FI63579C - PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYSIS SPIRO-BENZO (B) THIOPHENE (3,4 ') IMIDAZOLIDINE-2,5-DION-1,1-DIOXIDE - Google Patents
PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYSIS SPIRO-BENZO (B) THIOPHENE (3,4 ') IMIDAZOLIDINE-2,5-DION-1,1-DIOXIDE Download PDFInfo
- Publication number
- FI63579C FI63579C FI810088A FI810088A FI63579C FI 63579 C FI63579 C FI 63579C FI 810088 A FI810088 A FI 810088A FI 810088 A FI810088 A FI 810088A FI 63579 C FI63579 C FI 63579C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dioxide
- imidazolidine
- benzo
- compound
- thiophene
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 635791 63579
Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen spiro-bentso/b7tiofeeni/3,4 j_7imidatsolidiini-2,5-dioni-l,l-dioksidin valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 773 060 (patentti 62307) Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen spiro-bentso/lg7tiofeeni/3,4 1J-imidatsolidiini-2,5-dioni-l,1-dioksidin valmistamiseksi.The present invention relates to a process for the preparation of a novel therapeutically useful spiro-benzo [b] thiophene / 3,4-imidazolidine-2,5-dione-1,1-dioxide. Separated from application 773 060 (patent 62307) Ig7 thiophene / 3,4'-imidazolidine-2,5-dione to prepare 1,1-dioxide.
10 Keksinnön mukaisesti valmistettu spirohydantoiini- yhdiste tehoaa sokeritaudin aiheuttamiin määrättyihin lisä-tauteihin (esim. sokeritaudin aiheuttamaan mykiönsamentu-miseen ja hermosairauksiin).The spirohydantoin compound of the invention is effective against certain additional diseases caused by diabetes (e.g., lens opacity and neurological diseases caused by diabetes).
Viime aikoina monet tutkijat ovat orgaanisen lääke-15 kemian alalla pyrkineet eri teitä löytämään uusia ja parempia suun kautta annettavia sokeritautilääkkeitä. Pääkohteena on ollut erilaisten tähän saakka tuntemattomien ja ei saatavissa olevien orgaanisten yhdisteiden, erityisesti sulfonyyliureoiden syntetisoiminen ja testaus, jossa on 20 määritetty niiden kyky alentaa verensokerin (so. glukoosin) pitoisuutta). Etsittäessä uusia ja yhä tehokkaampia sokeritautilääkkeitä on kiinnitetty vain vähän huomiota muihin orgaanisiin yhdisteisiin, jotka estävät tai pysäyttävät sokeritaudin määrättyjä lisätauteja, esim. mykiönsamentumaa, 25 hermosairauksia ja verkkokalvosairautta. Kuitenkin K. Sestanj et ai. ovat US-patenttijulkaisussa no. 3 821 383 julkistaneet, että eräät aldoosireduktaasi-inhibiitit kuten 1,3-diokso-lH-bentso/d,e7isokinoliini-2(3H)-etikkahappo ja eräät sen lähijohdannaiset ovat tässä suhteessa käyttökelpoisia, 30 joskaan juuri näiden yhdisteiden ei tiedetä alentavan veren sokeripitoisuutta. Kaikki nämä aldoosireduktaasi-inhibiitit toimivat siten, että ne estävät aldoosireduktaasientsyymin toiminnan, joka ihmiskehossa ensisijaisesti säätää aldoosien (esim. glukoosin ja galaktoosin) pelkistymistä polyoleiksi 35 (esim. sorbitoliksi ja galaktitoliksi). Tällä tavoin galak-titolin ei-toivottu kertyminen galaktoosiverisyyttä potevien 2 63579 henkilöiden mykiöön ja sorbitolin kertyminen sokeritautisten mykiöön, ääreishermorunkoon ja munuaisiin estyy tai mahdollisesti vähenee. Siten nämä yhdisteet ovat selvästi käyttökelpoisia aldoosireduktaasi-inhibiitteja hoidettaessa 5 sokeritaudin määrättyjä kroonisia lisätauteja mm. silmäsairauksissa, koska alalla tiedetään jo, että silmämykiössä olevat polyolit johtavat väistämättä mykiösamentumaan.Recently, many researchers in the field of organic drug-15 chemistry have sought different ways to find new and better oral antidiabetic drugs. The main topic has been the synthesis and testing of various hitherto unknown and unavailable organic compounds, especially sulfonylureas, in which their ability to lower blood sugar (i.e., glucose) levels has been determined. In the search for new and increasingly effective antidiabetic drugs, little attention has been paid to other organic compounds that prevent or stop certain additional diseases of diabetes, such as lens opacities, neural disease, and retinal disease. However, K. Sestanj et al. are disclosed in U.S. Pat. U.S. Patent No. 3,821,383 discloses that certain aldose reductase inhibitors such as 1,3-dioxo-1H-benzo / d, eisoquinoline-2 (3H) -acetic acid and some of its related derivatives are useful in this regard, 30 although these compounds are not known to lower blood sugar. . All of these aldose reductase inhibitors act by blocking the action of the enzyme aldose reductase, which in the human body primarily regulates the reduction of aldoses (e.g., glucose and galactose) to polyols 35 (e.g., sorbitol and galactitol). In this way, the unwanted accumulation of galactitol in the lens of 2,63579 individuals with galactose hemorrhage and the accumulation of sorbitol in the lens, peripheral nerve body and kidneys of diabetes are prevented or possibly reduced. Thus, these compounds are clearly useful as aldose reductase inhibitors in the treatment of certain additional chronic diseases of diabetes, e.g. in eye diseases, as it is already known in the art that polyols in the lens of the eye inevitably lead to lens loss.
