DE112018003936T5 - Pharmazeutische zusammensetzung zur prävention oder behandlung von krebs, enthaltend rezeptor-tyrosinkinase-inhibitor als wirkstoff - Google Patents

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Jie Young SONG
Hyun-Kyoung Choi
Hwa Ni Ryu
Sang Gu Hwang
Ky-Youb Nam
In-Sung Jung
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Korea Inst Radiological & Medical Sciences
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Rezeptor-Tyrosinkinase-Aktivität hemmende Verbindung, dargestellt durch die chemische Formel 1 und chemische Formel 2, und es wurde bestätigt, dass Verbindungen, dargestellt durch die chemische Formel 1 und chemische Formel 2, das Wachstum der Krebszellendurch die Hemmung von Kinaseaktivität hemmen und die kombinierte Behandlung mit herkömmlichen Anti-Krebs-Mitteln oder Strahlentherapie die Apoptosewirkung von Krebszellen verbessern und somit die Verbindung, dargestellt durch die oben stehende chemische Formel 1 und chemische Formel 2, als eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von Krebs oder als eine Zusammensetzung zur Verstärkung der therapeutischen Anti-Krebs-Wirkung von Anti-Krebs- und Strahlentherapie bereitgestellt werden kann.

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von Krebs, eine Zusammensetzung zur Verstärkung einer Anti-Krebs-Wirkung oder ein gesundes Nahrungsmittel zur Prävention oder Verbesserung von Krebs, umfassend eine Rezeptor-Tyrosinkinase-Aktivität hemmende Verbindung als einen Wirkstoff.
  • Stand der Technik
  • Rezeptor Tyrosinkinasen (RTKs) sind Transmembranproteine, die die Zellmembran durchdringen und eine der wichtigsten Rezeptorgruppen sind, die für das zelluläre Signalisierungssystem verantwortlich sind, das Zellproliferation, Zellmigration, Zellzyklus und Zelldifferenzierung reguliert, und humane RTKs sind in etwa 20 klassifiziert. Unter ihnen kann der Platelet-Derived Growth Factor Rezeptor (PDGFR, Blutplättchenaktivierungsfaktor) durch Ligand Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) aktiviert werden, Mitogen-aktivierte Protein-Kinasen (MAPK), Phosphatidyl Inositol 3-Kinase (PI3K) und STAT3 (Signalgeber und Aktivator von Transkription 3) können die stromabwärtigen Signalisierungspfade aktivieren. Aktivierung von PDGFR, enthaltend Mutationen, wird bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), Glioblastoma multiforme und chronischer myeloischer Leukämie beobachtet. Interne Tandemduplikation (IDT)-Mutationen in der Juxtamembran-Domäne des FLT3- (FMS-like Tyrosinkinase 3) Gens in etwa 30% von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) finden sich in etwa 3% von Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) und da bekannt ist, dass Patienten mit dieser Mutation eine schlechte Prognose haben, kann FLT3-Inhibition bei der Behandlung akuter myeloischer Leukämie und akuter lymphatischer Leukämie hilfreich sein.
  • Ein c-Kit kann durch den Ligand-Stammzellfaktor (SCF) aktiviert werden und Punktmutanten wie D816V oder V560G können konstant ohne Ligand aktiviert werden, um ihre Resistenz gegen die Zellproliferation, das Zellüberleben und die Apoptose aufzuweisen. Insbesondere aktiviert c-Kit Mastzellen zur Auslösung von Mastozytose und erhöht die Expression in verschiedenen Organen (Haut, Leber, Magendarmtrakt, Genitalien usw.), um Autoimmunerkrankungen, Leukämie, gastrointestinalen Stromatumor (GIST), kleinzelligen Lungenkrebs, Hodenkrebs, polymorphes Glioblastom und dergleichen auszulösen. Etwa 70-80% von GIST Patienten haben eine Gain-of-Function-Mutation (Funktionsverstärkungsmutation) von c-Kit. Es wurde berichtet, dass die Erhöhung von SCF durch Nikotin c-Kit von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs erhöht, wodurch ein rasches Wachstum und Metastase von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs möglich wird.
  • Eine Cyclin-abhängige Kinase (CDK) ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die im Zellzyklus sehr wichtig ist. Der Komplex besteht aus katalytischer kleinmoleküliger Cyclin-abhängiger Kinase (CDK) und einem regulatorischen kleinmoleküligen Cyclin und jede CDK wird durch Bilden des Komplexes mit einem spezifischen Cyclin aktiviert. Das Fortschreiten jedes Zellzyklus kann durch einen spezifischen CDK/Cyclin-Komplex reguliert werden, insbesondere sind CDK1/Cyclin B1, CDK2/Cyclin E und CDK2/Cyclin A wichtige Faktoren für ein Fortschreiten des Zellzyklus.
  • In klinischen Versuchen zeigten viele RTK-Inhibitoren eine anfängliche klinische Reaktion, die als vorübergehende Reaktionen und Probleme der raschen Resistenz verstärkt wurde. Zusätzlich können RTK-Inhibitoren D816V-Mutationen in KIT, D842V-Mutationen in PDGFR und D835V-Mutationen in FLT3 verursachen und diese Mutationen können die Bindung der RTK-Inhibitoren an Ziele verhindern.
  • Daher, da eine RTK-Aktivierung und ein rasches Fortschreiten des Zellzyklus in verschiedenen Krebsarten in eine anormale Zellregulierung eingebunden sind, besteht ein Bedarf an der Entwicklung von Inhibitoren, die auf CDK1/Cyclin B, CDK2/Cyclin A und CDK5/p35-Komplex-Kinaseaktivität, gemeinsam mit der RTK-Aktivität gerichtet sind.
  • Offenbarung
  • Technisches Problem
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung, die eine Verbindung umfasst, die imstande ist, die Aktivität von Rezeptor Tyrosinkinase (RTK) als einen Wirkstoff in verschiedenen Krebsarten als ein Anti-Krebs-Mittel zu hemmen, und einer Zusammensetzung zur Verstärkung der therapeutischen Anti-Krebs-Wirkung in Kombination mit anderen Anti-Krebs-Mitteln oder Strahlung zur Verbesserung der therapeutischen Wirkung.
