FR2531957A1 - - Google Patents

Abstract

DERIVES AMINES DE QUINAZOLINES A ACTIVITE ANTI-ALLERGIQUE DE LA FORMULE GENERALEI, DANS LAQUELLE R H, ALKYLE, ALCENYLE, FORMYLE OU ALCANOYLE EN C A C; X LIAISON OU CHAINE ALCENYLENE OU ALKYLENE; R -CH-HALOGENE OU-CHNOU R

Description

I

1 2531957

La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminés

de benzylidène-pyrroloj 2,1-b 7 quinazolines et de benzylidène-

pyrido 2 e 1-b 7 quinazolines, un procédé de préparation de ces

composés et les compositions pharmaceutiques qui les contien-

nent.

La présente invention a pour objet des composés qui ré-

pondent à la formule générale R 3 R 1-N C (t) (ça)) m i(ç

2 R 5

6

dans laquelle m représente O ou 1; n représente 1 ou 2; R 1 représente: a) un atome d'hydrogène, un radical alcényle en C 3-C 4 ou alkyle en C 1-C 6, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les radicaux hydroxyle et phényle, ou b) le radical formy 2 ou un radical alcanoy 2 en C 2-C 8 non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, des radicaux alcoxy en C 1-C 2 et phényle; X complète une simple liaison ou bien il représente: a') une chaine alcénylène en C -C ou alkylne en CC 12 ramifiée ou linéaire, non substituée ou substituée par

un ou plusieurs substituants choisis parmi les halo-

gènes et le radical phényle, b') un radical phénylène, non substitué ou substitué par de 1 à 4 atomes d'halogène, c') le radical cyclohexylène ou cyclohexénylène; R 2 représente: a") un radical -CH 2 Z, o Z représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, R b") un radical -CH 2 N 7, o chacun des symboles R 7 et R 8 peut indépendamment représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 6, ou bien 7 et R 8, considérés ensemble avec l'atome d'azote,

forment un noyau pipéridino, morpholino ou N-pyrro-

lidinyle non substitué ou un noyau N-pipérazinyle qui n'est pas substitué ou qui est substitué par un radical alkyle en C 1-C 4 ou par un radical phényle ou par un radical (alcoxy en C 1-C 2)carbonyle, c'') un radical carboxyle ou (alcoxy en C 1-C 7)carbonyle, non substitué ou substitué par un radical R -No R 7, o R 7 et R 8 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en

C 1 -C 6,

chacun des symboles R 4, R 5 et R 6 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle en C 1-C 6, haloalkyle en C 1-C 4, hydroxyle, alcoxy en C 1-C 6, alcényloxy en C 3-C 4, formyloxy, alcanoyloxy en C 2-C 8, carboxyle, (alcoxy en C 1-C 7) carbonyle o le groupement alcoxy n'est pas substitué ou est substitué par un radical R 7 -N, o R et R 8 possèdent les significations qui leur R 8 ont été précédemment attribuées, un radical nitro ou un R radical -N 9, o chacun des symboles R et R 10 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 6, formyle ou alcanoyle en C 2-C 8, ou bien, n'importe

7 3 2531957

lesquels de deux symboles R 49 R 5 et R 6 voisins, considérés

ensemble, forment un radical alkylènedioxy en C 1-C 3.

La portée de la présente invention s'étend également aux sels pharmaceutiquement acceptables des composés de la formule (I), comme aussi à tous leurs isomères possibles (par exemple les isomères Z et E et les isomères optiques) et à leurs mélanges, comme encore aux métabolites et aux

précurseurs métaboliques des composés de la formule (I).

Les radicaux alkyle, alcényle, alkylène, alcénylène, haloalkyle, alcoxycarbonyle, alcény 3 xy, alcoxy, alcanoyle et alcanoyloxy peuvent être des groupes à chaîne ramifiée ou à chaine linéaire La numérotation utilisée pour identifier les positions dans les composés de la formule (I) est la numérotation classique, ainsi que le démontrent lês exemples qui suivent: A) lorsque N = 1: o

8 19

6 2

02 allyle O o 3

6 4

B) lorsque N = 2: Ilil 9

2 X 8

4

Un groupe alcényle en C 3-C 4 est, par exemple, le radical

allyle ou 2-méthylallyle.

