KR101426210B1 - 하이드록시 챨콘 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈관신생을 억제하는 하이드록시 챨콘 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화합물들은 융모요막 모델에서의 신생혈관형성 억제효과가 탁월하여, 혈관신생으로 인한 질환의 예방 및 치료용 약학조성물 및 건강기능식품으로 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 혈관신생억제활성을 갖는 하이드록시 챨콘 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 기인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
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본 발명은 혈관신생억제활성을 갖는 하이드록시 챨콘 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 기인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
혈관신생(angiogenesis)이란 기존의 미세혈관으로부터 새로운 모세혈관이 형성되는 과정으로서, 혈관신생이 정상적으로 일어나는 경우는 배아 발생(embryonic development), 조직재생 및 상처치료, 주기적인 여성의 생식기 계통의 변화인 황체가 발달될 때이며 이러한 경우에도 엄격히 조절되어 진행된다(Folkman J et al., Int. Rev . Exp . Pathol ., 16, pp207-248, 1976).
성인의 경우 혈관내피세포는 매우 느리게 자라며, 다른 종류의 세포에 비하여 상대적으로 잘 분열하지 않는다. 혈관신생이 일어나는 과정은 일반적으로 혈관신생 촉진인자의 자극에 의하여 프로테아제로 인한 혈관 기저막의 분해, 혈관 내피세포의 이동, 증식 및 혈관 내피세포 분화에 의한 관강의 형성으로 혈관이 재구성되어 새로운 모세혈관이 생성되는 것으로 이루어진다.
그러나 혈관신생이 자율적으로 조절되지 못하고 병적으로 성장함으로써 야기되는 질환들이 있다. 병리학적 상태에서 나타나는 혈관신생에 관련된 질환으로는 혈관종, 혈관섬유종, 혈관기형 및 심혈관 질환인 동맥경화, 혈관유착, 부종성 경화증이 있고, 혈관신생에 의한 안과 질환으로는 각막이식성 혈관신생, 혈관신생성 녹내장, 당뇨병성 망막증, 신생혈관에 의한 각막 질환, 반점의 변성, 익상편, 망막 변성, 후수정체 섬유 증식증, 과립성 결막염 등이 있다.
관절염과 같은 만성 염증성 질환, 건선, 모세관 확장증, 화농성 육아종, 지루성 피부염, 여드름과 같은 피부과 질환, 알츠하이머 및 비만도 혈관신생과 관련이 있으며, 암의 성장과 전이는 반드시 혈관신생에 의존한다(D'Amato RJ et al., Ophthalmology, 102(9), pp1261-1262, 1995 ; Arbiser JL, J. Am . Acad . Dermatol., 34(3), pp486-497, 1996 ; O'Brien KD et al. Circulation , 93(4), pp672-682, 1996 ; Hanahan D et al., Cell , 86, pp353-364, 1996).
특히 암의 경우 혈관신생은 암세포의 성장과 전이에 중요한 역할을 한다. 종양은 신생혈관을 통하여 성장과 증식에 필요한 영양과 산소를 공급받으며, 또한 종양까지 침투한 신생 혈관들은 전이하는 암세포가 혈액순환계로 들어가는 기회를 줌으로써 암세포가 전이되도록 한다(Folkman and Tyler, Cancer Invasion and metastasis, Biologic mechanisms and Therapy(S.B. Day ed.) Raven press, New York, pp94-103, 1977; Polverini PJ, Crit . Rev . Oral . Biol . Med ., 6(3), pp230-247, 1995).
암 환자가 사망하는 주원인은 전이이며, 현재 임상에서 사용되는 화학요법이나 면역요법들이 암 환자의 생존율을 높이는데 기여하지 못하고 있는 것은 바로 암의 전이 때문이다.
염증성 질환의 대표적인 질환인 관절염은 자가면역 이상이 원인이지만, 병이 진행되면서 관절 사이의 활액강에 생긴 만성 염증이 혈관신생을 유도하여 연골이 파괴된다. 즉, 염증을 유도하는 사이토카인의 도움으로 활액세포와 혈관내피세포가 활액강에서 증식을 하여 혈관신생이 진행되면서 연골부에 발생하는 결합조직층인 관절 판누스를 형성하여 쿠션 역할을 하는 연골이 파괴된다(Koch AE et al., Arthritis. Rheum ., 29, pp471-479, 1986; Stupack DG et al., Braz J. Med . Biol . Rcs., 32(5), pp578-581, 1999; Koch AE, Atrhritis . Rheum ., 41(6), pp951-962, 1998).
해마다 전 세계적으로 수백만 명이 실명하게 되는 많은 안과질환도 혈관신생이 원인이 되고 있다(Jeffrey MI et al., J. Clin . Invest ., 103, pp1231-1236, 1999). 그 대표적인 예로 노인에게 일어나는 퇴화반(macular degeneration), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 조숙아의 망막증, 신생혈관성 녹내장과 신생혈관에 의한 각막 질환과 같은 질병은 혈관신생이 원인이 되는 질병들이다(Adamis AP et al., Angiogenesis , 3, pp9-14, 1999). 그 중 당뇨병성 망막증은 당뇨병의 합병증으로 망막에 있는 모세혈관이 초자체를 침습하여 결국 눈이 멀게 되는 질병이다.
붉은 반점과 인설의 피부가 특징인 건선도 피부에 생기는 만성의 증식성 질환인데 치유되지 않으며 고통과 기형을 수반한다. 정상인 경우 각질세포가 한달에 한번 증식하는데 비해 건선 환자는 적어도 일주일에 한번 증식한다. 이런 빠른 증식을 하기 위해서는 많은 혈액이 공급되어야 하므로 혈관신생이 활발히 일어날 수밖에 없다(Folkman J, J. Invest . Dermatol ., 59, pp40-48, 1972).
혈관 신생 억제제를 이러한 각종 혈관신생 관련 질환의 치료제로 적용할 수 있으므로, 최근에 혈관신생을 억제시켜서 상기 질환들을 치료하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
이와 같은 혈관신생 억제제는 보통 환자에게 장기적으로 투여하여야 하기 때문에 독성이 적고 경구투여가 가능한 것이어야 가장 이상적인 치료제로 사용할 수 있다. 따라서 혈관신생 억제제로서 독성이 미비한 약제의 개발이 요구되어지고 있다.