  • Technische Lösung
  • Die vorliegende Erfindung kann eine Verbindung, dargestellt durch die folgende chemische Formel 1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitstellen:
    Figure DE112018003936T5_0001
    in chemischer Formel 1
    kann X beliebig aus Stickstoff und Kohlenstoff ausgewählt sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von Krebs bereit, die eine Verbindung, dargestellt durch die folgende chemische Formel 1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als einen Wirkstoff umfasst:
    Figure DE112018003936T5_0002
    In chemischer Formel 1
    kann X beliebig aus Stickstoff und Kohlenstoff ausgewählt sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung zur Verstärkung einer Anti-Krebs-Wirkung bereit, die eine Verbindung dargestellt durch die oben stehende chemische Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als einen Wirkstoff umfasst.
  • Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung ein gesundes Nahrungsmittel zur Prävention oder Verbesserung von Krebs bereit, das eine Verbindung dargestellt durch die oben stehende chemische Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als einen Wirkstoff umfasst.
  • Vorteilhafte Wirkungen
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde bestätigt, dass die Verbindung, dargestellt durch die oben stehende chemische Formel 1, das Wachstum von Krebszellen durch die Hemmung von Kinaseaktivität hemmt und die kombinierte Behandlung mit herkömmlichen Anti-Krebs-Mitteln oder Strahlentherapie die Apoptosewirkung von Krebszellen verbessert und daher die Verbindung, dargestellt durch die oben stehende chemische Formel 1, als eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von Krebs oder als eine Zusammensetzung zur Verstärkung der therapeutischen Anti-Krebs-Wirkung einer Anti-Krebs- und Strahlentherapie verwendet werden kann.
  • Figurenliste
    • 1 zeigt ein Ergebnis, das bestätigt, dass, wenn humane Leukämie MV4-11-Zelllinie mit 10 µM Verbindung 11 (chemische Formel 1) und Verbindung 12 (chemische Formel 2) behandelt wurde, die Phosphorylierung von STAT5 (Signalgeber und Aktivator von Transkription 5), das ein Subsignalisierungssystemmatrixprotein von FLT3 ist, gehemmt war.
    • 2 ist ein Ergebnis, das bestätigt, dass, wenn human Leukämie MV4-11-Zelllinie mit 10 µM Verbindung 11 (chemische Formel 1) und Verbindung 12 (chemische Formel 2) behandelt wurde, der Zelltod aufgrund von Apoptose eintritt.
    • 3 ist ein Ergebnis, das bestätigt, dass, wenn human Leukämie MV4-11-Zelllinie mit 2 µM Verbindung 11 (chemische Formel 1) und Verbindung 12 (chemische Formel 2) in Kombination mit 5 µM Anti-Krebsmittel Cisplatin behandelt wurde, die Zellproliferation gehemmt war.
    • 4 ist ein Ergebnis, das bestätigt, dass, wenn human Leukämie MV4-11-Zelllinie mit 10 µM Verbindung 11 (chemische Formel 1) und Verbindung 12 (chemische Formel 2) in Kombination mit der Strahlung bei 1Gy behandelt wurde, der Zelltod erhöht war.
  • Bester Modus
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung bereit, dargestellt durch eine folgende chemische Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
    Figure DE112018003936T5_0003
    in chemischer Formel 1
    kann X beliebig aus Stickstoff und Kohlenstoff ausgewählt sein.
  • Die vorliegende Erfindung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von Krebs, umfassend eine Verbindung, dargestellt durch die folgende chemische Formel 1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als einen Wirkstoff, bereitstellen:
    Figure DE112018003936T5_0004
    in chemischer Formel 1,
    kann X beliebig aus Stickstoff und Kohlenstoff ausgewählt sein.
  • Insbesondere kann die Verbindung, dargestellt durch chemische Formel 1, Rezeptor-Tyrosinkinase-Aktivität hemmen.
  • Der Krebs kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lungenkrebs, Leukämie, Brustkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Dickdarmkrebs, Hautkrebs, Kopf- oder Halskrebs, Uteruskrebs, Eierstockkrebs, Hirnkrebs, Kehlkopfkrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Blutkrebs und Enddarmkrebs und die Leukämie kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus akuter myeloischer Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie, akuter lymphatischer Leukämie und chronischer lymphatischer Leukämie.
  • Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen Verbindung 11 und Verbindung 12, die Verbindungen dargestellt durch chemische Formel 1 sind, die Wirkung auf, die Kinaseaktivitäten von 23 Arten zu hemmen, wie in Tabelle 2 dargestellt, insbesondere trotz wurde trotz der Konzentration von 0,1 µM, cKit (V560G) bestätigt, dass FLT1, FLT3, FLT3 (D835Y), FLT3 (ITD), FLT4 Kinasen eine deutlich bessere hemmende Wirkung zeigen.
  • Zusätzlich zeigten als Ergebnis einer Bestätigung der Anti-Krebs-Wirkung von Verbindung 11 und Verbindung 12 in verschiedenen Krebserkrankungszellen, wie in Tabelle 4 gezeigt, sowohl Verbindung 11 als auch Verbindung 12 ausgezeichnete proliferationshemmende Wirkung bei Lungenkrebs, Brustkrebs, Dickdarmkrebs und Leukämiezellen, da die Zelllebensfähigkeit normaler Zellen von CCD18-Co bei derselben Konzentration nicht gehemmt war, wodurch eine selektive Krebszellproliferation-hemmende Wirkung bestätigt wurde.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von Krebs, umfassend die Verbindung dargestellt durch chemische Formel 1 oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon als einen Wirkstoff, als eine Formulierung verwendet werden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Injektionen, Granula, Pulvern, Tabletten, Pillen, Kapseln, Zäpfchen, Gelen, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen gemäß dem herkömmlichen Verfahren.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung kann ferner mindestens einen Zusatzstoff umfassen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trägern, Exzipienten, Zersetzungsmitteln, Süßstoffen, Beschichtungsmitteln, Quellungsmitteln, Gleitmitteln, Aromen, Antioxidantien, Puffern, Bakteriostatika, Verdünnungsmitteln, Dispergierungsmitteln, Tensiden, Bindemitteln und Schmiermitteln, die üblicherweise für die Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden.