Keksinnön mukaisesti on nyt yllättäen havaittu, että spiro-bentsoZb/tiofeeni^3,4 '_7imidatsolidiini-2,5-dioni-10 1,1-dioksidi on käyttökelpoinen aldoosireduktaasi-inhibiitti, joka estää tiettyjä sokeritaudin lisätauteja, erityisesti sokeritautiin liittyviä kroonisia silmätauteja.According to the invention, it has now surprisingly been found that spiro-benzo [b] thiophene-3,4'-imidazolidine-2,5-dione-1,1-dioxide is a useful aldose reductase inhibitor which prevents certain additional diseases of diabetes, in particular chronic ocular diseases associated with diabetes.
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen spiro-bentso/^7tiofeeni^3,4 'J-15 imidatsolidiini-2,5-dioni-l,1-dioksidin valmistamiseksi, jolla on kaava: .0 HN-rThe present invention relates to a process for the preparation of a novel therapeutically useful spiro-benzo [b] thiophene-3,4'-imidazolidine-2,5-dione-1,1-dioxide of the formula: .0 HN-r
0 J NH0 J NH
-sd2 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen val-25 mistamiseksi. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan ηΛ 30 -S°2 mukainen tioindan-2-oni-l,l-dioksidi saatetaan reagoimaan 35 alkalimetallisyanidin ja ammoniumkarbonaatin kanssa, ja 3 63579 saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emässuoläksi.-sd2 or pharmaceutically acceptable base salts thereof. The process according to the invention is characterized in that the thioindan-2-one-1,1-dioxide of the formula ηΛ 30 -S ° 2 is reacted with alkali metal cyanide and ammonium carbonate, and the compound obtained 3,63579 is optionally converted into a pharmaceutically acceptable base salt.
Keksinnön mukainen reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, johon 5 sekä reaktantit että reagenssit sekoittuvat. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi sykliset eetterit, kuten dioksaani ja tetrahydrofuraani, alemmat alkyleeniglykolit, kuten etyleeniglykoli ja trimetyleeniglykoli, veteen sekoittuvat alemmat alkanolit kuten metanoli, etanoli ja 10 isopropanoli, N,N-di-(alempi alkyyli)-alempi-alkanoamidit kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dietyyliformamidi ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidi jne. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 20° - noin 120°C. Reaktioaika voi vaihdella noin kahdesta tunnista neljään vuorokauteen.The reaction according to the invention is usually carried out in an inert, polar organic solvent in which both the reactants and the reagents are mixed. Suitable organic solvents include, for example, cyclic ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, lower alkylene glycols such as ethylene glycol and trimethylene glycol, water-miscible lower alkanols such as methanol, ethanol and isopropanol, N, N-di- (lower alkyl) lower alkano Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-diethylformamide and Ν, Ν-dimethylacetamide, etc. In general, the reaction is carried out at a temperature of about 20 ° to about 120 ° C. The reaction time can range from about two hours to four days.