이에 본 발명자는 본 발명의 하이드록시 챨콘 화합물들이 닭의 융모요막 모델에서 혈관내피성장인자과 같은 신생혈관형성 유도물질의 처리에 따른 신생혈관형성을 강력하게 억제함을 확인하여 혈관신생으로 인한 질환의 치료 및 예방용 조성물로 유용하게 이용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1-(2-히드록시페닐)-3-페닐프로페논, 1-(3-히드록시페닐)-3-페닐프로페논1-(3-히드록시페닐)-3-페닐프로페논, 3-(2-히드록시페닐)-1-페닐프로페논, 3-(3-히드록시페닐)-1-페닐프로페논, 3-(4-히드록시페닐)-1-페닐프로페논, 1,3-비스(2-히드록시페닐l)프로페논, 1-(2-히드록시페닐)-3-(3-히드록시페닐)프로페논, 1-(2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로페논, 1-(2-히드록시페닐)-1-(3-히드록시페닐)프로페논, 1,3-비스(3-히드록시페닐l)프로페논, 1-(3-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로페논, 3-(2-히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로페논, 3-(3-히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로페논 또는 1,3-비스(4-히드록시페닐l)프로페논으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 혈관신생으로 기인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본원에서 정의되는 혈관신생으로 기인한 질환은 종양, 각막궤양, 노화와 관련된 황반 변성, 당뇨성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 미성숙 망막병증, 안과 염증, 원추 각막, 쇼그렌 증후군, 근시 안과종양, 각막이식 거부증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈증성 관절염, 건선, 이상 창상 유합, 골질환, 단백뇨증, 복대동맥류 질환, 외상성 관절 손상에 따른 퇴행성 연골손실, 신경계의 수초탈락 질환, 간경변, 신사구체 질환, 배태막의 미성숙 파열, 염증성 장질환, 치근막 질환, 동맥경화증, 재협착증, 중추신경계의 염증질환, 알츠하이머 질환, 피부노화 및 암의 침윤과 전이로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는, 종양, 각막궤양, 노화와 관련된 황반 변성, 당뇨성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 미성숙 망막병증, 안과 염증, 원추 각막, 쇼그렌 증후군, 근시 안과종양 또는 각막이식 거부증을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가 염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산 (lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 화합물의 제조방법은, 당업계에 공지된 합성방법으로 제조가능하며, 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
[반응식 1]
Scheme 1. Synthesis of hydroxychalcones.
Reagents and conditions: (i) KOH (10 equiv) / NaOH (5 equiv), EtOH, 224 h, 20 °C, 3694% yield; (ii) BF3Et2O(0.5equiv),Dioxane,2h,20°C,74%yield.
예를 들어, EtOH 중 동일 몰량의 아릴메틸케톤(aryl methyl ketone; acetophenone, 2'/ 3'/ 4'-hydroxyacetophenone, 6 (R1=a-d)) 및 아릴 메틸 알데히드(aryl methyl aldehyde; benzaldehyde, 2/ 3/ 4-hydroxy benzaldehyde, 7 (R2=a-d)) 용액에 KOH 또는 NaOH의 50% 수성 용액을 첨가하고 촉매 축합반응(Claisen -Schmidt condensation reaction)으로 합성가능하다.
상기와 같은 방법으로 수득한 본 발명의 화합물은 닭의 융모요막 모델에서 혈관내피성장인자과 같은 신생혈관형성 유도물질의 처리에 따른 신생혈관형성을 강력하게 억제함을 확인하여 혈관신생으로 인한 질환의 치료 및 예방용 조성물로 유용하게 이용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.01 내지 99% 중량으로 포함한다.
그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 이에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 적어도 면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 화합물은 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 그러므로 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 및 직장, 또는 정맥등의 방법을 통하여 투여 할 수 있다.
또한 본 발명은 1-(2-히드록시페닐)-3-페닐프로페논, 1-(3-히드록시페닐)-3-페닐프로페논1-(3-히드록시페닐)-3-페닐프로페논, 3-(2-히드록시페닐)-1-페닐프로페논, 3-(3-히드록시페닐)-1-페닐프로페논, 3-(4-히드록시페닐)-1-페닐프로페논, 1,3-비스(2-히드록시페닐l)프로페논, 1-(2-히드록시페닐)-3-(3-히드록시페닐)프로페논, 1-(2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로페논, 1-(2-히드록시페닐)-1-(3-히드록시페닐)프로페논, 1,3-비스(3-히드록시페닐l)프로페논, 1-(3-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로페논, 3-(2-히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로페논, 3-(3-히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로페논, 또는 1,3-비스(4-히드록시페닐l)프로페논으로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 기인한 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 건강기능식품은 혈관신생으로 기인한 질환의 예방 및 개선을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
따라서 또한, 본 발명은 혈관신생으로 기인한 질환의 예방 및 개선 효과를 갖는 1-(2-히드록시페닐)-3-페닐프로페논, 1-(3-히드록시페닐)-3-페닐프로페논1-(3-히드록시페닐)-3-페닐프로페논, 3-(2-히드록시페닐)-1-페닐프로페논, 3-(3-히드록시페닐)-1-페닐프로페논, 3-(4-히드록시페닐)-1-페닐프로페논, 1,3-비스(2-히드록시페닐l)프로페논, 1-(2-히드록시페닐)-3-(3-히드록시페닐)프로페논, 1-(2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로페논, 1-(2-히드록시페닐)-1-(3-히드록시페닐)프로페논, 1,3-비스(3-히드록시페닐l)프로페논, 1-(3-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로페논, 3-(2-히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로페논, 3-(3-히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로페논, 또는 1,3-비스(4-히드록시페닐l)프로페논으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 식품 또는 식품첨가제를 제공한다.