  • Beispiele für Träger, Exzipient und Verdünnungsmittel enthalten Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbitol, Mannitol, Xylitol, Erythritol, Maltitol, Stärke, Akaziengummi, Alginat, Gelatine, Kalziumphosphat, Kalziumsilicat, Zellulose, Methylzellulose, mikrokristalline Zellulose, Polyvinylpyrrolidon, Wasser, Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl. Feste Formulierungen zur oralen Verabreichung enthalten Tabletten, Pillen, Pulver, Granula, Kapseln usw., und solche festen Formulierungen können mindestens einen Exzipienten wie Stärke, Kalziumcarbonat, Sucrose oder Lactose, Gelatine und dergleichen zusätzlich zu der Zusammensetzung enthalten. Überdies werden zusätzlich zu einfachen Exzipienten ebenso Schmiermittel wie Magnesiumstearat und Talk verwendet. Beispiele für die flüssigen Formulierungen zur oralen Verabreichung enthalten Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups und dergleichen und verschiedene Exzipienten wie Benetzungsmittel, Süßstoffe, Duftstoffe, Konservierungsmittel und dergleichen können zusätzlich zu Wasser und flüssigem Paraffin enthalten sein, die allgemein als einfache Verdünnungsmittel verwendet werden. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung enthalten sterile wässrige Lösungen, nicht wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, gefriergetrocknete Zubereitungen, Zäpfchen und dergleichen. Beispiele für die nicht wässrige Lösung und die Suspension enthalten Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöl wie Olivenöl, injizierbaren Ester wie Ethyloleat und dergleichen. Als die Basis des Zäpfchens können Witepsol, Macrogol, Tween 61, Kakaobutter, Laurinum, Glycerogelatine und dergleichen verwendet werden.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung dem Subjekt auf übliche Weise intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intramuskulär, intraarteriell, intraperitoneal, intrasternal, transdermal, nasal inhaliert, topisch, rektal, oral, intraokular oder intradermal verabreicht werden.
  • Die bevorzugte Dosierung der Verbindung, dargestellt durch chemische Formel 1, kann abhängig von dem Zustand und Gewicht des Subjekts, der Art und dem Ausmaß der Erkrankung, der Arzneimittelform, der Verabreichungsroute und der Dauer variieren und kann von Fachleuten auf dem Gebiet passend ausgewählt werden. Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die tägliche Dosierung 0,01 bis 200 mg/kg, im Speziellen 0,1 bis 200 mg/kg, genauer 0,1 bis 100 mg/kg sein, ist aber nicht darauf beschränkt. Verabreichung kann einmal täglich oder mehrmals unterteilt verabreicht werden und der Umfang der Erfindung ist nicht darauf beschränkt.
  • In der vorliegenden Erfindung kann das ‚Subjekt‘ ein Säugetier, einschließlich eines Menschen, sein, ist aber nicht darauf beschränkt.
  • Die vorliegende Erfindung kann eine Zusammensetzung zur Verstärkung einer Anti-Krebs-Wirkung bereitstellen, umfassend eine Verbindung, dargestellt durch die folgende chemische Formel 1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als einen Wirkstoff.
    Figure DE112018003936T5_0005
  • In chemischer Formel 1 kann X beliebig aus Stickstoff und Kohlenstoff ausgewählt sein.
  • Die Zusammensetzung zur Verstärkung einer Anti-Krebs-Wirkung kann in Kombination mit einem Anti-Krebs-Mittel oder einer Strahlung behandelt werden.
  • Das Anti-Krebs-Mittel kann eines oder mehrere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cisplatin, 5-Fluoruracil, Paclitaxel, Doxorubicin, Daunorubicin, Vinblastin, Vincristin, Actinomycin D, Teniposid, Etoposid, Cyclophosphamid, Epirubicin, Adriamycin, Daunomycin und Mitomycin-C sein.
  • Die Zusammensetzung kann 1 bis 99 Gewichtsteile des Anti-Krebs-Mittels und 1 bis 99 Gewichtsteile der Verbindung, dargestellt durch chemische Formel 1, basierend auf 100 Gewichtsteilen der gesamten Zusammensetzung enthalten.
  • Die Zusammensetzung kann die Anti-Krebs-Wirkung gegen einen Krebs verstärken, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lungenkrebs, Leukämie, Brustkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Dickdarmkrebs, Hautkrebs, Kopf- oder Halskrebs, Uteruskrebs, Eierstockkrebs, Hirnkrebs, Kehlkopfkrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Blutkrebs und Enddarm krebs.
  • Die Leukämie kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus akuter myeloischer Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie, akuter lymphatischer Leukämie und chronischer lymphatischer Leukämie.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurden MV4-11 Leukämiezellen gemeinsam mit 2 µM von Verbindung 11 und 12 und 5 µM Cisplatin (5 µM), einem bekannten Anti-Krebs-Mittel, 48 Stunden behandelt und einem MTT-Assay für die Analyse der Zelllebensfähigkeit unterzogen und wie in 3 dargestellt, war die Zellproliferation-hemmende Wirkung der Versuchsgruppe, in der Cisplatin und Verbindung 11 gemeinsam verabreicht wurden, 40% oder mehr höher als jene der Kontrollgruppe, die nur mit Cisplatin als ein Anti-Krebs-Mittel behandelt wurde, und für die Versuchsgruppe, in der Cisplatin und Verbindung 12 in Kombination verabreicht wurde, wurde eine Erhöhung von mindestens 60% bestätigt.
  • Zusätzlich wurde die kultivierte humane Blutkrebszellen- MV4-11-Zelllinie mit 10 µM Verbindung 11 und Verbindung 12 und Bestrahlung bei 1Gy Strahlung behandelt und dann 48 Stunden kultiviert und unter Verwendung eines FACSort-Durchflusszytometers (Becton Dickinson, USA) auf Apoptose-induzierte Zellen analysiert und der Zelltod durch die Apoptose in der MV4-11 humanen Blutkrebszelllinie wurde mindestens 2,1-fach bzw. 1,8-fach induziert, verglichen mit der Gruppe nur mit Strahlung, wie in 4 dargestellt.
  • Aus den oben stehenden Ergebnissen wurde bestätigt, dass Verbindung 11 und Verbindung 12 der vorliegenden Erfindung in Kombination mit der herkömmlichen Anti-Krebs-Behandlung oder Strahlentherapie behandelt werden können, um Anti-Krebs-Wirkung zu erhöhen.