15 Joskin reaktiossa käytettyjen reaktanttien ja reagenssien määrä voi jossain määrin vaihdella, on maksimi-saannon kannalta suositeltavaa käyttää alkalimetalli-syanidireagenssia kaavan II mukaisen lähtöaineen suhteen ylimäärin. Reaktion päätyttyä haluttu tuote on helposti 20 eristettävissä tavallisella tavalla, esim. laimentamalla ensin reaktioseos vedellä (tarvittaessa kiehuvalla) ja jäähdyttämällä vesiliuos huoneen lämpötilaan, ja tekemällä liuos happameksi, jolloin spirohydantoiiniyhdiste saadaan helposti eristettävän sakan muodossa.Although the amount of reactants and reagents used in the reaction may vary to some extent, it is preferable to use an alkali metal cyanide reagent in excess of the starting material of formula II for maximum yield. Upon completion of the reaction, the desired product can be readily isolated in the usual manner, e.g., by first diluting the reaction mixture with water (boiling if necessary) and cooling the aqueous solution to room temperature, and acidifying the solution to give the spirohydantoin compound as an easily isolated precipitate.
25 Lähtöaineena käytetty tioindan-3-oni-l,1-dioksidi on tunnettu yhdiste (Rogitz, Chemische Berichte, voi. 98, s. 36 (1965)).The thioindan-3-one 1,1-dioxide used as starting material is a known compound (Rogitz, Chemische Berichte, Vol. 98, p. 36 (1965)).
Kaavan I mukaisen yhdisteen emässuolat ovat luonteeltaan sellaisia, joiden kationit ovat myrkyttömiä 30 laajalla annostelualueella. Esimerkkejä tällaisista kationeista ovat natrium, kalium, kalsium ja magnesium. Nämä suolat ovat helposti valmistettavissa käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä halutun farmakologisesti hyväksyttävän kationin vesiliuoksella ja haihduttamalla muodostunut liuos 35 kuiviin mieluiten vakuumissa. Vaihtoehtoisesti niitä voidaan valmistaa sekoittamalla kaavan I mukaisen yhdisteen alempi- 4 63579 alkanoliliuos ja haluttua alkalimetallialkoksidia ja haihduttamalla muodostunut liuos kuiviin yllä kuvatulla tavalla. Kummassakin tapauksessa reagensseja käytetään edullisimmin stökiometrisinä määrinä.The base salts of the compound of formula I are of a nature whose cations are non-toxic over a wide dosage range. Examples of such cations are sodium, potassium, calcium and magnesium. These salts are readily prepared by treating a compound of formula I with an aqueous solution of the desired pharmacologically acceptable cation and evaporating the resulting solution to dryness, preferably in vacuo. Alternatively, they can be prepared by mixing a lower alkanol solution of a compound of formula I and the desired alkali metal alkoxide and evaporating the resulting solution to dryness as described above. In either case, the reagents are most preferably used in stoichiometric amounts.
5 Farmakologiset kokeet5 Pharmacological experiments
Kuten edellä mainittiin, keksinnön mukaisesti valmistettu spirohydantoiiniyhdiste sopii terapeuttisesti käytettäväksi aldoosireduktaasi-inhibiittinä hoidettaessa sokeritaudin kroonisia lisätauteja, koska se tilastollisesti 10 merkitsevästi vähentää sokeritautia potevien henkilöiden mykiön sorbitolipitoisuuksia.As mentioned above, the spirohydantoin compound of the invention is therapeutically useful as an aldose reductase inhibitor in the treatment of chronic chronic diseases of diabetes because it statistically significantly reduces lens sorbitol levels in individuals with diabetes.
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen ja tunnetun vertailuyhdisteen, 3',41-dihydrospiro(imidatsolidiini-4,1'(2H)-naftaleeni)-2,5-dionin, kykyä vähentää tai estää 15 aldoosireduktaasientsyymin tehoa kokeiltiin S. Hayman'in et ai. (Journal of Biological Chemistry, voi. 240, s. 877 (1965)) esittämän menetelmän muunnoksella (K. Sestanj et ai., US-patentti 3 821 383). Kokeissa käytettiin vasikan my-kiöstä saatua osittain puhdistettua aldoosireduktaasient-20 syymiä.The ability of the compound of the invention and the known reference compound, 3 ', 41-dihydrospiro (imidazolidine-4,1' (2H) -naphthalene) -2,5-dione, to reduce or inhibit the activity of the aldose reductase enzyme was tested by S. Hayman et al. (Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, p. 877 (1965)) (K. Sestanj et al., U.S. Patent 3,821,383). Partially purified aldose reductase seed-20 enzyme from calf mycelium was used in the experiments.
