CN101508664A - N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种(2S.3R)－N－苄氧羰基－3－氨基－1－氯－4－苯硫基－2－丁醇合成方法，是以N－苄氧羰基－S－苯基－L－半胱胺酸为起始原料，经重氮化、选择性还原和水解制得，所述方法包括如下工艺步骤：将吡啶和酸活化剂加入含有N－苄氧羰基－S－苯基－L－半胱胺酸的有机溶剂I中反应，加入重氮甲烷的乙醚溶液反应，得中间化合物I；滴加氯化氢醋酸乙酯溶液至中间化合物I的有机溶剂II中，在－20～－40℃下保温反应1－2h，得化合物II粗品；将化合物II粗品倒入含有催化剂的有机溶剂III中反应，用无机酸酸化反应产物至pH＝2～4，得N－苄氧羰基－3－氨基－1－氯－4－苯硫基－2－丁醇。本发明方法反应安全性高、产品收率相对较高、产品纯度高、熔点旋光度好、成本低。

Description

N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法

(一)技术领域

本发明涉及抗爱滋病药物奈非那韦(Nelfinavir)的关键中间体(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的合成方法。属有机化工合成技术领域。

(二)背景技术

(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇{(2S.3R)-N-benzyloxycarbonyl-3-amino-1-chloro-4-phenylthio-2-butanol}是抗爱滋病药物奈非那韦(Nelfinavir)的关键中间体。奈非那韦是一种非肽类人类免疫缺陷病毒(HIV)具有口服生物活性的蛋白酶抑制剂，可与其它逆转录酶抑制剂联用于成人和儿童HIV的治疗。美国国家癌症研究所的研究人员将6种已被批准的抗艾滋病药物作用于实验室中培养出的多种癌细胞，结果发现，其中3种药物能显著延缓癌细胞生长。这3种药物中最有效的是奈非那韦，它不仅能够抑制细胞中降解蛋白质的酶的活动，也可以阻止注射了癌细胞的实验鼠体内的肿瘤生长，是“鸡尾酒疗法”的基本药物之一。由于该产品生产工艺复杂，原料及中间体价格昂贵，生产过程安全控制较高，因此开发新的制备工艺，降低生产成本引起人们广泛关注。众多的文献和专利报道了各自的制备方法。

目前有文献报导了其制备方法，具体如下：

EP604185A1报道的合成方法需要进行三次快速层析，然后在-78℃的低温下用CH₂Cl₂重结晶纯化，收率仅为26.2％。

WO2002064553A1、EP0774453和WO9845271A1披露的方法或工艺路线长，或大量使用易燃易爆的化学品，因此人们仍在不停探索新的合成工艺，以满足医疗领域的需要。

(三)发明内容

本发明的目的在于克服上述不足，提供一种反应安全性高、产品收率相对较高、产品纯度高、熔点旋光度好、成本低的合成N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的方法。

本发明的目的是这样实现的：一种-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法，其特征在于所述方法是以N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸为起始原料，经重氮化、选择性还原和水解制得，所述方法包括如下工艺步骤：

步骤一、重氮化

将吡啶和酸活化剂加入含有N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的有机溶剂I中，在温度为-60～-20℃下反应0.5～2h，加入重氮甲烷的乙醚溶液，反应1～4h，反应进行完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液破坏多余的重氮甲烷，将反应体系升温至室温，用等体积饱和氯化钠洗涤，减压蒸馏去除多余溶剂I即获得中间化合物I，

所述有机溶剂I是甲苯、四氢呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯的一种；该有机溶剂中N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的重量百分比浓度为8％～12％；

所述重氮甲烷的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比浓度为5～15％；

所述N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸、重氮甲烷、吡啶和酸活化剂的投料摩尔比为N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸：重氮甲烷：吡啶：酸活化剂＝1：1～2：1～2：1～2，

所述的酸活化剂是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、异丁基、PCl₃、PCl₅、SO₂Cl₂中的一种，

