KR102011356B1 - 신규한 2-아닐리노피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 2-아닐리노피리미딘 유도체들은 신규한 물질로서 매우 뛰어난 표적 항암 효과를 나타내는 바, 상기 2-아닐리노피리미딘 유도체들을 포함하는 본 발명의 조성물들은 암 치료용 조성물 또는 예방 또는 개선용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서, R1은 4-(C1~C3)알킬피페라진(4-C(C1~C3)alkylpiperazine), 4-(C1~C3)알킬피페리딘(4-(C1~C3)alkylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine) 및 4-할로피페리딘(4-halopiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine), 사이클로(C3~C6)알킬(cyclo(C3~C6)alkyl) 및 (C1~C4)알콕시((C1~C4)alkoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.)
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서, R1은 4-(C1~C3)알킬피페라진(4-C(C1~C3)alkylpiperazine), 4-(C1~C3)알킬피페리딘(4-(C1~C3)alkylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine) 및 4-할로피페리딘(4-halopiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine), 사이클로(C3~C6)알킬(cyclo(C3~C6)alkyl) 및 (C1~C4)알콕시((C1~C4)alkoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.)
Description
본 발명은 2-아닐리노피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
유방암은 전 세계적으로 여성에게서 두 번째로 가장 많이 발생하는 암 중의하나로, 여성에게서 가장 빈번하게 진찰되어 높은 사망률을 나타내는 질병 중 하나이다. 2016년 발표된 논문(Siegel, R. L et al., 2016)에 의하면, 미국 여성에게서 진단 예상되는 침습성 암(invasive cancer) 중에서 유방암이 29%로 최상위를 차지하였고, 예상되는 사망률도 14%로 상위권을 차지하였다. 최근 약 40년(1975~2012년) 동안 미국 여성의 암 발생률 통계 자료에서도 단연 유방암이 차지하는 비중이 가장 높았다. 또 다른 통계를 보면 유방암은 1975년부터 지금까지 10만 명 중에서 100명, 많게는 150명에 근접하게까지 높은 발병률을 나타내며, 이러한 경향이 계속해서 이어져 오고 있다.
이러한 유방암은 그 분자적 특징에 따라 다양한 유형으로 분류가 되는, 임상적으로 또는 병리학적으로 매우 다양한 양상을 보이는 질병이다. 유방암은 DNA 미세배열(microarray)를 통해 크게 루미날 A 유형(luminal A type), 루미날 B 유형(luminal B type), 인간 상피증식인자 수용체 2(HER2) 증폭형(HER2-enriched type) 및 기저상 유형(basal-like type)의 4가지 유형으로 분류를 할 수 있는데, 서로 다른 분류의 유방암은 또한 서로 다른 치료 방법을 요구하며 그 예후도 다양하게 나타난다.
임상적으로 유방암 환자의 치료 약물 결정과 예후를 예측하는 데에 중요하게 고려되는 3가지 병리학적인 지표로 에스트로겐 수용체(Estrogen receptor, ER), 프로게스테론 수용체(Progesterone Receptor, PR), 인간 상피증식인자 수용체 2(Human epidermal growth factor receptor 2, HER2)가 사용되고 있다. 여기서 ER, PR, HER2의 발현이 모두 음성으로 나타나는 유방암을 삼중 음성 유방암(Triple negative breast cancer, TNBC)라고 정의한다. 삼중 음성 유방암은 전체 기저상 유형 유방암의 약 80%를 차지하고 있는데, 전체 유방암 환자의 약 15% 정도가 삼중음성유방암으로 진단받고 있으며 젊은 여성에게서 그 발병 빈도가 높은 편이다.
삼중 음성 유방암에서 3가지 병리학적 수용체의 발현이 음성인 근거는 유방 상피세포의 발달 과정에서 찾을 수 있다. ER, PR과 같은 호르몬 수용체와 HER2는 최종 내강 세포(luminal cell)로 분화하는 단계에서 발달하는데, 삼중 음성 유방암의 경우, 줄기세포 및 전구체 세포의 분화 단계에서 이상이 생겨 내강 전구체 세포가 돌연변이에 의해 암으로 진행한 것이기 때문에 HER2, ER, PR 등의 수용체가 발달되지 않는다. 이때, BRCA1 돌연변이가 상기 암으로 진행되는 주요 원인으로 생각되고 있고, 삼중 음성 유방암 환자의 약 75%에서 확인이 되고 있다.
상기와 같은 유방암을 치료하기 위하여, 호르몬 수용체와 HER2와 같은 표적의 발현 유무에 따라 다양한 유방암 표적 치료제가 개발되었지만 전술한 이유 때문에 삼중 음성 유방암은 다른 종류의 유방암과 달리 특정한 약물의 표적이 없어 치료를 위해 주로 화학요법을 사용한다. 그러나 이런 화학요법은 유방암 세포에 대한 선택성이 없어 정상 세포에도 영향을 미치므로 정상 세포가 죽는 부작용을 나타내는 바, 환자의 삶의 질이 저하되게 되며, 완치가 어렵고 재발할 경우에는 이후의 치료가 어렵다는 문제가 있다.
또한 현재까지 알려진 삼중 음성 유방암의 분자 표적들과 치료 약물로 개발 가능성이 높은 선택적 저해제들이 일부 존재하나, 아직까지 삼중음성유방암의 치료제가 실제적으로 개발되지는 못했다. 이에, 특정 암세포만을 표적으로 하는 치료제의 개발이 매우 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 신규한 2-아닐리노피리미딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 특정 암세포만을 선택적으로 억제할 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 특정 암세포만을 선택적으로 억제할 수 있는 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, 하기 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체를 제공한다;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 4-(C1~C3)알킬피페라진(4-C(C1~C3)alkylpiperazine), 4-(C1~C3)알킬피페리딘(4-(C1~C3)alkylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine) 및 4-할로피페리딘(4-halopiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine), 사이클로(C3~C6)알킬(cyclo(C3~C6)alkyl) 및 (C1~C4)알콕시((C1~C4)alkoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명은 상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 하기 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 4-(C1~C3)알킬피페라진(4-C(C1~C3)alkylpiperazine), 4-(C1~C3)알킬피페리딘(4-(C1~C3)alkylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine) 및 4-할로피페리딘(4-halopiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine), 사이클로(C3~C6)알킬(cyclo(C3~C6)alkyl) 및 (C1~C4)알콕시((C1~C4)alkoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명은 상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 하기 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 4-(C1~C3)알킬피페라진(4-C(C1~C3)alkylpiperazine), 4-(C1~C3)알킬피페리딘(4-(C1~C3)alkylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine) 및 4-할로피페리딘(4-halopiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine), 사이클로(C3~C6)알킬(cyclo(C3~C6)alkyl) 및 (C1~C4)알콕시((C1~C4)alkoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 2-아닐리노피리미딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물은 특정 암세포 표적 능력과 함께 우수한 억제 능력까지 갖춘 암 질환 예방 또는 치료용 조성물로서, 정상 세포에는 영향을 미치지 않고 특정 암세포만을 선택적으로 억제할 수 있는 바, 항암제로서 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 하나의 실시예에서 인하우스 화합물 라이브러리를 스크리닝하여 유효물질을 선별한 결과를 나타낸 것이다.
도 2 내지 7은 본 발명의 다른 하나의 실시예에서 합성한 다양한 신규 2-아닐리노피리미딘 유도체들을 나타낸 것이다.
도 8 및 도 9는 본 발명의 또 다른 하나의 실시예에 따른 2-아닐리노피리미딘 유도체들의 암 세포에 대한 세포독성 및 생존율을 확인한 것이다.
도 2 내지 7은 본 발명의 다른 하나의 실시예에서 합성한 다양한 신규 2-아닐리노피리미딘 유도체들을 나타낸 것이다.
도 8 및 도 9는 본 발명의 또 다른 하나의 실시예에 따른 2-아닐리노피리미딘 유도체들의 암 세포에 대한 세포독성 및 생존율을 확인한 것이다.
본 발명의 발명자들은 암의 효과적인 치료가 가능한 새로운 표적 치료제를 개발하던 중, 2-아닐리노피리미딘 유도체 화합물들이 선택적으로 유방암 세포를 억제하는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 4-(C1~C3)알킬피페라진(4-C(C1~C3)alkylpiperazine), 4-(C1~C3)알킬피페리딘(4-(C1~C3)alkylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine) 및 4-할로피페리딘(4-halopiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine), 사이클로(C3~C6)알킬(cyclo(C3~C6)alkyl) 및 (C1~C4)알콕시((C1~C4)alkoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 화학식 1에서, R1은 4-메틸피페라진(4-methylpiperazine), 4-메틸피페리딘(4-methylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이에틸아민(diethylamine) 및 4-클로로피페리딘(4-chloropiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이에틸아민(diethylamine), 사이클로헥실(cyclohexyl) 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 2-아닐리노피리미딘 유도체는 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(piperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(piperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-피롤-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-pyrrol-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(피롤리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(pyrrolidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-티오모르폴리노-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-thiomorpholino-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(1H-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(1H-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N2-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-N4, N4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민(N2-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-N4,N4-diethylpyrimidin-2,4-diamine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N4,N4-다이에틸-N2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine) 및 N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 4-(C1~C3)알킬피페라진(4-C(C1~C3)alkylpiperazine), 4-(C1~C3)알킬피페리딘(4-(C1~C3)alkylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine) 및 4-할로피페리딘(4-halopiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine), 사이클로(C3~C6)알킬(cyclo(C3~C6)alkyl) 및 (C1~C4)알콕시((C1~C4)alkoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상세하게는, 상기 화학식 1에서, R1은 4-메틸피페라진(4-methylpiperazine), 4-메틸피페리딘(4-methylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이에틸아민(diethylamine) 및 4-클로로피페리딘(4-chloropiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이에틸아민(diethylamine), 사이클로헥실(cyclohexyl) 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 2-아닐리노피리미딘 유도체는 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(piperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(piperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-피롤-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-pyrrol-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(피롤리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(pyrrolidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-티오모르폴리노-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-thiomorpholino-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(1H-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(1H-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N2-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-N4, N4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민(N2-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-N4,N4-diethylpyrimidin-2,4-diamine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N4,N4-다이에틸-N2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine) 및 N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
이때, 상기 암은 유방암일 수 있고, 보다 상세하게는 상기 유방암은 삼중 음성 유방암일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 전체 약학 조성물 100 중량부에 대하여 0.1 내지 50 중량부로 포함될 수 있는 바, 상기 범위 내에서 가장 효과적은 항암 효과를 나타낼 수 있으므로 바람직하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 이러한 염으로는 약학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 있다. 상기 유리산으로는 무기산과 유기산이 사용될 수 있으며, 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등이 사용될 수 있다. 상기 금속염으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이 있으며, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 유용하다.
본 발명의 조성물은 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형 제제는 상기 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 시간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있는 바, 상기 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일일 투여량은 바람직하게는 1 mg/kg 내지 500 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
더욱이, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 4-(C1~C3)알킬피페라진(4-C(C1~C3)alkylpiperazine), 4-(C1~C3)알킬피페리딘(4-(C1~C3)alkylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine) 및 4-할로피페리딘(4-halopiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine), 사이클로(C3~C6)알킬(cyclo(C3~C6)alkyl) 및 (C1~C4)알콕시((C1~C4)alkoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상세하게는, 상기 화학식 1에서, R1은 4-메틸피페라진(4-methylpiperazine), 4-메틸피페리딘(4-methylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이에틸아민(diethylamine) 및 4-클로로피페리딘(4-chloropiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이에틸아민(diethylamine), 사이클로헥실(cyclohexyl) 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 2-아닐리노피리미딘 유도체는 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(piperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(piperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-피롤-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-pyrrol-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(피롤리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(pyrrolidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-티오모르폴리노-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-thiomorpholino-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(1H-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(1H-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N2-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-N4, N4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민(N2-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-N4,N4-diethylpyrimidin-2,4-diamine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N4,N4-다이에틸-N2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine) 및 N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
이때, 상기 암은 유방암일 수 있고, 보다 상세하게는 상기 유방암은 삼중 음성 유방암일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품 조성물은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품 안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산 칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강기능식품 조성물을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니며, 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
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실시예
1> 유효물질(Hit compound)의 선별
실험을 진행하기 위해서, 대표적인 루미날 유형의 유방암 세포인 MCF-7 세포와 기저상(basal-like) 유형의 삼중음성유방암 세포인 MDA-MB-468 세포를 선정하였다. 상기 MDA-MB-468 세포는 표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)가 과발현되어 있는 특징을 나타내며, MCF-7 세포는 호르몬 수용체(ER, PR)는 과발현되어 있지만 HER2의 발현이 음성인 특징을 나타낸다. 이후, 구조적인 특징이 다양하면서 약물성이 높은 28종의 화합물을 선정하여, 상기 두 종류의 유방암 세포를 대상으로 농도 의존적으로 MTT assay를 수행하였다. 대조약물로서는 제피티닙을 처리하였는데 이는 대표적인 EGFR 타이로신 키나아제 저해제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)로서 EGFR이 과발현되어 있는 삼중음성유방암 MDA-MB-468 세포의 성장을 높은 수준으로 억제할 것이라 예상하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 2-아닐리노피리미딘 구조를 포함하고 있는 화합물 EK-08001이 MCF-7과 MDA-MB-468 세포의 성장을 동시에 억제함을 확인할 수 있었다. 구체적으로, 10 μM 농도로 처리한 세포성장 억제 활성의 결과가 제피티닙과 유사한 정도를 나타낸 바, 따라서 화합물 EK-08001을 본 연구의 유효물질로 발굴하였다.