Saatiin seuraavat tulokset:The following results were obtained:
Esto-%Inhibition-%
Yhdiste 10 ^-m 10 ^-m 10 ^-m 10 ^-m 25 ---Compound 10 ^ -m 10 ^ -m 10 ^ -m 10 ^ -m 25 ---
Esimerkin 1 yhdiste 81 64 22 4Compound of Example 1 81 64 22 4
Vertailuyhdiste 72 34 13 7 30Reference compound 72 34 13 7 30
Samojen yhdisteiden kykyä vähentää tai estää sorbitolin kertymistä streptotsotosiinikäsiteltyjen (^sokeritautisten) rottien lonkkahermoon kokeiltiin US-patentissa 3 821 383 kuvatulla menetelmällä. Sorbitolin kertyminen lonkkahermoon 35 määritettiin 27 tuntia sokeritaudin aiheuttamisesta. Yhdis- 63579 teitä annettiin oraalisesti 4, 8 ja 24 tuntia strepto-tsotosiiniannon jälkeen. Tulokset on ilmoitettu esto-%: eina verrattuna sellaisella eläimellä saatuun sorbitolita-soon, joka ei saanut koeyhdistettä. Käsittelemättömän eläi-5 men sorbitolitaso kohosi 27 tunnin aikana tässä kokeessa normaalista noin 50-100 mmol/g tasosta jopa arvoon 400 mmol/g kudosta.The ability of the same compounds to reduce or prevent the accumulation of sorbitol in the sciatic nerve of streptozotocin-treated (diabetic) rats was tested by the method described in U.S. Patent 3,821,383. The accumulation of sorbitol in the sciatic nerve 35 was determined 27 hours after the onset of diabetes. Compound 63579 was administered orally 4, 8, and 24 hours after streptozotocin administration. Results are expressed as% inhibition compared to sorbitolita obtained in an animal that did not receive the test compound. The sorbitol level of the untreated animal rose over a period of 27 hours in this experiment from a normal level of about 50-100 mmol / g up to 400 mmol / g tissue.
Annoksella 5,0 mg/kg esimerkin 1 yhdisteellä saatiin esto-% 5 % ja vertailuyhdisteellä vastaavasti 3 %. Yleensä 10 yhdistettä annetaan noin 0,1 - noin 10 mg/kg kehonpainoa/vrk, joskin annos vaihtelee riippuen hoidettavan henkilön painosta ja kunnosta sekä valitusta antotavasta. Lääkeanto tapahtuu joko oraalisesti tai parenteraalisesti, ja aktiiviaine on edullisesti sopivan lääkevalmisteen muodossa.At a dose of 5.0 mg / kg, the compound of Example 1 gave an inhibition of 5% and the reference compound 3%, respectively. Generally, the compound will be administered from about 0.1 to about 10 mg / kg body weight / day, although the dose will vary depending on the weight and condition of the subject being treated and the route of administration chosen. The administration of the drug takes place either orally or parenterally, and the active ingredient is preferably in the form of a suitable pharmaceutical preparation.
15 Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen teho hoi dettaessa sokeritaudin aiheuttamia kroonisia lisätauteja voidaan määrittää seuraavilla biologisilla ja/tai farmakologisilla vakiokokeilla: 1) mitataan yhdisteen kyky estää eristetyn aldoosi-20 reduktaasin entsyymivaikutus, 2) mitataan yhdisteen kyky vähentää tai estää sorbitolin akuutti kertyminen streptotsotosiinikäsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien lonkkahermoon, 3) mitataan yhdisteen kyky alentaa jo kohonnut sor-25 bitolipitoisuus streptotsotosiinilla kroonisesti sokeritautisiksi saatettujen rottien lonkkahermossa ja mykiössä, 4) mitataan yhdisteen kyky estää galaktitolin akuutti kertyminen galaktoosiveristen rottien mykiöön ja 5) mitataan yhdisteen kyky viivyttää mykiösamentuman 30 muodostumista ja vähentää mykiösameuden vaikeusastetta kroonisesti galaktoosiverisissä rotissa.Efficacy of a Compound of the Invention In the treatment of chronic chronic diseases caused by diabetes, the following biological and / or pharmacological tests can be determined: 1) to measure the ability of a compound to inhibit the enzymatic activity of isolated aldose-20 reductase; diabetes) to the sciatic nerve of rats, 3) to measure the ability of the compound to reduce the already elevated sor-25 bitol content in the sciatic nerve and lens of streptozotocin-treated chronic diabetes mellitus, 4) to measure the ability of the compound to prevent acute accumulation of galactitol severity of lens opacity in chronically galactose-blooded rats.
