JPH04208268A - 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、抗真菌活性を有し、人および動物の疾病に対
し、優れた治療効果を発揮する新規なトリアゾール誘導
体およびその塩に関する。

而して、本発明の目的は、優れた抗真菌活性を発揮し、
人および動物の疾病に対し、優れた治療効果を発揮する
化合物を提供することにある。

［従来の技術］ 深在性真菌症の治療薬としては、現在アムホテリシンＢ
（米国特許第２９０８６１１号）およびフルシトシン゛
（米国特許第２８０２００５号）が主に使用されており
、ざらに、アゾール系抗真菌剤として、たとえば、ケト
コナゾール（特開昭５３−９５９７３号）およびフルコ
ナゾール（特開昭５８−３２８６８号）が上布され、真
菌症の治療薬として有用であると報告されている。

［発明が解決しようとする課題」 しかしながら、上記治療薬は、体内動態、毒性、抗菌ス
ペクトルなどの点で十分なものとは言えず、ざらに優れ
た化合物の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行
った結果、つぎの−数式［Ｉ］１−式中、Ｒ１は、置換
されていてもよいアリールまたは環中の炭素原子を介し
て結合する複累環式基を；ＲおよびＲ３は、同一または
異なって、水素原子、置換されていてもよいアルギル、
シクロアルキル、アルケニル、アリールもしくは環中の
炭素原子を介して結合する複素環式基またはＲ２とＲ３
が結合する炭素原子と一緒になって形成するシクロアル
キル環を示す。」 で表わされる新規なトリアゾール誘導体およびその塩が
、優れた抗真菌作用を有し、吸収性にも優れ、ざらには
優れた体内動態を示すものであることを見出し、本発明
を完成するに至った。

以下、本発明化合物について詳しく述べる。

本明細占において特にことわらない限り、ハロゲン原子
とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およ
びヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅ叶ジブチルｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル
、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどのＣアルキル
基を；アル１〜１０ ケニル基とは、たとえば、ビニル、プロペニルおよびブ
テニルなどのＣアルケニル基を；ア２〜１０ ルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、９−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブ１〜キシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオ
クチルオキシなどのＣアルコキシ１〜１０ 基を；アルコキシ力ルホニル基とは、たとえば、メトキ
シカルボニル、Ｔトキシカルボニル、プロ　　　　　゛
ボキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルなどのＣア１〜４ ルコキシーＣ〇−基を；アルキルチオ基とは、たとえば
、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、インプ
ロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、Ｓｅ叶
ツブチルチオｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ
アルキルチオ基を；１〜１０ アリール基とは、たとえば、フェニルおよびナフチルな
どの基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
プチルなどのＣシクロ３〜８ アルキル基を；ハロ低級アルキル基としては、たとえば
、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル
、トリクロロメチル、２，２．２−トリフルオロエチル
、１，１，２，２．２−ペンタフルオロエチルおよび１
，１，２，２，３．３゜３−ヘプタフルオリプロピルな
どのハロゲン原子＝　５− で置換されたＣ　　　アルキル基を；複素環式基１〜４ とは、たとえば、チエニル、フリル、イミダゾリル、！
〜リアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサシリル、イソオキサシリル、チアジアゾリル
、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルおよび
トリアジルなどの少なくとも１つ以上の酸素、硫黄また
は窒素原子を含む５員または６員の複素環式基を；また
、「低級」とは、Ｃの基をそれぞれ表わす。

１〜４ Ｒ、ＲおよびＲ３の環中の炭素原子を介して結合する複
素環式基としては、酸素、硫黄または窒素原子を１つ以
上含む５員または６員の複素環式基、たとえば、２−フ
リル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２日
−ピラン−３−イル、ピロール−３−イル、イミダゾー
ル−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４
−イル、イソチアゾール−３−イル、イソオキサゾール
−３−イル、ピリジン−２−イル、ごリジン−３−イル
、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピロリ
ジン−２−イル、２−ごロリン−３−イル、イミダゾリ
ジン−２−イル、２−イミダシリン−４−イル、ピペリ
ジン−２−イルおよびモルホリン−３−イルなどが挙げ
られる。

Ｒ２とＲ３が結合する疾素原子と一緒になって形成する
シクロアルキル環としては、シクロプロパン、シクロブ
タン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどが挙げ
られる。

Ｒ、Ｒ−およびＲ３にあける各基は、たとえば、ハロゲ
ン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、ヒドロキシル、シアン、アミノ、カルバモイル、
アルコキシカルボニル、ハロ低級アルキルおよび複素環
式基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても
よい。