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실시예
2> 2-
아닐리노피리미딘
유도체의 합성
1988년 Evans 교수 등은 하나 이상의 단백질 표적에 결합하면서 구조적 수식을 통해 새로운 리간드를 합성하는데 활용할 수 있는 구조적 틀을 privileged structure라고 정의하였다. 다시 말해서, 다양한 생리활성을 가질 수 있는 특정 분자구조 틀이 존재하며 이 틀은 구조적 수식을 통해서 다양한 생물학적 표적에 결합할 수 있는 다양한 리간드를 도출하는데 사용될 수 있다는 것이다. 상기 실시예 1에서 도출한 유효물질 EK-08001은 구조 중심에 2-아닐리노피리미딘기를 포함하고 있는데, 이 구조는 다양한 생리활성을 나타내는 privileged structure로 잘 알려져 있다. 2-아닐리노피리미딘기는 임상적으로도 생리활성이 검증된 약물성을 가지는 구조이며, 대표적인 예로 FDA에서 승인된 이매티닙(imatinib), 파조파닙(pazopanib), 세리티닙(ceritinib), 오시머티닙(osimertinib) 등의 다양한 키나아제 저해제들이 있다.
이에, 본 발명에서는 상기 실시예 1에서 나타난 결과를 토대로, 도 2에 나타난 바와 같이, EK-08001의 구조에 기반하여 다양한 유도체를 합성하였다. 즉, 2-아닐리노피리미딘 구조를 중심 모핵 구조로 두고 치환기를 바꾸어 다양한 유도체를 제조하였는 바, A-part에서는 4-메틸피페라진(methylpiperazine)기의 구조를 수식하면서 보다 활성이 우수한 유도체를 도출하고자 하였다. 우선, 1-메틸피페라진(methylpiperazine)기의 극성은 그대로 유지하면서 메틸기의 효과를 확인하기 위해 모르폴린(morpholine)기와 티오모르폴린(thiomorpholine)기로 수식하고자 하였다. 다음으로 A-part에 극성을 가지는 기능기가 세포성장 억제에 미치는 효과를 확인하기 위해서 1-메틸피페라진기를 4-메틸피페리딘(4-methylpiperidine)기로 수식하고자 하였다. 비극성을 가지는 4-메틸피페리딘기에서 메틸기 효과를 확인해 보고자 피페리딘기를 설계하였고 환의 크기가 세포성장 억제에 미치는 영향을 검증하고자 피롤리딘기를 도입해 보고자 하였다. 마지막으로 방향족성을 가지면서 환의 유연성이 제한된 피롤기와 인돌기를 도입하여 활성에 미치는 영향을 확인해 보고자 하였다.
B-part에서는 다이에틸아민(diethylamine)기를 우선 환 형태인 피페리딘기로 수식하여 치환기의 구조적 유연성이 미치는 효과를 확인해 보고자 하였고, 모르폴린기와 티오모르폴린기를 도입하여 극성을 가지는 치환기의 효과를 검증하고자 하였다.
일반적인 합성 반응은 다음과 같았다:
모든 출발 물질과 시약은 상업적인 공급 회사에서 얻었고, 추가적인 정제 과정 없이 사용하였다. 통상적인 생성물 분리 방법 및 크로마토그래피를 위하여 사용된 모든 용매들은 시약 등급(1급품) 및 유리 증류(glass-distilled)된 것이었다. 반응 플라스크는 100℃에서 건조되었고, 공기 및 습도 민감성 반응은 아르곤 공기 하에서 수행되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 60(230-400 메쉬, Merck)를 이용하여 지표 용매와 함께 수행되었고, 박층 크로마토그래피(Thin-layer chromatography)는 0.25 mm 실리카겔 플레이트(Merck)를 이용하여 수행되었다. 질량 스펙트럼은 VG Trio-2 GC-MS 기기를 이용하여 얻었고, 고해상도 질량 스펙트럼은 JEOL JMS-AX 505WA 유닛과 Agilent 6530 Accurate-Mass Q-TOF를 이용하여 얻었다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 용액으로 CDCl3(중수소화된 클로로포름) 및 (DMSO-d 6(중수소화된 디메틸설폭시드)을 이용하여 Varian Unity 400 상으로 기록되었다.
1. 일반적인 합성 과정 A
하기 반응식 1에 개시된 바와 같이, 잘 저은 EtOH과 2.4-다이클로로피리미딘 용액에 EtOH과 출발 물질(1.2 equiv.)이 포함된 용액을 첨가하였다. 12시간 동안 같은 온도에서 잘 저어준 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔여물은 H2O로 퀀칭하고 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 이후, 결합된 유기층을 MgSO4로 건조한 뒤 진공 농축시키고, 얻어진 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하였다.
2. 일반적인 합성 과정 B
하기 반응식 1에 개시된 바와 같이, 잘 저은 THF와 출발 물질(1.2 equiv.) 용액에 n-BuLi(1.5 equiv.)을 0℃에서 첨가하였다. 0.5 시간 동안 같은 온도에서 잘 저어준 뒤, 반응 혼합물에 0℃에서 2,4-다이클로로피리미딘을 첨가하였다. 또 한 번 주변 온도에서 5시간 동안 저어준 후, 반응 혼합물을 H2O로 퀀칭하고 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조한 뒤 진공 농축시키고, 얻어진 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하였다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서 반응 조건 및 시약 : (a) 피페리딘(piperidine), 피롤리딘(pyrrolidine), 4-메틸피페리딘(4-methylpiperidine), 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 1-메틸피페라진(1-methylpiperazine) 또는 다이에틸아민(diethylamine)이고, EtOH, rt, 32~70%임; (b) 피롤(pyrrole), 인돌(indole) 또는 4-클로로피페리딘(4-chloropiperidine)이고, n-BuLi, THF, 0℃, 27~49%임.
(1) 2-
클로로
-4-(피페리딘-1-일)피리미딘(2-
Chloro
-4-(
piperidin
-1-yl)pyrimidine; 2a)
상기 합성 과정 A를 통해 2,4-디클로로피리미딘(2,4-dichloropyrimidine ; 1) (1.50 g, 10.1 mmol)으로부터 345 mg(17%)의 화합물 2a를 흰색 고체로 수득하였다. 2a는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 3): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 3.57 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.58 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.3, 160.7, 157.0, 101.2, 45.2, 25.5, 24.4.
(2) 2-
클로로
-4-(
피롤리딘
-1-일)피리미딘(2-
Chloro
-4-(
pyrrolidin
-1-yl)pyrimidine; 2b)
상기 합성 과정 A를 통해 2,4-다이클로로피리미딘(800 mg, 5.37 mmol)으로부터 694 mg (70%)의 화합물 2b를 흰색 고체로 수득하였다. 2b는 플래쉬컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 2 : 5): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (d, 1H, J = 6.0 Hz) 6.16 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.59 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.04 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
(3) 2-
클로로
-4-(
메틸피페리딘
-1-일)피리미딘(2-
Chloro
-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidine; 2c)
상기 합성 과정 A를 통해 2,4-다이클로피리미딘(300 mg, 2.01 mmol)으로부터 257 mg (60%)의 화합물 2c를 아이보리색 고체로 수득하였다. 2c는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 4): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.29 (m, 2H), 2.86 (t, 2H, J = 12.4 Hz), 1.71 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.13 (q, 2H, J = 12.3 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.3, 160.8, 157.0, 101.2, 44.6, 33.7, 31.0, 21.7.
(4) 4-(2-
클로로피리미딘
-4-일)모르폴린(4-(2-
Chloropyrimidin
-4-yl)morpholine; 2d)
상기 합성 과정 A를 통해 2,4-다이클로로피리미딘(300 mg, 2.01 mmol)으로부터 221 mg (55%)의 화합물 2d를 흰색 고체로 수득하였다. 2d는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 3 : 2): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.62 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.9, 160.8, 157.4, 101.3, 66.4, 44.2.
(5) 4-
(2-클로로피리미딘-4-일)티오모르폴린(4-
(2-
Chloropyrimidin
-4-yl)thiomorpholine; 2e)
상기 합성 과정 A를 통해 2,4-다이클로로피리미딘(1.00 g, 6.71 mmol)으로부터 465 mg (32%)의 화합물 2e를 흰색 고체로 수득하였다. 2e는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 2): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 3.95 (m, 4H), 2.64 (m, 4H).
(6) 2-
클로로
-4-(4-
메틸피페라진
-1-일)피리미딘(2-
Chloro
-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine; 2f)
상기 합성 과정 A를 통해 2,4-다이클로로피리미딘(1.00 g, 6.71 mmol)으로부터 528 mg (37%)의 화합물 2f를 아이보리색 고체로 수득하였다. 2f는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 3 : 1 내지 MeOH : EtOAc = 1 : 15): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.00 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 3.64 (m, 4H), 2.44 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.31 (s, 3H).
(7) 2-
클로로
-4-(1
H
-피롤-1-일)피리미딘(2-
Chloro
-4-(1
H
-
pyrrol
-1-yl)pyrimidine; 2g)
상기 합성 과정 B를 통해 2,4-디클로로피리미딘(500 mg, 3.36 mmol)으로부터 291 mg (49%)의 화합물 2g를 아이보리색 고체로 수득하였다. 2g는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 6): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.51 (t, 2H, J = 2.4 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.40 (t, 2H, J = 2.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 161.4, 160.3, 158.3, 118.4, 114.0, 105.9.
(8) 1-(2-
클로로피리미딘
-4-일)-1
H
-인돌(1-(2-
Chloropyrimidin
-4-
yl
)-1
H
-indole; 2h)
상기 합성 과정 B를 통해 2,4-디클로로피리미딘(1.50 g, 10.1 mmol)으로부터 566 mg (24%)의 화합물 2h를 노란색 고체로 수득하였다. 2h는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 3): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.31 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 3.7 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.2, 159.9, 159.5, 135.3, 131.3, 124.9, 124.2, 123.4, 121.5, 115.8, 109.8, 107.0.
(9) 2-
클로로
-4-(4-
클로로피페리딘
-1-일)피리미딘(2-
Chloro
-4-(4-chloropiperidin-1-yl)pyrimidine; 2i)
상기 합성 과정 B를 통해 2,4-디클로로피리미딘(1.00 g, 6.71 mmol)으로부터 645 mg (41%)의 화합물 2i를 하얀색 고체로 수득하였다. 2i는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 2 : 5): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.31 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.3, 160.8, 157.4, 101.2, 56.2, 41.3, 34.3.
(10) 2-
클로로
-
N
,
N
-
디에틸피리미딘
-4-
아민
(2-
Chloro
-
N
,
N
-
diethylpyrimidin
-4-amine; 2j)
상기 합성 과정 A를 통해 2,4-디클로로피리미딘(1.50 g, 10.1 mmol)으로부터 970 mg (52%)의 화합물 2j를 무색 오일로 수득하였다. 2j는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 5): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 3.48 (m, 4H), 1.17 (t, 6H, J = 7.1 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.9, 160.8, 156.6, 101.1, 42.6, 12.6.
3. 1-(3-
클로로프로폭시
)-4-니트로벤젠(1-(3-
Chloropropoxy
)-4-nitrobenzene;
4)의
합성
하기 반응식 2에 개시된 바와 같이, THF를 용매로 하여 잘 저은 4-니트로페놀(화합물 3; 5.00 g, 35.9 mmol) 및 PPh3 (12.2 g, 46.7 mmol) 용액(120 ml)에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate; 10.6 ml, 53.9 mmol) 및 3-클로로-1-프로판올(3-chloro-1-propanol; 3.90 ml, 46.7 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 3시간 동안 주변 온도에서 잘 저어준 후, 반응 혼합물을 H2O로 퀀칭한 뒤 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공 농축하였고, 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하여(EtOAc : n-헥산 = 1 : 11 내지 1 : 5) 7.11 g(92%)의 1-(3-클로로프로폭시)-4-나이트로벤젠(1-(3-chloropropoxy)-4-nitrobenzene; 4)을 노란색 오일로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.19 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.28 (quintet, 2H, J = 6.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 163.8, 141.7, 126.0, 114.5, 65.1, 41.2, 31.9.
