CN109988297B - 一种烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体的制备方法，包括如下步骤：1)奥沙利铂在双氧水的作用下发生氧化反应得氧化奥沙利铂Ⅰ；2)氧化奥沙利铂于酸催化剂的作用下分别与丁二酸酐、烷基化胺甲酸发生缩合脱水反应制得单羧化并烷基化奥沙利铂Ⅱ；3)单羧化并烷基化奥沙利铂经羟基活化剂活化羟基后与聚乙二醇胺发生缩合脱水反应制得烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体；本发明的有益效果是：本发明提供的两亲性奥沙利铂前体的制备方法缩短了合成步骤，极大的简化了操作、降低了成本，并且运用重结晶的方法提高了产品纯度，使其适宜工业化生产。

Description

一种烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种奥沙利铂前体的制备方法，尤其涉及一种烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体的制备方法，属于化工医药技术领域。
背景技术
化疗是目前治疗癌症的主要手段之一，其中(二价)铂类药物具有抗癌效果好、适应症广等特点，奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，也是迄今为止唯一对结直肠癌具有显著活性的络铂类药物。与前两代铂类药物相比，奥沙利铂在体内及体外的抗肿瘤作用效果好，且用药相对安全。它对结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等实体瘤有明显的抑制作用。但在临床使用过程中，注射入体内后在肿瘤组织蓄积较少，难以达到治疗浓度。近年来，基于纳米技术的药物共递送策略为联合化疗提供了新型药物递送系统。纳米药物递送系统可以有效延长小分子的血液清除时间，提高小分子药物的瘤内分布，并显著改善小分子药物的化疗效果，正受到广泛关注。
上海药物研究所于海军研究员报道了两亲性奥沙利铂具有良好的体内抗肿瘤效果，提高了生物利用度和肿瘤组织靶向性(专利申请号CN106046062)。但其合成步骤冗长、操作复杂，且整个过程的生产成本居高不下，不适合于工业化生产。
发明内容
本发明针对现有两亲性奥沙利铂前体的制备方法存在的不足，提供一种烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体的制备方法，包括如下步骤：
1)奥沙利铂于双氧水的作用下发生氧化反应得氧化奥沙利铂Ⅰ；
2)氧化奥沙利铂于酸催化剂的作用下分别与丁二酸酐、烷基化胺甲酸发生缩合脱水反应制得单羧化并烷基化奥沙利铂Ⅱ；
3)单羧化并烷基化奥沙利铂经羟基活化剂活化羟基后与聚乙二醇胺发生缩合脱水反应制得烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体；
具体反应路线如下：
Figure BDA0001537934520000021
其中，R为C1～C50的烷基，100≦n≦5000。
进一步，步骤2)中所述的酸催化剂是指对甲苯磺酸、浓硫酸、浓盐酸中的任意一种或多种的复配。
进一步，所述步骤2)中的具体反应过程如下：取氧化奥沙利铂Ⅰ溶于二甲基亚砜中，向其中加入与氧化奥沙利铂Ⅰ等摩尔量的丁二酸酐、酸催化剂和烷基化胺甲酸，在0～40℃之间的任意恒定温度反应1～24h后，加入水得到白色沉淀，抽滤，真空干燥滤饼，即得单羧化并烷基化奥沙利铂Ⅱ。
进一步，所述羟基活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺中的任意一种或多种的复配。
进一步，所述步骤3)中的具体反应过程如下：将单羧基化并烷基化奥沙利铂Ⅱ溶于有机溶剂中，向其中加入羟基活化剂和聚乙二醇胺，控制羟基活化剂与单羧基化并烷基化奥沙利铂Ⅱ的摩尔比为(0.5～10):1，控制聚乙二醇胺与单羧基化并烷基化奥沙利铂Ⅱ的摩尔比为(0.5～10):1；之后于0～40℃的任意恒定温度下搅拌反应1～5h；旋转蒸发浓缩，用乙醚沉淀，抽滤，真空干燥，即得烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体。
进一步，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种的复配。
