JP6019595B2 - 化合物 - Google Patents
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A1、A2及びA3はそれぞれ独立して、環を構成する一つ以上のメチレン基が酸素原子又は硫黄原子により置換されていても良いトランス−1,4−シクロヘキシレン基、又は環上の一個以上の水素原子がフッ素原子に置換されていても良い1,4−フェニレン基を表し、
Z1、Z2及びZ3はそれぞれ独立して、単結合、−CH2CH2−、−(CH2)4−、−CH2O−又は−OCH2−を表し、
l、m及びnはそれぞれ独立して、0又は1を表し、
X2は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。)で表される化合物、及び当該化合物の製造方法を提供する。
本発明の化合物は、一般式(I)で表される化合物である。
一般式(I)で表される化合物は、公知の化合物を出発原料とし、公知の有機合成反応を適宜組み合わせて合成することができる。特に、下記の製造方法1及び2によれば、一般式(I)で表される化合物を効率よく製造し得る。
下記一般式(II)で表されるジフルオロメタン誘導体のジフルオロベンジル基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、一般式(I)で表される化合物を効率よく製造することができる。一般式(II)中、R1、A1、A2、A3、Z1、Z2、Z3、l、m及びnは、いずれも一般式(I)と同じである。
下記一般式(III)で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体に塩基を作用させて得られるカルボアニオンと、下記一般式(IV)で表されるジフルオロメタン誘導体とを反応させることにより、一般式(I)で表される化合物を効率よく製造することができる。一般式(III)中、R1、A1、A2、A3、Z1、Z2、Z3、l、m及びnは、いずれも一般式(I)と同じである。一般式(IV)中、X1及びX2は、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。当該製造方法においては、一般式(IV)中のX1は、X2と同じであることが好ましく、X1及びX2が共に臭素原子であることがより好ましい。
一般式(III)で表されるジフルオロメタン誘導体は、公知の化合物を出発原料とし、公知の有機合成反応を適宜組み合わせて合成することができる。一般式(II)で表されるジフルオロメタン誘導体のうち、末端のジフルオロベンゼン環に直接1,4−フェニレン基が結合している誘導体(例えば、nが1であり、Z3が単結合であり、A3が1,4−フェニレン基である誘導体)については、例えば、下記一般式(V)で表される化合物に、塩基及びパラジウム触媒存在下で、2,3−ジフルオロフェニルホウ酸を反応させることにより、合成することができる。
一般式(II)で表されるジフルオロメタン誘導体は、公知の化合物を出発原料とし、公知の有機合成反応を適宜組み合わせて合成することができる。例えば、後記実施例1の(1−1)〜(1−3)の反応において、2,3−ジフルオロブロモベンゼンに代えて前記一般式(III)で表される化合物を用いることにより、一般式(II)で表されるジフルオロメタン誘導体を合成することができる。
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DBH:1,3−ジブロモ−3,3−ジメチルヒダントイン
NBS:N−ブロモスクシンイミド
BPO:過酸化ベンゾイル
Et:エチル基
Bu:n−ブチル基
(1−1)
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(25.2g)をTHF(130mL)に溶解させ、−70℃以下に冷却した。当該溶液に、1.6Mブチルリチウム/ヘキサン溶液(130mL)を、内温が−65℃以上にならない速度で滴下し、引き続き−70℃以下にて30分間撹拌した。続いて、撹拌後の反応液に、2,3−ジフルオロブロモベンゼン(40g)をTHF(150mL)に溶解させた溶液を、内温が−65℃以上にならない速度で滴下し、−70℃以下にて1時間撹拌した。続いて、DMF(22.7g)をTHF(220mL)に溶解させた溶液を、内温が−65℃以上にならない速度で滴下し、引き続き−70℃以下にて1時間撹拌し、その後ゆっくりと室温まで昇温させた。当該反応液に10%塩酸及びトルエンを加えて有機層を分取し、当該有機層を飽和食塩水にて洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、溶媒を減圧留去することにより、4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンズアルデヒドの粗製物(44.9g)を得た。
4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンズアルデヒドの粗製物(44.9g)、1,3−プロパンジチオール(23.1g)、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.9g)をトルエン(220mL)に溶解させ、80℃にて3時間撹拌した。撹拌後の反応液を室温まで冷却させた後、当該反応液の有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、さらに飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、2−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン(59.2g)を得た。
2−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−ジチアン(59.2g)をジクロロメタン(300mL)に溶解し、−60℃以下に冷却した。当該溶液に、内温が−50℃以上にならない速度でトリエチルアミン三フッ化水素錯体(41.4g)、続いてDBH(81.6g)を加え、室温までゆっくりと昇温した。ゆっくりと10%水酸化ナトリウム水溶液を加えて有機層を分取し、飽和食塩水にて当該有機層を洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、4−ブロモ−2,3−ジフルオロ−(ジフルオロメチル)ベンゼン(42.6g)を得た。
窒素雰囲気下、4−ブロモ−2,3−ジフルオロ−(ジフルオロメチル)ベンゼン(42.6g)、NBS(31.2g)及びBPO(20mg)を四塩化炭素(450mL)に懸濁させ、加熱還流下6時間撹拌した。撹拌後の反応液を放冷させた後、水を加えて分液させて有機層を分取し、飽和食塩水にて当該有機層を洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、4−ブロモ−2,3−ジフルオロ−(ブロモジフルオロメチル)ベンゼン(46.0g)を微黄色液体として得た。
