KR101787007B1 - 플라보노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
플라보노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 플라보노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 치료용 조성물에 대한 것이다. 본 발명의 플라보노이드 유도체 화합물을 대상으로 사람과 돼지정액의 정자수와 운동성 변화에 미치는 영향을 알아보기 위한 시험관내 (In vitro) 정자 운동 증진 효능 평가법을 통하여 본 발명의 시료들이 사람과 돼지정액에서 정자 운동성이 증가함으로서, 상기 조성물을 남성불임증의 예방 및 치료용 약학조성물, 건강기능식품 및 건강보조식품에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 본 발명은 플라보노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
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[문헌 10] Mehta A & Goldstein M. (2013) Microsurgical varicocelectomy: a review. Asian J Androl 15, 56-60.
[문헌 11] Sharma R, Agarwal A, Mohanty G, Hamada AJ, Gopalan B, Willard B, et al. (2013) Proteomic analysis of human spermatozoa proteins with oxidative stress. Reprod Biol Endocrinol 11, 48.
[문헌 12] Tanriverdi O, Miroglu C, Horasanli K, Altay B, Caliskan KC & Gumus E. (2006) Testicular blood flow measurements and mean resistive index values after microsurgical and high ligation varicocelectomy. Urology 67, 1262-1265.
[문헌 13] Mark sigman, Stacy Glass, Janice Campagnone, John L. Reyor, Carnitine for the treatment of idiopathic asthenospermia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, Fertility and Sterility Vol 85, No 5, 2006
[문헌 14] 한국특허등록 제 10-1481569호
[문헌 15] 한국특허등록 제 10-1544783호
[문헌 16] 한국 공개특허 제 10-2014-0102848호
본 발명은 플라보노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
정삭(spermatic cord)의 망상정맥총 (pampiniform plexus) 확장현상을 특징으로 하는 정계정맥류 (Varicocele), 1차 불임증 (primary infertility) 남성 환자의 19%41% 및 2차 남성 불임증 (secondary male infertility) 남성 환자의 80% 이상에서 나타나고, 남성 불임증을 초래하는 주요 인자이다 (Agarwal A, Deepinder F, Cocuzza M, Agarwal R, Short RA, Sabanegh E, et al.(2007) Efficacy of varicocelectomy in improving semen parameters: new meta-analytical approach. Urology 70, 532-538; Agarwal A, Sharma RK, Desai NR, Prabakaran S, Tavares A & Sabanegh E. (2009) Role of Oxidative Stress in Pathogenesis of Varicocele and Infertility. Urology 73, 461-469.). 가장 흔하게 수행되는 정계정맥류에 의한 남성 불임증 치료를 위한 수술요법은 남성 불임증 영역에서 수세기 동안 비미세 수술적 (nonmicrosurgical) 접근법, 복강경 (laparoscopic) 또는 미세수술적 (microsurgical) 정계정맥류 결찰술 (varicocelectomy)을 포함한 정계정맥류 결찰술 (varicocelectomy)이 수행되어 왔다 (Mehta A & Goldstein M. (2012) Microsurgical varicocelectomy: a review. Asian J Androl 15, 56-60.). 정계정맥류 결찰술 (varicocelectomy)을 받은 불임증 남성의 환자의 5080%에서 정자 매개변수(semen parameters) 상의 급격한 개선효과를 나타냄에도 불구하고, (임신율: pregnancy rates, 3174%) (Cheng D, Zheng XM, Li SW, Yang ZW & Hu LQ. (2006) Effects of epidermal growth factor on sperm content and motility of rats with surgically induced varicoceles. Asian J Androl 8, 713-717. Ding H, Tian JQ, Du W, Zhang LY, Wang HZ & Wang ZP. (2012) Open non-microsurgical, laparoscopic or open microsurgical varicocelectomy for male infertility: a meta-analysis of randomized controlled trials. BJU Int 110, 1536-1542; Fisch H & Hyun G. (2012) Varicocele repair for low testosterone. Curr Opin Urol 22, 495-498; Fretz PC & Sandlow JI. (2002) Varicocele: current concepts in pathophysiology, diagnosis, and treatment. Urol Clin North Am 29, 921-937; Mehta A & Goldstein M. (2013) Microsurgical varicocelectomy: a review. Asian J Androl 15, 56-60; Tanriverdi O, Miroglu C, Horasanli K, Altay B, Caliskan KC & Gumus E. (2006) Testicular blood flow measurements and mean resistive index values after microsurgical and high ligation varicocelectomy. Urology 67, 1262-1265.), 상당부분의 수술후 임신 (fertile postoperation) 실패율과 이 수술법이 가진 장점의 부정을 주장하는 다른 보고들이 있어 왔다 (Evers JL & Collins JA. (2003) Assessment of efficacy of varicocele repair for male subfertility: a systematic review. The Lancet 361, 1849-1852; Ficarra V, Cerruto MA, Liguori G, Mazzoni G, Minucci S, Tracia A, et al. (2006) Treatment of varicocele in subfertile men: the Cochrane reviewa contrary opinion. Eur Urol 49, 258-263.). 정계정맥류 (Varicocele) 유도 불임증의 정확한 기전은 아직 명확하지 않다. 고환내 혈류 변화 (blood flow alterations in the testis), 음낭 온도 상승 (scrotal temperature elevations), 비정상적 남성호르몬수치 (abnormal hormone values), 과도한 반응성 산소종 (excessive reactive oxygen species, ROS)을 포함한 정계정맥류-관련 고환 기능부전 (varicocelerelated testicular dysfunction)을 연구하기 위하여 몇몇 가정된 기전이 제시된 바가 있다 (Agarwal A, Sharma RK, Desai NR, Prabakaran S, Tavares A & Sabanegh E. (2009) Role of Oxidative Stress in Pathogenesis of Varicocele and Infertility. Urology 73, 461-469; Fretz PC & Sandlow JI. (2002) Varicocele: current concepts in pathophysiology, diagnosis, and treatment. Urol Clin North Am 29, 921-937.).