Esimerkki 1Example 1
Spiro-bentso/b7tiofeeni/3,4 '.Jimldatsolidiini-2,5- dioni-1,1-dloksidi 35 Seosta, jossa oli 1,0 g (o,oo549 mol) tioindan-3- oni-1,1-dioksidia, 0,613 g (0,0094 mol) kaliumsyanidia ja 63579 21,9 g (0,021 mol) ammoniumkarbonaattia 14 mlrssa 50-%:ista etanoli-vesiliuosta, kuumennettiin 50 ml:n pyöröpohjakol-vissa typpikehässä 60°C:ssa 48 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 70 ml vettä, ja syntynyt vähäinen sakka suoda-5 tettiin. Suodos tehtiin happameksi 6-n kloorivetyhapolla.Spiro-benzo [b] thiophene / 3,4 '. , 0.613 g (0.0094 mol) of potassium cyanide and 63579 21.9 g (0.021 mol) of ammonium carbonate in 14 ml of a 50% aqueous ethanol solution were heated in a 50 ml round-bottomed flask under nitrogen at 60 ° C for 48 hours. To the reaction mixture was added 70 ml of water, and the resulting small precipitate was filtered. The filtrate was acidified with 6N hydrochloric acid.
Sakka suodatettiin ja liuotettiin sitten 4-n KOH-vesiliuokseen. Liuos tehtiin happameksi 6-n kloorivetyhapolla, kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin vastatislatulla etyyliasetaatilla (6 x 150 ml). Orgaaniset uutteet yhdis-10 tettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Magnesiumsulfaatin poissuodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin, ja haih-dutusjäännös kiteytettiin kahdesti etanoli-etyyliasetaatti-n-heksaaniseoksesta. Saanto: 0,50 g (36 %) puhdasta spiro-bentso/ki7tiof eeni/*3,4 XJimidatsolidiini-2,5-dioni-l, 1-dioksidia, 15 sp. 287°C (hajoaa).The precipitate was filtered and then dissolved in 4N aqueous KOH. The solution was acidified with 6N hydrochloric acid, saturated with sodium chloride and extracted with freshly distilled ethyl acetate (6 x 150 mL). The organic extracts were combined and dried over magnesium sulfate. After filtration of the magnesium sulfate, the filtrate was evaporated, and the evaporation residue was crystallized twice from ethanol-ethyl acetate-n-hexane. Yield: 0.50 g (36%) of pure spiro-benzo [c] thiophene] * 3,4-imidazolidine-2,5-dione-1,1-dioxide, m.p. 287 ° C (decomposes).
Esimerkki 2Example 2
Spiro-bentso/b.7tj-0feen:i-/3,4 !Jimldatsolidfini-2,5-dioni- 11,1'-dioksidin natriumsuolaSodium salt of spiro-benzo [b] thi-O-phenol: i- / 3,4-imidazolidine-2,5-dione-11,1'-dioxide
Esimerkissä 1 valmistetun yhdisteen natriumsuola 20 valmistettiin liuottamalla yhdiste ekvivalenttisen määrän natriumhydroksidia sisältävään vesiliuokseen ja kylmäkui-vaamalla seos. Natriumsuola saatiin amorfisena, vesiliukoisena jauheena.The sodium salt of the compound prepared in Example 1 was prepared by dissolving the compound in an aqueous solution containing an equivalent amount of sodium hydroxide and lyophilizing the mixture. The sodium salt was obtained as an amorphous, water-soluble powder.