MS m/z:324,322,320
1HNMR(CDCl3、TMS内部標準)δ(ppm)=7.06(1H,d,j=6.9Hz),6.70(1H,d,j=6.9Hz)
13CNMR(CDCl3)δ(ppm)=152.8,150.6,131.4,129.4,127.2,124.6,112.2
(2−1)
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(5.8g)をTHF(30mL)に溶解させ、−70℃以下に冷却した。当該溶液に、1.6Mブチルリチウム/ヘキサン溶液(32mL)を、内温が−65℃以上にならない速度で滴下し、引き続き−70℃以下にて30分間撹拌した。続いて、撹拌後の反応液に、2,3−ジフルオロブロモベンゼン(10g)をTHF(50mL)に溶解させた溶液を、内温が−65℃以上にならない速度で滴下し、−70℃以下にて1時間撹拌し、フェニルリチウム類を調製した。別の反応容器に、ジフルオロジブロモメタン(16.3g)をTHF(160mL)に溶解させた溶液を−70℃以下に冷却しておき、当該溶液に、先に調製したフェニルリチウム類の溶液をキャニュラーを用いて加えた後、引き続き−70℃以下で1時間撹拌した後、室温まで昇温させた。当該反応液に水及びヘキサンを加えて有機層を分取し、当該有機層を飽和食塩水にて二回洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−ブロモ−2,3−ジフルオロ−(ブロモジフルオロメチル)ベンゼンと1,4−ジブロモ−2,3−ジフルオロベンゼンの混合物(14.5g)を得た。ガスクロマトグラフィーを用いて、当該混合物中の各化合物の比率を測定したところ、4−ブロモ−2,3−ジフルオロ−(ブロモジフルオロメチル)ベンゼンは78.5%、1,4−ジブロモ−2,3−ジフルオロベンゼンは21.5%であった。
(3−1)
窒素雰囲気下、4−プロピルブロモベンゼン(400g)、2M炭酸カリウム水溶液(1100mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(11.6g)をTHF(1200mL)に溶解させ、加熱還流させた。還流下、2,3−ジフルオロフェニルホウ酸(317g)をTHF(950mL)に溶解させた溶液を加えた後、還流下さらに4時間撹拌した。還流終了後に反応液を放冷した後、ヘキサンを加えて有機層を分取した。残った水層にヘキサンを加えて分液して再度有機層を分取し、先に分取された有機層と併せた。得られた有機層を飽和食塩水にて二回洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エタノールから再結晶することにより、2,3−ジフルオロ−4−(4−プロピルフェニル)ベンゼン(427g)を得た。
乾燥窒素下、ジイソプロピルアミン(26.1g)をTHF(130mL)に溶解させ、−40℃に冷却した。当該溶液に、1.6Mブチルリチウム/ヘキサン溶液(150mL)を、内温が−30℃以上にならない速度で加え、さらに−40℃にて30分間撹拌した。続いて、撹拌後の反応液に、2,3−ジフルオロ−4−(4−プロピルフェニル)ベンゼン(50g)をTHF(250mL)に溶解させた溶液を、内温が−30℃以上にならない速度で加え、−40℃にてさらに1時間撹拌した。続いて、ジブロモジフルオロメタン(67.8g)をTHF(200mL)に溶解させた溶液を、内温が−30℃以上にならない速度で加え、さらに−40℃にて1時間撹拌した後、室温まで昇温させた。当該反応液に水とヘキサンを加えて分液し、有機層を分取した。残った水層にヘキサンを加えて抽出し、再度有機層を分取し、先に分取された有機層と併せた。得られた有機層を飽和食塩水にて二回洗浄した。洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、2,3−ジフルオロ−4−(4−プロピルフェニル)−1−(ジフルオロブロモメチル)ベンゼンと、2,3−ジフルオロ−4−(4−プロピルフェニル)ブロモベンゼンの混合物(56.3g)を得た。ガスクロマトグラフィーを用いて当該混合物中の各化合物の比率を測定したところ、2,3−ジフルオロ−4−(4−プロピルフェニル)−1−(ジフルオロブロモメチル)ベンゼンは73.8%、12,3−ジフルオロ−4−(4−プロピルフェニル)ブロモベンゼンは26.2%であった。
Claims (9)
- 前記一般式(I)において、X 2 が臭素原子を表す請求項1に記載の化合物。
- 前記一般式(I)において、Z1,Z2及びZ3が単結合を表す請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 一般式(II)
A1、A2及びA3はそれぞれ独立して、環を構成する一つ以上のメチレン基が酸素原子又は硫黄原子により置換されていても良いトランス−1,4−シクロヘキシレン基、又は環上の一個以上の水素原子がフッ素原子に置換されていても良い1,4−フェニレン基を表し、
Z1、Z2及びZ3はそれぞれ独立して、単結合、−CH2CH2−、−(CH2)4−、−CH2O−又は−OCH2−を表し、
l、m及びnはそれぞれ独立して、0又は1を表す。)で表されるジフルオロメタン誘導体のジフルオロベンジル基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、一般式(I)
- 前記ハロゲン化剤として、N−ブロモスクシンイミド、臭素、又は塩素を用いる請求項5に記載の化合物の製造方法。
- 一般式(III)
A1、A2及びA3はそれぞれ独立して、環を構成する一つ以上のメチレン基が酸素原子又は硫黄原子により置換されていても良いトランス−1,4−シクロヘキシレン基、又は環上の一個以上の水素原子がフッ素原子に置換されていても良い1,4−フェニレン基を表し、
Z1、Z2及びZ3はそれぞれ独立して、単結合、−CH2CH2−、−(CH2)4−、−CH2O−又は−OCH2−を表し、
l、m及びnはそれぞれ独立して、0又は1を表す。)で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体に塩基を作用させて得られるカルボアニオンと、一般式(IV)
- 前記塩基として、リチウムアミドを用いる請求項7に記載の化合物の製造方法。
- 前記一般式(IV)において、X1及びX2が共に臭素原子である請求項7又は8に記載の化合物の製造方法。
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