ROS는 필수적 생리학적 세포간 경로 (vital physiological intracellular processes) 조절자로서 작용하는 산소 대사과정 (oxygen metabolism) 및 에너지 생성 (energy production)의 부산물이다. 소량의 ROS는 남성 생식 기관 (male reproductive tract)에서의 정자 기능을 조절하는데 중요한 역할을 수행한다. 비정상적 조건하에서, ROS 수준 증가 또는 항산화능 상의 감소현상이 발생시에 산화적 스트레스 (oxidative stress)가 뒤따른다. 구체적으로, 산화적 스트레스는 정자에서의 단백질 발현 수준의 변형을 초래하고, 결국, 분자 및 유전자 결함을 유발한다 (Sharma R, Agarwal A, Mohanty G, Hamada AJ, Gopalan B, Willard B, et al. (2013) Proteomic analysis of human spermatozoa proteins with oxidative stress. Reprod Biol Endocrinol 11, 48.).
정상부부에서 임신 가능성은 정상적인 성생활 후 첫 달에 20-25%, 6개월에 75%, 1년에 85-90%에 이른다. 정상적인 부부관계에도 불구하고 1년 내에 임신이 안 되는 경우를 불임이라고 볼 때 임상적으로 불임 환자는 기혼부부의 13-20%정도를 차지하고 있으며, 우리나라에서는 140만 쌍의 불임부부가 있을 것으로 추정된다. 그 중 불임 원인이 남성에게 있는 경우가 35-50%를 차지하고, 이 중 30%정도가 정자의 운동성 감소로 인해 발생하며, 남성불임증은 비뇨기과 외래 남성 환자의 4%를 점유하는 중요한 질환이다.
최근 생식 생물학과 보조생식기술의 발달로 in vitro fertilization (IVF), micromanipulation 등 assisted reproductive technique (ART) 기술이 매우 진전하였으나 그 성공률이 20-40% 정도이며, 과도한 비용이 들며, 여성에게 매우 힘들고, 합병증이 발생할 수 있는 문제점이 있다. 체외 수정은 유전자의 문제를 초래할 수 있어 최대한 자연 임신을 목표로 하고 있다.
현재까지 불임의 치료에 많은 발전이 있었지만 정자의 운동성을 향상시키는 남성불임치료제는 부재 상태이며, 임신을 향상시킬 수 있는 약물의 개발도 매우 저조한 편이다. 또한 내과적, 외과적 치료에도 불구하고 원인을 알 수 없이 정액의 질이 나쁜 남성에서 정액의 질을 향상시킬 수 있는 약물로 현재 L-carnitine이 사용되고 있으나 뚜렷한 효능을 보이지 못하고 있다. (Mark sigman, Stacy Glass, Janice Campagnone, John L. Reyor, Carnitine for the treatment of idiopathic asthenospermia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, Fertility and Sterility Vol 85, No 5, 2006)
본원 발명자들은 파극천, 토사자 및 양파로 구성된 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증의 예방 및 치료용 약학 조성물 (한국특허등록 제 10-1481569호); 파극천, 토사자 및 양파로 구성된 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 포유동물, 어류 또는 가금류의 불임증의 예방 및 치료용 수의학적 조성물 (한국특허등록 제 10-1544783호); 토사자 추출물, 특히 에탄올로 추출한 토사자 조추출물의 남성 불임증에 대한 치료효과를 확인하여 특허출원한 바가 있다 (한국 공개특허 제 10-2014-0102848호).
그러나, 상기 문헌의 어디에도 파극천, 토사자 및/또는 양파로 구성된 생약 추출물로부터 분리된 플라보노이드(Flavonoid) 유도체 화합물의 남성 불임증의 치료효과에 대하여 개시되거나 교시된 바가 없다.
이에 본 발명자들은 남성 불임증에 효과적인 치료제를 개발하기 위한 후속 연구의 일환으로 플라보노이드(Flavonoid) 유도체 화합물을 대상으로 사람과 돼지정액의 정자수와 운동성 변화에 미치는 영향을 알아보기 위한 시험관내 (In vitro) 정자 운동 증진 효능 평가법을 통하여 본 발명의 시료들이 사람과 돼지정액에서 정자 운동성이 증가함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 과제는 정자운동 증진에 의한 수정률 향상의 새로운 불임 극복기술개발로, 본 발명을 통해 불임부부의 출산을 도와 국가 정책인 출산율 회복 및 고령사회 대응 체계 개발에 기여하고, 천연물 신약을 개발하여 새로운 부가가치를 창출하고 산업 활성화 및 국익 증대를 하기 위한 것이다.