步骤二、选择性还原

滴加5～15％重量百分比浓度的氯化氢醋酸乙酯溶液至中间化合物I的有机溶剂II中，在-5～-40℃下保温反应1-2h，反应完成后，用饱和氯化钠洗涤，减压蒸馏去除多余有机溶剂II即得化合物II粗品，

所述中间化合物I与氯化氢的投料摩尔比为中间化合物I：氯化氢＝1：1～2；

所述有机溶剂II是四氢呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一种，该有机溶剂II中中间化合物I的重量百分比浓度为1～3％，

步骤三、水解

将化合物II粗品倒入含有催化剂的有机溶剂III中，-10～-30℃下保温反应1-4h，然后用无机酸酸化反应产物至PH＝2～4，加入与反应溶液等体积的环己烷，静置3-4h，然后离心、漂洗、干燥，即获得(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇，

所述化合物II粗品与催化剂的投料摩尔比为化合物II粗品：催化剂＝1：1～2；

所述的催化剂是异丙醇铝、NaBH₄或KBH₄中的一种；

所述无机酸是HCl、HSO₄或稀H₃PO₄中的一种；

所述有机溶剂III是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中的一种，该有机溶剂III中催化剂的重量百分比浓度为5～10％。

本发明方法工艺简便，原料易得，成本低，适于工业化的生产，产品总摩尔收率达65％，熔点旋光度好，产品光学纯度达99％以上，可用于合成奈非那韦药物，产品生产过程不使用有毒的原料和溶剂，因此生产过程安全可靠。

(四)具体实施方式

本发明涉及的N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法，所述方法是以N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸为起始原料，经重氮化、选择性还原和水解制得，所述方法包括如下工艺步骤：

步骤一、重氮化

将吡啶和酸活化剂加入含有N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的有机溶剂I中，在温度为-60～-20℃反应0.5～2h，加入重氮甲烷的乙醚溶液，反应1～4h，反应进行完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液破坏多余的重氮甲烷，将反应体系升温至室温，用等体积饱和氯化钠洗涤，减压蒸馏去除多余溶剂I即获得中间化合物I，

所述有机溶剂I是甲苯、四氢呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯的一种；该有机溶剂I中N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的重量百分比浓度为8％～12％；

所述重氮甲烷的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比浓度为5～15％；

所述N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸、重氮甲烷、吡啶和酸活化剂的投料摩尔比为N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸：重氮甲烷：吡啶：酸活化剂＝1：1～2：1～2：1～2。

所述的酸活化剂是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、异丁基、PCl₃、PCl₅、SO₂Cl₂中的一种，

其反应通式为：

步骤二、选择性还原

滴加5～15％重量百分比浓度的氯化氢醋酸乙酯溶液至中间化合物I的有机溶剂II中，在-5～-40℃保温反应1-2h，反应完成后，用饱和氯化钠洗涤，减压蒸馏去除多余有机溶剂II即得化合物II粗品，

所述中间化合物I与氯化氢的投料摩尔比为中间化合物I：氯化氢＝1：1～2；

所述有机溶剂II是四氢呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一种，该有机溶剂II中中间化合物I的重量百分比浓度为1～3％，

其反应通式为：

步骤三、水解

将化合物II粗品倒入含有催化剂的有机溶剂III中，-10～-30℃保温反应1-4h，然后用无机酸酸化反应产物至PH＝2～4，再通过浓缩、溶解和析晶从反应产物中收集本反应的目标产物——中间体N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇。

所述化合物II粗品与催化剂的投料摩尔比为化合物II粗品：催化剂＝1：1～2；

所述的催化剂是异丙醇铝、NaBH₄或KBH₄中的一种，

所述无机酸是HCl、HSO₄或稀H₃PO₄中的一种；

所述有机溶剂III是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中的一种，该有机溶剂III中催化剂的重量百分比浓度为5～10％；其反应通式为：

按照本发明优选的技术方案，所有反应必须在无水条件下进行，因此所采用的溶剂以及所反应的物料均先进行脱水处理。

按照本发明优选的技术方案，步骤三在反应结束后，加入与反应溶液等体积的环己烷，静置3-4h，然后离心、漂洗、干燥，即获得(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇。