4 2531957

Un radical alkyle en C 1-C 6, est, de préférence, un radical alkyle en Cj C 4, plus particulièrement un radical

méthyle, éthyle, propyle et isopropyle.

Un atome d'halogène est, par exemple, un atome de fluor, de chlore ou de brome, de préférence un atome de fluor ou de chlore. Un groupe-(alcoxy en C 1-C 7)carbonyle est, de préférence, un radical (alcoxy en C 1-C 5) carbonyle, plus particulièrement

méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle.

Un radical alcanoy 2 S en C 2-C 8 est, par exemple, un radical acétyle, propionyle, butyryle, valéryle et isovaléryle, de

préférence acétyle.

Un radical haloalkyle en C 1-C 4 est, par exemple, un groupe alkyle en C 1-C 4, substitué par de 1 à 3 atomes d'halogènes, par exemple de chlore, de fluor et de brome,

plus particulièrement le radical trifluorométhyle.

Un groupe alcoxy en C 1-C 6 est, par exemple, un radical

alcoxy en C 1-C 4, plus particulièrement méthoxy et éthoxy.

Un groupe alkylènedioxy en C 1-C 3 est, par exemple, le

radical méthylènedioxy ou éthylènedioxy.

Une chalne alkylène en C 1-C 12 ramifiée ou linéaire est, de préférence, une chatne alkylène en C 1-C 6 ramifiée ou linéaire, plus particulièrement, par exemple, un radical

-CH 2-, -CH-, -c, -CH 2-CH 2-, H-CH 2 ou -CH-,-.

CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3

Une chaine alcénylène en C 2-C 12 à chatne ramifiée ou linéaire est, de préférence, une chalne alcénylène en C 2-C 6 ramifiée ou linéaire, plus particulièrement, par exemple,

un radical -CH=CH-, -q=CH ou -S=-C-

CH 3 CH 3 & 3

Un radical alcanoyloxy en C 2-C 8 est, par exemple, un radical acétoxy, propionyloxy ou butyryloxy, de préférence acétoxy. Lorsqu'un ou plusieurs des substituants R 1, R 7 et R 8 représentntun radical alkyle en C 1-C 6, le radical alkyle

est, de préférence, un groupe alkyle en C 1-C 4, plus parti-

culièrement méthyle, éthyle, propyle et isopropyle.

Lorsqu' un ou plusieurs des symboles R 3, R 4, R 5 et R 6 représentent des radicaux alkyle en C 1-C 6, les radicaux

alkyle sont, de préférence, des radicaux méthyle ou éthyle.

Lorsqu'un ou plusieurs des symboles R 4, R 5 et R 6 re-

présentent des radicaux alcoxy en CI-C 6, les radicaux alcoxy sont, de préférence, des radicaux méthoxy, éthoxy,

proproxy et isopropoxy.

Les composés de l'inventionauxquels on donne la préfé-

rence, sont les substances de la formule ( 1) dans laquelle m est égal à 1; N est égal à 1; R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 4, non substitué ou à substitution phénylique; X complète une simple liaison; ou bien X représente un radical alkylène en C 1-C 6 ou alcénylène en C 2-C 6, ces deux radicaux n'étant pas substitués ou étant substitués par de 1 à 3 atomes de chlore; R 2 représente un radical pipéridinométhyle, morpholinométhyle, ( 1-pyrrolidinyl)-méthyle ou ( 1pipérazinyl)-méthyle o le noyau pipérazinyle n'est pas substitué ou est substitué par

des radicaux alkyle en C 1-C 4 e phényle ou (alcoxy en Ca-C 2)-

carbonyle, ou bien R 2 représente un radical carboxyle ou (alcoxy en C 1C 5) carbonyle, non substitué ou substitué par un radical N,Ndiméthylamino ou N,N-diéthylamino; R 3 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle; chacun des symboles R 4, R 5 et R 6 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un radical alkyle en C 1-C 2, hydroxyle, alcoxy en C 1-C, acétoxy, carboxyle, ou bien n'importe quels deux symboles R 4, R 5 et R 6 voisins, considérés ensemble, forment un groupe méthylènedioxy; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