따라서 본 발명은 하기 일반식 (I)로 표기되는 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 식에서
R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 글루코스(glucose), 갈락토스(galactose), 만노스(mannose), 및 과당(fructose)으로 구성된 군으로부터 선택된 당이며;
R3은 수소원자, 히드록시(hydroxy)기 또는 C1 내지 C3 알킬기로 치환된 알콕시기이다.
본 발명의 상기 일반식 화합물은
바람직하기로는, 상기 식에서
R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소원자 또는 글루코스(glucose), 갈락토스(galactose), 및 과당(fructose)으로 구성된 군으로부터 선택된 당이며;
R3은 수소원자, 히드록시(hydroxy)기, 메톡시(methoxy), 또는 에톡시기(ethoxy)인 화합물군;
보다 바람직하기로는, 상기 식에서
R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소원자 또는 글루코스(glucose), 및 갈락토스(galactose)으로 구성된 군으로부터 선택된 당이며;
R3은 수소원자, 히드록시(hydroxy)기, 또는 메톡시(methoxy)인 화합물군;
가장 바람직하기로는, 퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside), 카엠페롤 (kaempferol) 3-갈락토시드(galatoside); 퀘르세틴(quercetin), 퀘르세틴(Quercetin)-3'-갈락토시드(galactoside)(하이페로시드:Hyperoside) 및 3‘메톡시퀘르세틴 (3-methoxyquercetin; , isorhamnetin)으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다.
또한 본 발명은 상기 일반식 (I)로 표기되는 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 이성체, 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 남성불임증은 씨스플라틴 (cisplatin), 빈블라스틴 (vinblastin), 블레오마이신 (bleomycin) 등의 항암제 부작용에 의한 불임증, 무정자증 (정액에 정자가 없는 경우), 감정자증 (정자의 수가 2000만마리/ml 이하인 경우), 약정자증(정자의 운동성이 있는 비율이 40%이하), 기형정자 (정상 정자의 형태가 40% 이하)(Korean society for sexual medicine and andrology, Textbook of andrology, 2010) 등의 정자와 관련된 모든 불임증을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동일한 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아 세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산 및 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비 용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 하이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포 네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조 방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물들은 시중 구입가능하거나 또는 하기와 같은 제조방법으로 분리 및 수득될 수 있다.
예를 들어, 이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물들은 하기와 같이 제조될 수 있다. 건조된 파극천, 토사자 및/또는 양파로 구성된 생약 추출물을 세척 및 세절 후 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 메탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 메탄올을 수회 섞은 다음에 30℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃의 온도에서 30분 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 동안 초음파 추출법, 열수 추출법, 상온 추출법 또는 환류추출법, 바람직하게는 초음파 추출법을 약 1 내지 20회, 바람직하게는 2 내지 10회 반복 수행하여 얻은 추출액을 여과, 감압 농축, 및 건조하여 본 발명의 조추출물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 극성용매 또는 비극성용매 가용 추출물은 상기에서 얻은 조추출물, 바람직하게는 10 내지 90% 에탄올 조추출물 중량의 약 0.0005 내지 0.005배, 바람직하게는 0.05 내지 0.5배 부피 (v/w%)의 물을 가한 후, 에틸 아세테이트 및 부탄올을 이용한 통상적인 분획과정을 수행하여 n-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 등의 비극성 용매에 가용한 비극성 용매 가용 추출 분획물; 및 부탄올, 물 등의 극성용매에 가용한 극성용매 가용 추출 분획물을 수득할 수 있다.
상기에서 수득한 n-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 등의 비극성 용매에 가용한 비극성 용매 가용 추출 분획물, 바람직하게는 에틸 아세테이트 가용분획물을 헥산 및 메틸렌클로라이드 혼합용매를 극성을 증가시키는 방법을 이용하여 플래쉬 컬럼크로마토그래피, RP C18 컬럼크로마토그래피 또는 실리카겔 오픈 컬럼크로마토그래피, Diaion HP-20 컬럼크로마토그래피등의 크로마토그래피를 이용한 정제방법을 선택적으로 수회 반복 수행하여 본 발명의 화합물들을 각각 정제 및 분리하여 수득할 수 있다.
본 발명자들은 상기 플라보노이드(Flavonoid) 유도체 화합물을 대상으로 사람과 돼지정액의 정자수와 운동성 변화에 미치는 영향을 알아보기 위한 시험관내 (In vitro) 정자 운동 증진 효능 평가법을 통하여 본 발명의 시료들이 사람과 돼지정액에서 정자 운동성이 증가함으로서, 상기 조성물을 남성불임증의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 상기의 제조방법 및 상기 제조공정으로 얻어진 화합물을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.01 내지 99% 중량으로 포함한다.
