436987B1 (en) * | 2000-06-08 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid |
| CA2433516A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Keith Michael Devries | Processes for preparing chromanylbenzoic acids |
| AU4239302A (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis |
| ES2551916T3 (es) * | 2007-07-23 | 2015-11-24 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Sistema para controlar la reactividad de los ácidos borónicos |
| US8338601B2 (en) * | 2008-09-26 | 2012-12-25 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Slow release of organoboronic acids in cross-coupling reactions |
| US8350099B2 (en) | 2009-09-02 | 2013-01-08 | E I Du Pont De Nemours And Company | Fluorovinyl ether functionalized aromatic diesters, derivatives thereof, and process for the preparation thereof |
| US8378061B2 (en) * | 2009-09-02 | 2013-02-19 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Polyester films with improved oil repellency |
| US20110218319A1 (en) * | 2009-09-02 | 2011-09-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polyaramid films comprising fluorovinylether functionalized aromatic moieties |
| TW201113311A (en) * | 2009-09-02 | 2011-04-16 | Du Pont | Polyaramid films comprising fluorovinylether functionalized aromatic moieties |
| AU2010289583A1 (en) * | 2009-09-02 | 2012-03-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polyesters comprising fluorovinylether functionalized aromatic moieties |
| WO2011028766A2 (en) * | 2009-09-02 | 2011-03-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fluorinated 4-oxo-chroman-carboxylates |
| WO2011103435A2 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods for forming protected organoboronic acids |
| US10500178B2 (en) | 2015-03-13 | 2019-12-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | LTB4 inhibition to prevent and treat human lymphedema |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9119920D0 (en) * | 1991-09-18 | 1991-10-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| MX9300312A (es) * | 1992-01-23 | 1993-07-31 | Pfizer | Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb. |
| WO1993015066A1 (en) * | 1992-01-23 | 1993-08-05 | Pfizer Inc. | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
| BR9307277A (pt) * | 1992-10-21 | 1999-05-11 | Pfizer | Derivados sulfonamida de compostos de anel cicloalquílico e heterocíclico substituído com hidróxi condensado com benzeno |
| JPH07507811A (ja) * | 1992-10-21 | 1995-08-31 | ファイザー・インク． | 鏡像異性のシス−３−（４，６−ジヒドロキシクロマン−３−イル−メチル）安息香酸 |
| CN1160399A (zh) * | 1994-10-13 | 1997-09-24 | 美国辉瑞有限公司 | 苯并吡喃和苯并稠合化合物、其制备方法和它们作为白三烯b4(ltb4)拮抗剂的用途 |
| JP3012339B2 (ja) * | 1994-10-13 | 2000-02-21 | ファイザー・インコーポレーテッド | ベンゾピランおよびベンゾ縮合化合物、それらの製造、並びにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの用途 |
| US5539128A (en) * | 1994-11-30 | 1996-07-23 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for preparing cis(+)3-[4,6-dihydroxy chroman-3-ylmethyl]-4-methoxyaniline |
-
1997
- 1997-08-25 CA CA002265043A patent/CA2265043C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-25 EA EA199900204A patent/EA002204B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 JP JP10513430A patent/JP3117730B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-25 AU AU37814/97A patent/AU713701B2/en not_active Ceased
- 1997-08-25 YU YU13299A patent/YU13299A/sh unknown
- 1997-08-25 US US09/367,235 patent/US6096906A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-25 WO PCT/IB1997/001024 patent/WO1998011085A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-08-25 UA UA99031394A patent/UA58520C2/uk unknown
- 1997-08-25 NZ NZ334214A patent/NZ334214A/xx unknown