进一步，所述步骤1)中的具体反应过程如下：取奥沙利铂混悬于水中，以双氧水与奥沙利铂的摩尔比为(0.5～100):1向溶液中加入双氧水，后置于0～40℃之间的任意恒定温度反应1～48h，减压旋转蒸发除去溶剂，所得物质溶于少量甲醇，在加入乙醚沉淀，过滤得滤饼，真空干燥滤饼，即得氧化奥沙利铂。
本发明的有益效果是：
本发明提供的两亲性奥沙利铂前体的制备方法缩短了合成步骤，极大的简化了操作、降低了成本，并且运用重结晶的方法提高了产品纯度，使其适宜工业化生产。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明实施例中所使用的奥沙利铂购自山东铂源公司。丁二酸酐、1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑等均为市售试剂纯度>98％。有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙醚、甲基叔丁基醚等均购自上海泰坦科技有限公司。
实施例1：
1)氧化奥沙利铂的制备
取奥沙利铂(1.0g，2.5mmol)加入圆底烧瓶中，冰浴条件下加入稀释至5％H2O2的水溶液15mL，冰浴条件下搅拌1min后移至室温，继续搅拌3h。HPLC监测反应结束，向反应液中加入5倍体积甲醇(50mL)使产品析出，浑浊液继续搅拌30min后，离心收集沉淀，用20mL甲醇洗涤沉淀一次，真空干燥后得到氧化奥沙利铂白色固体1.05g，收率为98％。
2)单羧化烷基化奥沙利铂的制备
取氧化奥沙利铂(1.0g，2.3mmol)加入圆底烧瓶中，加入10.0mL的二甲基亚砜，搅拌使其混悬均匀，再加入丁二酸酐(0.23g，2.32mmol)和对甲苯磺酸(0.4g，2.33mmol)和十六烷胺甲酸(0.65g，2.44mmol)，室温条件下搅拌2h，HPLC监测反应完毕。向反应液中加入50mL水，有白色固体析出，过滤，水洗滤饼三次，收率96％。
3)烷基化聚乙二醇化奥沙利铂的制备
取单羧基化烷基化的奥沙利铂(1.0g，1.25mmol)加入圆底烧瓶中，加入二氯甲烷40mL搅拌，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.27g，1.38mmol)和PEG2000-NH2固体(2.77g，1.38mmol)，室温下搅拌，HPLC监测反应，继续搅拌3h。反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷160mL稀释反应液，然后再加入200mL饱和食盐水和4mL0.1mol/L的稀盐酸水溶液，以二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，饱和氯化钠洗有机相，无水硫酸钠干燥后，脱溶，得到淡黄色油状物，将该油状产物用少量乙酸乙酯(1g/10mL)溶解后，加入250mL甲基叔丁基醚(乙酸乙酯体积的25倍)使产品析出，搅拌30min后，离心收集固体，真空干燥后得到烷基化聚乙二醇化奥沙利铂白色固体3.42g，收率为98％，纯度96％。
4)聚乙二醇化烷基化奥沙利铂的纯化
称取10g聚乙二醇化烷基化奥沙利铂粗品并溶于120mL的乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇的复合溶剂中，进行升温回流2h操作。
将上述混合液降至室温，大量白色固体析出，经抽滤、水洗滤饼并干燥得精制的聚乙二醇化烷基化奥沙利铂8.2g，收率为82％，纯度为99.5％。
实施例2：
1)氧化奥沙利铂的制备
取奥沙利铂(1.0g，2.5mmol)加入圆底烧瓶中，冰浴条件下加入稀释至10％H2O2的水溶液85mL，冰浴条件下搅拌1min后移至40℃水浴中，继续搅拌1h。HPLC监测反应结束，向反应液中加入5倍体积甲醇(50mL)使产品析出，浑浊液继续搅拌30min后，离心收集沉淀，用20mL甲醇洗涤沉淀一次，真空干燥后得到氧化奥沙利铂白色固体1.06g，收率为99％。2)单羧化烷基化奥沙利铂的制备
取氧化奥沙利铂(1.0g，2.3mmol)加入圆底烧瓶中，加入10.0mL的二甲基亚砜，搅拌使其混悬均匀，再加入丁二酸酐(0.23g，2.32mmol)和对甲苯磺酸(0.4g，2.33mmol)和五十烷胺甲酸(0.65g，2.44mmol)，冰浴条件下搅拌反应24h，HPLC监测反应完毕。向反应液中加入50mL水，有白色固体析出，过滤，水洗滤饼三次，收率96％。
3)烷基化聚乙二醇化奥沙利铂的制备