그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 이에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 적어도 면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 화합물은 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 그러므로 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 및 직장, 또는 정맥 등의 방법을 통하여 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 정자 운동 증진제를 제공하며, 이러한 정자 운동 증진제는 체외수정시 수정율을 향상시키기 위한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 정자 운동 증진의 남성 불임 치료제로서 여성용 질정 및 질세정제, 그리고 질삽입제를 제공한다. 본 발명은 또한 체외수정시 수정율을 향상시키기 위하여 상기 화합물을 포함하는 체외수정용 정자보관용 첨가제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (I)로 표기되는 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증의 예방 및 개선을 위한 건강기능식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 남성 불임증의 예방 및 개선을 위한 건강기능식품은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.01 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 80% 중량백분율로 포함한다.
더욱이, 본 발명의 조성물은 남성 불임증의 치료 또는 고환 기능증진을 목적으로 건강식품일 수 있다.
또한, 남성 불임증의 예방 및 개선을 위한 목적으로 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 약학 투여형태 또는 티백제, 침출차, 건강 음료 등의 형태인 건강기능식품으로 제조 및 가공이 가능하다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (I)로 표기되는 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증의 예방 및 개선용 건강보조식품을 제공한다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1~20 g, 바람직하게는 약 5~12 g이다.
본 발명에 따른 화합물을 식품첨가물로 사용할 경우, 상기 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명의 화합물은 남성 불임증 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖을 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 플라보노이드(Flavonoid) 유도체 화합물을 대상으로 사람과 돼지정액의 정자수와 운동성 변화에 미치는 영향을 알아보기 위한 시험관내 (In vitro) 정자 운동 증진 효능 평가법을 통하여 본 발명의 시료들이 사람과 돼지정액에서 정자 운동성이 증가함으로서, 상기 조성물을 남성불임증의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용함을 확인하였다.
도 1은 토사자 및 표준품 (kaempferol 3-O-galactoside)의 고속액체크로마토그램을 나타낸 도이며;
도 2은 양파조추출물 및 표준품 (quercetin 4’quercetin) 의 고속액체크로마토그램을 나타낸 도이며;
도 3는 본 발명의 화합물에 의한 사람정액에서의 정자 운동성에 대한 효과를 나타낸 것이며;
도 4은 본 발명의 화합물의 돼지 정계 정맥류 실험 모델에서의 정자 운동성에 미치는 영향을 나타내는 것이다. (CTR; Control, OP; Operation을 의미함)
도 2은 양파조추출물 및 표준품 (quercetin 4’quercetin) 의 고속액체크로마토그램을 나타낸 도이며;
도 3는 본 발명의 화합물에 의한 사람정액에서의 정자 운동성에 대한 효과를 나타낸 것이며;
도 4은 본 발명의 화합물의 돼지 정계 정맥류 실험 모델에서의 정자 운동성에 미치는 영향을 나타내는 것이다. (CTR; Control, OP; Operation을 의미함)
이하, 본 발명을 하기 참고예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 참고예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 참고예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
참고예 1. 단일생약 추출물의 제조예
(1) 파극천 추출물의 제조 (CINThera-1)
건조된 파극천 (덕현당) 3,000g에 95% 에탄올 6ℓ를 넣고 90분씩 3회 초음파 추출한 후, 여과하고 감압 조건하에서 농축하였다. 농축된 여과물은 감압 조건하에서 냉동 건조기 (ScanVac, Labogene)로 동결 건조하여 139.4g (4.6%)의 추출물 분말을 얻어 4℃에서 보관하였다.
실험에 사용하기 전, 건조된 추출물을 생리식염수에 녹이고 실온에서 2분간 격렬하게 섞었다.
(2) 토사자 추출물의 제조 (CINThera-2)
건조된 토사자 (백장생) 5.2Kg에 95% 에탄올 5ℓ를 넣고 90분씩 2회 초음파 추출한 후, 여과하고 감압 조건하에서 농축하였다. 농축된 여과물은 감압 조건하에서 냉동 건조기 (ScanVac, Labogene)로 동결 건조하여 264.3g(4.36%)의 추출물 분말을 얻어 4℃에서 보관하였다.
실험에 사용하기 전, 건조된 추출물을 생리식염수에 녹이고 실온에서 2분간 격렬하게 섞었다.
(3) 양파추출물의 제조 (CINThera-3)
양파 (창녕)를 잘 씻고 건조한 후 겉껍질을 포함한 3겹 부위를 1,000g에 70% 에탄올 5ℓ를 넣고 70℃ 에서 2시간 추출한 후, 여과하고 감압 조건하에서 농축하였다. 농축된 여과물은 감압 조건하에서 냉동 건조기 (ScanVac, Labogene)로 동결 건조하여 13.8g (1.38%)의 추출물 분말을 얻어 4℃에서 보관하였다.
실험에 사용하기 전, 건조된 추출물을 생리식염수에 녹이고 실온에서 2분간 격렬하게 섞었다.