4. 4-(3-
클로로프로폭시
)아닐린(4-(3-
Chloropropoxy
)aniline;
5)의
합성
하기 반응식 2에 개시된 바와 같이, EtOH를 용매로 하여 잘 저은 1-(3-클로로프로폭시)-4-나이트로벤젠(1-(3-chloropropoxy)-4-nitrobenzene; 4, 5.17 g, 24.0 mmol) 용액(35 ml)에 SnCl22H2O (27.3 g, 144 mmol)를 첨가하였다. 12시간동안 70℃에서 잘 저어준 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고 EtOAc와 H2O로 희석하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 수용성 NaOH로 0℃에서 퀀칭하였고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 H2O로 세척하였고, MgSO4로 건조시킨 후, 잔여물은 진공 농축하였고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하여(EtOAc : n-헥산 = 1 : 4) 12.2 g (51%)의 4-(3-클로로프로폭시)아닐린(4-(3-chloropropoxy)aniline; 5)을 짙은 갈색(dark brown) 오일로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.75 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.65 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.74 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.19 (quintet, 2H, J = 6.1 Hz); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 151.0, 115.7, 115.1, 107.4, 56.5, 32.7, 23.8.
5. 일반적인 합성 과정 C
하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 화합물 5의 용액에 2-클로로피리미딘 중간체(1equiv)와 용매 AcOH에 녹은 1N HCl을 촉매량만큼 첨가하였다. 반응 혼합물과 마그네틱 바(magnetic bar)를 Anton paar monowave 300의 반응 베슬에 봉입하고 2시간 동안 160℃에서 조사하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, H2O 또는 포화 수용성 NaHCO3로 희석한 뒤 수용층을 EtOAc로 추출하였고, 결합된 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카겔에서 정제하였다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서 반응 조건 및 시약 : (a) 3-클로로-1-프로판올(3-chloro-1-propanol), DIAD, PPh3, THF, 0℃, 99%임; (b) SnCl2H2O, EtOH, 70℃, 51%; (c) 화합물 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 2i 또는 2j, AcOH에 용해된 1N HCl, MW, 1-부탄올, 15~81%임.
(1)
N
-(4-(3-
클로로프로폭시
)페닐-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Chloropropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine; 6a)
상기 합성 과정 C를 통해 아닐린(화합물 5; 610 mg, 3.17 mmol)으로부터 511 mg (51%)의 화합물 6a를 수득하였다. 6a는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 1 내지 MeOH : CH2Cl2 = 1 : 10): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.16 (s, 1H), 6.86 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.58 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.22 (quintet, 2H, J = 6.1 Hz), 1.67 (m, 2H), 1.59 (m, 4H).
(2)
N
-(4-(3-
클로로프로폭시
)페닐)-4-(
피롤리딘
-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Chloropropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine; 6b)
상기 합성 과정 C를 통해 아닐린(화합물 5; 437 mg, 2.35 mmol)으로부터 419 mg (54%)의 화합물 6b를 옅은 갈색 오일로 수득하였다. 6b는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 2 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.74 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.60 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.22 (quintet, 2H, J = 6.1 Hz), 1.99 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz), δ 160.6, 159.8, 155.5, 153.8, 134.1, 121.0, 114.8, 95.6, 64.8, 46.4, 41.8, 32.5, 25.2.
(3)
N
-(4-(3-
클로로프로폭시
)페닐)-4-(4-(
메틸피페리딘
-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Chloropropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine; 6c)
상기 합성 과정 C를 통해 아닐린(화합물 5; 370 mg, 1.99 mmol)로부터 142 mg (20%)의 화합물 6c를 노란 오일로 수득하였다. 6c는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 2): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.11 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.32 (m, 2H), 4.08 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 11.8 Hz), 2.21 (quintet, 2H, J = 6.1 Hz), 1.72 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.15 (q, 2H, J = 12.2 Hz), 0.95, (d, 3H, J = 6.4 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz), δ 161.7, 157.7, 154.2, 152.1, 133.2, 121.6, 114.7, 94.1, 64.6, 44.8, 41.7, 33.8, 32.4, 31.2, 21.8.
(4)
N
-(4-(3-
클로로프로폭시
)페닐)-4-
모르폴리노피리미딘
-2-
아민
(
N
-(4-(3-Chloropropoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine; 6d)
상기 합성 과정 C를 통해 아닐린(화합물 5; 410 mg, 2.21 mmol)으로부터 264 mg (34%)의 화합물 6d를 아이보리색 고체로 수득하였다. 6d는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 3 : 2): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.01 (s, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.77 (m, 4H), 3.74 (m, 2H), 3.58 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.22 (quintet, 2H, J = 6.1 Hz).
(5)
N
-(4-(3-
클로로프로폭시
)페닐)-4-
티오모르폴리노피리미딘
-2-
아민
(
N
-(4-(3-Chloropropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine; 6e)
상기 합성 과정 C를 통해 아닐린(화합물 5; 368 mg, 1.98 mmol)으로부터 110 mg (15%)의 화합물 6e를 수득하였다. 6e는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 5 : 2): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96, (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.92 (s,1H), 7.42 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.93 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.62 (m, 4H), 2.20 (quintet, 2H, J = 6.1 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.8, 160.2, 157.0, 154.2, 133.7, 121.6, 114.8, 94.7, 64.7, 47.1, 41.8, 32.4, 26.6.
(6)
N
-(4-(3-
클로로프로폭시
)페닐)-4-(4-
메틸피페라진
-1-일)피리미딘-2-
아민
(N
-(4-(3-Chloropropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine; 6f)
상기 합성 과정 C를 통해 아닐린(화합물 5; 1.00 g, 6.71 mmol)으로부터 528 mg (37%)의 화합물 6f를 아이보리색 고체로 수득하였다. 6f는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 3 : 1 내지 MeOH : EtOAc = 1 : 10): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.81 (s, 1H), 5.99 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.63 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.47 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.22 (quintet, 2H, J = 6.1 Hz).
(7)
N
-(4-(3-
클로로프로폭시
)페닐-4-(1
H
-피롤-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Chloropropoxy)phenyl)-4-(1
H
-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine; 6g)
상기 합성 과정 C를 통해 아닐린(화합물 5; 334 mg, 1.87 mmol)으로부터 498 mg (81%)의 화합물 6g를 수득하였다. 6g는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 4): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (d 1H, J = 5.6 Hz), 7.50 (m, 4H), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.37 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.77 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.24 (quintet, 2H, J = 6.1 Hz).
(8)
N
-(4-(3-
클로로프로폭시
)페닐)-4-(1
H
-인돌-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Chloropropoxy)phenyl)-4-(1
H
-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine; 6h)
상기 합성 과정 C를 통해 아닐린(화합물 5; 438 mg, 2.36 mmol)으로부터 526 mg (59%)의 화합물 6h를 노란색 고체로 수득하였다. 6h는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 3): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.37 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.25 (m, 2H), 6.95 (d, 2H J = 9.0 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.79 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.26 (quintet, 2H, J = 6.1 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz), δ 160.8, 159.3, 158.9, 155.3, 135.2, 132.5, 131.1, 125.0, 123.8, 123.3, 122.3, 121.2, 115.6, 115.0, 107.7, 100.1, 64.7, 41.7, 32.4.
(9) 4-(4-
클로로피페리딘
-1-일)-
N
-(4-(3-
클로로프로폭시
)페닐)피리미딘-2-
아민
(4-(4-Chloropiperidin-1-yl)-
N
-(4-(3-chloropropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine; 6i)
상기 합성 과정 C를 통해 아닐린(화합물 5; 295 mg, 1.59 mmol)으로부터 220 mg (36%)의 화합물 6i를 아이보리색 고체로 수득하였다. 6i는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 4.31 (m, 1H), 4.09 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.89 (m, 2H), 3.76 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.53 (m, 2H), 2.22 (quintet, 2H, J = 6.1 Hz), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz), δ 162.3, 160.1, 156.9, 154.3, 133.6, 121.7, 114.9, 94.7, 64.8, 57.1, 41.8, 41.7, 34.7, 32.5.
(10)
N
2
-(4-(3-
클로로프로폭시
)페닐)-
N
2
,
N
2
-
디에틸피리미딘
-2,4-
다이아민
(
N
2
-(4-(3-Chloropropoxy)phenyl)-
N
2
,
N
2
-diethylpyrimidine-2,4-diamine; 6j)
상기 합성 과정 C를 통해 아닐린(화합물 5; 612 mg, 3.29 mmol)으로부터 660 mg (60%)의 화합물 6j를 갈색 오일로 수득하였다. 6j는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 2 : 5): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.71 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.74 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.57 (m, 4H), 2.19 (quintet, 2H, J = 6.2 Hz), 1.19 (t, 6H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz), δ 162.3, 157.2, 156.2, 147.8, 132.3, 124.7, 115.9, 96.3, 65.8, 44.2, 42.3, 33.4, 13.1.
6. 일반적인 합성 과정 D
하기 반응식 3에 개시된 바와 같이, DMF를 용매로 하여 잘 저은 2-아닐리노피리미딘 중간체(2-anilinopyrimidine intermediate) 용액에 모르폴린(5 equiv.), K2CO3(5 equiv.) 및 KI(1.2 equiv.)를 100℃에서 첨가하였다. 12시간 동안 같은 온도에서 잘 저어준 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 식히고 H2O로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 후 H2O로 세척하였고, 잔여물을 MgSO4 조건하에서 건조한 뒤 진공 농축하였다. 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다.
[반응식 3]
상기 반응식 3에서 반응 조건 및 시약 : (a) 모르폴린, K2CO3, KI, DMF, 100℃, 14~65%임.
(1)
N
-(4-(3-
모르폴리노프로폭시
)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Morpholinopropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine;
EK
-15005)
상기 합성 과정 D를 통해 2-아닐리노피리미딘(화합물 6a; 55.6 mg, 0.160 mmol)으로부터 EK-15005를 수득하였다. EK-15005는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 10): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.98 (d. 1H, J = 6.4 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.72 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.59 (m, 4H), 2.51 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.46 (m, 4H), 1.95 (quintet, 2H, J = 6.9 Hz), 1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.0, 159.0, 154.5, 154.4, 133.2, 121.6, 114.8, 94.5, 67.1, 66.5, 55.8, 53.9, 45.4, 26.6, 25.7, 24.8; LR-MS (FAB+) m/z 398 (M + H+); HR-MS (FAB+) calcd for C22H32N5O2 (M + H+) 398.2556; found 398.2555.
(2)
N
-(4-(3-
모르폴리노프로폭시
)페닐)-4-(
피롤리딘
-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Morpholinopropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine; EK-15016)
상기 합성 과정 D를 통해 2-아닐리노피리미딘(화합물 6b; 50.2 mg, 0.151 mmol)으로부터 29.1 mg (50%)의 EK-15016를 옅은 노란색 고체로 수득하였다. EK-15016는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 9): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.32 (s, 1H) 6.83 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.76 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.71 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.59 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.50 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.45 (m, 4H), 2.03 (m, 4H), 1.94 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.5, 159.8, 155.3, 154.1, 133.9, 120.9, 114.7, 95.4, 67.1, 66.5, 55.7, 53.8, 46.4, 26.6, 25.1; LR-MS (ESI+) m/z 384 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C21H30N5O2 (M + H+) 384.2394; found 384.2391.
(3) 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-
N
-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-Methylpiperidin-1-yl)-
N
-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine;
EK
-15001)
상기 합성 과정 D를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6c; 27.0 mg, 75.0 μmol)으로부터 4.2 mg (14%)의 EK-15001를 노란색 오일로 수득하였다. EK-15001는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 9): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.9 Hz) 6.84 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.71 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 12.3 Hz), 2.49 (m, 6H), 1.94 (quintet, 2H, J = 6.8 Hz), 1.68 (m, 3H), 1.16 (m, 2H), 0.95 (d, 3H, J = 6.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.1, 159.5, 155.4, 154.4, 133.5, 121.4, 114.7, 94.6, 67.1, 66.5, 55.7, 53.8, 44.6, 33.8, 31.3, 26.6, 21.9; LR-MS (FAB+) m/z 412 (M + H+); HR-MS (FAB+) calcd for C23H34N5O2 (M + H+) 412.2713; found 412.2709.
(4) 4-
모르폴리노
-
N
-(4-(3-
모르폴리노프로폭시
)페닐)피리미딘-2-
아민
(4-Morpholino-
N
-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine;
EK
-15012)
상기 합성 과정 D를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6d; 70.5 mg, 0.202 mmol)으로부터 52.6 mg (65%)의 EK-15012를 아이보리색 고체로 수득하였다. EK-15012는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 11): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.76 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 3.72 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.58 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.52 (t, 2H, J = 7.4 Hz) 2.47 (m, 4H), 1.96 (quintet, 2H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.8, 159.9, 156.7, 154.6, 133.1, 121.8, 114.8, 94.5, 67.1, 66.7, 66.5, 55.7, 53.9, 44.3, 26.6; LR-MS (FAB+) m/z 400 (M + H+); HR-MS (FAB+) calcd for C21H30N5O3 (M + H+) 400.2349; found 400.2341.