取单羧基化烷基化的奥沙利铂(1.0g，1.25mmol)加入圆底烧瓶中，加入二氯甲烷40mL搅拌，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.12g，0.625mmol)和PEG100-NH2固体(1.25g，1.38mmol)，置于40℃水浴条件下搅拌反应1h，HPLC监测反应。反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷160mL稀释反应液，然后再加入200mL饱和食盐水和4mL0.1mol/L的稀盐酸水溶液，以二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，饱和氯化钠洗有机相，无水硫酸钠干燥后，脱溶，得到淡黄色油状物，将该油状产物用少量乙酸乙酯(1g/10mL)溶解后，加入250mL甲基叔丁基醚(乙酸乙酯体积的25倍)使产品析出，搅拌30min后，离心收集固体，真空干燥后得到烷基化聚乙二醇化奥沙利铂白色固体3.38g，收率为97％，纯度96％。
4)聚乙二醇化烷基化奥沙利铂的纯化
称取10g聚乙二醇化烷基化奥沙利铂粗品并溶于120mL的乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇的复合溶剂中，进行升温回流2h操作。
将上述混合液降至室温，大量白色固体析出，经抽滤、水洗滤饼并干燥得精制的聚乙二醇化烷基化奥沙利铂8.0g，收率为80％，纯度为99.5％。
实施例3：
1)氧化奥沙利铂的制备
取奥沙利铂(1.0g，2.5mmol)加入圆底烧瓶中，冰浴条件下加入稀释至1％H2O2的水溶液5mL，冰浴条件下搅拌1min后继续搅拌反应48h。HPLC监测反应结束，向反应液中加入5倍体积甲醇(50mL)使产品析出，浑浊液继续搅拌30min后，离心收集沉淀，用20mL甲醇洗涤沉淀一次，真空干燥后得到氧化奥沙利铂白色固体1.01g，收率为95％。
2)单羧化烷基化奥沙利铂的制备
取氧化奥沙利铂(1.0g，2.3mmol)加入圆底烧瓶中，加入10.0mL的二甲基亚砜，搅拌使其混悬均匀，再加入丁二酸酐(0.23g，2.32mmol)和对甲苯磺酸(0.4g，2.33mmol)和甲基胺甲酸(0.65g，2.44mmol)，40℃水浴条件下搅拌反应1h，HPLC监测反应完毕。向反应液中加入50mL水，有白色固体析出，过滤，水洗滤饼三次，收率96％。
3)烷基化聚乙二醇化奥沙利铂的制备
取单羧基化的奥沙利铂(1.0g，1.25mmol)加入圆底烧瓶中，加入二氯甲烷40mL搅拌，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24g，12.5mmol)和PEG5000-NH2固体(25g，27.6mmol)，冰浴条件下搅拌反应5h，HPLC监测反应。反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷160mL稀释反应液，然后再加入200mL饱和食盐水和4mL0.1mol/L的稀盐酸水溶液，以二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，饱和氯化钠洗有机相，无水硫酸钠干燥后，脱溶，得到淡黄色油状物，将该油状产物用少量乙酸乙酯(1g/10mL)溶解后，加入250mL甲基叔丁基醚(乙酸乙酯体积的25倍)使产品析出，搅拌30min后，离心收集固体，真空干燥后得到烷基化聚乙二醇化奥沙利铂白色固体3.31g，收率为95％，纯度96％。
4)聚乙二醇化烷基化奥沙利铂的纯化
称取10g聚乙二醇化烷基化奥沙利铂粗品并溶于120mL的乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇的复合溶剂中，进行升温回流2h操作。
将上述混合液降至室温，大量白色固体析出，经抽滤、水洗滤饼并干燥得精制的聚乙二醇化烷基化奥沙利铂8.5g，收率为85％，纯度为99.5％。对比例1：
我们使用中国公开发明专利申请CN106046062A中公开的工艺路线合成本发明的目标产物的具体过程如下：
1)氧化奥沙利铂的制备
取奥沙利铂(1.0g,2.5mmol)，加入稀释至10％过氧化氢水溶液2mL，室温搅拌反应2h；完成后向反应液中加入甲醇40mL混悬，离心收集沉淀；沉淀用甲醇40mL洗涤2次，真空干燥12h即得羟基化奥沙利铂0.98g，收率93％。
2)单羧化奥沙利铂的制备