Vastaavalla tavalla valmistettiin kalium-, litium-, 25 kalsium- ja magnesiumsuolat.Potassium, lithium, calcium and magnesium salts were prepared in a similar manner.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73306276A | 1976-10-18 | 1976-10-18 | |
US73306276 | 1976-10-18 | ||
US05/767,803 US4117230A (en) | 1976-10-18 | 1977-02-11 | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
US76780377 | 1977-02-11 | ||
FI773060A FI62307C (en) | 1976-10-18 | 1977-10-14 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SPIRO (KROMAN- ELLER -TIOKROMAN-4,4'-IMIDAZOLIDINE) -2 '5'-DIONER OCH DYLIKA TIOKROMANERS OXIDATIONSPRODUKTER VILKA AER ANVAENDBARA VID BEHANDLING AV DIABETES |
FI773060 | 1977-10-14 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI810088L FI810088L (en) | 1981-01-14 |
FI63579B FI63579B (en) | 1983-03-31 |
FI63579C true FI63579C (en) | 1983-07-11 |
Family
ID=27240999
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI810088A FI63579C (en) | 1976-10-18 | 1981-01-14 | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYSIS SPIRO-BENZO (B) THIOPHENE (3,4 ') IMIDAZOLIDINE-2,5-DION-1,1-DIOXIDE |
FI812208A FI73981C (en) | 1976-10-18 | 1981-07-14 | Process for the preparation of new, in the treatment of diabetes, use only spiro (imidazolidinane or hydronaphthalene) -2,5-dione derivatives |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI812208A FI73981C (en) | 1976-10-18 | 1981-07-14 | Process for the preparation of new, in the treatment of diabetes, use only spiro (imidazolidinane or hydronaphthalene) -2,5-dione derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (2) | FI63579C (en) |
-
1981
- 1981-01-14 FI FI810088A patent/FI63579C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-07-14 FI FI812208A patent/FI73981C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI73981B (en) | 1987-08-31 |
FI73981C (en) | 1987-12-10 |
FI812208L (en) | 1981-07-14 |
FI63579B (en) | 1983-03-31 |
FI810088L (en) | 1981-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1088073A (en) | Hydantoin therapeutic agents | |
CS199690B2 (en) | Process for preparing derivatives of spiro-hydantoine | |
US4127665A (en) | Thienohydantoin derivatives | |
FI62307C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SPIRO (KROMAN- ELLER -TIOKROMAN-4,4'-IMIDAZOLIDINE) -2 '5'-DIONER OCH DYLIKA TIOKROMANERS OXIDATIONSPRODUKTER VILKA AER ANVAENDBARA VID BEHANDLING AV DIABETES | |
FI66385B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ANALYSIS SPRO (IMIDAZOLIDINE-4,4 '- (4'H) -NAFTOPYRAN (OCH NAPHTHOTIOPYRAN)) -, 5-DION DERIVATIVES | |
JPH0141629B2 (en) | ||
IE48585B1 (en) | Spiro-furanohydantoin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US8067619B2 (en) | Coumarin derivatives as ion channel openers | |
FI63579C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYSIS SPIRO-BENZO (B) THIOPHENE (3,4 ') IMIDAZOLIDINE-2,5-DION-1,1-DIOXIDE | |
FI78699C (en) | Process for Preparing New Therapeutically Useful Spiro-imidazolidine-2,2 ', 5-Trion Derivatives | |
FI69308C (en) | REFERENCE FOR A LOAD OF THERAPEUTIC THERAPY SPRO-KINOLYLHYDANTOINER | |
RU2300532C2 (en) | Derivatives of benzo[g]quinoline for treatment of glaucoma and myopia, method for their preparing and pharmaceutical composition | |
US5912261A (en) | Carboxyalkyl heterocyclic derivatives | |
US4177282A (en) | Hydantoin therapeutic agents | |
EP2010509B1 (en) | 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives as potassium channel openers | |
JPS5951946B2 (en) | imidazolone derivatives | |
FI81575C (en) | A FREQUENCY FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ANALYZA SPIRO-IMIDAZOLIDINE-4,3'-AZAINDOLIN-2,2 ', 5-TRIONDERIVAT. | |
IE49659B1 (en) | Spiro-quinolone hydantoins,pharmaceutical compositions containing them,and processes for their preparation | |
FI57403C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF THE BLODTRYCKSSAENKANDE 2-SUBSTITUERADE-4-AMINO-6,7,8-TRIALKOXIKINAZOLINER | |
KR830001244B1 (en) | Process for preparing spiro-polycyclic imidazolidine dione derivatives | |
EP1757601B1 (en) | Quinoline derivatives and their use in glaucoma and myopia | |
KR820000787B1 (en) | Process for preparing novel 4-phenyl-thieno-2,3-c-piperidines | |
Hygroscopic et al. | Hazard and Precautionary Statements (GHS) | |
WO1999051577A1 (en) | (s)-2-(biphenyl-4-sulphonylamino)-3-(1h-indolyl)-propionic acid derivatives as matrix metal protein inhibitors | |
JPH0345076B2 (en) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |