TW201335131A - 化合物 - Google Patents

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Kenta Tojo
Tetsuo Kusumoto
Haruyoshi Takatsu
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Dainippon Ink & Chemicals
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    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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Abstract

本發明之目的在於提供一種作為醫藥、農藥、液晶材料等化學產品等之製造中間物有用的α,α-二氟苄基萘基醚衍生物，以及提供通式(I)(式中，X1表示氯原子、溴原子或碘原子，Y1、Y2、Z1~Z7分別獨立地表示氫原子、氟原子或氯原子，但Y1及Y2之至少一者表示氟原子)所表示之化合物、及該通式(I)中Y1及Y2表示氟原子之該化合物。□

Description

化合物
本發明係關於一種作為醫藥、農藥、液晶材料等化學產品等之製造中間物有用的二氟苄基萘基醚衍生物。
具有二氟甲基醚骨架之化合物，由於氟原子與氧原子之相互作用所致之特殊的電子組態，作為醫藥、農藥等之有效成分的生理活性物質、或液晶材料等之機能材料極為有用。特別是，以2-((2,6-二氟-4-甲基苯基)二氟甲氧基)萘為代表之具有於相鄰於二氟甲基醚骨架的芳香環導入氟原子、且於醚鍵之氧原子鍵結有萘環之骨架(下述式(A)所表示之骨架，以下，稱為骨架(A))的化合物，作為液晶材料之構成構件特別有用。例如，使具有正介電常數異向性的液晶材料含有具有骨架(A)之化合物，有效於提升介電常數異向性的絕對值。
(式中，P1及P2，表示任意之基，Y1及Y2，分別獨立地表示氫原子、氟原子或氯原子，但Y1及Y2之至少一者表示 氟原子。)
具有骨架(A)之化合物之製造方法，係如下述所示，於有鹼的存在下，於4-取代二氟苄基溴化物衍生物使苯酚衍生物作用而製造之方法(例如，參照專利文獻1)。該製造方法，係使芳香環之4位事先以所欲之基取代之4-取代二氟苄基溴化物衍生物與苯酚衍生物作用。亦即，目的化合物之結構中，必須分別具有4-取代二氟苄基溴化物衍生物。因此，當欲製造複數之具有骨架(A)之化合物時，必須準備多數之製造中間物，而有製造效率低、保管下工夫等的問題。
(式中，R表示烷基。)
另一方面，已知4-鹵化二氟苄基溴化物衍生物及其之製造方法(參照專利文獻2、3及非專利文獻1)。然而，由4-鹵化二氟苄基溴化物衍生物有效率地製造具有骨架(A)之化合物的方法，目前為止仍未知。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2000-095715號公報
[專利文獻2]日本特開昭61-180727號公報
[專利文獻3]德國專利發明第1518857號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]M. Yoshida, Y. Morinaga, M. Ueda, N. Kamigata and M. Iyoda, Chemistry Letters, 277-230, 1992
本發明之目的在於提供一種作為具有骨架(A)之化學產物之製造中間物有用的α,α-二氟苄基萘基醚衍生物。
本發明人等，為了解決上述課題，探討各種二氟苄基鹵化物衍生物的結果，成功地製造於4位具有取代基之α,α-二氟苄基萘基醚衍生物，而完成本發明。
亦即，本發明係提供通式(I)
(式中，X1表示氯原子、溴原子或碘原子，Y1、Y2、Z1~Z7分別獨立地表示氫原子、氟原子或氯原子，但Y1及Y2之至少一者表示氟原子)所表示之化合物。
本發明之化合物，係苯環之4位以活性高之鹵素原子取代之二氟苄基萘基醚衍生物，特別有用於作為 具有骨架(A)之化合物之製造中間物。
[實施發明之形態]
<通式(I)所表示之化合物>
本發明之化合物，係通式(I)所表示之化合物。
通式(I)中，X1表示氯原子、溴原子或碘原子。本發明中，X1較佳為溴原子或碘原子，更佳為溴原子。