참고예 2. 혼합생약 추출물의 제조예 (CINThera-1: CINThera-2: CINThera-3=10: 1: 10)
상기 참고예 1에서 얻은 건조 상태의 파극천 추출물 (CINThera-1) 10mg, 토사자 추출물 (CINThera-2) 1mg 및 양파추출물 (CINThera-3) 10mg을 각각 칭량하여 혼합기(Vortex genie-2, scientific industries, USA)로 혼합하여 혼합생약 추출물 21mg을 얻어 이를 하기 실험예의 시료로 사용하였다 (이하, CINTM1이라 함).
실시예 1. 활성 화합물의 분리
1-1.
조추출물의
제조
- 토사자 추출물: 한국특허공개 제 1014815690000호에 개시된 바와 유사한 방법으로, 건조된 토사자 (백장생) 20.4Kg에 95% 에탄올 5ℓ를 넣고 90분씩 2회 초음파 추출한 후, 여과하고 감압 조건하에서 농축하였다. 농축된 여과물은 감압 조건하에서 냉동 건조기 (ScanVac, Labogene)로 동결 건조하여 264.3g (1.32%)의 토사자 에탄올 추출물 분말(이하, CJC라 함)을 얻어 4℃에서 보관하였다. 실험에 사용하기 전, 건조된 추출물을 생리식염수에 녹이고 실온에서 2분간 격렬하게 섞었다.
- 양파 추출물: 양파 (창녕)를 잘 씻고 건조한 후 겉껍질을 포함한 3겹 부위를 217g에 에탄올 4ℓ를 넣고 70℃ 에서 3시간 추출한 후, 여과하고 감압 조건하에서 농축하였다. 농축된 여과물은 감압 조건하에서 냉동 건조기 (ScanVac, Labogene)로 동결 건조하여 37.79g (17.41%)의 추출물 분말을 얻어 4℃에서 보관하였다.
1-2.
정제물의
제조예
참고예 1에서 얻은 건조된 토사자 에탄올 추출물 중 102g을 증류수 2000ml)에 현탁(suspension)하고, 당업계에 통상적인 분획방법에 따라 n-헥산, 에틸아세테이트(ethylacetate) 및 n-부탄올(BuOH)로 차례대로 분획하고 감압 건조하여 헥산 가용분획물 2.2g, 에틸아세테이트 가용분획물 7.76g, 부탄올 가용분획물 28.4g 및 물 가용분획물 60.5g을 각각 얻어 동결건조하였다(이하, 각각, “CJHE", “CJEA", “CJBU" . 및 "CJ-WA"라 함).
활성물질의 동정을 위하여, 하기 실험에서, 가장 활성이 높은 분획 중 에틸아세테이트 분획물에서 화합물을 분리 정제하고, 조추출물 1g 중의 카엠페롤 ( kaempferol ) 3-갈락토시드( galatoside )의 함량을 HPLC-DAD(Agilent 1290 HPLC) 시스템 및 Shiseido UG18 (5μm, 4.6 x 250mm I.D.) 컬럼 크로마토그래피를 하기 분석 조건으로 수행하여 활성성분인 카엠페롤 ( kaempferol ) 3-갈락토시드( galatoside )의 함량을 정량 분석한 결과 8.49mg 함유하였다.(도 1 및 도 2참조)
또한 양파 에탄올 추출물을 Gilson HPLC system (Gilson 321 pump, 157 UV/Vis detector)를 사용하여 물과 아세토나이트릴 기울기 용리 (0분, 15% actonitrile, 35분 68% acetonitrile, 이동속도: 10 ml/min, Rt=22분, 32분)를 이용하여 화합물을 분리를 시도하여 2종류의 화합물을 분리 정제하였다.
| 참조 | |
| UV Detector | 254nm |
| 칼럼 | Shiseido UG18 (4.6 x 250 mm, 5um) |
| 이동상의 조성 | (A) acetonitrile and (B) water with 0.1% trifluoroactic acid 0 min - 10min (100% B) 10 min - 40 min (100%-70% B) 40 min 50 min (70%-50% B) |
| 이동속도(flow rate) | 1 mL/min |
1-
3. 화합물의
분리
상기 실시예 1-2에서 수득한 토사자 에틸아세테이트 가용 추출물을 100ml 메탄올 용매에 재용해 시킨 후에 으로 HPLC 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 하기 물성치를 갖는 카엠페롤 ( kaempferol ) 3- 갈락토시드(galatoside)을 분리하였고, 분리된 화합물들의 순도는 HPLC-DAD (Agilent Series 1200, Waldbronn, Germany) 및 1H NMR, 13C NMR spectra(400 MHz Bruker AVANCE III NMR system, Germany)로 측정하였으며 (>95%), 이들의 물리화학적 데이타를 기존 문헌과 비교하여 동정하였다.
a.
카엠페롤
(
kaempferol
) 3-갈락토시드(
galatoside
), :
참고문헌: JUNG, Mee Jung, et al. Antioxidant principles from the needles of red pine, Pinus densiora. Phytotherapy Research, 2003, 17.9: 1064-1068; FOO, L. Yl, et al. The phenols and prodelphinidins of white clover flowers. Phytochemistry, 2000, 54.5: 539-548.