본 발명의 화합물을 첨가 가능한 식품형태는 캔디류의 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 또는 건강보조 식품류인 식품 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 혈관신생으로 기인한 질환의 예방 및 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ml를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물의 혼합물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 화합물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에 따른 화합물은 융모요막 모델에서 신생혈관형성 억제활성을 가짐으로써 이를 유효성분으로 함유하는 약학조성물은 혈관신생으로 인한 질환의 치료 및 예방에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 VEGF로 유도된 신생혈관형성에 대한 본 발명에 따른 화합물10-15의 억제효과를 나타낸 것이고(대조군과 비교시 * P<0.05; VEGF-처치군과 비교시 # P<0.05),
도 2a 및 도 2b는 VEGF로 유도된 신생혈관형성에 대한 본 발명에 따른 화합물 16-24 의 억제효과를 나타낸 것이다(대조군과 비교시 * P<0.05; VEGF-처치군과 비교시 # P<0.05).
도 2a 및 도 2b는 VEGF로 유도된 신생혈관형성에 대한 본 발명에 따른 화합물 16-24 의 억제효과를 나타낸 것이다(대조군과 비교시 * P<0.05; VEGF-처치군과 비교시 # P<0.05).
이하, 하기 실시예 및 실험예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만, 이러한 실시예 등은 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이러한 실시예 등에 의해 한정되는 것은 아니다.
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참고예
1> 실험 준비
출발물질 및 시약은 Aldrich Chemical Co., Junsei 또는 기타 회사로부터 구입하여 사용하였으며, 추가 정제없이 사용하였다. HPLC 급(grade) 아세토미트릴(acetonitrile; ACN) 및 메탄올을 회사(Burdick and Jackson, USA)로부터 구입하였고, 박층크로마토그래피(Thin-layer chromatography; TLC) 및 컬럼크로마토그래피는 (CC)는 Kieselgel 60 F254(Merck) 및 실리카겔(silica gel; Kieselgel 60,230-400mesh, Merck)를 각각 사용하였고 방향환을 갖는 모든 화합물은 UV광(단파장 및 장파장 모두)을 갖는 TLC 플레이트상에서 시각화하였다. NMR 스펙트럼을 1H-NMR은 기기(Bruker AMX250; 250MHz, FT) 및 13C-NMR은 62.5MHz을 이용하였다. 화학이동은(chemical shifts) TMS로부터 이동을 측정하였다. (Chemical shifts(δ)는 ppm 및 결합상수(coupling constants, J)는 Hz로 표시함). 융점은 (Melting points) 기기부착(electrothermal 1A9100 digital melting point apparatus) 된 개방형 모세관 튜브로 보정었이 사용하였다.
HPLC 분석은 2개의 기기(Shimadzu LC-10AT pumps gradient-controlled HPLC system, Shimadzu system controller (SCL-10A VP) 및 photo diode array detector(SPD-M10A VP) 장착, Shimadzu Class VP program사용)를 사용하고 일정 부피시료(10 μL)를 일정조건(경사희석법: 10분간 A중 B를 50% 내지 100% 및 A 중 B를 150분간 100% 내지 50%로 유속량: 1.0 mL/min,t 254 nm UV 검출, 이동상 A 는 20 mM ammonium formate (AF) 처리 이차 증류수이고 B는 20 mM AF 처리 물중 90% ACN 용매임.)의 컬럼(X- Terra5μMreverse-phaseC18column(4.6ⅹ250 mm)에 주입하였다. 화합물 순도는 백분율(percent; %)로 표기하였다.
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실시예
1> 일반적 합성과정
하기 실시예 화합물들을 하기 방법 A 내지 C에 따라 KOH/ NaOH/ BF3-Et2O 촉매 축합반응 (Claisen - Schmidt condensation reaction)으로 합성하였다.
1-1. 방법 A
EtOH 중 동일 몰량의 아릴메틸케톤(aryl methyl ketone; acetophenone, 2'/ 3'/ 4'-hydroxyacetophenone) 및 아릴 메틸 알데히드(aryl methyl aldehyde; benzaldehyde, 2/ 3/ 4-hydroxy benzaldehyde) 용액에 KOH (10 당량)의 50% 수성 용액을 첨가하고 20 °C에서 2 내지 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 M 수성 HCl 용액 (pH 를 2로 조정)으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출, 및 물 및 염수로 세척하였다. 추가로 재결정법 또는 컬럼크로마토그래피법으로 정제하여 순수 고체 화합물들을 수득하였다.
1-2. 방법 B
6 M 수성 NaOH 용액 (5 당량)을 사용하는 점만 제외하고 방법 A와 유사하게 합성하였다.
1-3. 방법 C
고량의 디옥산(dioxane) 중 동일 몰량의 아릴메틸케톤(aryl methyl ketone; 4'-hydroxyacetophenone) 및 아릴 메틸 알데히드(aryl methyl aldehyde; 4-hydroxybenzaldehyde) 용액에 BF3-Et2O (0.5 equiv) 을 첨가하고 20 °C에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출, 및 물 및 염수로 세척하였다. 추가로 컬럼크로마토그래피법으로 정제하여 순수 고체 화합물들을 수득하였다.
<
실시예
2> 1-(2-
히드록시페닐
)-3-
페닐프로페논
(1-(2-
Hydroxyphenyl
)-3-phenylpropenone, 10)의 제조
상기 실시예 1의 방법 A에 따라 2'-히드록시아세토페논(hydroxyacetophenone, 2.40mL, 20.00mmol) 및 벤즈알데히드 (2.02mL, 20.00mmol)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 황색 고체상의 1-(2-히드록시페닐)-3-페닐프로페논 (2.72g, 60.7%, 12.1mmol)을 수득하였다.
mp 97.197.8 °C;
R f (ethylacetate/n-hexane1:2v/v):0.46
HPLC 순도: 100%
1H- NMR (250 MHz, CDCl3) δ 12.84 (s, 1H, 1-phenyl 2'-OH), 7.96 (d, J=15.5Hz, 1H,CO-C=CH), 7.95 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H, 1-phenyl 6'-H), 7.70 (d, J=15.5Hz, 1H, CO-CH=C), 7.70-7.66 (m, 2H, 3-phenyl H-2, H-6), 7.51 (ddd, J=8.6, 7.3, 1.6Hz, 1H, 1-phenyl 4'-H), 7.46-7.43 (m, 3H, 3-phenyl H-3, H-4, H-5), 7.05 (dd, J=8.4, 0.9Hz, 1H, 1-phenyl 3'-H), 6.99 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.2Hz 1H, 1-phenyl 5'-H).