通式(I)中，Y1及Y2分別獨立地表示氫原子、氟原子或氯原子。但Y1及Y2之至少一者表示氟原子。本發明中，較佳為Y1及Y2之至少一者為氟原子，另一者為氟原子或氯原子，更佳為Y1及Y2兩者皆為氟原子。
通式(I)中，Z1~Z7分別獨立地表示氫原子、氟原子或氯原子。本發明中，較佳為Z1~Z7之中至少1者以上為氟原子或氯原子，更佳為2者以上為氟原子或氯原子，再佳為2者以上為氟原子。
又，Z1~Z7之中，較佳為距二氟甲基醚骨架較遠位者為氟原子或氯原子。具體而言，在通式(I)的化合物中，較佳為Z1及Z2皆為氟原子、Z3~Z7皆為氫原子之化合物， Z2及Z3皆為氟原子、Z1、Z4~Z7皆為氫原子之化合物，Z3及Z4皆為氟原子、Z1、Z2、Z5~Z7皆為氫原子之化合物，Z1~Z3皆為氟原子、Z4~Z7皆為氫原子之化合物，Z2~Z4皆為氟原子、Z1、Z5~Z7皆為氫原子之化合物，更佳為Z1~Z3皆為氟原子、Z4~Z7皆為氫原子之化合物。
本發明之化合物，係於苯環之4位，具有反應性高之鹵素原子之二氟苄基萘基醚衍生物。因此，如下述反應式所示，藉由於該鹵素原子使各種化合物反應，可合成具有骨架(A)之各式各樣的化合物。亦即，本發明之化合物，有用於作為具有骨架(A)之化合物的合成中間體。
(式中，P1表示任意之基，Y1、Y2、Z1~Z7分別獨立地表示氫原子、氟原子或氯原子，但Y1及Y2之至少一者表示氟原子。)
<通式(I)所表示之化合物之製造>
通式(I)所表示之化合物，可以周知之化合物為起始原料，適當地組合周知之有機合成反應來合成。
特別是，藉由於下述通式(II)所表示之化合物，於鹼的存在下使下述通式(III)所表示之化合物作用，可有效率地製造通式(I)所表示之化合物。
通式(II)中，X1及X2分別獨立地表示氯原子、溴原子或碘原子。又，通式(II)中，Y1及Y2，皆與通式(I)相同，通式(III)中，Z1~Z7，皆與通式(I)相同。
該反應中所使用之鹼，可舉例如鹼金屬、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫化物、鹼金屬醇化物等。
本發明中，較佳為使用氫氧化鉀、氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物，或碳酸鉀、碳酸鈉等鹼金屬碳酸鹽。
作為反應溶劑使用之有機溶劑，為由反應中為惰性、且反應所使用之各化合物的溶解性良好之周知的有機溶劑之中適當地加以選擇使用。可為1種有機溶劑，亦可為2種以上之混合溶劑。該反應中所使用之有機溶劑，較佳為N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、六甲基磷酸三胺(hexamethylphosphoric triamide)、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑。
反應溫度及反應時間，可考量通式(II)所表示之化合物或通式(III)所表示之化合物的構造、鹼的種類及使用量、反應溶劑之種類來加以適當地決定。該反應中，例如，可以60~130℃反應1~4小時。
<通式(II)所表示之化合物>
通式(II)所表示之化合物，能以周知之化合物為起始原料，適當地組合周知之有機合成反應來合成。特別是，藉由下述之製造方法1及2，可有效率地製造通式(II)所表示之化合物。
[製造方法1]
藉由使用鹵化劑，使下述通式(IV)所表示之二氟甲烷衍生物之二氟苄基鹵化，可有效率地製造通式(II)所表示之化合物。通式(IV)中，X1、Y1及Y2，皆與通式(II)相同。又，如後述實施例1所示，通式(IV)所表示之化合物，能以周知之化合物為起始原料，適當地組合周知之有機合成反應來合成。
製造方法1中所使用之鹵化劑，只要能將鹵化烷基中之氫原子鹵化者即可，並無特別限定，但以利用自由基反應之鹵化劑較佳。該鹵化劑可列舉例如N-溴琥珀醯亞胺、N-氯琥珀醯亞胺、氯、溴、碘等。本發明中，作為鹵化劑，以使用N-溴琥珀醯亞胺、溴、或氯為佳。
當使用N-溴琥珀醯亞胺或N-氯琥珀醯亞胺時，例如，藉由將通式(IV)所表示之二氟甲烷衍生物與N-溴琥珀醯亞胺等，與自由基起始劑一同加熱回流，藉此可合成通式(II)所表示之化合物。於加熱回流時亦可光照 射。該自由基起始劑，可舉例如偶氮雙異丁腈、過氧化苯甲醯等。又，藉由對通式(IV)所表示之二氟甲烷衍生物，於氯或溴之鹵素氣體的存在下照射紫外線等之光，亦可合成通式(II)所表示之化合物。