1H- NMR: (400 MHz, DMSO-d 6, Bruker model digital AVANCE III 400, Germany): d 12.62 (1H, s, OH-5), 8.07 (2H, d, J = 9.0 Hz, H-2′, 6′), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz, H-3′, 5′), 6.42 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-8), 6.19 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-6), 5.40 (1H, d, J = 7.7 Hz, H-1″), 4.46 (1H, t, J = 5.2 Hz, H-5''), 3.58 - 3.22 (3H, m, H-3'', H-4'', H-6''b), 3.52 (1H, dd, J = 7.7, 4.3 Hz, H-2''), 3.44 (1H, dd, J = 10.1, 5.5 Hz, H-6''a), 3.28 (1H, d, J = 4.5 Hz, H-3'').
13C NMR: (100 MHz, DMSO-d 6, Bruker model digital AVANCE III 400, Germany): d 177.95 (C-4), 164.95 (C-7), 161.66 (C-5), 160.43 (C-4′), 156.87 (C-2), 156.76 (C-9), 133.65 (C-3), 131.46 (C-2′, 6′), 121.32 (C-1′), 115.54 (C-3′, 5′), 104.28 (C-10), 102.11 (C-1″), 99.25 (C-6), 94.19 (C-8), 76.23 (C-5″), 73.53 (C-3″), 71.65 (C-2″), 68.33 (C-4″), 60.65 (C-6″).
상기 실시예 1-2에서 수득한 양파 조추출물을 3g을 100ml 메탄올 용매에 재용해 시킨 후에 으로 HPLC 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 하기 물성치를 갖는 퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)과 퀘르세틴(quercetin) 화합물을 각각 분리하였고, 분리된 화합물들의 순도는 HPLC-DAD (Agilent Series 1260, Waldbronn, Germany) 및 1H NMR, 13C NMR spectra(400 MHz Bruker AVANCE III NMR system, Germany)로 측정하였으며 (>95%), 이들의 물리화학적 데이타를 기존 문헌과 비교하여 동정하였다.
b.
퀘르세틴
(
Quercetin
) 4'-글루코시드(
glucoside
) (
스피라에오시드: Spiraeoside
)
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6, Bruker model digital AVANCE III 400, Germany): d 12.43 (1H, s, OH-5), 10.84 (1H, s, OH-3), 9.56 (1H, s, OH-7), 8.98 (1H, s, OH-3'), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz, H-2'), 7.62 (1H, d, J = 8.7, 2.2 Hz, H-6'), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-5'), 6.45 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-8), 6.20 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-6), 4.85 (1H, d, J = 7.4 Hz, H-1''), 3.40 - 3.26 (4H, m, H-2'', H-3'', H-4'', H-5''), 4.11 (1H, br s, H-6''b), 3.73 (1H, d, J = 11.0 Hz, H-6''a).
13C NMR: (100 MHz, DMSO-d 6, Bruker model digital AVANCE III 400, Germany): d 176.09 (C-4), 164.10 (C-7), 160.76 (C-5), 156.27 (C-9), 146.82 (C-2), 146.38 (C-4'), 145.94 (C-3'), 136.46 (C-3), 125.15 (C-1'), 119.57 (C-6'), 115.84 (C-5'), 115.19 (C-2'), 103.14 (C-10), 101.39 (C-1''), 98.30 (C-6), 93.56 (C-8), 77.33 (C-5''), 75.99 (C-3''), 73.32 (C-2''), 69.81 (C-4''), 60.73 (C-6'').
c.
퀘르세틴
(
quercetin
) 화합물 :
참고문헌: LIM, EngKiat, et al. Arabidopsis glycosyltransferases as biocatalysts in fermentation for regioselective synthesis of diverse quercetin glucosides. Biotechnology and bioengineering, 2004, 87.5: 623-631.
MARKHAM, K. R., et al. Carbon-13 NMR studies of flavonoidsIII: Naturally occurring flavonoid glycosides and their acylated derivatives. Tetrahedron, 1978, 34.9: 1389-1397.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6, Bruker model digital AVANCE III 400, Germany): d 12.50 (1H, s, OH-5), 10.79 (1H, s, OH-3), 9.60 (1H, s, OH-7), 9.39 (1H, s, OH-3'), 9.32 (1H, s, OH-4'), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz, H-2'), 7.54 (1H, d, J = 8.7, 2.2 Hz, H-6'), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-5'), 6.40 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-8), 6.18 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-6).
13C NMR: (100 MHz, DMSO-d 6, Bruker model digital AVANCE III 400, Germany): d 175.89 (C-4), 163.93 (C-7), 160.77 (C-5), 156.18 (C-9), 147.74 (C-4'), 146.83 (C-2), 145.10 (C-3'), 135.79 (C-3), 122.00 (C-1'), 120.02 (C-6'), 115.66 (C-5'), 115.11 (C-2'), 103.06 (C-10), 98.23 (C-6), 93.40 (C-8).