13C- NMR (62.5 MHz, CDCl3)δ 193.72, 163.57, 145.48, 136.43, 134.54, 130.94, 129.64, 129.04, 128.66, 120.04, 119.97, 188.86, 118.63.
<
실시예
3> 1-(3-
히드록시페닐
)-3-
페닐프로페논
(1-(3-
Hydroxyphenyl
)-3-phenylpropenone, 11)의 제조
상기 실시예 1의 방법 A에 따라 3'-히드록시아세토페논(hydroxyacetophenone, 4.08g, 30.00mmol) 및 벤즈알데히드 (benzaldehyde, 3.03 mL, 30.00mmol)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 황색 고체상의 1-(3-히드록시페닐)-3-페닐프로페논 (5.90g, 87.7%, 26.3mmol)을 수득하였다.
mp 120.2120.6 °C;
R f (ethylacetate/n-hexane 1:2v/v):0.35
HPLC 순도: 100%
1H -NMR (250 MHz, CDCl3)δ7.86 (d, J=15.7Hz, 1H, CO-C=CH), 7.66-7.62 (m, 3H, 3-phenyl H-2, H-6, 1-phenyl H-2), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H, 1-phenyl H-6), 7.55 (d, J=15.7Hz, 1H, CO-CH=C), 7.44-7.41 (m, 3H, 3-phenyl H-3, H-4, H-5), 7.38 (t, J=7.8Hz, 1H, 1-phenyl H-5), 7.15 (dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H, 1-phenyl H-4), 6.59 (br, 1H, 1-phenyl 3-OH).
13C- NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 190.87, 156.43, 145.52, 139.44, 134.69, 130.73, 129.91, 128.97, 128.56, 121.87, 120.99, 120.50, 115.19.
<
실시예
4> 1-(4-
히드록시페닐
)-3-
페닐프로페논
(1-(4-
Hydroxyphenyl
)-3-phenylpropenone, 12)의 제조
상기 실시예 1의 방법 A에 따라 4'-히드록시아세토페논(hydroxyacetophenone, 2.72 g, 20.00 mmol) 및 벤즈알데히드 (benzaldehyde, 2.02 mL, 20.00 mmol)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 밝은 황색 고체상의 1-(3-히드록시페닐)-3-페닐프로페논 (3.85g,86.1%,17.2mmol)을 수득하였다.
*mp 180.0180.7 °C;
R f (ethylacetate/n-hexane1:2v/v):0.40
HPLC 순도: 100%
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d 6)δ10.46 (br, 1H, 1-phenyl 4-OH), 8.08 (d, J=8.5Hz, 2H, 1-phenyl H-2, H-6), 7.93 (d, J=15.7Hz, 1H, CO-C=CH ), 7.857.84 (m, 2H, 3-phenyl H-2, H-6), 7.70 (d, J=15.6Hz, 1H, CO-CH=C), 7.457.42 (m, 3H, 3-phenyl H-3, H-4, H-5), 6.90 (d, J=8.5Hz, 2H, 1-phenyl H-3, H-5).
13C- NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6) δ 187.32, 162.48, 142.95, 135.10, 131.45, 130.56, 129.27, 129.12, 128.95, 122.29, 115.61.
<
실시예
4> 3-(2-
히드록시페닐
)-1-
페닐프로페논
(3-(2-
Hydroxyphenyl
)-1-phenylpropenone, 13)의 제조
상기 실시예 1의 방법 A에 따라 아세토페논(acetophenone, 2.33 mL, 20.00 mmol) 및 2-히드록시벤즈알데히드 (hydroxybenzaldehyde, 2.09 mL, 20.00 mL)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 녹황색 고체상의 3-(2-히드록시페닐)-1-페닐프로페논 (3.95 g, 88.2%, 17.6 mmol)을 수득하였다.
mp 149.9150.6 °C;
R f (ethylacetate/n-hexane1:2v/v):0.37
HPLC 순도: 98%
1H- NMR (250 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (br, 1H, 3-phenyl 2-OH), 8.108.06 (m, 2H, 1-phenyl H-2, H-6), 8.07 (d, J=15.8Hz, 1H, CO-C=CH ), 7.87 (d, J=15.8Hz, 1H, CO-CH=C), 7.85 (dd, J=7.3, 1.4Hz, 1H, 3-phenyl H-6), 7.687.52 (m, 3H, 1-phenyl H-3, H-4, H-5), 7.26 (dt, J=8.2, 1.5Hz, 1H, 3-phenyl H-4), 6.94 (dd, J=8.2, 0.8Hz, 1H, 3-phenyl H-3), 6.89 (t, J=7.2Hz, 1H, 3-phenyl H-5).
13C- NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6) δ 189.75, 157.51, 139.80, 138.13, 133.19, 132.37, 129.05, 128.96, 128.60, 121.57, 121.12, 119.68, 116.46.
<
실시예
5> 3-(3-
히드록시페닐
)-1-
페닐프로페논
(3-(3-
Hydroxyphenyl
)-1-phenylpropenone, 14)의 제조
상기 실시예 1의 방법 A에 따라 아세토페논(acetophenone, 1.16 mL, 10.00 mmol) 및 3-히드록시벤즈알데히드 (hydroxybenzaldehyde, 1.22 g, 10.00 mmol)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 밝은 황색 고체상의 3-(3-히드록시페닐)-1-페닐프로페논 (2.11 g, 94.1%, 9.4 mmol)을 수득하였다.
mp 170.1170.9 °C;
R f (ethylacetate/n-hexane1:2v/v):0.35
HPLC 순도: 98%
1H- NMR (250 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67 (br, 1H, 3-phenyl 3-OH), 8.15-8.11 (m, 2H, 1-phenyl H-2, H-6), 7.87 (d, J=15.6Hz, 1H, CO-C=CH ), 7.697.53 (m, 3H, 1-phenyl H-3, H-4, H-5), 7.67 (d, J=15.6Hz, 1H, CO-CH=C), 7.337.24 (m, 2H, 3-phenyl H-5, H-6), 7.22 (br, 1H, 3-phenyl H-2), 6.87 (ddd, J=7.7, 2.1, 1.0Hz, 1H, 3-phenyl H-4).