−数式［Ｉ］の化合物の塩としては、医薬として許容さ
れる塩、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸など
の鉱酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、蓚酸およびアスパラギン酸なとの
カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸およびトルエンスルホン酸などのスルホン酸
との基本発明化合物は、さらにすべての異性体（幾何異
性体、光学異性体）、水和物およびすべての結晶形を包
含するものである。

一般式［Ｉ］の新規トリアゾール誘導体またはその塩は
、一般に自体公知の方法を組み合わせることにより製造
されるが、たとえば、つぎに示す方法によって製造する
ことができる。

製法１ 「式中、Ｘは、ハロゲン原子を：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
は、前記したと同様の意味を示す。」−数式［ｎ］の化
合物に一般式［ｎｌ］の化合物またはその塩を反応させ
ることによって、−数式［Ｉ］の化合物またはその塩を
得ることができる。

−数式［１［］の化合物の塩としては、たとえば、カリ
ウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属との塩；並び
にトリエチルアミン、トリブチルアミンおよび１，８−
ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（Ｄ
ＢＵ）などの有機塩基との塩が挙げられる。また、これ
らの塩は反応系内で作ることもできる。

この反応は、溶媒の存在下または不存在下に行うことが
でき、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ないものであれば特に限定されないが、たとえば、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類；メタノールおよびエタノール
などのアルコール類；ジエチルＴ−チルおよびテトラヒ
ドロフランなどのエーテルＷＡ：ベンゼンおよびトルエ
ンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリルなどのニト
リル類ニジメチルスルホキシド；スルホラン；並びに水
などが挙げられ、これらの溶媒は二種以上混合して使用
してもよい。

一般式［１１１］の化合物またはその塩は、−数式［■
］の化合物に対して、１〜１０倍モル使用すればよい。

この反応は、通常、２０〜ｉｏｏ℃で、１〜２４時間実
施すればよい。

製法２ ［式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、同一または異なって、
置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、アリールまたは環中の炭素原子を介して結合す
る複−環残基を二Ｒ４は、カルボキシル保護基を；Ｙ１
６よびＹ２は、ハロゲン原子を、　Ｒ１は、前記したと
同様の意味を示す。」 一般式［工ａｌ、［丁ｂ１または［Ｖ］の化合物の塩と
しては、−数式［Ｉ］の化合物の塩と同様の塩が挙げら
れる。− Ｒ２物よびＲ３ａにおける名木は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ
３における置換基と同じ置換基で置換されていてもよい
。

Ｒ４のカルボキシル ルボキシル基の保ｍ！、たとえば、低級アルキル基など
が挙げられる。

（ｉ）　　−数式［ＩＶ］の化合物に、−数式［ＶＩａ
ｌまたは［ＶＩｂｌの化合物を反応させることによって
、−数式［Ｉａｌの化合物もしくはその塩または一般式
［Ｖ］の化合物もしくはその塩を得ることができる。

この反応は溶媒の存在下に行うことができ、使用される
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば
特に限定されないが、たとえば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランおよび１。

２−ジメトキシエタンなどのエーテル類が挙げられ、こ
れらの溶媒は、二種以上混合して使用してもよい。

一般式［ＶＩａｌまたは［ＶＩｂｌの化合物は、−数式
［ＩＶ］の化合物に対して、１〜１０倍モル使用すれば
よい。

この反応は、通常、不活性気体下、−８０〜１００°Ｃ
で、１〜２４時間実施すればよい。

なお、−数式［Ｖ］の化合物またはその塩と一般式［Ｉ
ａｌの化合物またはその塩の分離は、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶などの通常の単離精製操作によって行
うことができる。

（１１）−数式［Ｖ］の化合物またはその塩に、−数式
［ＶＩａｌまたは［ＶＩｄ］の化合物を反応させること
によって、−数式［　Ｉ　ｂｌの化合物またはその塩を
得ることができる。

この反応は、上記（１）で説明した方法に準じて行うこ
とができる。

製法３ １式中、Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ４は、前記したと同様の
意味を示す。」 一般式［ＩＣ］または［Ｉｄｌの化合物の塩としては、
−数式［Ｉ］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。

一般式［１ｖ」または［Ｖ］の化合物に、還元剤を反応
させることによって、それぞれ、−数式ｆ’Ｉｃｌまた
は［Ｉｄｌの化合物もしくはそれらの塩を得ることがで
きる。

還元剤としては、たとえば、水素化アルミニウムリチウ
ム、トリ（ｔ−ブトキシ）水素化アルミニウムリチウム
、水素化ホウ累ナトリウムおよび水素化ジイソブチルア
ルミニウムなどの金属水系化物が挙げられる。