2531957-

A titre d'exemples de sels pharmaceutiquement accep-

tables, on peut citer ceux obtenus avec des bases inorga-

niques, comme les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium, ou avec des bases organiques, telles

que les substances suivantes: lysine, triéthylamines, tri-

éthanolamine, dibenzylamine, 'méthylbenzylamine, tris- (hydroxyméthyl) aminométhane, pipéridine,, N-éthylpipéridine,

N,N-diéthylamino éthylamîne,, N-éthylmorpholine, P-phênéthyl-

amine, N-benzyl-0-phénéthylamine, N-benzyl-N,N-diméthylamine et les autres amines organiques acceptables,, comme aussi les' sels avec des acides inorganiques, par exemple les acides chlorhydrique,, bromhydrique,, nitrique et sulfurique et avec

des acides organiques, par exemple l'acide citrique, tar-

trique, maléique, -malîque, fumarique, méthanesulfonique et

éthane sulfonique.

A titre d'exemples des composés particulièrement préférés suivant l'invention, on peut citer les acides qui suivent N-( 3-benzylidn xo 1239'rhdr prolo 2,1 i- l qui nazol in-6-yi)-6 mi no-oxoacéti que;

N-,L 3-( 3-methyl-benzl Y Iid"ene)-9-oxo-1,2,3,9-tetr 8 hydro-

-pyrrol o L 2-,i-t/qui naz-ol in-6-yj/-emi no-oxoaceti que; _-3-( 4mé'thyl-benzy I idene)-9-oxo-1,2,,-rhdo -pyrrol o L 2,1 i- lqui nazol i n6-yl/-ami no-oxoacétique;'

N-ú 3 ( 4- m'éthoxy-benzy I idene)-9 oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrrol o L 2-,l-jqui nazol i n-6-yj/-ami no-oxoacétique;

N-L 3 ( 3-éthoxy-benzylid\ene)-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-

-pyrrol Ioji,1-ljqu inazo I 1 i n-6-yi/-amîno-oxoacetique;

N-L 3-( 4-éthoxy-benzyt idne)-9- oxo-1,2,3,9 te"trahydro-

-pyrrol o L 2-,1-b/qui nazol in-6-yj J-ami no-oxoacëti que;

N-L 3-( 4 =fluoro-benzyl idène)-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrro Io C 2,1- gquinazo Ilin-6-y L/-amino-oxoacetiqie;

N- L 3 ( 3-chl oro-benzyl i dène)-9-oxo-1, 2,3,9-tétrahydro-

-pyrrol o L 2,i- qui nazolin-6 yj/-ami no-oxoacétique;

7 2531 95 7

N /3-( 4-chloro-benzylid"ne)-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-

-pyrroloi 2,l-h 7 quinazolin-6-Y 17-amino-oxoacé'tique;

N-/3-( 2,3-dim'é-thoxy-benzylidë'ne)-9-oxo-1,2,3,9-tetra-

hydro-pyrrol o/2, l-,l I/qui nazol in-6-y L/ amino-oxoacéti que; N- 3-( 2-méthoxy-3-éthoxy-benylidène)-9-oxo-1,2,319-

-teetrahydro-p-yrrolo,ú 2,1-gquinazolin-6-y j-amino-oxo-

acétique; N -dim" lid"ne) 9-oxo-1,2,3,9-t"