(5)
N
-(4-(3-
모르폴리노프로폭시
)페닐)-4-
티오모르폴리노피리미딘
-2-
아민
(
N
-(4-(3-Morpholinopropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine;
EK
-16003)
상기 합성 단계 D를 통해 2-아닐리노피리미딘(화합물 6e ; 32.1 mg, 88.0 μmol)으로부터 13.8 mg (38%)의 EK-16003을 연한 갈색 고체로 수득하였다. EK-16003은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 10): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.95 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.72 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.64 (m, 4H), 2.52 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.47 (m, 4H), 1.95 (quintet, 2H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.8, 159.3, 155.4, 154.7, 133.0, 121.7, 114.7, 94.6, 67.1, 66.5, 55.7, 53.8, 47.2, 26.7, 26.6; LR-MS (ESI+) m/z 416 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C21H30N5O2S (M + H+) 416.2115; found 416.2112.
(6) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-
N
-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-
N
-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine;
EK
-15008)
상기 합성 단계 D를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6f; 51.7 mg, 0.143 mmol)으로부터 27.5 mg (47%)의 EK-15008를 수득하였다. EK-15008는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 5 내지 MeOH : CH2Cl2 = 1 : 10): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.71 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.61 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.50 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.45 (t, 8H, J = 4.7 Hz), 2.31 (s, 3H), 1.94 (quintet, 2H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.4, 159.6, 156.0, 154.5, 133.2, 121.6, 114.7, 94.5, 67.0, 66.5, 55.7, 54.7, 53.8, 46.2, 43.9, 26.6; LR-MS (FAB+) m/z 413 (M + H+); HR-MS (FAB+) calcd for C22H33N6O2 (M + H+) 413.2665; found 413.2657.
(7)
N
-(4-(3-
모르폴리노프로폭시
)페닐)-4-(1
H
-피롤-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Morpholinopropoxy)phenyl)-4-(1
H
-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine ;
EK
-15011)
상기 합성 방법 D를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6g; 88.3 mg, 0.270 mmol)으로부터 57.4 mg (56%)의 EK-15011을 수득하였다. EK-15011은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 2 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.30 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.90 (s 1H), 7.48 (d, 4H), 6.90 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.34 (t, 2H, J = 2.3 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.73 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.48 (m, 4H), 1.97 (quintet, 2H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.4, 159.4, 157.3, 155.1, 132.3, 122.1, 118.1, 114.8, 112.4, 98.1, 67.0, 66.4, 55.6, 53.8, 26.5; LR-MS (FAB+) m/z 380 (M + H+); HR-MS (FAB+) calcd for C21H26N5O2 (M + H+) 380.2087; found 380.2085.
(8) 4-(1
H
-인돌-1-일)-
N
-(4-(3-
모르폴리노프로폭시
)페닐)피리미딘-2-
아민
(4-(1
H
-Indol-1-yl)-
N
-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine;
EK
-16007)
상기 합성 과정 D를 통해 2-아닐리노피리미딘(화합물 6h; 102 mg, 0.269 mmol)으로부터 64.5 mg (56%)의 EK-16007를 수득하였다. EK-16007는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 6 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.37 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.13 (m, 1H), 6.94 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.49 (t, 4H, J = 3.5 Hz), 1.99 (quintet, 2H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.8, 159.4, 158.9, 155.7, 135.3, 132.1, 131.1, 125.0, 123.8, 123.2, 122.3, 121.3, 115.5, 115.0, 107.7, 100.2, 67.2, 66.6, 55.7, 53.9, 26.7; LR-MS (ESI+) m/z 430 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C25H28N5O2 (M + H+) 430.2238; found 430.2242.
(9) 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-
N
-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-Chloropiperidin-1-yl)-
N
-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine;
EK
-16023)
상기 합성 과정 D를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6i; 68.2 mg, 0.179 mmol)으로부터 49.7 mg (64%)의 EK-16023를 수득하였다. EK-16023는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 6 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.30 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 4.30 (quintet, 1H, J = 3.6 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.88 (m, 2H), 3.72 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.52 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.46 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.95 (quintet, 2H, J = 6.9 Hz), 1.87 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.2, 160.1, 156.8, 154.5, 133.3, 121.6, 114.8, 94.5, 67.1, 66.5, 57.1, 55.7, 53.8, 41.6, 34.6, 26.6.
(10)
N
4
,
N
4
-
다이에틸
-
N
2
-(4-(3-
모르폴리노프로폭시
)페닐)피리미딘-2,4-
다이아민
(
N
4
,
N
4
-Diethyl-
N
2
-(4-(3-
morpholinopropoxy
)phenyl)pyrimidine-2,4-
diamine
; EK-16010)
상기 합성 단계 D를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6j; 99.9 mg, 0.298 mmol)으로부터 54.0 mg (47%)의 EK-16010을 아이보리색 고체로 수득하였다. EK-16010은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 10): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.85 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.70 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.45 (m, 4H), 2.50 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.45 (m, 4H), 1.93 (quintet, 2H, J = 6.9 Hz), 1.16 (t, 6H, J = 7.1 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.3, 160.1, 155.9, 154.1, 133.9, 121.1, 114.7, 94.3, 67.1, 66.5, 55.7, 53.8, 42.3, 26.6, 13.0.
7. 일반적인 합성 과정 E
하기 반응식 4에 나타난 바와 같이, 잘 저은 DMF를 용매로 한 2-아닐리노피리미딘 중간체 용액에 티오모르폴린(5 equiv), K2CO3(5 equiv), KI(1.2 equiv)를 100℃에서 첨가하였다. 12시간 동안 같은 온도에서 잘 저어준 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 식히고 H2O로 퀀칭하였다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 잔여물은 MgSO4로 건조하고 진공농축시켰고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하였다.
[반응식 4]
상기 반응식 4에서 반응 조건 및 시약 : (a) 티오모르폴린, K2CO3, KI, DMF, 100℃, 30~86%임.
(1) 4-(피페리딘-1-일)-
N
-(4-(3-
티오모르폴리노프로폭시
)페닐)피리미딘-2-
아민
(4-(Piperidin-1-yl)-
N
-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine; EK-15006)
상기 합성 과정 E를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6a; 55.6 mg, 0.160 mmol)으로부터 27.1 mg (41%)의 EK-15006을 수득하였다. EK-15006은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 5 : 1 내지 MeOH : EtOAc = 1 : 20): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.57 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.70 (m, 8H), 2.53 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.93 (quintet, 2H, J = 6.8 Hz), 1.67 (m, 2H), 1.60 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.3, 159.8, 155.9, 154.5, 133.6, 121.6, 114.9, 94.7, 66.7, 56.1, 55.3, 45.4, 28.2, 26.7, 25.8, 24.9; LR-MS (FAB+) m/z 414 (M + H+); HR-MS (FAB+) calcd for C22H32N5OS (M + H+) 414.2328; found 414.2327.
(2) 4-(피롤리딘-1-일)-
N
-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(Pyrrolidin-1-yl)-
N
-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine;
EK
-15018)
상기 합성 단계 E를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6b ; 53.9 mg, 0.162 mmol)으로부터 55.5 mg (86%)의 EK-15018을 수득하였다. EK-15018은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 9): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.51 (m, 3H), 6.82 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.75 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.58 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 2.51 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.99 (m, 4H), 1.90 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 160.5, 159.7, 155.3, 154.0, 133.9, 120.9, 114.6, 95.3, 66.5, 55.9, 55.1, 46.3, 28.0, 26.5, 25.3; LR-MS (ESI+) m/z 400 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C21H30N5OS (M + H+) 400.2166; found 400.2161.
(3) 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-
N
-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-Methylpiperidin-1-yl)-
N
-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine;
EK
-15002)
상기 합성 과정 E를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6c; 37.9 mg, 0.105 mmol)으로부터 19.0 mg (42%)의 EK-15002를 노란 고체로 수득하였다. EK-15002는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 10): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (d, 1H, J = 6.1Hz), 7.44 (d, 2H, J = 9.0Hz), 6.84 (d, 2H, J = 9.0Hz), 5.98 (d, 1H, J = 6.3Hz), 4.31 (m, 2H), 3.97 (t, 2H, J = 6.3Hz), 2.85 (t, 2H, J = 11.7Hz), 2.70 (m, 8H), 2.54 (t, 2H, J = 7.4Hz), 1.93 (quintet, 2H, J = 6.8Hz); 1.70 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.16 (q, 2H, J = 12.1 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.1, 159.4, 155.2, 154.4, 133.3, 121.5, 114.8, 94.6, 66.5, 56.0, 55.1, 44.7, 33.9, 31.3, 28.1, 26.6, 21.9; LR-MS (FAB+) m/z 428 (M + H+); HR-MS (FAB+) calcd for C23H34N5OS (M + H+) 428.2484; found 428..2483.
(4) 4-
모르폴리노
-
N
-(4-(3-
티오모르폴리노프로폭시
)페닐)피리미딘-2-
아민
(4-Morpholino-
N
-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine ;
EK
-15013)
상기 합성 단계 E를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6d; 72.9 mg, 0.209 mmol)으로부터 66.1 mg (76%)의 EK-15013을 아이보리색 고체로 수득하였다. EK-15013은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 9): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.76 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 3.58 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.73 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.54 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.93 (quintet, 2H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.8, 159.9, 156.8, 154.6, 133.1, 121.7, 114.8, 94.5, 66.7, 66.6, 56.0, 55.2, 44.3, 28.1, 26.6; LR-MS (FAB+) m/z 416 (M + H+); HR-MS (FAB+) calcd for C21H30N5O2S (M + H+) 416.2120; found 416.2112.
(5) 4-
티오모르폴리노
-
N
-(4-(3-
티오모르폴리노프로폭시
)페닐)피리미딘-2-
아
민(4-Thiomorpholino-
N
-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine; EK-16001)
상기 합성 과정 E를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6e; 38.0 mg, 0.104 mmol)으로부터 30.0 mg (67%)의 EK-16001를 아이보리색 고체로 수득하였다. EK-16001은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 10): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.30 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 3.96 (m, 6H), 2.73 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 2.54 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.93 (quintet, 2H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.8, 159.8, 156.4, 154.6, 133.1, 121.7, 114.7, 94.8, 66.5, 55.9, 55.1, 47.1, 28.1, 26.6, 26.6; LR-MS (ESI+) m/z 432 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C21H30N5OS2 (M + H+) 432.1886; found 432.1889.
(6) 4-(4-
메틸피페라진
-1-일)-
N
-(4-(3-
티오모르폴리노프로폭시
)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-
N
-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)
pyrimidin
-2-amine;
EK
-15009)
상기 합성 과정 E를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6f; 54.7 mg, 0.151 mmol)으로부터 52.1 mg (81%)의 EK-15009를 수득하였다. EK-15009는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 5): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.41 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.60 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 2.51 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.43 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.90 (quintet, 2H, J = 6.7 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.3, 159.4, 155.5, 154.4, 133.2, 121.6, 114.7, 94.4, 66.5, 55.9, 55.0, 54.6, 46.1, 43.8, 28.0, 26.5; LR-MS (FAB+) m/z 429 (M + H+); HR-MS (FAB+) calcd for C22H33N6OS (M + H+) 429.2437; found 429.2434.
(7) 4-(1
H-
피롤-1-일)-
N
-(4-(3-
티오모르폴리노프로폭시
)페닐)피리미딘-2-
아민
(4-(1
H
-Pyrrol-1-yl)-
N
-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine; EK-15015)
상기 합성 과정 E를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6g ; 87.7 mg, 0.267 mmol)으로부터 31.9 mg (30%)의 EK-15015를 수득하였다. EK-15015는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 2 : 3): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.31 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.35 (t, 2H, J = 1.9 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.73 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.55 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.95 (quintet, 2H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.4, 159.5, 157.3, 155.1, 132.3, 122.1, 118.2, 114.8, 112.5, 98.3, 66.5, 55.9, 55.1, 28.1, 26.5; LR-MS (ESI+) m/z 396 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C21H26N5OS (M + H+) 396.1853; found 396.1858.