- 1997-08-25 AT AT97934679T patent/ATE249452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 PL PL97332351A patent/PL332351A1/xx unknown
- 1997-08-25 BR BR9711482A patent/BR9711482A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-25 IL IL12873297A patent/IL128732A0/xx unknown
- 1997-08-25 SK SK313-99A patent/SK31399A3/sk unknown
- 1997-08-25 EP EP97934679A patent/EP0925292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-25 DE DE69724801T patent/DE69724801T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-25 ES ES97934679T patent/ES2206738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-25 DK DK97934679T patent/DK0925292T3/da active
- 1997-08-25 TR TR1999/00592T patent/TR199900592T2/xx unknown
- 1997-08-25 PT PT97934679T patent/PT925292E/pt unknown
- 1997-08-25 CN CN97197985A patent/CN1108298C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-25 KR KR1019997002175A patent/KR100339164B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 HN HN1997000127A patent/HN1997000127A/es unknown
- 1997-09-04 CO CO97051475A patent/CO4600635A1/es unknown
- 1997-09-05 PA PA19978437901A patent/PA8437901A1/es unknown
- 1997-09-08 GT GT199700104A patent/GT199700104A/es unknown
- 1997-09-11 AP APAP/P/1997/001083A patent/AP726A/en active
- 1997-09-12 TW TW086113297A patent/TW449579B/zh active
- 1997-09-12 PE PE1997000813A patent/PE109798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-15 DZ DZ970158A patent/DZ2308A1/xx active
- 1997-09-15 ID IDP973183A patent/ID19613A/id unknown
- 1997-09-15 MA MA24797A patent/MA24319A1/fr unknown
- 1997-09-15 TN TNTNSN97155A patent/TNSN97155A1/fr unknown
- 1997-09-15 ZA ZA978291A patent/ZA978291B/xx unknown
- 1997-09-16 HR HR970497A patent/HRP970497B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-04 GT GT199700104BL patent/GT199700104BA/es unknown
- 1997-10-04 GT GT199700104AK patent/GT199700104AA/es unknown
-
1999
- 1999-02-16 IS IS4980A patent/IS4980A/is unknown
- 1999-03-09 BG BG103231A patent/BG63542B1/bg unknown
- 1999-03-12 OA OA9900056A patent/OA10995A/en unknown
- 1999-03-15 NO NO991254A patent/NO991254L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-23 US US09/511,475 patent/US6288242B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-21 US US09/813,546 patent/US6355825B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-31 US US09/999,240 patent/US6444826B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019304216B2 (en) | Chemical process for preparing phenylpiperidinyl indole derivatives | |
| ES2206738T3 (es) | Procedimientos e intermediarios para la preparacion de derivados sustituidos de cromanol. | |
| JPS61129178A (ja) | ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びそれに使用する中間体化合物の製造方法 | |
| CA1282425C (en) | Process for preparing hmg-coa reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit | |
| KR20160070457A (ko) | 루비프로스톤의 제조방법 및 그를 위한 중간체 | |
| US4395561A (en) | Synthesis of 3-hydroxyoxetane | |
| JP7164901B2 (ja) | ラタノプロステン・ブノド及びその中間体の製造方法、並びにそれらを含む組成物 | |
| KR20160126700A (ko) | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 | |
| MXPA01010768A (es) | Intermediarios para preparar derivados de cromanol sustituidos | |
| EP0689543B1 (en) | Process for the preparation of condensed carbapeneme derivatives | |
| US3928334A (en) | Process for the production of cefamandole | |
| CZ86799A3 (cs) | Způsob výroby substituovaných derivátů chromanolu a meziprodukty pro tyto způsoby | |
| Balan | Synthesis of 15-aza-salicylihalamide A analogues | |
| JPH03153660A (ja) | ４―ハロ―３―ヒドロキシブタンニトリルのスルホン酸エステルおよびその製造法 | |
| JPS6363546B2 (es) | ||
| JPH04342558A (ja) | ３−アルコキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタンジオエート誘導体 | |
| KR20040019540A (ko) | 심바스타틴의 신규 제조방법 및 그에 사용되는 합성 중간체 | |
| JPH09241266A (ja) | ビス−テトラヒドロフラン誘導体の製造方法 |