13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6) δ 189.45, 158.00, 144.53, 137.79, 136.13, 133.35, 130.12, 129.02, 128.72, 122.09, 120.07, 118.08, 115.50.
<
실시예
6> 3-(4-
히드록시페닐
)-1-
페닐프로페논
(3-(4-
Hydroxyphenyl
)-1-phenylpropenone, 15)의 제조
상기 실시예 1의 방법 A에 따라 아세토페논(acetophenone, 2.33 mL, 20.00 mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드 (hydroxybenzaldehyde, 2.44 g, 20.00 mmol)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 황색 고체상의 3-(4-히드록시페닐)-1-페닐프로페논 (3.78g,84.5%,16.9mmol)을 수득하였다.
mp 174.2175.0 °C;
R f (ethylacetate/n-hexane1:2,v/v):0.34
HPLC 순도: 95%
1H- NMR (250 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (br, 1H, 3-phenyl 4-OH), 8.128.08 (m, 2H, 1-phenyl H-2, H-6), 7.75 (d, J=8.6Hz, 2H, 3-phenyl H-2, H-6), 7.70 (d, J=15.4Hz, 1H, CO-C=CH ), 7.697.51 (m, 4H, 1-phenyl H-3, H-4, H-5, CO-CH=C), 6.84 (d, J=8.6Hz, 2H, 3-phenyl H-3, H-5).
13C-NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6) δ 189.20, 160.41, 144.77, 138.16, 133.06, 131.29, 128.95, 128.56, 125.97, 118.66, 116.05.
<
실시예
7> 1,3-
비스(2-히드록시페닐l)프로페논
(1,3-Bis(2-hydroxyphenyl)propenone, 16)의 제조
상기 실시예 1의 방법 A에 따라 2‘-히드록시아세토페논(hydroxyacetophenone, 1.80mL, 15.00mmol) 및 2-히드록시벤즈알데히드 (hydroxybenzaldehyde, 1.57mL, 15.00mmol)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 황색 고체상의 1,3-비스(2-히드록시페닐l)프로페논 (2.98 g, 82.8%, 12.4 mmol)을 수득하였다.
mp 173174 °C;
R f (ethylacetate/n-hexane1:2v/v):0.46
HPLC 순도: 100%
1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 12.93 (s, 1H, 1-phenyl 2'-OH), 8.24 (d, J=15.6Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.96 (dd, J=8.1, 1.3Hz, 1H, 1-phenyl H-6), 7.89 (d, J=15.6Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.64 (dd, J=7.7, 1.3Hz, 1H, 3-phenyl H-6), 7.50 (td, J=8.8, 1.4Hz, 1H, 1-phenyl H-4), 7.30 (td, J=8.8, 1.5Hz, 3-phenyl H-4), 7.05 (dd, J=8.4, 0.8Hz, 1H, 1-phenyl H-3), 7.00 (t, J=7.3Hz, 1H, 1-phenyl H-5), 6.95 (td, J=8.1, 1.0Hz, 3-phenyl H-5), 6.87 (d, J=8.0Hz, 1H, 3-phenyl H-3), 5.73 (s, 1H, 3-phenyl 2-OH).
13C-NMR (62.5 MHz, CDCl3)δ 194.47, 163.52, 155.51, 141.00, 136.31, 132.05, 130.14, 129.82, 122.03, 121.26, 121.14, 120.14, 118.85, 118.55, 116.51.
<
실시예
8> 1-(2-
히드록시페닐
)-3-(3-
히드록시페닐
)
프로페논
(1-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-hydroxyphenyl)propenone, 17)의 제조
상기 실시예 1의 방법 B에 따라 2‘-히드록시아세토페논(hydroxyacetophenone, 3.61mL, 30.00mmol) 및 3-히드록시벤즈알데히드 (hydroxybenzaldehyde, 3.66g, 30.00mmol)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 황색 고체상의 1-(2-히드록시페닐)-3-(3-히드록시페닐)프로페논 (6.49g, 90.2%, 27.0mmol)을 수득하였다.
mp 180181 °C;
R f (ethylacetate/n-hexane1:2v/v):0.38
HPLC 순도: 100%
1H- NMR (250 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H, 1-phenyl 2'-OH), 9.65 (s, 1H, 3-phenyl 3-OH), 8.23 (dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H, 1-phenyl H-6), 7.96 (d, J=15.5Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.76 (d, J=15.5Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.55 (td, J=8.4, 1.3Hz, 1H, 1-phenyl H-4), 7.34-7.26 (m, 2H, 3-phenyl H-5, H-6), 7.24 (s, 1H, 3-phenyl H-2), 7.01-6.95 (m, 2H, 1-phenyl H-3, H-5), 6.90 (dt, J=7.6, 1.1Hz, 1H, 3-phenyl H-4).
13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6) δ 193.76, 161.94, 157.96, 145.21, 136.49, 135.93, 131.10, 130.16, 121.92, 121.07, 120.39, 119.41, 118.38, 117.91, 115.69.
<
실시예
9> 1-(2-
히드록시페닐
)-3-(4-
히드록시페닐
)
프로페논
(1-(2-Hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propenone, 18)의 제조
상기 실시예 1의 방법 A에 따라 2‘-히드록시아세토페논(hydroxyacetophenone, 2.40mL, 20.00mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드 (hydroxybenzaldehyde, 2.44g, 20.00mmol)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 황색 고체상의 1-(2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로페논 (1.91g, 39.8%, 7.9mmol)을 수득하였다.
mp 163164 °C;
R f (ethylacetate/n-hexane1:1v/v):0.43
HPLC 순도: 95%
1H- NMR (250 MHz, DMSO-d 6) δ 12.81 (br, 1H, 1-phenyl 2'-OH), 10.27 (br, 1H, 3-phenyl 4-OH), 8.26 (d, J=7.2Hz, 1H, 1-phenyl H-6), 7.89 (d, J=15.7Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.83 (d, J=16.4Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.79 (d, J=8.6Hz, 2H, 3-phenyl H-2, H-6), 7.54 (td, J=8.1, 1.0Hz, 1H, 1-phenyl H-4), 7.01-6.95 (m, 2H, 1-phenyl H-3, H-5), 6.86 (d, J=8.4Hz, 2H, 3-phenyl H-3, H-5).