使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであれば特に限定されないが、たとえば、ジエチルエ
ーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；ベ
ンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水系類：メタノ
ールおよびエタノールなどのアルコール類：並びに水な
どが挙げられ、これらの溶媒は二種以上混合して使用し
てもよい。

還元剤は、−数式［ＩＶ］または［Ｖ］の化合物に対し
て、０，２〜５倍モル使用すればよい。

この反応は、通常、−８０〜ｉｏｏ　’ｃで、０．１〜
２０時間実施すればよい。

（以下余白） 製法４ 「式中、Ａは、置換されていてもよいアルコキシ、アル
キルチオ、アミノまたは含窒素複素環式基を；Ｒ１およ
びＲ２ａは、前記したと同様の意味を示す。」 一般式［Ｉ　ｅｌまたは［Ｉｆｌの化合物の塩としては
、−数式［Ｉ］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。

一般式［■］の化合物の塩としては、−数式ｆｌ［ｌ］
の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。

Ａの含窒素複素環式基としては、環中の窒素原子を介し
て結合する５員または６員の含窒素複素環式基、たとえ
ば、１日−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル、ピペラジン−１−イルおよ
びモルホリン−４−イルなどが挙げられる。

Ａにおける名木は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３における置換
基と同じ置換基で置換されていてもよい。

−数式［■］または［ＩＸ］の化合物に、−数式［■］
またはｆｌｌｌ］の化合物もしくはそれらの塩を反応さ
せることよって、それぞれ、−数式［Ｉｅｌまたは［１
月の化合物もしくはそれらの塩を得ることができる。

この反応は、１昧１で説明した方法に準じて行うことが
できる。

つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般
式［■コ、［ＩＶコ、［ＶＩ］　、Ｔ３に［Ｆ　［ＩＸ
］の化合物の製造法について説明する。

一般式［ＶＩ］の化合物は、−数式［Ｖ］の化合物に、
メチレン化剤を反応させることにより得ることができる
。

メチレン化剤としては、たとえば、ジメチルオキソスル
ホニウムメチリド、ジメチルスルホニウムメチリドおよ
びジアゾメタンなどが挙げられる。

この方法は、ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル
・ンサエ−ｒ　イー　（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、　）第８７巻、１３５３頁（１９６５年）、オー
ガニック・リアクションズ（Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｔ、　）
第８巻、第３６４〜４２９頁（１９５４年）に記載の方
法に準じて行うことができる。

一般式［Ｉｆｌ、［ＩＶ］および［ＩＸ］の化合物は、
たとえば、つぎに示す製造法にしたがって製造すること
ができる。

（以下余白） 「式中、Ｙ３は、ハロゲン原子を：Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３
ａ、Ｒ４，Ｘ、ＹｌａよびＹ”　は、前記シたと同様の
意味を示す。」 一般式［Ｘ］および［Ｘ１］の化合物は、公知方法また
はそれに準じた方法によって製造することができる。

ついで、各工程について説明する。

（ｉ）　　−数式Ｅ℃」または［ＩＶ’ｌの化合物の製
造。

−数式［ＸＩまたは［ＸＩ］の化合物に、溶媒および亜
鉛の存在下、−数式［Ｘｌ［］の化合物を反応させるこ
とによって、それぞれ、−数式［Ｘ［ｌ］または［ＩＶ
］の化合物を得ることができる。

−数式［ＸＩ］の化合物としては、たとえば、エチルブ
ロモジフルオロアセタートなどが挙げられる。

この方法は、テトラヘドロン・レター （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　）第２５巻、
第２３０１頁（１９８４年）に記載の方法に準じて行う
ことができる。

（１１）−数式［］または［］Ｉａ］の化合物の製造。

一般式［ＸＩｎ］の化合物に、−数式［ＶＩａｌまたは
［ＶＩｂｌの化合物を反応させることによって、−数式
［ＸＮ］の化合物を得、ざらに−数式［ＶＩＣ］または
［ＶＩｄｌの化合物を反応させることによって、−数式
［Ｉ［ａ］の化合物を得ることができる。

この反応は、製法２に準じて行うことができる。

（ｉｉｉｌ　　−数式［ｌＩｂ１または［ＩＩＣ］の化
合物の製造。

−数式［Ｘｌｌ１］または「習」の化合物に、還元剤を
反応させることによって、それぞれ、−数式ｆｎｔ）］
または［ｌＩｃ１の化合物を得ることができる。

この反応は、製法３に準じて行うことができる。

Ｇｖ）　　−数式［ＸＶ］または［ＩＸ］の化合物の製
造。

−数式［ｒ］の化合物に、塩基を反応させることによっ
て、−数式［ＸＶ］の化合物を得ることができる。

ｍｌとしては、たとえば、水酸化ナトリウムおよび水酸
化カリウムなどの無機塩基；並びにトリエチルアミン、
トリブチルアミンおよびＤＢＵなどの有機塩基が挙げら
れる。