  • Zusätzlich kann die vorliegende Erfindung ein gesundes Nahrungsmittel zur Prävention oder Verbesserung von Krebs bereitstellen, umfassend eine Verbindung, dargestellt durch die oben stehende chemische Formel 1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als einen Wirkstoff.
    Figure DE112018003936T5_0006
    Figure DE112018003936T5_0007
  • In chemischer Formel 1 kann X beliebig aus Stickstoff und Kohlenstoff ausgewählt sein.
  • Der Krebs kann jeder sein, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lungenkrebs, Leukämie, Brustkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Dickdarmkrebs, Hautkrebs, Kopf- oder Halskrebs, Uteruskrebs, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Hirnkrebs, Kehlkopfkrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Blasenkrebs, Nierenkrebs, Blutkrebs und Enddarmkrebs.
  • Die Leukämie kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus akuter myeloischer Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie, akuter lymphatischer Leukämie und chronischer lymphatischer Leukämie.
  • Das gesunde Nahrungsmittel kann mit anderen Nahrungsmitteln oder Nahrungszusätzen zusätzlich zu der Verbindung, dargestellt durch chemische Formel 1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon verwendet werden und kann angemessen gemäß dem herkömmlichen Verfahren verwendet werden. Die gemischte Menge des Wirkstoffs kann angemessen abhängig von Verwendungszweck bestimmt werden, zum Beispiel, prophylaktische, gesundheitliche oder therapeutische Behandlung.
  • Die wirksame Dosis der Verbindung, die in der gesunden Nahrungsmittelzusammensetzung enthalten ist, kann gemäß der wirksamen Dosis des therapeutischen Mittels verwendet werden, aber im Fall einer längeren Einnahme für den Zweck von Gesundheit und Hygiene oder Gesundheitskontrolle, kann sie geringer als der oben stehende Bereich sein, und da der Wirkstoff kein Problem in Hinblick auf Sicherheit hat, ist offensichtlich, dass der Wirkstoff in einer Menge über dem oben stehenden Bereich verwendet werden kann.
  • Es gibt keine besondere Einschränkung bezüglich der Art des gesunden Nahrungsmittels, zum Beispiel Fleisch, Wurst, Brot, Schokolade, Süßigkeit, Snacks, Konditorware, Pizza, Ramen, andere Nudeln, Gummis, Milchprodukte, enthaltend Eiscreme, verschiedene Suppen, Säfte, Tee, Getränke, alkoholische Getränke, Vitaminkomplexe usw.
  • In der Folge wird die vorliegende Erfindung ausführlich unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben. Die Beispiele dienen nur der Beschreibung der vorliegenden Erfindung in größerer Einzelheit und für Fachleute auf dem Gebiet ist klar, dass der Umfang der vorliegenden Erfindung gemäß dem Kern der vorliegenden Erfindung nicht durch diese beispielhaften Ausführungsformen eingeschränkt ist.
  • <Referenzbeispiel> Materialien und Instrumente
  • Der Schmelzpunkt der synthetisierten Verbindung wurde unter Verwendung eines Kruess M5000 Schmelzpunktapparats bestimmt und der Wert wurde nicht korrigiert. Protonen-NMR-Spektren wurden auf Avance-300 (Bruker) bei 300 MHz aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen wurden in ppm aufgezeichnet und Me4Si wurde als der Referenzstandard verwendet.
  • Massenspektren wurden in JEOL, JMS-600W VG Trio-2 GC-MS aufgezeichnet.
  • Das Reaktionsprodukt wurde durch Rein-Säulenchromatografie unter Verwendung von Silicagel 60 (230-400 Mesh, Merck) gereinigt und einer Spurenbeobachtung durch Dünnschichtchromatografie unter Verwendung von vorbeschichtetem Silicagel 60 F254 (E. Merch, Mumbai, Indien) unterzogen. Flecken wurden mit Molybdatophosphorsäure (PMA) oder Hanesian's Lösung gefärbt und unter UV-Licht (254 nm) sichtbar gemacht.
  • <Beispiel 1> Verbindungssynthese
  • Verbindungen, die in Tabelle 1 dargestellt sind, wurden auf dieselbe Weise wie im folgenden Reaktionsschema 1 synthetisiert.
    Figure DE112018003936T5_0008
    Figure DE112018003936T5_0009
     [Tabelle 1]
    Verbindungen R1 R2
    Vehikel-DMSO
    1 (3a) Br
    Figure DE112018003936T5_0010
    2 (3b) Br
    Figure DE112018003936T5_0011
    3 (3c) Br
    Figure DE112018003936T5_0012
    4 (3d) Br
    Figure DE112018003936T5_0013
    6 (3e) Br
    Figure DE112018003936T5_0014
    6 (3f) F
    Figure DE112018003936T5_0015
    7 (3g) F
    Figure DE112018003936T5_0016
    8 (3b) F
    Figure DE112018003936T5_0017
    9 (3i) F
    Figure DE112018003936T5_0018
    10 (3j) F
    Figure DE112018003936T5_0019
    11 (3k)
    Figure DE112018003936T5_0020
    Figure DE112018003936T5_0021
    12 (31)
    Figure DE112018003936T5_0022
    Figure DE112018003936T5_0023
  • Azidsynthese
  • 4'-Bromphenacylbromid (1,0 äq) oder 2-Brom-4'-fluoracetophenon wurde in 0,2 M Aceton und Natriumazid (3,0 äq) wurde zugegeben. Nach Reaktion für 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren wurde das Gemisch gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um Azidverbindung (1a-b) (93% Ausbeute) zu erhalten.
  • Isothiocyanatsynthese
  • Anilin, p-Anisidin, 2,5-Dimethoxyanilin, 1-Naphthylamin oder 3-Amino-4-methoxyphenylethylsulfon, 1,0 äq, als eine Aminlösung wurde in Dichlormethan (DCM) aufgelöst und mit Thiophosgen, 1,2 äq, behandelt und 4 Stunden gerührt. Sobald die Reaktion vollendet war, wurde das Gemisch mit gesättigter K2CO3-Lösung verdünnt und jedes Mal mit DCM extrahiert.