13C-NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6) δ 193.81, 162.35, 160.89, 145.95, 136.40, 131.82, 130.91, 125.80, 120.75, 119.31, 117.98, 117.86, 116.16.
<
실시예
10> 1-(2-
히드록시페닐
)-1-(3-
히드록시페닐
)
프로페논
(1-(2-Hydroxyphenyl)-1-(3-hydroxyphenyl)propenone, 19)의 제조
상기 실시예 1의 방법 B에 따라 3‘-히드록시아세토페논(hydroxyacetophenone, 4.08g, 30.00mmol) 및 2-히드록시벤즈알데히드 (hydroxybenzaldehyde, 3.13mL, 30.00mmol)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 녹색 고체상의 1-(2-히드록시페닐)-1-(3-히드록시페닐)프로페논 (6.35g, 88.2%, 26.4 mmol)을 수득하였다.
mp 173174 °C;
R f (ethylacetate/n-Hexane1:1v/v):0.47
HPLC 순도: 100%
1H- NMR (250 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (br, 2H, 1-phenyl 3'-OH, 3-phenyl 2-OH), 8.02 (d, J=15.8Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.83 (dd, J=8.1, 1.3Hz, 1H, 3-phenyl H-6), 7.79 (d, J=15.8Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.55 (d, J=7.7Hz, 1H, 1-phenyl H-6), 7.40 (t, J=2.2Hz, 1H, 1-phenyl H-2), 7.35 (t, J=7.9Hz, 1H, 1-phenyl H-5), 7.26 (td, J=8.5, 1.5Hz, 1H, 3-phenyl H-4), 7.05 (ddd, J=8.0, 2.4, 0.7Hz, 1H, 1-phenyl H-4), 6.94 (dd, J=8.2, 0.8Hz, 1H, 3-phenyl H-3), 6.85 (t, J=7.7Hz, 1H, 3-phenyl H-5).
13C- NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6) δ 189.66, 157.91, 157.46, 139.68, 139.58, 132.23, 130.08, 129.10, 121.58, 121.38, 120.26, 119.66, 119.56, 116.44, 114.73.
<
실시예
11> 1,3-
비스(3-히드록시페닐l)프로페논
(1,3-Bis(3-hydroxyphenyl)propenone,20)의 제조
상기 실시예 1의 방법 B에 따라 3‘-히드록시아세토페논(hydroxyacetophenone, 4.08g, 30.00mmol) 및 3-히드록시벤즈알데히드 (hydroxybenzaldehyde, 3.66g, 30.00mmol)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 황색 고체상의 1,3-비스(3-히드록시페닐l)프로페논(5.90g, 82.0%, 24.5mmol)을 수득하였다.
mp 226227 °C;
R f (ethylacetate/n-hexane 1:1 v/v):0.43
HPLC 순도: 100%
1H- NMR (250 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (br, 2H, 1-phenyl 3'-OH, 3-phenyl 3-OH), 7.77 (d, J=15.6Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.63 (d, J=15.4Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.62 (d, J=7.6Hz, 1H, 1-phenyl H-6), 7.43 (s, 1H, 1-phenyl H-2), 7.35 (t, J=7.9Hz, 1H, 1-phenyl H-5), 7.30-7.23 (m, 2H, 3-phenyl H-5, H-6), 7.19 (s, 1H, 3-phenyl H-2), 7.06 (dd, J=8.0, 2.3Hz, 1H, 1-phenyl H-4), 6.87 (d, J=7.4Hz, 1H, 1-phenyl H-4).
13C- NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6) δ 189.35, 157.97, 144.34, 139.24, 136.18, 130.15, 122.24, 120.55, 120.09, 119.83, 118.04, 115.46, 114.81.
<
실시예
12> 1-(3-
히드록시페닐
)-3-(4-
히드록시페닐
)
프로페논
(1-(3-Hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propenone, 21)의 제조
상기 실시예 1의 방법 B에 따라 3‘-히드록시아세토페논(hydroxyacetophenone, 2.72g, 20.00mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드 (hydroxybenzaldehyde, 2.44g, 20.00mmol)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 황색 고체상의 1-(3-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로페논 (2.10g, 43.8%, 8.7mmol)을 수득하였다.
mp 245246 °C;
R f (ethylacetate/n-Hexane1:1v/v):0.42
HPLC 순도: 99%
1H- NMR (250 MHz, DMSO-d 6)δ 9.94 (br, 2H, 1-phenyl 3'-OH, 3-phenyl 4-OH), 7.73 (d, J=8.5Hz, 2H, 3-phenyl H-2, H-6), 7.63 (d, J=17.5Hz, 2H, CO-CH=CH), 7.59 (d, J=7.7Hz, 1H, 1-phenyl H-6), 7.41 (s, 1H, 1-phenyl H-2), 7.34 (t, J=7.9Hz, 1-phenyl H-5), 7.04 (dd, J=8.0, 2.3Hz, 1H, 1-phenyl H-4), 6.83 (d, J=8.4Hz, 2H, 3-phenyl H-3, H-5).
13C- NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6) δ 189.14, 160.36, 157.90, 144.57, 139.63, 131.23, 130.01, 125.99, 120.18, 119.61, 118.82, 116.05, 114.72.
<
실시예
13> 3-(2-
히드록시페닐
)-1-(4-
히드록시페닐
)
프로페논
(3-(2-Hydroxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)propenone, 22)의 제조
상기 실시예 1의 방법 A에 따라 4‘-히드록시아세토페논(hydroxyacetophenone, 2.72g, 20.00mmol) 및 2-히드록시벤즈알데히드 (hydroxybenzaldehyde, 2.09mL, 20.00mmol)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 적색 고체상의 3-(2-히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로페논(1.74g, 36.4%, 7.3mmol)을 수득하였다.
mp 197198 °C;
R f (ethylacetate/n-hexane1:1v/v):0.33
HPLC 순도: 97%
1H- NMR (250 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (br, 2H, 1-phenyl 4'-OH, 3-phenyl 2-OH), 8.02 (d, J=8.7Hz, 2H, 1-phenyl H-2, H-6), 8.01 (d, J=15.9Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.84 (d, J=15.8Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.83 (d, J=8.8Hz, 1H, 3-phenyl H-6), 7.24 (td, J=8.4, 1.4Hz, 1H, 3-phenyl H-4), 6.92 (d, J=7.5Hz, 1H, 3-phenyl H-3), 6.89-6.81 (m, 3H, 3-phenyl H-5, 1-phenyl H-3, H-5).