使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼざないも
のであれば特に限定されないが、たとえば、ジエチルエ
ーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；ベ
ンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類：メタノ
ールおよびエタノールなどのアルコール類；Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類；並びに水などが挙げられ、これらの
溶媒は二種以上混合して使用してもよい。

ＩＩは、−数式［■］の化合物に対して、０．５〜５倍
モル使用すればよい。

この反応は、通常、−２０〜ｉｏｏ℃で、０．１〜２４
時間実施すればより。

さらに、−数式［ＸＶ］の化合物を前記した一般式［Ｖ
］の化合物にメチレン化剤を反応させる方法と同様の方
法により、−数式［ＩＸ］の化合物を得ることができる
。

このようにして得られた一般式［ｉコの化合物またはそ
の塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフ
ィーなどの通常の方法によって単離精製することができ
る。

また、−数式［Ｉ］の化合物またはその塩を、たとえば
、酸化反応、還元反応、付加反応、置換反応、脱保護お
よび加水分解反応などの自体公知の方法を適宜組み合わ
せることによって、他の一般式［工］の化合物またはそ
の塩に誘導することができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、医薬上許容され
る賦形剤、担体および希釈剤などの添加剤を適宜混合し
てもよく、これらは、常法により錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、細粒剤、粉末剤または注射剤などの形態として経
口または非経口投与することができる。投与量は、経口
投与の場合、通常成人の体重１　Ｋｇ当り約０．０５〜
２００　ｍｙ／日程度で、これを１回または数回に分け
て投与されるが、年齢、体重および症状に応じて適宜選
択される。

［発明の効果」 つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用にって述べる
。

なお、以下の薬理試験に使用する被検化合物Ｎ。

は、実施例番号を引用し、また、各試験において、フル
コナゾールおよびケトコナゾールを対照化合物とした。

１、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）　　　　　　−マリオ
ツド（Ｈ，Ｓ、Ｈａｒｒｉｏｔｔ）の方法［２５ｔｈＩ
ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ
　ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ第２４３頁（１９８５年）］
に準じて行った。

カンジダφアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　　ａｌｂｉ
ｃａｎｓ）ＯＮ−２８は、サブロー・デキストロースφ
アガー（Ｓａｂｏｕｒａｕｄ　ｄｅｘｔｒｏｓｅ　ａｇ
ａｒ）培地（ネオペプトン１０ｇ、ブドウ糖２０ｇ、寒
天１５ｇ／ｌ）で、３０℃、１〜２日間培養し、滅菌蒸
留水に懸濁させた。

アスペルギルス・フミガータス（ＡＳｐｅｒｌ；ＩＩＩ
ＩＵｓｒｕＭａｔｕｓ）　　ＩＡＭ−３００６は、ポテ
ト・デキストロース・アガー（Ｐｏｔａｔｏ　　ｄｅｘ
ｔｒｏｓｅ　ａｇａｒ）培地（白水製薬）に分生子が豊
富に形成されるまで３０°Ｃで培養し、形成した分生子
を０．６％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０を含む滅菌生理
食塩液に懸濁させた。

カンジダ・アルビカンスまたはアスペルギルスフミガー
タスを最終菌量が１０４胞子／ｄとなるように薬剤を含
むＴＣブロス培地（イースト・カーボン・ベース１．１
７ｇ、硫酸アンモニウム０．　２５　ｇ、Ｌ−グルタミ
ン酸喬有ＭＥＭアミノ酸５０倍濃縮液２、Ｏ　ｆｄ，　
０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）２０　ｍ、７．５
％炭酸水素ナトリウム１．３３ｒｎｆ！／１００　ｄ）
に接種し、３７℃で３日間培養した。菌の発育の有無を
観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をＭＩＣ　（ｓ
／ｄ）とした。

その結果を表−１に示す。

（以下余白） 表−１ ２、感染治療実検 ■実験的にカンジダ・アルビカンスＯＮ−２８に感染さ
せたマウスを用い、本発明化合物の経口による治療効果
を測定した。

１群５匹のＩＣＲ系雄性マウス（体重１９〜２１ｇ）に
カンジダ・アルビカンスＯＮ−２８　３．９　ＸＩＯ６
細胞／マウスを尾静脈投与し、感染を惹起した。感染２
時間後、マウス１匹当た９試験化合物０．１ｍ７を１回
経口投与し、１０日間生死を観察し、平均生存日数より
相対治療係数を求めた。