- 3-( 2,5 ethoxy-benzy e etra-

hydro-pyrrolo/2,1- /quinazolin-6-y -amino-oxoacetique

N-ú 3 ( 2,5-dimethyl-be'nzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-té-tra-

hydro-pyrrolo C 2, 1-jjqui na zol in-6-yj amino-oxoacéticque;

N-/3-( 2,6-dichloro-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-

-pyrrol oj, 1-j/qui na zol in-6-y-j amino-oxoac Ai que-' (Z)-3-/N-( 3benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-pyr-

rol oji, 1- b 7 qui na zol i n-6 YI)-ami nocarbony L-/-2, 3-di ch l oro-

-2-propenoi'que;

(E)-3-/N-( 3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-t'étrahydro-pyr-

rol o/92, 1- b/qui na zol i à-6 y I)-aminocarbony 17-2-pr op éno Ti (que;

(Z)-3-/N-( 3-benzylid'ène-9-oxo-1,2,3,9-te±rahydro-pyr-

r O l oj, 1-jjqui na zol i n-6- y l)-ami nocar bony 17-2-pro'penol"que;

N-/3-( 2,4-dichloro-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-teetra-

ydro-pyrro 1 o,521 1-gqu i na-,l,,cl i n-6-y-

_L/-ami no-oxoacét i que;

N-méthyl-N-( 3-ben ylidène-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrrol o Z 2, 1- t/qui na zol in-6 yl) amino-oxoacttiq Ue;

N-/3-( 2-chloro-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-t'étrahydro-

-pyrrol o Z 2-, 1-gqui na zol in-6-y_j amino-oxoacéti que-'

N-/3-( 3-trifluorométhyl-benzylidene)-9-oxo-l IF 2,3,9-

-têtrahydro-pyrro 1 oj, 1-gqu i na zo 1 i n-6-yî/-ami no oxoace/t i que;

N-/3-( 3,4-dimethoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-p yrro 1 o Z 2-, 1-h 7 qu i nazo 1 i N 76-y_j-am i no-oxoacét i que;

N- 3 _-( 2,3-di éthox-y-benzyl i dene)-9-oxo-1, 2, 3,9-tétrahydro-

-pyrroloj,1-fquinazol in-6-y_j-amino-oxoaceti Cl Ue;'

N-Z 3 ( 3,4,5-trimé'thoxy-benzyl idne)-9-oxo-1,2,3,9-tetra-

hydro-pyrrolo/2,1- /quinazol in-6-yl/-arfiino-oxoacetiqûe;

N-/-3-( 3,4-dichloro-benzyl id%ene)-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-

-pyrrol o 2- 1-jjqui nazol i n-6-yjami no-oxoacétique;

N-Z 3-( 4-carboxy-benzylide%ne)-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrrol o/2, 1- /qui nazol i n-6-y_L/-ami no-oxoaceti Cl Ue

3-( 3,4-m'thyl"nedioxy-benzylid%ne)-g-oxo-1,2,3,9-tetra-

hydro-pyrrol o,ú 2, 1-liqui nazot i n-6-yj 7-ami no-oxoacëti que N-( 6benzyl i dène-11-oxo-6,7, 8,9-té-trahydro-11 H-pyri do /2, 1-b/qui nazol i n-3-Yl)-ami nooxoaceti que; N-( 3-benzyl i dne-9-oxo-1, 2, 3,9t'trahydro-pyrrol o e e quinazolin-6-yi)-aminocarbonyl-acé,t, i q U e; la

3-benzy 1 i dène-6-N ( 3-morpho 1 i no-prop i ony 1) -am i no 1, 2, 3, 9-

-tétrahydrô-pyrro 1 O j, 1-gqu i ne zo 1 i n-9-one et la,

3 benzy 1 i dene-6-N-morpho 1 i no-acé'ty 1 -am i no 1 1 '2, 3, 9-tétra-

hydro-pyrro 1 o, 2-, 1-gqu i nazo 1 i ne-9-one;

253195 ?,_

ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des compo-

sés ci-dessus, plus particulièrement les sels de sodium, de triéthanolamine et de tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane et les chlorhydrates des esters basiques (par exemple ceux obtenus avec le 2diéthylaminoéthanol)et les esters alkyli- ques en C 1-C 6 de ces composés, plus particulièrement les

esters méthyliques, éthyliques, isopropyliques et n-butyliques.