13C- NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6) δ 187.62, 162.16, 157.20, 138.37, 131.85, 131.14, 129.58, 128.70, 121.79, 121.12, 119.57, 116.36, 115.54.
<
실시예
14> 3-(3-
히드록시페닐
)-1-(4-
히드록시페닐
)
프로페논
(3-(3-Hydroxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)propenone, 23)의 제조
상기 실시예 1의 방법 B에 따라 4‘-히드록시아세토페논(hydroxyacetophenone, 2.72g, 20.00mmol) 및 3-히드록시벤즈알데히드 (hydroxybenzaldehyde, 2.44g, 20.00mmol)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 연황색 고체상의 3-(3-히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로페논(3.95g, 82.3%, 16.4mmol)을 수득하였다.
mp 261262 °C;
R f (ethylacetate/n-hexane1:1v/v):0.47
HPLC 순도: 95%
1H- NMR (250 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (br, 1H, 1-phenyl 4'-OH) 9.64 (br, 1H, 3-phenyl 3-OH), 8.06 (d, J=8.7Hz, 2H, 1-phenyl H-2, H-6), 7.83 (d, J=15.6Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.59 (d, J=15.5Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.29-7.23 (m, 2H, 3-phenyl H-5, H-6), 7.18 (s, 1H, 3-phenyl H-2), 6.89 (d, J=8.7Hz, 2H, 1-phenyl H-3, H-5), 6.85-6.82 (m, 1H, 3-phenyl H-4).
13C- NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6) δ 187.36, 162.43, 157.94, 143.22, 136.40, 131.43, 130.10, 129.33, 122.13, 119.91, 117.74, 115.62, 115.37.
<
실시예
15> 1,3-
비스(4-히드록시페닐l)프로페논
(1,3-
Bis
(4-
hydroxyphenyl
) propenone,24)의 제조
상기 실시예 1의 방법 C에 따라 4‘-히드록시아세토페논(hydroxyacetophenone, 2.72g, 20.00mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드 (hydroxybenzaldehyde, 3.66g, 30.00mmol)를 채용하여 하기 물성치를 갖는 황색 고체상의 1,3-비스(4-히드록시페닐l)프로페논(4.41g, 74.4%, 18.3mmol)을 수득하였다.
mp 226227 °C; R f (ethylacetate:n-hexane1:1v/v):0.35
HPLC 순도: 99%
1H- NMR (250 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (br, 2H, 1-phenyl 4'-OH, 3-phenyl 4-OH), 8.04 (d, J=8.7Hz, 2H, 1-phenyl H-2, H-6), 7.71 (d, J=8.6Hz, 2H, 3-phenyl H-2, H-6), 7.68 (d, J=14.3Hz, 1H, CO-CH=CH), 7.62 (d, J=15.5Hz, 1H, CO-CH=CH), 6.88 (d, J=8.7Hz, 2H, 1-phenyl H-3, H-5), 6.83 (d, J=8.5Hz, 2H, 3-phenyl H-3, H-5).
13C- NMR (62.5 MHz, DMSO-d 6) δ 187.25, 162.13, 160.04, 143.39, 131.16, 130.96, 129.64, 126.20, 118.73, 115.99, 115.51.
<
참고예
2> 실험재료 및 시약, 기기 분석
유정란은 백자토종닭 농장 (청송,한국)에서 구입하여 사용하였으며, 코티존 아세테이트(cortisone acetate)는 알드리치사(Aldrich Chemical Co., St. Louis, MO, USA)에서 구입하였으며, 혈관내피성장인(VEGF, vascular endothelial growth factor)는 알앤디(R&D systems, Minneapolis, MN, USA)로부터 구입하였으며, 와트만 필터 디스크(whatman filter disc)는 와트만사(Whatman, UK)로부터 구입하였다.
<
실험예
1>
CAM
분석을 통한 화합물의 혈관신생 억제효과 검토
생체내 시험상 (in vivo)에서의 항혈관신생효과를 확인하기 위하여, 융모요막(chorioallantoic membrane, CAM) 분석을 실시하였다(Nguyen M et al., Microvascular Res ., 47, pp31-40, 1994).
닭의 유정란을 온도 37℃, 상대습도 55%를 유지해주면서 배양시켜 10일째에 기낭(air sac) 부위에 피하주사침 (hypodermic needle, 녹십자의료공업, 한국)을 이용하여 첫 번째 작은 구멍을 뚫고, 창(window)을 낼 유정란의 평평한 부위에 두 번째 구멍을 뚫었다.
첫 번째 구멍인 기낭 부위의 구멍을 통해 공기를 빼냄으로써, 융모요막 (CAM)이 유정란의 껍질로부터 분리가 되게 하여 이 부위를 회전연마기(grinding wheel, Multipro 395JA, Dremel, Mexico)로 절단하여 약 1.0cm2 크기의 창을 만들었다.
다음으로, 와트만 필터 디스크(whatman filter disk #1, whatman사, USA)에 코티존 아세테이트(cortisone acetate) 3 ㎎/㎖을 처리하여 건조시킨 후 혈관내피성장인자(VEGF)는 20 ng/CAM의 농도로, 또는 인터루킨-8(IL-8)은 10 ng/CAM의 농도로 적셔두었다.
개개 디스크는 VEGF 또는 대조용 용매를 함유한 10μl of PBS에서 현탁하고 디스크들을 성장중인 CAMs에 위치하였다. 만들어 둔 창을 통해 필터 디스크를 혈관 위에 얹고, 본 발명의 실시예 1의 화합물들을 30분 후에 CAMs에 국소적으로 첨가하고, 약물-처치 CAM들을 3일간 배양하였다.