실시예 2
. 활성 화합물의 준비
회사로부터 퀘르세틴 4'-글루코시드 (스피라에오시드: Sigma-Aldrich, 91802), 카엠페롤 (kaempferol): 3-갈락토시드(galatoside: Sigma-Aldrich, SMB00192) , 퀘르세틴(quercetin: Sigma-Aldrich, Q-0125) 화합물, 퀘르세틴(Quercetin)-3'-갈락토시드(galactoside)(하이페로시드:Hyperoside(Wako, 087-08651) 및 3‘메톡시퀘르세틴 (3-methoxyquercetin; , isorhamnetin(Sigma-Aldrich, 17794)을 각각 구입하여 증류수에 용해시켜 하기 실험예 시료로 사용하였다.
실험예
1.
In
vitro
정자 운동 증진 효능 평가
상기 실시예의 시료들의 사람정액의 정자수와 운동성 변화에 미치는 영향을 알아보기 위하여 문헌에 기재된 시험관내 (In vitro) 정자 운동 증진 효능 평가법을 이용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다 (Martin Blomberg Jensen, Poul J.Bjerrum, Torben E.Jessen, John E. Nielsen, Ulla N.Joensen, et al. (2011) Vitamin D is positively associated with sperm motility and increases intracellular calcium in human spermatozoa. Human Reproduction, Vol.26, No.6 pp. 1307-1317).
1-1. 실험 과정
불임으로 내원한 환자 지원자(전북대학병원 비뇨기과, 20~50대, 약 85명)로부터 얻은 정액에서 정자의 수, 운동성을 측정하고 한 시간 동안 37oC의 인큐베이터에 넣은 후, 정액이 충분히 액화되면 200μl의 정액에 20μl의 시료 추출물을 넣어 최종 농도를 2mg/ml 되게 한 후에 3시간 후의 정자의 운동성을 챔버 (MAKLER counting chamber; MAKLER counting chamber; self-Medical Instruments, Haifa, Israel)를 사용하여 현미경(Axiovert25, ZEISS, USA)으로 측정하였다.
대조군으로는 3H 완충액 Hams F-10(N6635,Sigma Chemical Co., USA) + 0.4% HAS(A1653,Sigma Chemical Co., USA) + 12mM HEPES (H4034,Sigma Chemical Co., USA) [3H, pH 7.4]을 사용하였으며, 시료들도 3H 완충액을 사용하여 녹인 후에 pH를 7.4로 맞춘 후, 원심분리기(centrifuge; A32010(1), LABOGENE)를 사용하여 원심분리 (13,000rpm, 2min, 4℃)하여 상등액을 수득하여 사용하였다.
정자 운동성은 하기 수학식 1에 따라 계산되었다.
3시간 후의 정자 운동성증가 비율은 하기 수학식 2에 따라 계산되었다.
1-2. 실험 결과
상기에서 불임으로 내원한 환자로부터 얻은 정액에서 정자의 수, 운동성을 측정한 결과, 퀘르세틴 4'-글루코시드 (스피라에오시드), 및 카엠페롤 (kaempferol) 3-갈락토시드(galatoside) 화합물 에서는 10μM 농도에서 평균(n=3) 74.7%, 및 73.0% 로 정자 운동성 증가가 가장 높게 나타남을 확인하였다. (표 2)
1-3. 실험 결과
상기에서 불임으로 내원한 환자로부터 얻은 정액에서 정자의 수, 운동성을 측정한 뒤 3시간 후의 정자 운동성증가 비율을 측정한 결과, 퀘르세틴 4'- 글루코시 드 ( 스피라에오시드 ), 및 카엠페롤 ( kaempferol ) 3-갈락토시드( galatoside ) 화합물 에서는 10μM 농도에서 평균(n=3) 4.36%, 및 9.30% 로 3시간후 의 대조군 정자 운동성에 비해 증가가 됐음을 확인하였고 (도 3).
퀘르세틴 ( quercetin ) 화합물 에서는 15μM 농도에서 평균(n=2) 54.30% 로 정자 운동성 증가가 됐음을 확인하였다. (도 3 및 표 3)
실험예 2.
In vitro
정자 운동 증진 효능 평가
상기 실시예의 시료들의 돼지정액의 정자수와 운동성 변화에 미치는 영향을 알아보기 위하여 문헌에 기재된 시험관내 (In vitro) 정자 운동 증진 효능 평가법을 이용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다 (Tardif S, Laforest JP, Cormier N, Bailey JL. (1999) The importance of porcine sperm parameters on fertility in vivo. Theriogenology. Vol.52, No.3 pp. 447-59).
2-1. 실험 과정
KPG 한국돼지유전자 (김제시, 전라북도)로부터 얻은 정액에서 정자의 수, 운동성을 측정하고 200μl의 정액에 20μl의 시료 추출물을 넣어 최종 농도를 2mg/ml 되게 한 후에 3시간 후의 정자의 운동성을 챔버 (MAKLER counting chamber; MAKLER counting chamber; self-Medical Instruments, Haifa, Israel)를 사용하여 현미경(Axiovert25, ZEISS, USA)으로 측정하였다.