その結果を表−２に示す。

なお、表−２においては、ケトコナゾールの平均生存日
数を１００とした場合の試験化合物の相対治療係数を表
わした。

（以下余白） 表〜２ ■実験的にアスペルギルス・フミガータスＩＡＨ−３０
０６に感染させたマウスを用い、本発明化合物の経口に
よる治療効果を測定した。

１群１０匹のＩＣＲ系雄性マウス（体重１７〜２０ｑ）
にシクロホスファミド２００　ｍｇ／に９を腹腔内投与
し、４日１麦にアスペルギルス・フミガータスＩＡ■−
３００６７，６Ｘｌ０６細胞／マウスを尾静脈投与し、
感染を惹起した。感染２時間後、マウス１匹当た９試験
化合物０．５ｍｇを１回経口投与し、１０日間生死を観
−２７＝ 祭し、平均生存日数より相対治療係数を求めた。

その結果を表−３に示す。

なお、表−３においては、フルコナゾールの平均生存日
数を１００とした場合の試験化合物の相対治療係数を表
わした。

表−３ ２、急性毒性 １群３匹のＩＣＲ系雄性マウス（体重１９〜２０３）に
被検化合物を静脈投与し、急性毒性を検討した。

なあ、被検化合物は、プロピレングリコールに溶解させ
て調製した。

その結果、被検化合物Ｎｏ、　１６よび９は、２００ｍ
９／Ｋｇ投与で死亡例は認められなかった。

［発明の効果］ 以上のことから明らかなように、本発明化合物は極めて
優れた薬理効果を発揮し、安全性の高い化合物でおるこ
とが理解できる。

（以下余白） ［実施例］ 本発明をざらに詳細に説明するために参考例および実施
例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

なあ、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、メル
ク社製のシリカゲル［キーゼルグル６０゜アート、　７
７３４（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０．Ａｒｔ、７７３４
月を用いた。

溶出溶媒にあける混合比は容量比による。

また、文中および表中において、［］内は再結晶溶媒を
示し、つぎの略語は以下の意味を有する。

Ｍｅ；メチル、Ｅｔ　：エチル、ＤＥＥ　；ジエチルエ
ーテル、ＩＰＥ；ジイソプロピルエーテル、ＡＣＯＥｔ
　：酢酸エチル 参考例１　　　　・ 亜鉛８．１ｇを乾燥テトラヒドロフラン２００　ｄに懸
濁させた後、エチルブロモジフルオロアセタート２５．
１９を還流下に滴下する。ついで、乾燥テトラヒドロフ
ラン１００ｄに２−クロロ−２−，４−−ジフルオロア
セトフェノン１９□６３を溶解させた溶液を還流下に滴
下する。ついで、還流下に１０分−３０＝ 間反応させた後、不溶物を炉去し、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物に酢酸エチル２００　ｍおよび水
２００　ｄを加え、６Ｎ塩酸でｐＨ？、０に調整する。

有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ
−ヘキサン：トルエン＝１；２）で精製すれば、油状の
エチル−４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシブチラード
１９．７９　（収率６１％）を得る。

工Ｒに−ト）　ｃｍ−’　；　３５００．２９７０．１
７５５．１６１０．１５９０同様にして、表−４の化合
物を得た。

（以下余白） 参考例２ マグネシウム４．８５　’ｊおよびヨウ化メチル２８．
３９より調製したヨウ化メチルマグネシウムを含む乾燥
ジエチルエーテル溶液１６０威に、５〜１０°Ｃでエチ
ル−４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシブチラード１５
．７９を含む乾燥ジエチルエーテル溶液８０威を滴下す
る。ついで、２０〜２５°Ｃで２時間反応させた後、反
応液を酢酸エチル１６０　ｄおよび水１６０蔵の混合溶
媒に導入し、６Ｎ塩酸でｐ旧、０に調整する。有機層を
分取し、１％チオｆＡ酸ナナトリウム水溶液よび飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
ゼ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル
−５０：１）で精製すれば、１−クロロ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メ
チル−２，４−ベンタンジオール１２．３ｙ　（収率８
２％）を得る。