(8) 4-(1
H
-인돌-1-일)-
N
-(4-(3-
티오모르폴리노프로폭시
)페닐)피리미딘-2-
아민
(4-(1
H
-Indol-1-yl)-
N
-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine; EK-16006)
상기 합성 과정 E를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6h; 102 mg, 0.269 mmol)으로부터 66.2 mg (55%)의 EK-16006을 수득하였다. EK-16006는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 2 : 3): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 8.36 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.93 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.75 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.57 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.97 (quintet, 2H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.8, 159.3, 158.9, 155.6, 135.2, 132.1, 131.1, 125.0, 123.8, 123.3, 122.3, 121.2, 115.6, 114.9, 107.7, 100.1, 66.6, 55.9, 55.2, 28.1, 26.6; LR-MS (ESI+) m/z 446 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C25H28N5OS (M + H+) 446.2009; found 446.2010.
(9) 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-
N
-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-Chloropiperidin-1-yl)-
N
-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine;
EK
-16022)
상기 합성 과정 E를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6i; 66.3 mg, 0.174 mmol)으로부터 32.1 mg (41%)의 EK-16022를 수득하였다. EK-16022는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 3 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.00 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.30 (m, 1H), 3.97 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.88 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.54 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.09 (m, 2H), 1.91 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.2, 159.8, 156.3, 154.6, 133.2, 121.6, 114.8, 94.5, 66.5, 57.0, 55.9, 55.1, 41.6, 34.6, 28.1, 26.6.
(10)
N
4
,
N
4
-다이에틸-
N
2
-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(
N
4
,
N
4
-Diethyl-
N
2
-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine;
EK
-16009)
상기 합성 과정 E를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6j; 101 mg, 0.302 mmol)으로부터 57.0 mg (47%)의 EK-16009를 아이보리색 고체로 수득하였다. EK-16009는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 10): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.33 (s, 1H), 6.82 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 5.86 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.45 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.52 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.91 (quintet, 2H, J = 6.5 Hz), 1.17 (t, 6H, J = 6.0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.3, 160.0, 155.8, 154.1, 133.9, 121.0, 114.7, 94.3, 66.5, 55.9, 55.1, 42.3, 28.1, 26.6, 13.0.
8. 일반적인 합성 과정 F
하기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 잘 저은 DMF를 용매로 한 2-아닐리노피리미딘 중간체 용액에 피페리딘(5 equiv), K2CO3(5 equiv), KI(1.2 equiv)를 100℃에서 첨가하였다. 12시간 동안 같은 온도에서 잘 저어준 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 식히고 H2O로 퀀칭하였다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 잔여물은 MgSO4로 건조하고 진공농축시켰고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하였다.
[반응식 5]
상기 화학식 5에서 반응 조건 및 시약: (a) 모르폴린, K2CO3, KI, DMF, 100℃, 14~65%임.
(1) 4-(피페리딘-1-일)-
N
-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(Piperidin-1-yl)-
N
-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine;
EK
-15004)
상기 합성 과정 F를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6a ; 55.6 mg, 0.160 mmol)으로부터 40.0 mg (63%)의 EK-15004를 수득하였다. EK-15004는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 10 내지 2 : 3): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.9Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.9Hz), 5.97 (d, 1H, J = 6.4), 3.97 (t, 2H, J = 6.3Hz), 3.58 (m, 4H), 2.58 (t, 2H, J = 7.7Hz), 2.51 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.61(m, 4H), 1.46(m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.1, 158.9, 154.6, 154.2, 133.3, 121.7, 114.8, 94.5, 66.8, 56.1, 54.6, 45.5, 26.6, 25.8, 25.6, 24.9, 24.3; LR-MS (FAB+) m/z 396 (M + H+); HR-MS (FAB+) calcd for C23H34N5O (M + H+) 396.2763; found 396.2767.
(2)
N
-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(
N
-(4-(3-(Piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine;
EK
-15017)
상기 합성 과정 F를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6b; 53.7 mg, 0.161 mmol)으로부터 26.8 mg (44%)의 EK-15017를 수득하였다. EK-15017는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 6 내지 1 : 5): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.42 (s, 1H), 6.83 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.76 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.58 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.50 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.43 (m, 4H), 1.97 (m, 6H), 1.60 (quintet, 4H, J = 5.6 Hz), 1.43 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.5, 159.6, 154.9, 154.1, 133.7, 120.9, 114.7, 95.4, 66.8, 56.1, 54.6, 46.4, 26.8, 25.8, 25.1, 24.4; LR-MS (ESI+) m/z 382 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C22H32N5O (M + H+) 382.2601; found 382.2603.
(3) 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-
N
-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-Methylpiperidin-1-yl)-
N
-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine;
EK
-15003)
상기 합성 과정 F를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6c; 32.6 mg, 91.0 μmol)으로부터 11.0 mg (30%)의 EK-15003를 노란색 고체로 수득하였다. EK-15003는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 10 내지 1 : 4): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.32 (m, 2H), 3.97 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.85 (t, 2H, J = 12.7 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.46 (m, 4H), 1.99 (quintet, 2H, J = 7.0 Hz), 1.70 (t, 2H, J = 11.4 Hz), 1.62 (quintet, 4H, J = 5.5 Hz), 1.45 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.16 (q, 2H, J = 12.2 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.4 Hz); LR-MS (FAB+) m/z 410 (M + H+); HR-MS (FAB+) calcd for C24H36N5O (M + H+) 410.2920; found 410.2913.
(4) 4-
모르폴리노
-
N
-(4-(3-(피페리딘-1-일)
프로폭시
)페닐)피리미딘-2-
아민
(4-Morpholino-
N
-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine;
EK
-15014)
상기 합성 과정 F를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6d; 51.2 mg, 0.147 mmol)으로부터 20.3 mg (35%)의 EK-15014를 연한 노란색 고체로 수득하였다. EK-15014는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 6 내지 1 : 5): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.91 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.41 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.75 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.58 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.50 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.63 (quintet, 4H, J = 5.5 Hz), 1.46 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.7, 159.4, 155.8, 154.6, 133.0, 121.8, 114.7, 94.3, 66.7, 66.6, 55.9, 54.4, 44.3, 26.4, 25.5, 24.2; LR-MS (ESI+) m/z 398 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C22H32N5O2 (M + H+) 398.2551; found 398.2552.
(5)
N
-(4-(3-(피페리딘-1-일)
프로폭시
)페닐)-4-
티오모르폴리노피리미딘
-2-
아민
(
N
-(4-(3-(Piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine; EK-16002)
상기 합성 과정 F를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6e, 39.7 mg, 0.109 mmol)으로부터 7.5 mg (17%)의 EK-16002를 아이보리색 고체로 수득하였다. EK-16002는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 10): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.03 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 3.97 (m, 6H), 2.65 (m, 4H), 2.57 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.02 (quintet, 2H, J = 6.9 Hz), 1.64 (quintet, 4H, J = 5.6 Hz), 1.46 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.8, 159.9, 156.5, 154.6, 133.2, 121.7, 114.8, 94.8, 66.7, 56.0, 54.5, 47.2, 26.6, 26.5, 25.6, 24.2; LR-MS (ESI+) m/z 414 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C22H32N5OS (M + H+) 414.2322; found 414.2329.
(6) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-
N
-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-
N
-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine;
EK
-15007)
상기 합성 과정 F를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6f; 64.7 mg, 0.179 mmol)으로부터 33.9 mg (46%)의 EK-15007를 수득하였다. EK-15007는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 10 내지 1 : 7): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.91 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.61 (m, 4H), 2.49 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.44 (t, 8H, J = 4.9 Hz), 2.31 (s, 3H) 1.59 (quintet, 4H, J = 5.5 Hz), 1.43 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.4, 159.8, 156.3, 154.5, 133.3, 121.6, 114.7, 94.5, 66.8, 56.1, 54.7, 54.6, 46.2, 43.9, 26.8, 25.8, 24.4; LR-MS (FAB+) m/z 411 (M + H+); HR-MS (FAB+) calcd for C23H35N6O (M + H+) 411.2872; found 411.2873.
(7)
N
-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(1
H
-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(
N
-(4-(3-(Piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-(1
H
-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine ;
EK
-15010)
상기 합성 과정 F를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6g; 82.0 mg, 0.250 mmol)으로부터 EK-15010을 수득하였다. EK-15010는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 2 : 3): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.30 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.48 (m, 4H), 6.89 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.35 (t, 2H, J = 2.3 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.58 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.68 (quintet, 4H, J = 5.7 Hz), 1.48 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.3, 159.4, 157.4, 155.1, 132.3, 122.1, 118.2, 114.9, 112.5, 98.3, 66.6, 55.8, 54.2, 26.1, 25.2, 24.0; LR-MS (FAB+) m/z 378 (M + H+); HR-MS (FAB+) calcd for C22H28N5O (M + H+) 378.2294; found 378.2297.
(8) 4-(1
H
-인돌-1-일)-
N
-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1
H
-Indol-1-yl)-
N
-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine;
EK
-16005)
상기 합성 과정 F를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6h ; 104 mg, 0.275 mmol)으로부터 EK-16005를 수득하였다. EK-16005는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 6): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.93 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.45 (m, 4H), 2.02 (quintet, 2H, J = 6.9 Hz), 1.62 (quintet, 4H, J = 5.6 Hz), 1.46 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.8, 159.3, 158.9, 155.7, 135.2, 132.1, 131.1, 125.0, 123.8, 123.3, 122.3, 121.2, 115.6, 115.0, 107.7, 100.1, 67.0, 56.2, 54.7, 26.9, 26.0, 24.5; LR-MS (ESI+) m/z 428 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C26H30N5O (M + H+) 428.2445; found 428.2439.
(9) 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-
N
-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-Chloropiperidin-1-yl)-
N
-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine;
EK
-16015)
상기 합성 과정 F를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6i; 52.5 mg, 0.138 mmol)으로부터 32.6 mg (55%)의 EK-16015를 수득하였다. EK-16015는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : CH2Cl2 = 1 : 30 내지 1 : 4): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.18 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.29 (m, 1H), 3.97 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.88 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.46 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.40 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (quintet, 2H, J = 7.2 Hz), 1.87 (m, 2H), 1.58 (quintet, 4H, J = 5.4 Hz), 1.43 (d, 2H, J = 4.7 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.3, 160.2, 157.0, 154.7, 133.3, 121.6, 114.9, 94.6, 67.0, 57.1, 56.2, 54.8, 41.7, 34.7, 27.0, 26.1, 24.6.
(10)
N
4
,
N
4
-다이에틸-
N
2
-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(
N
4
,
N
4
-Diethyl-
N
2
-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine;
EK
-16008)
상기 합성 과정 F를 통해, 2-아닐리노피리미딘(화합물 6j ; 111 mg, 0.332 mmol)으로부터 46.7 mg (37%)의 EK-16008을 수득하였다. EK-16008는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : CH2Cl2 = 1 : 24): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.86 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.46 (m, 4H), 2.53 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.46 (m, 4H), 2.00 (quintet, 2H, J = 7.0 Hz), 1.62(m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.17 (t, 6H, J = 7.1 Hz); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 160.6, 159.7, 155.9, 152.8, 134.6, 119.9, 114.2, 94.1, 66.0, 55.1, 54.0, 41.5, 26.2, 25.4, 23.9, 12.9.
9. 일반적인 합성 과정 G
하기 반응식 6에 나타난 바와 같이, 화합물 8 용액에 2-클로로피리미딘 중간체(1 equiv)와 용매 AcOH에 녹은 1N HCl을 촉매량 첨가하였다. 반응 혼합물과 마그네틱 바(magnetic bar)를 Anton paar monowave 300의 반응 베슬에 봉입하고 2시간 동안 160℃에서 조사하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, H2O 또는 포화 수용성 NaHCO3로 희석한 뒤 수용층을 EtOAc로 추출하였고, 결합된 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카겔에서 정제하였다.
[반응식 6]
상기 반응식 6에서 반응 조건 및 시약 : (a) 3-다이에틸아미노-1-프로판올, DIAD, PPh3, THF, 0℃, 95%임, (b) SnCl2H2O, EtOH, 70℃, 79%임; (c) 화합물 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2g 또는 2h, 1N HCl(용매: AcOH), MW, 1-부탄올, 18~33%임.
(1)
N
,
N
-
다이에틸
-3-(4-
나이트로페녹시
)프로판-1-
아민
(
N
,
N
-Diethyl-3-(4-nitrophenoxy)propan-1-amine; 7)
THF를 용매로 하여 잘 저은 4-나이트로페놀(화합물 3; 1.20 g, 8.63 mmol) 및 PPh3(2.94 g, 11.2 mmol) 용액(30 ml)에 디이소프로필 아조다이카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate ; 2.54 ml, 12.9 mmol) 및 3-다이에틸아미노-1-프로판올(3-diethylamino-1-propanol ; 1.67 ml, 11.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 주변 온도에서 6시간 동안 잘 저어준 후, 반응 혼합물을 H2O로 퀀칭하고 EtOAc로 추출하였다. 이후, 결합된 유기층을 MgSO4 하에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었고(MeOH : EtOAc = 1 : 10 내지 1 : 6), 2.03 g (93%)의 N,N-다이에틸-3-(4-나이트로페녹시)프로판-1-아민(화합물 7)을 노란색 오일로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (d, 2H, J= 9.2 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.49 (q, 2H, J = 4.8 Hz), 1.91 (quintet, 2H, J = 6.7 Hz), 0.97 (t, 6H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 164.2, 141.2, 125.9, 114.4, 67.2, 49.0, 47.0, 26.8, 11.7.