대조군으로는 3H 완충액 Hams F-10(N6635,Sigma Chemical Co., USA) + 0.4% HAS(A1653,Sigma Chemical Co., USA) + 12mM HEPES (H4034,Sigma Chemical Co., USA) [3H, pH 7.4]을 사용하였으며, 시료들도 3H 완충액을 사용하여 녹인 후에 pH를 7.4로 맞춘 후, 원심분리기(centrifuge; A32010(1), LABOGENE)를 사용하여 원심분리 (13,000rpm, 2min, 4℃)하여 상등액을 수득하여 사용하였다.
정자 운동성은 하기 수학식 3에 따라 계산되었다.
3시간 후의 정자 운동성증가 비율은 하기 수학식 4에 따라 계산되었다.
2-2. 실험 결과
상기에서 KPG 한국돼지유전자로부터 얻은 돼지정액에서 정자의 수, 운동성을 측정한 결과, 퀘르세틴 4'-글루코시드 (스피라에오시드), 및 카엠페롤 (kaempferol) 3-갈락토시드(galatoside) 화합물 에서는 10μM 농도에서 평균(n=3) 74.7%, 및 73.0% 로 정자 운동성 증가가 가장 높게 나타로 나타나 정자운동 증진 효능이 탁월한 것으로 확인되었다 (도 4 및 표 4).
하기에 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
화합물 (IG ) ------------------------------------------- 20 mg
유당 --------------------------------------------------- 100 mg
탈크 ---------------------------------------------------- 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
화합물 (HYP ) ------------------------------------------ 10 mg
옥수수전분 -------------------------------------------- 100 mg
유당 -------------------------------------------------- 100 mg
스테아린산 마그네슘 ------------------------------------- 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
화합물 (KOG )------------------------------------------- 10 mg
결정성 셀룰로오스 --------------------------------------- 3 mg
락토오스 --------------------------------------------- 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 --------------------------------- 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
화합물 (QC)--------------------------------------------- 10 mg
만니톨 ------------------------------------------------ 180 mg
주사용 멸균 증류수 ----------------------------------- 2974 mg
Na2HPO4,12H2O ------------------------------------------- 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
화합물 (QG)---------------------------------------------- 20 mg
이성화당 ------------------------------------------------- 10 g
만니톨 ---------------------------------------------------- 5 g
정제수 --------------------------------------------------- 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예
6.
건강 식품의
제조
화합물 (QC)-------------------------------------------- 1000 ㎎
비타민 혼합물 -------------------------------------------- 적량
비타민 A 아세테이트 ------------------------------------- 70 ㎍
비타민 E ----------------------------------------------- 1.0 ㎎
비타민 B1 --------------------------------------------- 0.13 ㎎
비타민 B2 --------------------------------------------- 0.15 ㎎
비타민 B6 ---------------------------------------------- 0.5 ㎎
비타민 B12 --------------------------------------------- 0.2 ㎍
비타민 C ------------------------------------------------ 10 ㎎
비오틴 -------------------------------------------------- 10 ㎍
니코틴산아미드 ----------------------------------------- 1.7 ㎎
엽산 ---------------------------------------------------- 50 ㎍
판토텐산 칼슘 ------------------------------------------ 0.5 ㎎
무기질 혼합물 -------------------------------------------- 적량
황산제1철 --------------------------------------------- 1.75 ㎎
산화아연 ---------------------------------------------- 0.82 ㎎
탄산마그네슘 ------------------------------------------ 25.3 ㎎
제1인산칼륨 --------------------------------------------- 15 ㎎
제2인산칼슘 --------------------------------------------- 55 ㎎
구연산칼륨 ---------------------------------------------- 90 ㎎
탄산칼슘 ----------------------------------------------- 100 ㎎
염화마그네슘 ------------------------------------------ 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
화합물 (KOG )-------------------------------------------- 1000㎎
구연산 ------------------------------------------------- 1000 ㎎
올리고당 ------------------------------------------------- 100 g
매실농축액 ------------------------------------------------- 2 g
타우린 ----------------------------------------------------- 1 g
정제수를 가하여 ------------------------------------ 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (8)
- 퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside), 카엠페롤 (kaempferol) 3-갈락토시드(galactoside); 퀘르세틴(Quercetin)-3'-갈락토시드(galactoside)(하이페로시드:Hyperoside) 및 3-메톡시퀘르세틴 (3-methoxyquercetin; , isorhamnetin)으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 남성 불임증은 항암제 부작용에 의한 불임증, 무정자증, 감정자증, 약정자증, 또는 기형정자임을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside), 카엠페롤 (kaempferol) 3-갈락토시드(galactoside); 퀘르세틴(Quercetin)-3'-갈락토시드(galactoside)(하이페로시드:Hyperoside) 및 3-메톡시퀘르세틴 (3-methoxyquercetin; , isorhamnetin)으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 제 6항에 있어서, 상기 건강기능식품은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 티백제, 침출차, 또는 건강 음료 형태인 건강기능식품.
- 퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside), 카엠페롤 (kaempferol) 3-갈락토시드(galactoside); 퀘르세틴(Quercetin)-3'-갈락토시드(galactoside)(하이페로시드:Hyperoside) 및 3-메톡시퀘르세틴 (3-methoxyquercetin; , isorhamnetin)으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 개선용 건강보조식품.
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