融点：５５．５〜５７．０°Ｃ［ｎ−ヘキサジ］ＩＲ（
ＫＢｒ）ｃｍ、　３４８０．３３５０．１６１０．１５
９０．１４９０同様にして、表−５の化合物を得た。

（以下余白） ／ ／ ／１７ 参考例３ マグネシウム３．６４ｇおよびヨウ化メチル２１．２ｇ
より調製したヨウ化メチルマグネシウムを含む乾燥ジエ
チルエーテル溶液１６０ｍ１に、−１０〜Ｏ℃で乾燥テ
トラヒドロフラン１６０　ｍを滴下する。ついで、−７
０〜−６０℃でエチル−４−クロロ−３−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシブチラード１５．７ｇを含む乾燥ジエチルエーテル
溶液８０威を滴下した後、５〜１０℃まで１時間を要し
て昇温する。反応終了後、反応液を酢酸エチル１６０威
および水１６０　Ｉｎｆ！の混合溶媒に導入し、６Ｎ塩
酸でｐ旧、０に調整する。有機層を分取し、１％チオ硫
酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、・減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；トルエン二〇−ヘキサン−２：１）で精製
すれば、油状の５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２
−ペンタノン１２．５１７　（収率８８％）を得る。

一 ＩＲ（ニー１”　）　ｃｍ−１：　３４８０．１７３５
．１６０５．１５８５．１４９０同様にして、つぎの化
合物を得る。

０５−クロロ−３，３−ジフルオロ−１−（４，−フル
オロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−ペンタノン 油状 ＩＲに−ト）　ｃｍ”　：　３５００．１７３５．１５
９０．１５００．１３５００４−クロロ−１，３−ビス
（２，４−ジフルオロフェニルＬ−２，２−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−１−ブタノン 油状 ＩＲ（ニー１〜）　ｃｍ−１；　３５３０．１７０５．
１６０５．１５９０．１４９５参考例４ チアゾール０．３５９およびフェニルリチウム（２Ｎ−
シクロヘキザン・ジエチルエーテル溶液）２．０７ｍ１
より調製した？−リチオチアゾールを含む乾燥テトラヒ
ドロフラン溶液１０ｄに、−７５〜−６０℃でエチル−
４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
，２−ジフルオロ−３−ヒドロキーＩｌｉ’ｑ　　　− シブチラート０．８５９を含む乾燥テトラヒドロフラン
溶液５ｄを滴下する。同温度で１，５時間反応させる。

反応終了後、反応液を酢酸エチル１０ｄおよび水１０ｍ
１の混合溶媒に導入し、２ＮｍＭでｐｌ−１２，０に調
整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；ｎ−ヘキサン；酢酸エチル−１０：１）で精製す
れば、油状の４−クロロ−３−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ビトロキシ−１−
（２−デアゾリル）−１−ブタノン０．５３９　（収率
５５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　３１２５．１７１０．１６
１５．１５００．１４２０同様にして、つぎの化合物を
得た。

０４−クロロ−１−（１−シアノシクロプロピル）−３
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２゜２−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−１−ブタノン 融点；７１．５〜７４，５°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　３３５０．２２６５．１７
３０．１６２０．１６００参考例５ マグネシウム０．６０９および臭化エチル２．７７より
調製した臭化エチルマグネシウムを含む乾燥ジエチルエ
ーテル溶液３０４ｄに、５〜１０°Ｃで５−クロロ−４
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３゜３−ジフルオ
ロ−４−ヒドロキシ−２−ペンタノン２．８７を含む乾
燥ジエチルエーテル溶液１５ｍ１を滴下する。ついで、
同温度で２時間反応させた後、反応液を酢酸エチル３（
７および水３０ｄの混合溶媒に導入し、６Ｎ塩酸でｐＨ
１，０に調整する。有機層を分取し、１％チオ硫酸ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する
。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；トルエン：酢酸エチル−１００：１）で精製すれば
、１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３，３−ジフルオロ−４−メチル−２，４−へギザンジ
オール１．９９　（収率６１％）を得る。

融点：１０３．５〜１０４．０°Ｃ［ｎ−ヘキサン−Ｉ
ＰＥ］ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　＋　３３８０．１６１
０．１５９５．１５００同様にして、表−６の化合物を
得た。

（以下余白） 一　４８− 参考例６ ５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
，３〜ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−ペンタノン２
．８ｇをメタノール２８ｄに溶解させた後、５〜１０’
Ｃで水素化ホウ素ナトリウム０．１９９を分割添加する
。ついで、同温度で１０分間反応ざぜた後、反応液を酢
酸エチル１ｏｏｙおよび水１００ｄの混合溶媒に導入し
、６Ｎ塩酸でｐ旧、０に調整する。有機層を分取し、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をジイソ
プロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒より再
結晶すれば、１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３，３−ジフルオロ−２，４−ベンタンジオ
ール１．９９　（収率６７％）を得る。