약물처리 3일 뒤, 필터 디스크가 얹힌 CAM 부분을 떼어내어 인산완충용액을 이용하여 씻어준 후, 입체현미경(Stemi SV6 stereomicroscope, Carl Zeiss, Germany)과 Image-Pro Plus software(Media Cybernetics; Silver Spring, MD, USA)를 이용하여 이미지를 촬영하여 혈관 가지의 개수를 측정하고 자료를 분석하였다.
본 실험결과, 생체내에서 VEGF로 유도된 신생혈관형성을 본 발명에 따른 화합물들이 강력하게 억제함을 확인하였으며(표 1참조), 신생 혈관 가지점(blood vessel branch points)들은 PBS-처치군에 비교하여 VEGF에 의하여 유의적으로 증가하였다. CAM에 대한 본 발명 화합물들의 처치는 VEGF로 유도된 신생혈관형성을 배양후에 그 숫자 및 소혈관 길이 면에서 현격하게 저해함을 확인할 수 있었다(도 1a, 1b, 및 도 2a, 2b 참조).특히 화합물 15는 1 /CAM에서 생체내에서 가장 강력한 항-신생혈관형성 활성을 나타냈다(66%).
또한 화합물 19는 화합물들 중에 가장 강력한 저해활성(89%)을 나타냈고, 유사하게 화합물 21 및 22도 강력한 저해활성을 나타냈다 (각각, 80% 및 87%).
| Treatment | Compounds (1 / CAM) |
Vessel Branch points/ Main vessel |
% Inhibition |
| PBS | 17.9 ± 2.3 | ||
| VEGF (20 ng/ CAM) | 57.7 ± 8.6 | ||
| aChalcone (1) | 64.3 ± 4.1 | ||
| 10 | 43.3 ± 4.0 | 17.2 ± 12.3 | |
| 11 | 42.7 ± 3.9 | 18.9 ± 12.2 | |
| 12 | 40.1 ± 5.6 | 26.9 ± 17.4 | |
| 13 | 51.1 ± 3.7 | -7.2 ± 11.6 | |
| 14 | 35.8 ± 3.9 | 40.5 ± 12.3 | |
| 15 | 27.5 ± 3.6 | 66.2 ± 11.1 | |
| 16 | 29.1 ± 3.3 | 71.7 ± 8.2 | |
| VEGF (20 ng/ CAM) + | 17 | 28.8 ± 3.5 | 72.5 ± 8.7 |
| 18 | 31.9 ± 6.7 | 64.9 ± 1.8 | |
| 19 | 22.2 ± 1.7 | 89.1 ± 4.3 | |
| 20 | 28.6 ± 5.3 | 73.1 ± 13.4 | |
| 21 | 25.6 ± 5.4 | 80.7 ± 13.6 | |
| 22 | 22.8 ± 2.0 | 87.5 ± 5.1 | |
| 23 | 26.8 ± 4.1 | 77.5 ± 10.3 | |
| 24 | 27.6 ± 2.6 | 75.5 ± 6.5 | |
| a Previously reported result 28 The data are expressed as the mean ± SEM. |
|||
하기에 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1.
산제의
제조
화합물 19.............................................200 mg
유당..................................................100 mg
탈크...................................................10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예
2. 정제의 제조
화합물 21............................................200 mg
옥수수전분...........................................100 mg
유당.................................................100 mg
스테아린산 마그네슘....................................2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예
3. 캅셀제의 제조
화합물 22............................................200 mg
결정성 셀룰로오스......................................3 mg
락토오스............................................14.8 mg
마그네슘 스테아레이트................................0.2 mg
통상의 캅셀제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조한다.
제제예
4. 주사제의 제조
화합물 15............................................200 mg
만니톨...............................................180 mg
주사용 멸균 증류수..................................2974 mg
Na2HPO4 ,12H2O...........................................26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예
5.
액제의
제조
화합물 19............................................200 mg
이성화당...............................................10 g
만니톨..................................................5 g
정제수.................................................적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예
6. 건강 식품의 제조
화합물 21............................................1000 mg
비타민 혼합물...........................................적량
비타민 A 아세테이트....................................70 ㎍
비타민 E..............................................1.0 ㎎
비타민 B1............................................0.13 ㎎
비타민 B2............................................0.15 ㎎
비타민 B6.............................................0.5 ㎎
비타민 B12............................................0.2 ㎍
비타민 C...............................................10 ㎎
비오틴.................................................10 ㎍
니코틴산아미드........................................1.7 ㎎
엽산...................................................50 ㎍
판토텐산 칼슘.........................................0.5 ㎎
무기질 혼합물...........................................적량
황산제1철............................................1.75 ㎎
산화아연.............................................0.82 ㎎
탄산마그네슘.........................................25.3 ㎎
제1인산칼륨............................................15 ㎎
제2인산칼슘............................................55 ㎎
구연산칼륨.............................................90 ㎎
탄산칼슘..............................................100 ㎎
염화마그네슘.........................................24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예
7. 건강 음료의 제조
화합물 22............................................1000 mg
구연산...............................................1000 ㎎
올리고당...............................................100 g
매실농축액...............................................2 g
타우린...................................................1 g
정제수를 가하여..................................전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (8)
1-(2-히드록시페닐)-1-(3-히드록시페닐)프로페논, 1-(3-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로페논 및 3-(2-히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로페논으로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 혈관신생 억제용 약학조성물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 약학조성물은 각막궤양, 노화와 관련된 황반 변성, 당뇨성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 미성숙 망막병증, 안과 염증, 원추 각막, 쇼그렌 증후군 및 각막이식 거부증으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하기 위해 투여되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
1-(2-히드록시페닐)-1-(3-히드록시페닐)프로페논, 1-(3-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로페논 및 3-(2-히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로페논으로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 억제용 건강기능식품.
제 4항에 있어서,
상기 건강기능식품의 형태는 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태인 건강기능식품.
상기 건강기능식품의 형태는 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태인 건강기능식품.
삭제
삭제
1-(2-히드록시페닐)-1-(3-히드록시페닐)프로페논, 1-(3-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로페논 및 3-(2-히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로페논으로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 억제용 식품첨가제.
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