取氧化奥沙利铂(1.0g，2.3mmol)混悬于于10mL DMSO中，加入丁二酸酐(0.22g，2.3mmol)在40℃条件下搅拌反应12h。反应完毕，将反应液用0.45um有机膜过滤，反应液倒入500mL二氯甲烷中，白色固体析出，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼两次，真空干燥，即得产物1.2g，收率97％。
3)烷基化单羧化奥沙利铂的制备
称取羧基化奥沙利铂(1.00g，1.88mmol)溶于4mL DMF中，加0.84mL的十六烷基异氰酸酯室温搅拌反应12h。反应完毕，用0.45um有机膜过滤，将滤液旋干，残留物用少量二氯甲烷溶解，加入30倍体积比甲基叔丁基醚析出白色固体，过滤，洗涤滤饼两次，真空干燥即得产物1.15g，收率为76％。
4)聚乙二醇化烷基化奥沙利铂的制备
称取烷基化奥沙利铂(1.00g，1.25mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.36g，1.25mmol)、和3.74g的PEG2K-NH2(3.74g，1.25mmol)，常温反应12h。反应完成后加入160mL二氯甲烷，然后加200mL半饱和NaCl水溶液和4mL0.1mol/L稀盐酸萃取，萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，残留物溶于20mL乙酸乙酯，然后加入800mL甲基叔丁基醚，白色固体析出，过滤，干燥即得目标产物3.24g，收率93％，纯度92％。
我们将实施例1的各个步骤的反应收率相乘计算后得到整个反应路线的收率为75.6％，而将对比例1的各个步骤的反应收率经相同方法计算后得到其反应路线的整体收率为63.8％，因而本发明提供的制备方法在缩短了合成步骤、简化了操作、降低了成本的同时，还大大提高了目标产物的收率。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)奥沙利铂在双氧水的作用下发生氧化反应得氧化奥沙利铂Ⅰ；
2)氧化奥沙利铂于酸催化剂的作用下分别与丁二酸酐、烷基化胺甲酸发生缩合脱水反应制得单羧化并烷基化奥沙利铂Ⅱ；
3)单羧化并烷基化奥沙利铂经羟基活化剂活化羟基后与聚乙二醇胺发生脱水缩合反应制得烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体；
具体反应路线如下：
Figure FDA0001537934510000011
其中，R为C1～C50的烷基，100≦n≦5000。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的酸催化剂是指对甲苯磺酸、浓硫酸、浓盐酸中的任意一种或多种的复配。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的具体反应过程如下：取氧化奥沙利铂Ⅰ溶于二甲基亚砜中，向其中加入与氧化奥沙利铂Ⅰ等摩尔量的丁二酸酐、酸催化剂和烷基化胺甲酸，在0～40℃之间的任意恒定温度反应1～24h后，加入水得到白色沉淀，抽滤，真空干燥滤饼，即得单羧化并烷基化奥沙利铂Ⅱ。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述羟基活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺中的任意一种或多种的复配。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的具体反应过程如下：将单羧基化并烷基化奥沙利铂Ⅱ溶于有机溶剂中，向其中加入羟基活化剂和聚乙二醇胺，控制羟基活化剂与单羧基化并烷基化奥沙利铂Ⅱ的摩尔比为(0.5～10):1，控制聚乙二醇胺与单羧基化并烷基化奥沙利铂Ⅱ的摩尔比为(0.5～10):1；之后于0～40℃的任意恒定温度下搅拌反应1～5h；旋转蒸发浓缩，用乙醚沉淀，抽滤，真空干燥，即得烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种的复配。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的具体反应过程如下：取奥沙利铂混悬于水中，以双氧水与奥沙利铂的摩尔比为(0.5～100):1向溶液中加入双氧水，后置于0～40℃之间的任意恒定温度反应1～48h，减压旋转蒸发除去溶剂，所得物质溶于少量甲醇，在加入乙醚沉淀，过滤得滤饼，真空干燥滤饼，即得氧化奥沙利铂。
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