On peut obtenir les composés de la formule (I) par mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que: a) on fait réagir un composé de la formule (II)

0 R

R -N Ré 1 (CHN: Jb 2 N ( I Ic) il %NX R 4 () R 5

dans laquelle n, R 1, R 3, R 4, R 5 et R 6 possèdent les signifi-

cations qui leur ont été précédemment attribuées avec un composé de la formule (III)

R 2-X-COY (III)

dans laquelle

X et R 2 possèdent les significations qui leur ont été pré-

cédemment attribuées et Y représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical -OCOOR 9, o R 9 représente un groupe benzyle, phényle ou alkyle en C 1-C 6, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle m est égal à 1, ou b) on fait réagir un composé de la formule (II) telle que définie ci-dessus, avec un composé de la formule (IV)

253195 '

Co x C o (iv) dans laquelle X possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, à l'exception d'une simple liaison, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle m est égal à 1, R 2 représente le radical carboxyle et X possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, à l'exception d'une simple liaison, ou bien c) on fait réagir un composé de la formule (II) telle que définie cidessus, avec un composé de la formule

R 2-X-Z (V)

dans laquelle X, Z et R 2 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle m est égal à 0, ou bien d) on fait réagir un composé de la formule (VI)

0 R

NR _ I NCCH) (vi) X I R 2 dans laquelle m, n, X, R 1, R 2 et R 3 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, ou un sel d'un tel composé, Vec un aldéhyde de la formule (VII) 11 caa 7 CHO

( 4 (VII)

R 6 5

dans laquelle R 4, R 5 et R 6 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) et/ou, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un sel pharmaceutiquement acceptable et/ou, si on le souhaite, on convertit un sel en-un composé libre et/ou, si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères en les isomères singuliers. Y représente de préférence un atome de chlore, un atome de brome, un radical hydroxyle ou un radical - COOC 2 H 5 O plus avantageusement un atome de chlore ou de brome, dans le composé de la formule (III)o La réaction entre un composé de la formule (II) et un

composé de la formule (III), o X et R 2 possèdent les signi-

fications qui leur ont été précédemment attribuées et Y re-

présente un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, ou-un radical -OCOOR 9, o R 9 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, peut se mettre en oeuvre, par exemple, dans un solvant organique, tel que le

dichloréthane, le dichlorométhane, le chloroforme, le di-

méthylformamide, le diméthylacétamidev en présence d'une base, telle que les suivantes: pyridine, triéthylamine, N-méthyl-pipéridine, N,Ndiméthylaniline, à une température qui fluctue d'environ O@C à environ 1001 C, de préférence de 0 C à environ 40 C La réaction entre un composé de la formule (II) et un composé de la formule (-III), dans laquelle X et R 2 possèdent newtare les significations qui leur ont été précédemment attribuées et Y représente le radical hydroxyle, peut se mettre en oeuvre, par exemple, en présence d'un agent déshydratant,

tel que le N,N-carbonyldiimidazole, le N,N-dicyclohexyl-

carbodiimide, la N-hydroxypipéridine, le N-hydroxy-succini- mide, dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane, l'acétonitrile, à une température qui varie

de O C à environ 120 C, de préférence de la température am-

biante à environ 80 C.

La réaction entre un composé de la formule (II) et un composé de la formule (IV) peut se mettre en oeuvre, par exemple, dans un solvant, tel que le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, à une température qui varie de la température ambiante à environ 100 C, de

préférence de la température ambiante à environ 70 C.