  • Die vereinten organischen Schichten wurden unter wasserfreiem MgSO4 getrocknet, gefiltert und unter Vakuum konzentriert, um Isothiocyanatverbindung (2a-I) zu erhalten.
  • Isooxazolsynthese
  • Triphenylphosphin (PPh3; 1,0 äq) wurde in eine Lösung zugegeben, in der 1,0 äq Azidverbindung (1a-b), die durch das oben stehende Verfahren synthetisiert wurde, und Isothiocyanatverbindung (2a-I; 1,0 äq), aufgelöst in 0,2 M Dioxan gemischt und gerührt wurden.
  • Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Erwärmung auf 90°C gerührt und sobald die Reaktion vollendet war, wurde die Temperatur auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel wurde unter Druck entfernt.
  • Nach Entfernung des Lösemittels wurde der Rückstand durch reine Säulenchromatografie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat (EtOAc)/Hexan (1:10) als mobile Phase gereinigt, um als Eluenten (3a-j, 32% Ausbeute) zu erhalten.
  • Kreuzkopplung
  • Pd(dppf)Cl2 (0,5 mol%) wurde einer Lösung zugegeben, in der die 3e Verbindung, 3-Pyridinylborsäure (1,5 äq) oder Phenylborsäure (1,5 äq) und K2CO3, aufgelöst in 0,2M DMF, gemischt wurden, die gemischte Lösung wurde bei 90°C 10 Stunden gerührt und dann jedes Mal mit Ethylacetat und Wasser extrahiert.
  • Die vereinten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, gefiltert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Rein-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1:5) als mobile Phase gereinigt, um die folgenden Verbindungen 11 (3k) und Verbindung 12 (31) als Eluenten zu erhalten (3k und 31, jeweils 35% Ausbeute).
  • [Verbindung 11]
  • Figure DE112018003936T5_0024
    N-(5-(Ethylsulfonyl)-2-methoxyphenyl)-5-(4-(pyridin-3-yl)phenyl)oxazol-2-amin (Verbindung (3k))
  • Weißer Feststoff, mp = 183-185 °C, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 10,52 (s, 1H), 9,86 (br s, 1H), 8,68-9,02 (m, 1H), 7,41-7,88 (m, 9H), 7,08-7,38 (m, 1H), 3,83-4,20 (m, 3H), 3,24 (br d, J=7,70 Hz, 2H), 1,15 (br t, J=7,34 Hz, 3H); MS (FAB) m/z 436 (MH+)
  • [Verbindung 12]
  • Figure DE112018003936T5_0025
    5-(Biphenyl-4-yl)-N-(5-(ethylsulfonyl)-2-methoxyphenyl)oxazol-2-amin (Verbindung (31))
  • Gelber Feststoff, mp = 203,0-203,2 °C, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 10,52 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,70-8,84 (m, 1H), 7,18-7,85 (m, 11H), 3,90-4,06 (m, 3H), 3,14-3,28 (m, 2H), 1,05-1,18 (m, 3H); MS (FAB) m/z 435 (MH+).
  • <Beispiel 2> Bestätigung einer Kinaseaktivität-hemmenden Wirkung
  • Die RTK Kinaseaktivität-hemmende Wirkung von Verbindung 11 und Verbindung 12, synthetisiert wie in Beispiel 1, wurde bestätigt.
  • Die Kinase-Profilerstellungsdienste von Eurofins (England) und Reaction Biology (USA) wurden zur Messung der hemmenden Wirkungen verschiedener Kinaseaktivitäten von Verbindungen 11 und Verbindung 12 bei Konzentrationen von 0,1 µM verwendet und sind in folgender Tabelle 2 dargestellt. [Tabelle 2]
    Kinase Verbindung 11 (0,1 µM) Verbindung 12
    Aktivität % (0,1 µM) Aktivität %
    Abl 68 72
    ARK5 73 71
    CDK1/CyclinB 78 77
    CDK5/p35 75 72
    cKit(h) 74 78
    cKit(D816H)(h) 64 88
    cKit(V560G)(h) 41 57
    Flt1(h) 18 28
    Flt3(D835Y)(h) 6 11
    Flt3(ITD)(h) 8 15
    Flt3(h) 8 20
    Flt4(h) 2 1
    PDGFRα(h) 78 77
    PDGFRβ(h) 79 84
  • Wie in der Tabelle 2 dargestellt, zeigten Verbindung 11 und Verbindung 12 die Wirkung zur Hemmung von Kinaseaktivität von 23 Arten, insbesondere zeigten FLT4,- FLT1, FLT3, FLT3 (D835Y), FLT3 (ITD) Kinasen, trotz der Konzentration von 0,1 µM cKit (V560G), eine sehr ausgezeichnete hemmende Wirkung.
  • Zusätzlich wurde in Bezug auf die Kinase, die eine signifikante hemmende Wirkung aufweist, die halbe maximale hemmende Konzentration (IC50) der Verbindung 11 und Verbindung 12 bestätigt, wie in Tabelle 3 gezeigt. [Tabelle 3]
    IC50 Verbindung 11 (µM) Verbindung 12 (µM)
    FLT3 0,025 0,008
    FLT3(D835Y) 0,009 0,007
    FLT3(ITD) 0,004 0,016
  • Wie in der oben stehenden Tabelle 3 gezeigt, zeigten Verbindung 11 und Verbindung 12 eine ausgezeichnete hemmende Wirkung einer 50% hemmenden Konzentration als nM-Pegel für FLT3 und D835Y in FLT3-Genen, ITD mutante FLT3-Kinase.
  • <Beispiel 3> Bestätigung von Wirkungen auf verschiedene humane Krebszelllinien
  • In Bezug auf die Zellproliferationsrate verschiedener Krebszelllinien wurde die Krebszellproliferation-hemmende Wirkung von Verbindung 11 und Verbindung 12, synthetisiert in Beispiel 1, bestätigt.