本发明的生产方法，工艺简便，原料易得，适于工业化的生产，产品总摩尔收率达65％，产品光学纯度达99％以上，可用于合成奈非那韦药物，产品生产过程不使用有毒的原料和溶剂，因此生产过程安全可靠。

实施例：

步骤一、将8kgN-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸溶于100L醋酸乙酯中，将其冷却至-50℃，保持在该温度以下，加入4.3L吡啶和3L氯甲酸乙酯，0.5h后加入重氮甲烷的乙醚溶液28Kg(重氮甲烷的重量百分比浓度为10％)。TLC显示反应已进行完全后，加入3L饱和碳酸氢钠溶液破坏多余的重氮甲烷，将反应体系自然升温至室温，用等体积饱和氯化钠洗涤一次，减压蒸馏去除多余醋酸乙酯得中间化合物I。

步骤二、将15kg中间化合物I溶解于300L无水醋酸乙酯中，将其冷却至-10℃，保持该温度的情况下，滴加10％重量百分比浓度的氯化氢醋酸乙酯溶液60Kg。TLC显示反应完成后，用饱和氯化钠洗涤两次，减压蒸馏去除多余无水醋酸乙酯得化合物II粗品。

步骤三、将15kg催化剂异丙醇铝溶解于300L甲苯中，冷却至-20℃，加入20kg化合物II粗品，TLC显示反应完成以后，用10％的盐酸溶液调PH值至3，然后加入200L环己烷，搅拌5min后静置4h，然后将料液过滤，滤饼用环己烷洗涤后烘干，得到光学纯度为99.62％的目标产物N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇，三步摩尔总收率为65％。

Claims (1)

1、一种(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法，其特征在于所述方法是以N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸为起始原料，经重氮化、选择性还原和水解制得，所述方法包括如下工艺步骤：

步骤一、重氮化

将吡啶和酸活化剂加入含有N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的有机溶剂I中，在温度为-60～-20℃下反应0.5～2h，加入重氮甲烷的乙醚溶液，反应1～4h，反应进行完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液破坏多余的重氮甲烷，将反应体系升温至室温，用等体积饱和氯化钠洗涤，减压蒸馏去除多余溶剂I即获得中间化合物I，

所述有机溶剂I是甲苯、四氢呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯的一种；该有机溶剂中N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的重量百分比浓度为8％～12％；

所述重氮甲烷的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比浓度为5～15％；

所述N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸、重氮甲烷、吡啶和酸活化剂的投料摩尔比为N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸：重氮甲烷：吡啶：酸活化剂＝1：1～2：1～2：1～2，

所述的酸活化剂是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、异丁基、PCl₃、PCl₅、SO₂Cl₂中的一种，

步骤二、选择性还原

滴加5～15％重量百分比浓度的氯化氢醋酸乙酯溶液至中间化合物I的有机溶剂II中，在-5～-40℃下保温反应1-2h，反应完成后，用饱和氯化钠洗涤，减压蒸馏去除多余有机溶剂II即得化合物II粗品，

所述中间化合物I与氯化氢的投料摩尔比为中间化合物I：氯化氢＝1：1～2；

所述有机溶剂II是四氢呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一种，该有机溶剂II中中间化合物I的重量百分比浓度为1～3％，

步骤三、水解

将化合物II粗品倒入含有催化剂的有机溶剂III中，-10～-30℃下保温反应1-4h，然后用无机酸酸化反应产物至PH＝2～4，加入与反应溶液等体积的环己烷，静置3-4h，然后离心、漂洗、干燥，即获得(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇，

所述化合物II粗品与催化剂的投料摩尔比为化合物II粗品：催化剂＝1：1～2；

所述的催化剂是异丙醇铝、NaBH₄或KBH₄中的一种，

所述无机酸是HCl、HSO₄或稀H₃PO₄中的一种；

所述有机溶剂III是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中的一种，该有机溶剂III中催化剂的重量百分比浓度为5～10％。