融点：１０１．５〜１０２．５℃［ｎ−ヘキサン−ＩＰ
ＥＩＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４４０．１６１０
．１５９０．１４９５．１４１０同様にして、つぎの化
合物を得た。

０４−クロロ−１−（１−シアノシクロプロピル）−３
−（２，４ジフルオロフェニル）−２゜２−ジフルオロ
−１，３−ブタンジオール泡沫状 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　３４００，２２４０．１６
０５．１５９０．１４９０参考例７ ４−クロロ−１，３−ビス（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−ブタ
ノン１．９ｇをベンゼン１９０ｍ１に溶解させた後、ト
リエチルアミン１５ｇを加え、２０時間還流する。反応
終了後、反応液を水１９０　ｌ１ｌｉ２に導入し、６Ｎ
塩酸でｐ旧、０に調整する。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：トルエン−３
；１）で精製すれば、油状の１，３−ビス（２，４−ジ
フルオロフェニル）−，３，４−エポキシ−２，２−ジ
フルオロ−１下ブタノン０．７ｇ（収率４１％）を得る
。

ＩＲに−ト）　Ｃｍ−’　；　１７０５．１６１０．１
５０５．１４２５．１２７０同様にして、つぎの化合物
を得た。

０４−　（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−エ
ポキシ−３，３−ジフルオロ−２−ペンタノン 油状 ＩＲに−ト）　ｃｍ”　；　１７５０．１６１０．１５
９５．１５０５．１４２５参考例８ 乾燥ジメチルスルホキシド３．５威に水素化ナトリウム
（純度６０％）５２ｍ９を加え、１５〜２５°Ｃでヨウ
化トリメチルオキソスルホニウム０．２９９を分割添加
し、水素の発生が止むまで反応させる。ついで、同温度
で１，３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルＬ−３，
４−エポキシ−２，２−ジフルオロ−１−ブタノン０．
３５９を加え、１時間反応させる。

反応終了後、反応液を水２０ｄおよび酢酸エチル２０ｄ
の混合溶媒に導入し、２Ｎ塩酸でｐＨ２，０に調整する
。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
ｎ−ヘキザン：トルエン−３；１）で精製すれば、油状
の２，４−ビス（２，１−ジフルオロフェニル）−（１
，２）、（４，５）一ジェポキシー３，３−ジフルオロ
ペンタン０．２２８（収率６０％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１；　１６１０．１５９０．１５
００．１４２０．１２６５同様にして、つぎの化合物を
得た。

０２−　（２，４−ジフルオロフェニル）−（１゜２＞
、（４，５）−ジェポキシ−３，３−ジフルオロ−４−
メチル−ペンタンのジアステレオマーの一方 油状 ＩＲに−ト）　ｃｍ−’　；　１６１０．１５９０．１
５００．１４２０．１２６５参考例９ 亜鉛、エチルブロモジフルオロアセタートおよび１−（
２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）エタノンを用い、参考例
１と同様にして、エチル＝３−　（２，４−ジフルオロ
）Ｔニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４
−（１Ｈ−１゜２．４−トリアゾール−１−イル）ブチ
ラードを得る。

融点：１０６．５〜１０８．０°Ｃ［ｎ−ヘキサジ・ベ
ンセン］ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｒｒｒ−”　：　３４４５
．３１１０．１７６５．１６１５．１５０５参考例１０ ヨウ化メチルマグネシウムおよびエチル−３−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−３−と
トロキシ−４−（１Ｈ−１，２゜４−トリアゾール−１
−イル）ブチラードを用い、参考例３と同様にして、４
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオ
ロ−４−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）−２−ペンタノンを得る。

融点：１２１．Ｏ〜１２２．０°Ｃ［ｎ−ヘキサジ・ベ
ンゼン］ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；　３１０５．１７
４５．１６１５．１５０５．１４２０冥施例１ １−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
，３−ジフルオロ−４−メチル−２，４−ベンタンシオ
ール１２．０９をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０
　ｍ！！に溶解させた後、無水炭酸カリウム１１，０び
および１，２．４−トリアゾール５．５９を加え、８０
〜９０’Ｃで５時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物に酢酸エチル１２０ｄおよび水１
２０　ｄを加え、６Ｎｌ酸でｐＨ，Ｏに調整する。有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロ
ホルム：メタノール−１００：１）で精製すれば、２−
　（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオ
ロ−４−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−２，４−ベンタンジオール８，９７（
収率６７％）を得る。

融点；１１３．０〜１１４．０°Ｃ［ＩＰＥ］ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）　ｃｍ−１：　３２５０．３１２０．１Ｂ１０．
１５９５．１５１０実施例２〜３６ 実施例１と同様にして、表−７の化合物を得た。