  • Zuerst wurden humane Lungenkrebszelllinie H1299, humane Brustkrebszelllinie MDA-MB231, humane Dickdarmkrebszelllinie HCT116, human akute Leukämiezelllinie MV4-11, human normale Dickdarmzelllinie CCD18-Co, gekauft von der American Type Culture Collection (ATCC), in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium, WELGENE), RPMI (WELGENE) oder MEM (MV4-11; WELGENE) Medium, das 10% fötales Rinderserum (FBS, WELGENE, Korea), 100 µg/ml Streptomycin und 100 Einheit/ml Penicillin (GIBCO, UK) beinhaltete, jeweils unter 5% CO2 und 37°C inkubiert und für den Versuch verwendet.
  • Bestätigung einer STAT5 Phosphorylierung-hemmenden Wirkung
  • Nach Behandlung mit Verbindung 11 und Verbindung 12 in kultivierten MV4-11-Leukämiezellen wurde durch Western-Blot bestätigt, ob die Phosphorylierung von STAT5, einem Subsignalisierungssystem von FLT3, gehemmt war.
  • Nach Behandlung mit Verbindung 11 oder Verbindung 12 bei Konzentrationen von 0,1, 1, 2, 5 oder 10 µM für 1 Stunde wurden Zellen erhalten und Zelllysate wurden durch Verfahren erhalten, die allgemein in der Technik verwendet werden. Die Zelllysate wurden unter Verwendung von 9% Gradient SDS-PAGE durch Elektrophorese getrennt und auf Nitrozellulosemembrane (BioRad, Hercules, CA, USA) überführt. Die Membran wurde mit 5% Magermilch, gefolgt von einem reagierenden Anti-phospho-STAT5 Antikörper (Santa Cruz Biotechnology, USA) als den primären Antikörper und Anti-β-Actin (Santa Cruz Biotechnology) als Kontrolle für 1 Stunde blockiert. Danach wurde Meerrettichperoxidase-konjugierter Anti-Maus-IgG-Antikörper (Santa Cruz Biotechnology) inkubiert und unter Verwendung eines ECL-Systems (GE, USA) visualisiert.
  • Als Ergebnis, wie in 1 gezeigt, wurde bestätigt, dass Phosphorylierung von STAT5, das ein Substratprotein von FLT3-Kinase ist, ab 1 Stunde in MV4-11-Leukämiezellen, die mit Verbindung 11 oder Verbindung 12 behandelt waren, unterdrückt wurde.
  • Bestätigung einer Überlebenshemmungswirkung einer Krebszelllinie
  • Verschiedene Zelllinien, die durch das oben stehende Verfahren kultiviert wurden, wurden 24 Stunden nach Abgabe in 96-Well Platten jeweils mit der Zahl 3 × 103 inkubiert und dann mit Verbindungen 11 und Verbindung 12, synthetisiert wie in Beispiel 1, jeweils bei 10 µM Konzentrationen behandelt und 48 Stunden inkubiert. Dann wurden 0,5 mg/mL MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromidlösung jedem Well zugegeben und weitere 3 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach Inkubation wurde der Überstand entfernt und die gebildeten Formazankristalle wurden in DMSO aufgelöst und bei 590 nm unter Verwendung eines Spektrometers (Labsystems, USA) gemessen und die Kontrollgruppe wurde mit DMSO behandelt.
  • Die Ergebnisse wurden in der folgenden Tabelle 4 als relative Proliferation in Bezug auf 100% Überlebensrate gezeigt. [Tabelle 4]
    Versuchsgruppe DMSO (Kontrolle) Verbindung 11 Verbindung 12
    MV4-11 Blutkrebszellen 100 ± 10,78 15,15 ± 0,26 14,69 ± 0,82
    DLD-1 Dickdarm krebszellen 100 ± 2,31 45,15 ± 0,26 44,69 ± 0,82
    H460 Lungenkrebszellen 100 ± 5,25 76,40 ± 2,21 58,61 ± 3,42
    MDA-MB231 Brustkrebszellen 100 ± 4,70 72,53 ± 3,84 45,91 ± 4,22
    CCD18-Co Normale Dickdarmzellen 100 ± 1,25 98,20 ± 4,85 95,52 ± 1,22
  • Wie in der Tabelle 4 gezeigt, zeigten Verbindung 11 und Verbindung 12 gemäß der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete proliferationshemmende Wirkung bei Lungenkrebs, Brustkrebs, Dickdarmkrebs und Leukämiezellen und da Zellüberlebensrate normaler CCD18-Co Zellen nicht bei derselben Konzentration gehemmt war, wurde bestätigt dass die selektive Krebszellproliferation-hemmende Wirkung eingetreten war
  • Zusätzlich wurden akute Leukämiezellen MV4-11 mit den Verbindungen, synthetisiert in Beispiel 1, behandelt, d.h. Derivat 2 bis Derivat 12, synthetisiert in Beispiel 1, und die hemmende Wirkung auf das Zellüberleben wurde bestätigt.
  • Zellen wurden in 96-Well Platten mit der Zahl 3 × 103 abgegeben, 24 Stunden inkubiert und dann mit jeweils 10 µM Verbindung 2 bis Verbindung 12, synthetisiert in Beispiel 1, behandelt und 48 Stunden inkubiert. Dann wurden 0,5 mg/mL MTT-Lösung jedem Well zugegeben und weiterer 3 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach Inkubation wurde der Überstand entfernt und die gebildeten Formazankristalle wurden in DMSO aufgelöst und bei 590 nm unter Verwendung eines Spektrometers gemessen.
  • Die Kontrollgruppe wurde mit DMSO behandelt und die Zelllebensfähigkeit wurde als ein relativer Wert für 100% Überlebensrate angegeben, wie in folgender Tabelle 5 gezeigt. [Tabelle 5]
    Versuchsgruppe Zelllebensfähigkeit (%)
    DMSO 100 ± 4,34
    Verbindung 2 32,43 ± 1,77
    Verbindung 3 59,25 ± 2,09
    Verbindung 4 44,16 ± 1,49
    Verbindung 5 29,30 ± 1,34
    Verbindung 6 30,89 ± 1,00
    Verbindung 7 34,30 ± 0,80
    Verbindung 8 34,58 ± 1,19
    Verbindung 9 65,75 ± 2,11
    Verbindung 10 79,53 ± 4,04
    Verbindung 11 29,39 ± 0,53
    Verbindung 12 34,11 ± 1,19
  • Andererseits wurde Caspase-3, die am Zelltod und der Spaltung von PARP (Poly-ADP Ribosepolymerase) beteiligt ist, die an DNA-Reparatur beteiligt ist, durch Western-Blotting bestätigt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Protein und gespaltene PARP-Protein mit Caspase-3-Antikörper (Cell signaling technology, Inc. USA) und PARP-1 Antikörper (PARP-1, Cell signaling technology, Inc. USA) nachgewiesen.