各反應中作為反應溶劑所使用之有機溶劑， 較佳為由反應中為惰性、且反應所使用之各化合物的溶解性良好之周知有機溶劑之中適當地加以選擇使用。可為1種有機溶劑、亦可為2種以上之混合溶劑。製造方法1中所使用之有機溶劑，較佳為二乙基醚、甲基三級丁基醚、乙二醇二甲醚等脂肪族醚化合物、四氫呋喃、二烷等環狀醚化合物等。
[製造方法2]
藉由使於下述通式(V)所表示之鹵化苯衍生物使鹼作用所得之負碳離子(carbanion)、與下述通式(VI)所表示之二氟甲烷衍生物反應，可有效率地製造通式(II)所表示之化合物。通式(V)中，X1表示氯原子、溴原子或碘原子。通式(V)及通式(VI)中，Y1及Y2，皆與通式(II)相同。通式(VI)中，X1及X2，皆與通式(II)相同。該製造方法中，通式(VI)中之X1，以與X2相同為較佳，以X1及X2皆為溴原子為更佳。
製造方法2中所使用之鹼，只要能於以2或3 之鹵素原子取代之苯環使負碳離子產生即可，並無特別限定。該鹼，可舉例如胺化鋰、烷基鋰、鹼金屬、鹼金屬之氫氧化物、鹼金屬醇化物等。胺化鋰，可舉例如鋰四甲基吡啶(lithium tetramethylpiperidide)、鋰二異丙胺等。烷基鋰，可舉例如甲基鋰、乙基鋰、正丁基鋰、三級丁基鋰、2,2-二甲基丙基鋰等。本發明中，由於可更選擇性地使通式(V)所表示之鹵化苯衍生物之鍵結於Y1的碳原子、與鍵結於Y2的碳原子之間的碳原子負碳離子化，故以使用胺化鋰為較佳，更佳為使用鋰四甲基吡啶或鋰二異丙胺，再佳為使用鋰四甲基吡啶。鋰四甲基吡啶，能以一般方法合成，例如，使正丁基鋰等烷基鋰與四甲基哌啶反應而得。
首先，於反應中為惰性、且對反應所使用之 各化合物之溶解性良好的有機溶劑中，混合通式(V)所表示之鹵化苯衍生物與鹼，使於該鹵化苯衍生物之鍵結於Y1之碳原子與鍵結於Y2之碳原子之間的碳原子產生負碳離子。該有機溶劑，可舉例如與上述相同者。於所得之負碳離子使通式(VI)所表示之二氟甲烷衍生物反應，藉此可合成通式(II)所表示之化合物。
各反應之反應溫度，以-45℃以下為較佳， -65℃以下為更佳，-70℃以下為再佳。通式(V)所表示之鹵化苯衍生物與鹼的反應中，藉由使反應溫度為前述上限值以下，可更選擇性地於該鹵化苯衍生物之鍵結於Y1之碳原子、與鍵結於Y2之碳原子之間的碳原子產生負碳離子。又，負碳離子與通式(VI)所表示之二氟甲烷衍生 物的反應中，藉由使反應溫度為前述上限值以下，可抑制於該鹵化苯衍生物之鍵結於Y1之碳原子、與鍵結於Y2之碳原子之間的碳原子導入「-X1」而產生副產物，而能以更高效率合成通式(II)所表示之化合物。
<通式(III)所表示之化合物>
通式(II)所表示之化合物，可使用周知之化合物。又，亦可使用以周知之化合物為起始原料，適當地組合周知之有機合成反應所合成者。例如，藉由日本特開2004-91361號公報所記載之反應，可合成通式(II)所表示之化合物。通式(II)所表示之化合物，具體而言，可舉例如下述之化合物。
[實施例]
以下，舉實施例等以更詳述本發明，但本發明並不限於該等實施例等。又，以下實施例及比較例之組成物中，「%」表示『質量%』之意。
於實施例中之化合物記載係使用下述簡稱。
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DBH：1,3-二溴-3,3-二甲基尿囊素
NBS：N-溴琥珀醯亞胺
BPO：過氧化苯甲醯
Et：乙基
Bu：正丁基
(實施例1)5,6,7-三氟-2-{(4-溴-2,6-二氟苯基)二氟甲氧基}萘之製造
(1-1)
於氮氣環境下，將2,2,6,6-四甲基哌啶(29.3g)溶解於THF(130mL)，冷卻至-70℃以下。將1.6M丁基鋰/己烷溶液(130mL)，以不使內溫達-65℃以上的速度，滴下至該溶液，接著以-70℃以下攪拌30分鐘。接著，將3,5-二氟溴苯(40g)溶解於THF(150mL)的溶液，以不使內溫達-65℃以上的速度，滴下至攪拌後之反應液，以-70℃以下攪拌1小時。接著，將DMF(22.7g)溶解於THF(220mL)的溶液，以不使內溫達-65℃以上的速度滴下，接著以-70℃以下攪拌1小時，之後緩慢地升溫至室溫。於該反應液加入10%鹽酸及甲苯以分層取出有機層，將該有機層以飽和食鹽水洗淨。於洗淨後之有機層加入硫酸鈉使其乾燥後，將溶劑減壓蒸餾去除，藉此製得4-溴-2,6-二氟苯甲醛之粗製品(29.7g)。
(1-2)