（以下余白） ＝　６０　＝ 実施例３７ ２．４−ビス（２，４−ジフルオロフェニル）−（１，
２＞、（４，５）−ジェポキシ−３，３−ジフルオロペ
ンクン０．１５９をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５
威に溶解させた後、無水炭酸カリウム０．１γＪおよび
１，２．４−トリアゾール０．０９９を加え、８０〜９
０’Ｃで２時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する
。得られた残留物に酢酸エチル１５ｄおよび水１５威を
加え、６Ｎ塩酸でｐ旧、Ｏに調整する。有機層を分取し
、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メ
タノール−５０：１）で精製すれば、２，４−ビス（２
゜４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−１
，５−ビス（ＩＨ−１，２，’４−ｉ−リアゾールー１
−イル）−２，４−ベンタンジオール０，０９ｇ（収率
４３％）を得る。

融点；８３．０〜８６，０℃［ＩＰＥコＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１；　３３８０．１６１５．１６００実施例３
８ ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−（１゜２＞、（
４，５）−ジェポキシ−３，３−ジフルオロ−４−メチ
ルペンタンを用い、実施例３７と同様にして、２−（２
，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４
−メチル−１，５−ビ′ス（１Ｈ−１，２，４−１−リ
アゾール−１−イル）−２，４−ベンタンジオールのジ
アステレオマーの一方を得る。

融点；１５７．０〜１５８．０°Ｃ Ｉｆ？（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　３１００．１６１０．
１５９０実施例３９ エチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）＝２，２
−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル〉ブチラードおよび水素化
ホウ素ナトリウムを用い、参考例６と同様にして、３〜
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ
−４，−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）−１゜３−ブタンジオールを得る。

融点；１０５．０〜１０７．０’Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　３３３０．１Ｂ２０．１
５０５．１２７５．１１１０実施例４０ ジイソプロピルアミン９６０　ｍ’ｊおよびｎ−ブチル
リチウム（１，６６Ｎ　ｎ−ヘキサン溶液）５．７（７
７より調製したリチウムジイソプロピルアミドを含む乾
燥ジエチルエーテル溶液ｉｏｍ！！に、−７５〜−６５
℃でイソ酪酸エチル１．１０ｇを滴下し、同温度で１５
分間反応させる。ついで、−７５〜−６５°Ｃで４−（
２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−
４−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−２−ペンタノン１．０９を含む乾燥テ
トラヒドロフラン溶液１０ｍ！！を滴下した後、２０°
Ｃまで３時間を要して昇温する。反応終了後、反応液を
酢酸エチル５０威および水５０ｍ１の混合溶媒に導入す
る。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。

得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
；トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製すれば、油状
のエチル−５−ルオロー３，５−ジヒドロキシ−２，２
，３−トリメチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ヘキサノアート５３０　ｍ９１　（収
率３９％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１：　３３４５．２９７５．１７
４５．１６１５実施例４１ イソ醋酸エチルの代わりに酢酸エチルを用い、実施例４
０と同様にして、油状のエチル−５−（２゜４−ジフル
オロフェニル）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジヒド
ロキシ−３−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ヘキサノアートを得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−’　；　３３９０．１７３０．１
６１５．１５０５．１４２５買施例４２ エチル＝５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４
−ジフルオロ−３，５−ジヒドロキシ−２，２，３−ト
リメチル−６−（１Ｈ−１，２゜４−トリアゾール−１
−イル）ヘキサノアートおよびヨウ化メチルマグネシウ
ムを用い、参考例５と同様にして、２’−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４，５，５
，６−チトラメチルー１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）−２，４，６−へブタントリオール
を得る。

融点：１３４．Ｏ〜１３８．０’Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　３２６５．２９８５．１
６１５．１５０５．１４２０実施例４３ 実施例４２と同様にして、２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３，３−ジフルオロ−４，６−シメチルー１
−　（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２，４，６−へブタントリオールを得た後、この化合物
を２Ｎ塩化水素−ジオキサンで処理し、泡沫状の塩酸塩
を得る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１は、置換されていてもよいアリールまた
   は環中の炭素原子を介して結合する複素環式基を；Ｒ＾
   ２およびＲ＾３は、同一または異なつて、水素原子、置
   換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケ
   ニル、アリールもしくは環中の炭素原子を介して結合す
   る複素環式基またはＲ＾２とＲ＾３が結合する炭素原子
   と一緒になつて形成するシクロアルキル環を示す。」 で表わされるトリアゾール誘導体およびその塩。