  • Als Ergebnis wurden, wie in 2 gezeigt, die Caspase-3-Expression und die Spaltung von PARP (Poly-ADP Ribosepolymerase), die Gene sind, die sich auf den Zelltod beziehen, aufgrund von Apoptose als in MV4-11-Leukämiezellen, die mit Verbindung 11 und Verbindung 12 behandelt waren, erhöht bestätigt.
  • <Beispiel 4> Bestätigung einer Anti-Krebs-Wirkung durch kombinierte Behandlung
  • Bestätigung einer Anti-Krebs-Wirkung durch Kombinationsbehandlung mit Anti-Krebs-Mittel
  • Wie in Beispiel 3 wurden die kultivierten MV4-11-Leukämiezellen gemeinsam mit 2 µM Verbindung 11 oder Verbindung 12 und 5 µM Cisplatin (5 µM), einem bekannten Anti-Krebs-Mittel, 48 Stunden behandelt und einem MTT-Assay für die Analyse der Zelllebensfähigkeit unterzogen.
  • Als Ergebnis, wie in 3 gezeigt, war die Zellproliferation-hemmende Wirkung der Versuchsgruppe, in der Cisplatin und Verbindung 1 gemeinsam verabreicht wurden, 40% oder mehr höher als jene der Kontrollgruppe, die nur mit Cisplatin als ein Anti-Krebs-Mittel behandelt wurde, und es wurde bestätigt, dass die Versuchsgruppe, in der Cisplatin und Verbindung 2 in Kombination verabreicht wurden, eine Erhöhung von mindestens 60% hatte.
  • Aus den oben stehenden Ergebnissen wurde bestätigt, dass Verbindung 11 und Verbindung 12 gemäß der vorliegenden Erfindung als ein Anti-Krebs-Mittel-Adjuvans verwendet werden können, das die therapeutische Wirkung von Anti-Krebs-Mittel verstärken kann.
  • Bestätigung einer Anti-Krebs-Wirkung durch kombinierte Behandlung mit Strahlung
  • 10 µM Verbindung 11 und Verbindung 12 wurden in Kombination mit Bestrahlung bei 1Gy Strahlung in kultivierter humaner Blutkrebszellen-MV4-11-Zelllinie behandelt und 48 Stunden inkubiert und doppelt mit Annexin V und Propidiumiodid (PI) gefärbt und unter Verwendung eines FACSort-Durchflusszytometers (Becton Dickinson, USA) analysiert, um Gesamtapoptose durch Summieren früher und später apoptotischer Zellen zu bestimmen.
  • Als Ergebnis wurde bestätigt, dass der Zelltod durch die Apoptose in der MV4-11 humanen Blutkrebszelllinie mindestens 2,1-fach bzw. 1,8-fach verglichen mit der Gruppe nur mit Strahlung induziert war, wie in 4 gezeigt.
  • Aus den vorangehenden Ergebnissen wurde bestätigt, dass Verbindung 11 und Verbindung 12 der vorliegenden Erfindung als Strahlentherapiehilfe verwendet werden können, die die therapeutische Wirkung von Strahlentherapie verstärken kann.
  • In der Folge ist ein Beispiel der Zubereitung einer Zusammensetzung beschrieben, die Verbindung 11 oder Verbindung 12 gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst, aber die vorliegende Erfindung soll nicht darauf beschränkt sein, sondern nur ausführlich beschrieben werden.
  • <Rezeptbeispiel 1> Rezeptbeispiel einer pharmazeutischen Zusammensetzung
  • Zubereitung von Pulver
  • Ein Pulver wurde durch Mischen von 20 mg Verbindung, 100 mg Lactose und 10 mg Talk und Einfüllen in einen luftdichten Beutel zubereitet.
  • Zubereitung einer Tablette
  • Eine Tablette wurde durch Mischen von 20 mg Verbindung, 100 mg Maisstärke, 100 mg Lactose und 2 mg Magnesiumstearat, gefolgt von Tablettenpressen gemäß einem herkömmlichen Zubereitungsverfahren der Tabletten zubereitet.
  • Zubereitung einer Kapsel
  • Eine Kapsel wurde durch Mischen von 10 mg Verbindung, 100 mg Maisstärke, 100 mg Lactose und 2 mg Magnesiumstearat und Einfüllen in Gelatinekapseln gemäß einem herkömmlichen Zubereitungsverfahren der Kapseln zubereitet.
  • Zubereitung einer Injektion
  • Eine Injektion wurde durch Mischen von 10 mg Verbindung, einer angemessenen Menge von sterilem destillierten Wasser zur Injektion und einer angemessenen Menge eines Mittels zur Einstellung des pH-Werts und Zubereiten von Inhaltsstoffen in dem oben beschriebenen Gehalt pro Ampulle (2 ml) gemäß einem herkömmlichen Zubereitungsverfahren der Injektionen zubereitet.
  • Zubereitung einer Salbe
  • Eine Salbe wurde durch Mischen von 10 mg Verbindung, 250 mg PEG-4000, 650 mg PEG-400, 10 mg weißer Vaseline, 1,44 mg Paraoxybenzoesäuremethyl, 0,18 mg Paraoxybenzoesäurepropyl und dem Rest gereinigtes Wasser gemäß der herkömmlichen Methode zum Zubereiten der Salben zubereitet.