(2) 4-(3-
다이에틸아미노
)
프로폭시
)아닐린(4-
(3-(Diethylamino)propoxy)
aniline ; 8)
EtOH를 용매로 하여 잘 저은 N,N-다이에틸-3-(4-나이트로페녹시)프로판-1-아민(N,N-diethyl-3-(4-nitrophenoxy)propan-1-amine; 화합물 7; 142 mg, 0.563 mmol) 용액(4 ml)에 SnCl22H2O (763 mg, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 70℃에서 잘 저어준 뒤, 반응 혼합물을 진공 농축하고 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 이후, 반응 혼합물을 수용성 NaOH로 0℃에서 퀀칭하였고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 H2O로 세척하고 MgSO4로 건조하였고, 잔여물은 진공 농축하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하여(MeOH : EtOAc = 1 : 4), 98.9 mg (79%)의 4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)아닐린(화합물 8)을 붉은 오일로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.71 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.01 (s, 2H), 3.90 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.59 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.90 (quintet, 2H, J = 6.9 Hz), 1.04 (t, 6H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 152.1, 140.0, 116.4, 115.7, 66.9, 49.3, 46.7, 26.5, 11.3.
(3)
N
-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(
N
-(4-(3-(Diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine; EK-15020)
상기 합성 과정 G를 통해, 아닐린(Aniline ; 화합물 8, 108 mg, 0.486 mmol)으로부터 60.7 mg (33%)의 EK-15020을 아이보리색 고체로 수득하였다. EK-15020는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 5): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.39 (s, 1H), 6.83 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.57 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.58 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 1.93 (quintet, 2H, J = 6.7 Hz), 1.66 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.05 (t, 6H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.2, 159.7, 155.6, 154.4, 133.4, 121.4, 114.7, 94.5, 66.7, 49.4, 47.0, 45.3, 26.8, 25.6, 24.8, 11.5; LR-MS (ESI+) m/z 384 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C22H34N5O (M + H+) 384.2758; found 384.2763.
(4)
N
-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(
N
-(4-(3-(Diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine;
EK
-15019)
상기 합성 과정 G를 통해, 아닐린(8; 74.9 mg, 0.337 mmol)으로부터 22.2 mg (18%)의 EK-15019를 노란색 고체로 수득하였다. EK-15019는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : CH2Cl2 = 1 : 6): LR-MS (ESI+) m/z 370 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C21H32N5O (M + H+) 370.2601; found 370.2605.
(5)
N
-(4-(3-(
다이에틸아미노
)
프로폭시
)페닐)-4-(4-
메틸피페리딘
-1-일)피리미딘-2-아민(
N
-(4-(3-(Diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)
pyrimidin
-2-amine;
EK
-15024)
상기 합성 과정 G를 통해, 아닐린(8; 202 mg, 0.909 mmol)으로부터 98.4 mg (27%)의 EK-15024를 아이보리색 고체로 수득하였다. EK-15024는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : CH2Cl2 = 1 : 15): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.31 (m, 2H), 3.96 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 12.0 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.56 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 1.91 (quintet, 2H, J = 6.8 Hz), 1.68 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 1.03 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.1, 159.4, 155.1, 154.5, 133.3, 121.5, 114.7, 94.5, 66.7, 49.4, 46.9, 44.7, 33.8, 31.3, 26.8, 21.9, 11.6; LR-MS (ESI+) m/z 398 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C23H36N5O (M + H+) 398.2914; found 398.2910.
(6)
N
-(4-(3-(
다이에틸아미노
)
프로폭시
)페닐)-4-
모르폴리노피리미딘
-2-
아민
(
N
-(4-(3-(Diethylamino)propoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine;
EK
-15021)
상기 합성 과정 G를 통해, 아닐린(8; 104 mg, 0.468 mmol)으로부터 32.8 mg (18%)의 EK-15021을 아이보리색 고체로 수득하였다. EK-15021는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : CH2Cl2 = 1 : 5): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.73 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 3.55 (t, 4H, J = 4.1 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.56 (q, 4H, J = 7.0 Hz), 1.91 (quintet, 2H, J = 6.7 Hz), 1.03 (t, 6H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.7, 159.9, 156.5, 154.5, 133.2, 121.7, 114.6, 94.2, 72.6, 66.7, 49.3, 46.8, 44.1, 26.7, 11.5; LR-MS (ESI+) m/z 386 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C21H32N5O2 (M + H+) 386.2551; found 386.2549.
(7)
N
-(4-(3-(
다이에틸아미노
)
프로폭시
)페닐)-4-
티오모르폴리노피리미딘
-2-아민(
N
-(4-(3-(Diethylamino)propoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine;
EK
-15022)
상기 합성 과정 G를 통해, 아닐린(8 ; 108 mg, 0.486 mmol)으로부터 35.6 mg (18%)의 EK-15022를 아이보리색 고체로 수득하였다. EK-15022는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : CH2Cl2 = 1 : 5): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.46 (s, 1H) 7.39 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.93 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.62 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.54 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 1.90 (quintet, 2H, J = 6.7 Hz), 1.02 (t, 6H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.8, 160.1, 156.8, 154.6, 133.2, 121.7, 114.7, 94.7, 66.7, 49.4, 47.1, 47.0, 26.9, 26.6, 11.7; LR-MS (ESI+) m/z 402 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C21H32N5OS (M + H+) 402.2322; found 402.2317.
(8)
N
-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(1
H
-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(
N
-(4-(3-(Diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(1
H
-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine; EK-15023)
상기 합성 과정 G를 통해, 아닐린(8 ; 100 mg, 0.450 mmol)으로부터 44.0 mg (27%)의 EK-15023을 연한 주황색 오일로 수득하였다. EK-15023는 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : CH2Cl2 = 1 : 15): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.31 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.48 (m, 4H), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.35 (t, 2H, J = 2.4 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.58 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 1.94 (quintet, 2H, J = 6.8 Hz), 1.05 (t, 6H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.4, 159.5, 157.3, 155.2, 132.2, 122.1, 118.2, 114.9, 112.4, 98.2, 66.7, 49.4, 46.9, 26.9, 11.6; LR-MS (ESI+) m/z 366 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C21H28N5O (M + H+) 366.2288; found 366.2286.
(9)
N
-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(1
H
-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(
N
-(4-(3-(Diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(1
H
-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine; EK-16004)
상기 합성 과정 G를 통해. 아닐린(8 ; 61.0 mg, 0.274 mmol)으로부터 33.1 mg (29%)의 EK-16004를 수득하였다. EK-16004는 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : CH2Cl2 = 1 : 15): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.13 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.06 (q, 4H, J = 7.3 Hz), 2.27 (m, 2H), 1.34 (t, 6H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.6, 159.2, 158.9, 154.8, 135.2, 132.7, 131.1, 125.0, 123.8, 123.0, 122.4, 121.3, 115.5, 114.8, 107.7, 100.3, 65.5, 49.4, 46.9, 24.6, 9.2; LR-MS (ESI+) m/z 416 (M + H+); HR-MS (ESI+) calcd for C25H30N5O (M + H+) 416.2445; found 416.2438.
10. 일반적인 합성 과정 H
하기 반응식 7에 나타난 바와 같이, 화합물 10 용액에 2-클로로피리미딘 중간체(1 equiv)와 용매 AcOH에 녹은 1N HCl을 촉매량 첨가하였다. 반응 혼합물과 마그네틱 바(magnetic bar)를 Anton paar monowave 300의 반응 베슬에 봉입하고 2시간 동안 160℃에서 조사하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, H2O 또는 포화 수용성 NaHCO3로 희석한 뒤 수용층을 EtOAc로 추출하였고, 결합된 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카겔에서 정제하였다.
[반응식 7]
상기 반응식 7에서 반응 시약 및 조건 : (a) 3-사이클로헥실-1-프로판올, DIAD, PPh3, THF, 0℃, 91%임; (b) SnCl2H2O, EtOH 70℃, 78%임; (c) 화합물 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 2i 또는 2j, AcOH 용매에 녹은 1N HCl, MW, 1-부탄올, 21~70%임.
(1) 1-(3-
사이클로헥실프로폭시
)-4-
나이트로벤젠
(1-(3-
Cyclohexylpropoxy
)-4-nitrobenzene; 9)
THF를 용매로 하여 잘 저은 4-나이트로페놀(4-nitrophenol; 화합물 3, 1.30 g, 8.35 mmol) 및 PPh3 (3.20 g, 12.2 mmol) 용액(30 ml)에 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트(2.40 ml, 12.2 mmol) 및 3-사이클로헥실-1-프로판올(3-cyclohexyl-1-propanol ; 1.91 ml, 12.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 주변 온도에서 잘 저어준 후, 반응 혼합물을 H2O로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하여(EtOAc : n-헥산 = 1 : 24 내지 1 : 15) 2.23 g (91%)의 1-(3-사이클로헥실프로폭시)-4-나이트로벤젠(화합물 9)을 무색의 오일로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (d, 2H, J= 7.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.79 (quintet, 2H, J = 7.2 Hz), 1.67 (m, 5H), 1.31 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 0.89 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 164.3, 141.3, 125.9, 114.4, 69.3, 37.4, 33.6, 33.3, 26.7, 26.4, 26.4.
(2) 4-(3-
사이클로헥실프로폭시
)아닐린(4-(3-
Cyclohexylpropoxy
)aniline; 10)
EtOH를 용매로 하여 잘 저은 1-(3-사이클로헥실프로폭시)-4-나이트로벤젠(화합물 9; 2.11 g, 8.01 mmol) 용액(45 ml)에 SnCl22H2O (14.3 g, 63.3 mmol)을 포함하는 EtOH 용액(5 ml)을 첨가하였다. 70℃에서 20시간 동안 잘 저어준 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였고 EtOAc 및 H2O로 희석하였고, 반응 혼합물은 수용성 NaOH로 0℃에서 퀀칭하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액은 H2O로 세척하였고 MgSO4 하에서 건조시켰다. 잔여물은 진공 농축시킨 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제하여(EtOAc : n-헥산 = 1 : 4 내지 1 : 2) 1.45 g (78%)의 4-(3-사이클로헥실프로폭시)아닐린(4-(3-cyclohexylpropoxy)aniline ; 화합물 10)을 갈색 고체로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.74 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 3.86 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.28 (s, 2H), 1.71 (m, 7H), 1.31 (m, 2H), 1.19 (m, 4H), 0.90 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 152.4, 139.9, 116.5, 115.8, 69.2, 37.6, 33.8, 33.4, 26.9, 26.8, 26.5.
(3)
N
-(4-(3-
사이클로헥실프로폭시
)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine;
EK
-16012)
상기 합성 과정 H를 통해, 아닐린(화합물 10 ; 81 mg, 0.347 mmol)으로부터 40.0 mg (29%)의 EK-16012를 아이보리색 고체로 수득하였다. EK-16012는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.57 (m, 4H), 1.75 (m, 5H), 1.67 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.32 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 0.90 (q, 2H, J = 11.5 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.1, 159.4, 154.9, 154.6, 133.3, 121.5, 114.7, 94.4, 68.8, 45.3, 37.6, 33.8, 33.4, 26.8, 26.8, 26.5, 25.6, 24.8.
(4)
N
-(4-(3-
사이클로헥실프로폭시
)페닐)-4-(
피롤리딘
-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine; EK-16027)
상기 합성 과정 H를 통해, 아닐린(화합물 10 ; 85.8 mg, 0.368 mmol)으로부터 EK-16027을 수득하였다. EK-16027은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 3 : 2): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.13 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.59 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.72 (m, 7H), 1.32 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 0.89 (q, 2H, J = 10.5 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.6, 159.9, 155.4, 154.4, 133.7, 121.0, 114.8, 95.5, 68.8, 46.4, 37.6, 33.8, 33.5, 26.8, 26.8, 26.5, 25.5.
(5)
N
-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(
N
-(4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine;
EK
-16013)
상기 합성 과정 H를 통해, 아닐린(화합물 10 ; 107 mg, 0.460 mmol)으로부터40.0 mg (21%)의 EK-16013을 아이보리색 고체로 수득하였다. EK-16013은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 2): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.31 (m, 2H), 3.90 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 12.6 Hz), 1.71 (m, 12H), 1.32 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 0.95 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.89 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.8, 157.6, 154.8, 151.7, 132.8, 121.7, 114.7, 94.0, 68.8, 44.9, 37.6, 33.9, 33.8, 33.4, 31.2, 26.8, 26.8, 26.5, 21.8.