將4-溴-2,6-二氟苯甲醛之粗製品(29.7g)、1,3-丙二硫醇(1,3-Propanedithiol)(14.5g)、對甲苯磺酸-水合物(1.3g)溶解於甲苯(120mL)，以80℃攪拌3小時。將攪拌後之反應液冷卻至室溫後，以飽和碳酸氫鈉水溶液將該反應液之有機層洗淨後，再以飽和食鹽水洗淨。於洗淨後之有機層加入硫酸鈉使其乾燥，將溶劑減壓蒸餾去除後，以矽凝膠管柱層析進行純化，藉此製得2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1,3-二噻環己烷(40.9g)。
(1-3)
將2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1,3-二噻環己烷(40.9g)溶解於二氯甲烷(160mL)，冷卻至-60℃以下。於該溶液，以不使內溫達-50℃以上的速度，添加三乙胺三氟化氫錯合物(28.3g)，接著添加DBH(74.9g)，緩慢地升溫至室溫。緩慢地添加10%氫氧化鈉水溶液以分離取出有機層，以飽和食鹽水洗淨該有機層。於洗淨後之有機層加入硫酸鈉使其乾燥，將溶劑減壓蒸餾去除後，以矽凝膠管柱層析進行純化，藉此製得4-溴-2,6-二氟-(二氟甲基)苯(29.4g)。
(1-4)
於氮氣環境下，使4-溴-2,6-二氟-(二氟甲基)苯(29.4g)、NBS(21.5g)及BPO(15mg)懸浮於四氯化碳(300mL)，於加熱回流下攪拌6小時。將攪拌後之反應液放置冷卻後，加入水使其分液以分離取出有機層，以飽和食鹽水洗淨該有機層。於洗淨後之有機層加入硫酸鈉使其乾燥，將溶劑減壓蒸餾去除後，以矽凝膠管柱層析進行純化，藉此製得淡黃色液體之4-溴-2,6-二氟-(溴二氟甲基)苯(33.6g)。
(1-5)
於氮氣環境下，使5,6,7-三氟-2-萘酚(12.4g，以日本特開2004-91361號公報所記載之方法合成)、無水碳酸鉀(21.7g)懸浮於DMF(200mL)，加熱至50℃攪拌1小時。接著，於攪拌後之反應液，緩慢地加入使4-溴-2,6-二氟-(溴二氟甲基)苯(16.9g)溶解於DMF(80mL)的溶液，以50℃再攪拌18小時。放置冷卻後，於該反應液加入水與乙酸乙酯以分離取出有機層。於剩餘之水層加入乙酸乙酯使其分液以再度分離取出有機層，與之前所分離取得之有機層合併。以飽和食鹽水將所得之有機層進行洗淨二次。於洗淨後之有機層加入硫酸鈉使其乾燥，將溶劑減壓蒸餾去除後，以矽凝膠管柱層析進行純化，藉此製得淡 黃色液體之5,6,7-三氟-2-{(4-溴-2,6-二氟苯基)二氟甲氧基}萘(24.3g)。
所得之5,6,7-三氟-2-{(4-溴-2,6-二氟苯基)二氟甲氧基}萘之質量分析及NMR分析之結果如以下所示。
MS m/z：440,438
1HNMR(CDCl3、TMS內部標準)δ(ppm)=8.03(1H,d,j=9.2Hz),7.67(1H,s),7.49-7.47(1H,m),7.38-7.33(1H,m),7.19(2H,d,j=10.4Hz)
13CNMR(CDCl3)δ(ppm)=165.2,159.5,151.8,144.6,134.4,132.9,126.8,121.8,119.9,117.7,114.8,110.0,108.4,105.3,101.9
[產業上之可利用性]
本發明之化合物之二氟苄基萘基醚衍生物，有用於作為醫藥、農藥、液晶材料等化學產品等之製造中間物。

Claims (5)

  1. 一種化合物，其係由通式(I)所表示(式中，X1表示氯原子、溴原子或碘原子，Y1、Y2、Z1~Z7分別獨立地表示氫原子、氟原子或氯原子，但Y1及Y2之至少一者表示氟原子)，
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該通式(I)中，Y1及Y2表示氟原子。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該通式(I)中，X1表示溴原子或碘原子。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該通式(I)中，Z1~Z7中之2者以上表示氟原子。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該通式(I)中，Z1~Z3同時表示氟原子，Z4~Z7同時表示氫原子。
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