  • <Rezeptbeispiel 2> Gesundes funktionelles Nahrungsmittel
  • Zubereitung von gesundem Nahrungsmittel
  • Ein gesundes Nahrungsmittel wurde durch Mischen von 1 mg Verbindung, einer angemessenen Menge von Vitamin Gemisch (70 µg Vitamin A Acetat, 1,0 mg Vitamin E, 0,13 mg Vitamin B, 0,15 mg Vitamin B2, 0,5 mg Vitamin B6, 0,2 µg Vitamin B12, 10 mg Vitamin C, 10 µg Biotin, 1,7 mg Nikotinsäureamid, 50 µg Folsäure, 0,5 mg Kalziumpantothenat) und einer angemessenen Menge von Mineralgemisch (1,75 mg Eisensulfat, 0,82 mg Zinkoxid, 25,3 mg Magnesiumcarbonat, 15 mg Kaliummonophosphat, 55 mg Dikalziumphosphat, 90 mg Kaliumcitrat, 100 mg Kalziumcarbonat, 24,8 mg Magnesiumchlorid) und Zubereiten von Granula gemäß einem herkömmlichen Verfahren zubereitet.
  • Zubereitung gesunder Getränke
  • 1 mg Verbindung, 1000 mg Zitronensäure, 100 g Oligosaccharid, 2 g Pflaumenkonzentrat, 1 g Taurin und gereinigtes Wasser wurden zugegeben, um dann insgesamt nach Mischen der oben stehenden Komponenten gemäß einem herkömmlichen Herstellungsverfahren für gesunde Getränke 900 ml zu erhalten, und dann wurde das Gemisch gerührt und bei 85°C etwa 1 Stunde erwärmt, die erhaltene Lösung wurde gefiltert, um diese in einem sterilisierten 2 L Behälter zu erhalten, und gefolgt von einer abgedichteten Sterilisation und einer gekühlten Lagerung.
  • Wenngleich die vorliegende Erfindung insbesondere unter Bezugnahme auf ihre spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, ist für Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich, dass diese spezifische Beschreibung nur eine bevorzugte Ausführungsform ist und dass der Umfang der vorliegenden Erfindung dadurch nicht eingeschränkt ist. Das heißt, der praktische Umfang der vorliegenden Erfindung ist durch die beiliegenden Ansprüche und deren Äquivalente beschränkt.

Claims (14)

  1. Verbindung, dargestellt durch eine folgende chemische Formel 1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
    Figure DE112018003936T5_0026
    in chemischer Formel 1 ist X eines ausgewählt aus Stickstoff und Kohlenstoff.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von Krebs umfassend eine Verbindung, dargestellt durch eine folgende chemische Formel 1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als einen Wirkstoff:
    Figure DE112018003936T5_0027
    in chemischer Formel 1 ist X eines ausgewählt aus Stickstoff und Kohlenstoff.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von Krebs nach Anspruch 2, wobei die Verbindung, dargestellt durch chemische Formel 1, Rezeptor-Tyrosinkinase-Aktivität hemmt.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von Krebs nach Anspruch 2, wobei der Krebs ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lungenkrebs, Leukämie, Brustkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Dickdarmkrebs, Hautkrebs, Kopf- oder Halskrebs, Uteruskrebs, Eierstockkrebs, Hirnkrebs, Kehlkopfkrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Blutkrebs und Enddarm krebs.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von Krebs nach Anspruch 4, wobei die Leukämie ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus akuter myeloischer Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie, akuter lymphatischer Leukämie und chronischer lymphatischer Leukämie.
  6. Zusammensetzung zur Verstärkung einer Anti-Krebs-Wirkung, umfassend eine Verbindung, dargestellt durch eine folgende chemische Formel 1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als einen Wirkstoff:
    Figure DE112018003936T5_0028
    in chemischer Formel 1 ist X eines ausgewählt aus Stickstoff und Kohlenstoff.
  7. Zusammensetzung zur Verstärkung einer Anti-Krebs-Wirkung nach Anspruch 6, wobei die Zusammensetzung zur Verstärkung einer Anti-Krebs-Wirkung in Kombination mit einem Anti-Krebs-Mittel oder Strahlung behandelt wird.
  8. Zusammensetzung zur Verstärkung einer Anti-Krebs-Wirkung nach Anspruch 7, wobei das Anti-Krebs-Mittel eines oder mehrere, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cisplatin, 5-Fluoruracil, Paclitaxel, Doxorubicin, Daunorubicin, Vinblastin, Vincristin, Actinomycin D, Teniposid, Etoposid, Cyclophosphamid, Epirubicin, Adriamycin, Daunomycin und Mitomycin-C ist.
  9. Zusammensetzung zur Verstärkung einer Anti-Krebs-Wirkung nach Anspruch 7, wobei die Zusammensetzung 1 bis 99 Gewichtsteile eines Anti-Krebs-Mittels und 1 bis 99 Gewichtsteile der Verbindung, dargestellt durch chemische Formel 1, umfasst, basierend auf 100 Gewichtsteilen der gesamten Zusammensetzung.
  10. Zusammensetzung zur Verstärkung einer Anti-Krebs-Wirkung nach Anspruch 6, wobei der Krebs ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lungenkrebs, Leukämie, Brustkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Dickdarmkrebs, Hautkrebs, Kopf- oder Halskrebs, Uteruskrebs, Eierstockkrebs, Hirnkrebs, Kehlkopfkrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Blutkrebs und Enddarm krebs.
  11. Zusammensetzung zur Verstärkung einer Anti-Krebs-Wirkung nach Anspruch 10, wobei die Leukämie ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus akuter myeloischer Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie, akuter lymphatischer Leukämie und chronischer lymphatischer Leukämie.
  12. Gesundes Nahrungsmittel zur Prävention oder Verbesserung von Krebs, umfassend eine Verbindung, dargestellt durch eine folgende chemische Formel 1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als einen Wirkstoff:
    Figure DE112018003936T5_0029
    Figure DE112018003936T5_0030
    in chemischer Formel 1 ist X eines ausgewählt aus Stickstoff und Kohlenstoff.
  13. Gesundes Nahrungsmittel zur Prävention oder Verbesserung von Krebs nach Anspruch 12, wobei der Krebs ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lungenkrebs, Leukämie, Brustkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Dickdarmkrebs, Hautkrebs, Kopf- oder Halskrebs, Uteruskrebs, Eierstockkrebs, Hirnkrebs, Kehlkopfkrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Blutkrebs und Enddarm krebs.
  14. Gesundes Nahrungsmittel zur Prävention oder Verbesserung von Krebs nach Anspruch 13, wobei die Leukämie ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus akuter myeloischer Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie, akuter lymphatischer Leukämie und chronischer lymphatischer Leukämie.
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