(6)
N
-(4-(3-
사이클로헥실프로폭시
)페닐)-4-
모르폴리노피리미딘
-2-
아민
(
N
-(4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine;
EK
-16011)
상기 합성 과정 H를 통해, 아닐린(화합물 10 ; 93.1 mg, 0.399 mmol)으로부터 80.0 mg (51%)의 EK-16011을 아이보리색 고체로 수득하였다. EK-16011은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.74 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 1.70 (m, 7H), 1.32 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 0.89 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.8, 159.9, 156.5, 154.8, 133.1, 121.7, 114.8, 94.3, 68.8, 66.6, 44.3, 37.5, 33.8, 33.4, 26.8, 26.8, 26.5.
(7)
N
-(4-(3-
사이클로헥실프로폭시
)페닐)-4-
티오모르폴리노피리미딘
-2-
아민
(
N
-(4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine;
EK
-16018)
상기 합성 과정 H를 통해, 아닐린(화합물 10 ; 91.1 mg, 0.390 mmol)으로부터 108 mg (67%)의 EK-16018을 수득하였다. EK-16018은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 2 : 3): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 3.95 (m, 4H), 3.90 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.63 (m, 4H), 1.77 (m, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.32 (m, 2H), 1.19 (m, 4H), 0.92 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 161.4, 159.7, 156.7, 153.1, 134.2, 120.3, 114.2, 94.8, 79.2, 67.9, 46.4, 36.9, 33.3, 32.9, 26.2, 25.9, 25.7.
(8)
N
-(4-(3-
사이클로헥실프로폭시
)페닐)-4-(1
H
-피롤-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(1
H
-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine ; EK-16032)
상기 합성 과정 H를 통해, 아닐린(화합물 10 ; 70.2 mg, 0.301 mmol)으로부터 65.7 mg (58%)의 EK-16032를 갈색 고체로 수득하였다. EK-16032는 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 3): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.32 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.49 (m, 4H), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.36 (t, 2H, J = 2.2 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.75 (m, 7H), 1.35 (m, 2H), 1.23 (m, 4H), 0.93 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.5, 159.5, 157.3, 155.4, 132.1, 122.2, 118.2, 114.9, 112.5, 98.2, 68.8, 37.6, 33.8, 33.4, 26.8, 26.8, 26.5.
(9)
N
-(4-(3-
사이클로헥실프로폭시
)페닐)-4-(1
H
-인돌-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(1
H
-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine ;
EK
-16014)
상기 합성 과정 H를 통해, 아닐린(화합물 10 ; 86.3 mg, 0.370 mmol)으로부터 55.7 mg (35%)의 EK-16014를 노란색 고체로 수득하였다. EK-16014는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 3): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (m, 2H), 7.70 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.24 (m, 2H), 6.94 (d, 2H J = 7.1 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.82 (m, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.37 (m, 2H), 1.23 (m, 4H), 0.94 (q, 2H, J = 10.5 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.9, 159.2, 158.9, 155.8, 135.3, 132.0, 131.1, 125.0, 123.8, 123.3, 122.3, 121.2, 115.6, 115.0, 107.7, 100.0, 68.9, 37.6, 33.8, 33.5, 26.8, 26.8, 26.5.
(10) 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-
N
-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-Chloropiperidin-1-yl)-
N
-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine ;
EK
-16029)
상기 합성 과정 H를 통해, 아닐린(화합물 10 ; 63.8 mg, 0.273 mmol)으로부터 EK-16029를 수득하였다. EK-16029는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.30 (quintet, 1H, J = 4.5 Hz), 3.91 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.32 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 0.91 (t, 2H, J = 11.4 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.2, 160.0, 156.6, 154.7, 133.1, 121.7, 114.7, 94.5, 68.8, 57.1, 41.6, 37.6, 34.6, 33.8, 33.4, 26.8, 26.8, 26.5.
(11)
N
-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민(
N
-(4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine ;
EK
-16033)
상기 합성 과정 H를 통해, 아닐린(화합물 10 ; 60.3 mg, 0.258 mmol)으로부터 57.2 mg (54%)의 EK-16033을 수득하였다. EK-16033은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 3.89 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.64 (m, 4H), 2.45 (t, 4H, J = 4.2 Hz), 2.31 (s, 3H), 1.73 (m, 7H), 1.31 (m, 2H), 1.17 (m, 4H), 0.90 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.2, 158.4, 154.9, 153.5, 132.7, 121.8, 114.7, 94.0, 68.8, 54.6, 46.1, 44.0, 37.5, 33.8, 33.4, 26.8, 26.8, 26.5.
(12)
N
2
-(4-(3-
사이클로헥실프로폭시
)페닐)-
N
4
,
N
4
-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민(
N
2
-(4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl)-
N
4
,
N
4
-diethylpyrimidine-2,4-diamine ; EK-16016)
상기 합성 과정 H를 통해, 아닐린(화합물 10 ; 88.7 mg, 0.380 mmol)으로부터 102 mg (70%)의 EK-16016을 갈색 오일로 수득하였다. EK-16016은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 1 내지 MeOH : EtOAc = 1 : 10): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.85 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.89 (m, 2H), 3.47 (m, 4H), 1.75 (m, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.31 (m, 2H), 1.23 (m, 4H), 1.15 (m, 6H), 0.89 (t, 2H, J = 11.5 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.2, 157.0, 154.8, 150.3, 132.8, 121.5, 114.5, 93.7, 68.7, 42.8, 37.5, 33.8, 33.4, 26.8, 26.7, 26.4, 12.9.
11. 일반적인 합성 과정 I
하기 반응식 8에 나타난 바와 같이, 화합물 12 용액에 2-클로로피리미딘 중간체(1 equiv)와 용매 AcOH에 녹은 1N HCl을 촉매량 첨가하였다. 반응 혼합물과 마그네틱 바(magnetic bar)를 Anton paar monowave 300의 반응 베슬에 봉입하고 2시간 동안 160℃에서 조사하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, H2O 또는 포화 수용성 NaHCO3로 희석한 뒤 수용층을 EtOAc로 추출하였고, 결합된 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카겔에서 정제하였다.
[반응식 8]
상기 반응식 8에서 반응 조건 및 시약: (a) 3-메톡시-1-프로판올, DIAD, PPh3, THF, 0℃, 89%임; (b): SnCl2H2O, EtOH, 70℃, 63%임; (c) 화합물 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 2i 또는 2j, AcOH 용매에 녹은 1N HCl, MW, 1-부탄올, 25~68%임.
(1) 1-(3-
메톡시프로폭시
)-4-
나이트로벤젠
(1-(3-
Methoxypropoxy
)-4-nitrobenzene ; 11)
THF를 용매로 하여 잘 저은 4-나이트로페놀(4-nitrophenol ; 화합물 3, 1.20 g, 8.63 mmol) 및 PPh3 (2.94 g, 11.2 mmol) 용액(45 ml)에 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트(2.21 ml, 11.2 mmol) 및 3-메톡시-1-프로판올(3-methoxy-1-propanol; 1.07 ml, 11.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 2.5 시간동안 주변 온도에서 잘 저어준 뒤, 반응 혼합물을 H2O로 퀀칭하고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층은 MgSO4 하에서 건조하였고 진공 농축하였다. 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제되어(EtOAc : n-헥산 = 1 : 6 내지 1 : 5) 1.63 g (89%)의 1-(3-메톡시프로폭시)-4-나이트로벤젠(1-(3-methoxypropoxy)-4-nitrobenzene ; 화합물 11)을 노란색 오일로 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18 (d, 2H, J= 9.3 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.55 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.07 (quintet, 2H, J = 6.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 164.2, 141.5, 126.0, 114.6, 68.8, 65.9, 58.9, 29.5.
(
2) 4
-(3-
메톡시프로폭시
)아닐린(4-(3-
Methoxypropoxy
)aniline; 12)
EtOH를 용매로 하여 잘 저은 SnCl22H2O (11.9 g, 52.7 mmol) 용액(40 ml)에 1-(3-메톡시프로폭시-4-나이트로벤젠(1-(3-methoxypropoxy)-4-nitrobenzene; 화합물 11, 1.59 g, 7.53 mmol)을 포함하는 EtOH 용액(5 ml)을 첨가하였다. 70℃에서 24시간 동안 저어준 뒤, 반응 혼합물을 진공 농축하고 EtOAc와 H2O로 희석하였다. 이후, 반응 혼합물을 0℃에서 수용성 NaOH로 퀀칭하였고 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액은 H2O로 세척하였고, MgSO4 하에서 건조하였다. 잔여물은 진공농축된 후 플래쉬컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되어(EtOAc : n-헥산 = 1 : 2 내지 2 : 1) 860 mg (63%)의 4-(3-메톡시프로폭시)아닐린(4-(3-methoxypropoxy)aniline; 12)을 갈색 오일로 수득되었다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.74 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.61 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.34 (s, 3H), 2.00 (quintet, 2H, J = 6.7 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 152.2, 140.0, 116.4, 115.7, 69.4, 65.5, 58.7, 29.8.
(3)
N
-(4-(3-
메톡시프로폭시
)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Methoxypropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine;
EK
-16019)
상기 합성 과정 I를 통해, 아닐린(화합물 12 ; 87.8 mg, 0.484 mmol)으로부터 45.3 mg (27%)의 EK-16019를 노란색 오일로 수득하였다. EK-16019는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 2 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.92 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.59 (m, 4H), 3.53 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.33 (s, 3H), 2.01 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 1.66 (m, 2H), 1.59 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.6, 156.5, 155.1, 149.8, 132.4, 122.1, 114.8, 94.1, 69.5, 65.3, 58.9, 45.9, 29.9, 25.8, 24.6.
(4)
N
-(4-(3-
메톡시프로폭시
)페닐)-4-(
피롤리딘
-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Methoxypropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine ;
EK
-16028)
상기 합성 과정 I를 통해, 아닐린(화합물 12 ; 84.7 mg, 0.467 mmol)으로부터 EK-16028을 수득하였다. EK-16028은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(MeOH : EtOAc = 1 : 15): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 5.76 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.61 (m, 2H), 3.54 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.34 (s, 5H), 2.02 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.4, 157.2, 154.6, 150.6, 133.2, 121.4, 114.8, 95.1, 69.5, 65.3, 58.9, 46.8, 29.9, 23.7.
(5)
N
-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(
N
-(4-(3-Methoxypropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine;
EK
-16017)
상기 합성 과정 I를 통해, 아닐린(화합물 12 ; 78.0 mg, 0.430 mmol)으로부터 80.9 mg (53%)의 EK-16017을 갈색 고체로 수득하였다. EK-16017은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.62 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 4.29 (m, 2H), 4.01 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.33 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.01 (quintet, 2H, J = 6.3 Hz), 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 1H) 1.15 (m, 2H), 0.94 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.9, 158.5, 154.5, 153.5, 133.2, 121.5, 114.6, 94.2, 69.4, 65.2, 58.7, 44.7, 33.8, 31.2, 29.8, 21.8.
(6)
N
-(4-(3-
메톡시프로폭시
)페닐)-4-
모르폴리노피리미딘
-2-
아민
(
N
-(4-(3-
Methoxypropoxy
)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine ;
EK
-16021)
상기 합성 과정 I를 통해, 아닐린(화합물 12 ; 69.2 mg, 0.382 mmol)으로부터 33.3 mg (25%)의 EK-16021을 수득하였다. EK-16021은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.75 (t, 4H J = 4.5 Hz), 3.56 (m, 6H), 3.35 (s, 3H), 2.03 (quintet, 2H, J = 6.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.8, 160.1, 157.0, 154.6, 133.2, 121.7, 114.8, 94.5, 69.4, 66.7, 65.3, 58.8, 44.3, 29.8.
(7)
N
-(4-(3-
메톡시프로폭시
)페닐)-4-
티오모르폴리노피리미딘
-2-
아민
(
N
-(4-(3-Methoxypropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine ;
EK
-16020)
상기 합성 과정 I를 통해, 아닐린(화합물 12 ; 75.6 mg, 0.417 mmol)으로부터 46.4 mg (31%)의 EK-16020을 수득하였다. EK-16020은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.55 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.34 (s, 3H), 2.63 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.03 (quintet, 2H, J = 6.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.9, 160.1, 156.8, 154.6, 133.2, 121.7, 114.8, 94.8, 69.4, 65.3, 58.8, 47.1, 29.8, 26.6.
(8)
N
-(4-(3-
메톡시프로폭시
)페닐)-4-(1
H
-피롤-1-일)피리미딘-2-
아민
(
N
-(4-(3-Methoxypropoxy)phenyl)-4-(1
H
-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine ;
EK
-16031)
상기 합성 과정 I를 통해, 아닐린(화합물 12 ; 56.2 mg, 0.310 mmol)으로부터 EK-16031을 수득하였다. EK-16031은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 2 : 5): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.33 (t, 2H, J = 2.3 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.55 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.34 (s, 3H), 2.04 (quintet, 2H, J = 5.6 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.4, 159.4, 157.3, 155.2, 132.3, 122.1, 118.2, 114.8, 112.4, 98.2, 69.4, 65.2, 58.8, 29.7.
(9) 4-(1
H
-인돌-1-일)-
N
-(4-(3-
메톡시프로폭시
)페닐)피리미딘-2-
아민
(4-(1
H
-Indol-1-yl)-
N
-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine ;
EK
-16025)
상기 합성 과정 I를 통해, 아닐린(화합물 12 ; 68.6 mg, 0.379 mmol)으로부터 96.2 mg (68%)의 EK-16025를 수득하였다. EK-16025는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 2): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.37 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.62 (m, 1H), 7.51 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.25 (m, 2H), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.09 (t, 2H, J = 6.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.8, 159.1, 158.9, 155.6, 135.2, 132.2, 131.1, 124.9, 123.8, 123.3, 122.3, 121.2, 115.6, 114.9, 107.7, 99.9, 69.4, 65.3, 58.8, 29.8.
(10) 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-
N
-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-Chloropiperidin-1-yl)-
N
-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine ;
EK
-16026)
상기 합성 과정 I를 통해, 아닐린(화합물 12 ; 76.9 mg, 0.424 mmol)으로부터 53.2 mg (33%)의 EK-16026을 수득하였다. EK-16026은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 3 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.30 (quintet, 1H, J = 3.6 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.88 (m, 2H), 3.55 (d, 4H, J = 6.2 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.03 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 1.88 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.1, 159.4, 155.5, 154.6, 133.1, 121.7, 114.7, 94.3, 69.4, 65.2, 58.8, 56.9, 41.6, 34.6, 29.8.
(11)
N
-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민(
N
-(4-(3-Methoxypropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine ;
EK
-16030)
상기 합성 과정 I를 통해, 아닐린(화합물 12 ; 66.3 mg, 0.366 mmol)으로부터 EK-16030을 수득하였다. EK-16030은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 1 : 1): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.62 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.54 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.34 (s, 3H), 2.45 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.02 (t, 2H, J = 6.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.5, 159.8, 156.2, 154.5, 133.2, 121.7, 114.8, 94.5, 69.4, 65.2, 58.8, 54.7, 46.2, 43.9, 29.8.
(12)
N
4
,
N
4
-
다이에틸
-
N
2
-(4-(3-
메톡시프로폭시
)페닐)피리미딘-2,4-
다이아민
(
N
4
,
N
4
-Diethyl-
N
2
-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine ;
EK
-16024)
상기 합성 과정 I를 통해, 아닐린(화합물 12 ; 78.3 mg, 0.432 mmol)으로부터 EK-16024를 수득하였다. EK-16024는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 정제되었다(EtOAc : n-헥산 = 3 : 2): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.86 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.48 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.02 (quintet, 2H, J = 6.3 Hz), 1.18 (t, 6H, J = 7.1 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.2, 158.6, 154.4, 153.2, 133.4, 121.3, 114.6, 94.1, 69.4, 65.2, 58.8, 42.6, 29.8, 12.9.
<
실시예
3> 2-
아닐리노피리미딘
유도체들의 항암 효과 확인
1) 세포독성 및 생존율 확인
상기 실시예 2에서 제조된 57개의 2-아닐리노피리미딘 유도체들 중 항암 효과를 나타낼 수 있는 화합물을 선별하기 위하여, 삼중 음성 유방암 세포 MDA-MB-468 세포 및 유방암 세포 MCF-7 세포에 상기 실시예 1에서 실시한 방법대로 MTT 어세이를 수행하여 하기 표 1에 나타내었다. 이때, GI50 값은 세 번의 반복실험의 평균값이며, 세포 성장이 50%까지 감소될 때의 시약의 농도와 대응되는 값이다.
그 결과, 상기 표 1 및 표 1의 내용을 그래프로 도시한 도 8 및 도 9에 나타난 바와 같이, 대표적인 루미날 유형 유방암 세포인 MCF-7에서 신규 유도체 EK-15023, EK-16004, EK-16005, EK-16006, EK-16007, EK-16013, EK16016, EK-16027 및 EK-16033이 대조약물인 제피티닙보다 우수한 활성을 보였다. 또한, 삼중음성유방암 세포인 MDA-MB-468에서는 신규 유도체 EK-15003, EK-15004, EK-15024, EK-16004, EK-16005, EK-16006, EK-16007, EK-16009, EK-16013, EK-16016, EK-16027, EK-16029, EK-16033이 제피티닙보다 세포성장 억제 활성이 우수하였다.
즉, A-part에 인돌 구조를 가지고 있는 유도체인 EK-16004, EK-16005, EK-16006 및 EK-16007과, 메틸피페리딘 구조를 가지고 있는 유도체인 EK-16013, 다이에틸아민 구조를 가지고 있는 유도체인 EK-16016, 피롤리딘 구조를 가지고 있는 유도체인 EK-16027, 메틸피페라진 구조를 가지고 있는 EK-16033은 루미날 유형의 MCF-7 세포와 삼중음성유방암 세포인 MDA-MB-468에서 모두 세포성장 억제 활성이 우수하였다.
더욱이, 이들 화합물 중에서 유도체 EK-16004와 EK-16005, EK-16016이 EK-16006과 EK-16007보다 활성이 우수하였는데, 이로부터 B-part에 극성이 높은 치환기를 도입하면 활성이 감소한다는 결과를 얻을 수 있었다.
반면에, A-part에 인돌과 같은 방향족성을 가지면서 크기가 작은 피롤을 도입한 유도체 EK-15010, EK-15011, EK-15015 그리고 EK-15023은 세포성장 억제 활성이 매우 낮았다.
2) 치환기와 항암 효과 간의 관계 분석
다음으로, A-part와 B-part에 도입한 치환기의 극성 정도가 세포성장 억제 활성에 미치는 영향을 분석해 보았다. A-part와 B-part가 모두 극성의 치환기를 포함하고 있는 유도체 EK-15008, EK-15009, EK-15012, EK-15013, EK-16001 및 EK-16003은 두 세포에 대해서 제피티닙과 유사한 활성을 보이거나 낮은 활성을 보였다. B-part에 티오모르폴린이 치환된 유도체 EK-15009, EK-15013 및 EK-16001이 모르폴린인 유도체 EK-15008, EK-15012 및 EK-16003보다 활성이 더 우수하였다.
A-part에 비극성의 치환기와 B-part에 극성의 치환기를 포함하고 있는 유도체 EK-15001, EK-15002, EK-15005, EK-15006, EK-15016 및 EK-15018 역시 두 세포에 대해서 제피티닙과 유사한 활성을 보이거나 낮은 활성을 보였다. 이들 유도체 중에서도 EK-15001과 EK-15002가 상대적으로 세포성장 억제 활성이 우수하였는데, A-part에 4-메틸피페리딘 구조를 포함하고 있는 특징이 있었다.
한편, A-part에 극성의 치환기와 B-part에 비극성의 치환기를 포함하고 있는 유도체 EK-08001, EK-15007, EK-15014, EK-15021, EK-15022 및 EK-16002는 세포성장 억제 활성이 매우 낮았는데, 이로부터 A-part에 극성의 치환기를 도입하면 활성이 감소한다는 사실을 확인할 수 있었다.
A-part와 B-part가 모두 비극성의 치환기를 포함하고 있는 유도체 EK-15003, EK-15004, EK-15017, EK-15019, EK-15020 및 EK-15024는 루미날 유형의 MCF-7 세포의 성장을 억제하는 활성이 낮은 반면에 삼중음성유방암 세포인 MDA-MB-468에서는 다양한 활성을 보였다. A-part에 환의 크기가 작은 피롤리딘을 도입한 유도체 EK-15017과 EK-15019는 제피티닙과 유사한 활성을 보이거나 낮은 활성을 보였다. 마지막으로 A-part에 4-메틸피페리딘 구조를 포함하고 있는 유도체인 EK-15003과 EK-15024는 삼중음성유방암 세포에 대해서 매우 선택적이고 강력한 활성을 보였다.
따라서, 본 발명에서 새롭게 합성한 2-아닐리노피리미딘 유도체들은 삼중음성유방암 선택적 치료제 개발을 위한 초석이 될 것으로 사료된다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 즉 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
Claims (13)
- 하기 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 4-(C1~C3)알킬피페라진(4-C(C1~C3)alkylpiperazine), 4-(C1~C3)알킬피페리딘(4-(C1~C3)alkylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine) 및 4-할로피페리딘(4-halopiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine), 사이클로(C3~C6)알킬(cyclo(C3~C6)alkyl) 및 (C1~C4)알콕시((C1~C4)alkoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임. - 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1에서, R1은 4-메틸피페라진(4-methylpiperazine), 4-메틸피페리딘(4-methylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이에틸아민(diethylamine) 및 4-클로로피페리딘(4-chloropiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이에틸아민(diethylamine), 사이클로헥실(cyclohexyl) 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 2-아닐리노피리미딘 유도체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 2-아닐리노피리미딘 유도체는 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(piperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(piperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-피롤-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-pyrrol-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(피롤리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(pyrrolidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-티오모르폴리노-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-thiomorpholino-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(1H-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(1H-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N2-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-N4, N4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민(N2-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-N4,N4-diethylpyrimidin-2,4-diamine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N4,N4-다이에틸-N2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine) 및 N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 2-아닐리노피리미딘 유도체.
- 하기 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 4-(C1~C3)알킬피페라진(4-C(C1~C3)alkylpiperazine), 4-(C1~C3)알킬피페리딘(4-(C1~C3)alkylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine) 및 4-할로피페리딘(4-halopiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine), 사이클로(C3~C6)알킬(cyclo(C3~C6)alkyl) 및 (C1~C4)알콕시((C1~C4)alkoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임. - 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 1에서, R1은 4-메틸피페라진(4-methylpiperazine), 4-메틸피페리딘(4-methylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이에틸아민(diethylamine) 및 4-클로로피페리딘(4-chloropiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이에틸아민(diethylamine), 사이클로헥실(cyclohexyl) 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 2-아닐리노피리미딘 유도체는 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(piperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(piperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-피롤-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-pyrrol-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(피롤리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(pyrrolidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-티오모르폴리노-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-thiomorpholino-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(1H-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(1H-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N2-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-N4, N4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민(N2-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-N4,N4-diethylpyrimidin-2,4-diamine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N4,N4-다이에틸-N2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine) 및 N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 암은 유방암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 상기 유방암은 삼중 음성 유방암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 2-아닐리노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 4-(C1~C3)알킬피페라진(4-C(C1~C3)alkylpiperazine), 4-(C1~C3)알킬피페리딘(4-(C1~C3)alkylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine) 및 4-할로피페리딘(4-halopiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이(C1~C3)알킬아민(di(C1~C3)alkylamine), 사이클로(C3~C6)알킬(cyclo(C3~C6)alkyl) 및 (C1~C4)알콕시((C1~C4)alkoxy)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임. - 제 9 항에 있어서, 상기 화학식 1에서, R1은 4-메틸피페라진(4-methylpiperazine), 4-메틸피페리딘(4-methylpiperidine), 피페리딘(piperidine), 피롤(pyrrole), 모르폴린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 인돌(indole), 다이에틸아민(diethylamine) 및 4-클로로피페리딘(4-chloropiperidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페리딘(piperidine), 다이에틸아민(diethylamine), 사이클로헥실(cyclohexyl) 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 2-아닐리노피리미딘 유도체는 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(piperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(piperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-모르폴리노-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-morpholino-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-피롤-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-pyrrol-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(피롤리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(pyrrolidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-티오모르폴리노-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-thiomorpholino-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-(다이에틸아미노)프로폭시)페닐)-4-(1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)-4-(1H-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N4, N4-다이에틸-N2-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민(N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2,4-diamine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(1H-인돌-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(1H-indol-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민(4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N2-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-N4, N4-다이에틸피리미딘-2,4-다이아민(N2-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-N4,N4-diethylpyrimidin-2,4-diamine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(piperidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-티오모르폴리노피리미딘-2-아민(N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-thiomorpholinopyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-모르폴리노피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-morpholinopyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-티오모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-thiomorpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N4,N4-다이에틸-N2-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (N4,N4-diethyl-N2-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine), 4-(1H-인돌-1-일)-N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(1H-indol-1-yl)-N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-amine), 4-(4-클로로피페리딘-1-일)-N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)피리미딘-2-아민 (4-(4-chloropiperidin-1-yl)-N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-메톡시프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-methoxypropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine), N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-amine) 및 N-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (N-(4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 암은 유방암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 상기 유방암은 삼중 음성 유방암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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