La réaction entre un composé de la formule (II) et un composé de la formule (V) peut se mettre en oeuvre, par exemple,en présence d'une base, telle que Na 2 C 03, K 2 C 03, Na H, Na NH 2, dans un solvant, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dioxane, le tétrahydrofurane et leurs mélanges, à une température qui varie de la température ambiante à environ 1000 C. Les sels préférés d'un composé de la formule (VI) sont ceux avec des bases inorganiques, tels que les sels de sodium et de potassium, comme aussi les sels avec des acides inorganiques, par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique et sulfurique La réaction entre un composé de la formule (VI) ou un sel d'un tel composé sur un aldéhyde de la formule (VII) se réalise, de préférence, en présence d'un agent de condensation basique, comme l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium ou l'hydroxyde de sodium, dans un solvant choisi,

par exemple, dans le groupe constitué du méthanol, de l'étha-

nol, de l'isopropanol, du dioxane, de l'eau et de leurs

13 '2531957

mélanges, à une température qui varie, de préférence, d'en-

viron O C à environ 120 C.

On peut convertir un composé de la formule (I), ainsi qu'on l'a décrit précédemment, en un autre composé de la formule (I) par mise en oeuvre de procédés bien connus; par

exemple, on peut convertir un groupe (alcoxy en C 7)-

carbonyle en un radical carboxyle libre par hydrolyse par exemple par hydrolyse basique, en utilisant, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, dans un solvant, tel que l'eau, le dioxane, le diméthylformamide ou

un alcool aliphatique inférieur et leurs mélanges et en opé-

rant à une température qui varie de la température ambiante à environ 100 C; on peut également mettre la même réaction en oeuvre, par exemple, par traitement par du bromure de

lithium dans du diméthylformamide, à une température supé-

rieure à 50 C, ou par traitement par de l'acide chlorhydri-

que, de l'acide bromhydrique, de l'acide iodhydrique ou de

l'acide sulfurique dans de l'acide acétique, à une tempéra-

ture supérieure à 50 C.

On peut convertir un radical carboxyle en un radical (alcoxy en C 1-C 7) carbonyle non substitu ou substitué par R 7 un groupe -N o R 7 et R 8 possèdent les significations R 8 qui leur ont été précédemment attribuées, par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple en faisant réagir

l'acide sur un alcool alkylique en C-C 7 convenable, en pré-

sence d'un acide de Lewis, comme l'acide chlorhydrique gazeux, l'acide sulfurique à 98 %, l'éthérate de trifluorure de bore, à une température qui varie de la température ambiante à la température de reflux On peut également procéder à l'estée rification d'un groupe carboxyle libre dans un composé de la

formule (I) en réalisant la conversion de l'acide carboxy-

lique en le dérivé halocarbonylique, de préférence chloro-

carbonylique, par réaction, par exemple, sur l'halogénure d'acide souhaitable, par exemple le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, PC 13, PC 15 ou POC 13, que ce soit en

l'absence de solvants ou que ce soit dans un solvant orga-

nique inerte, tel que le benzène, le toluène, le xylène, le dioxane, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofurane, à une température qui varie d'environ O C

à environ 120 Cet en faisant ensuite réagir le dérivé halo-

carbonylé ainsi obtenu sur un alcool alkylique en C 1-C 7 ap-

proprié, dans un solvant inerte, tel que le benzène, le toluène, le xylène, le dioxane, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofurane, à des températures qui

varient d'environ O C à environ 120 C, de préférence en pré-

sence d'une base, telle que la triéthylamine ou la pyridine.

Au surplus, on peut convertir un composé de la formule (I), dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, en un composé de la formule (I), dans laquelle R 1 représente un groupe alcényle en C 3-C 4 ou un groupe alkyle en C 1-C 6, non substitué ou substitué de la manière précédemment indiquée, par exemple par réaction sur un halogénure d'alcényle en C 3-C 4 ou sur un halogénure d'alkyle en C 1-C 6, non substitué

ou substitué de la manière précédemment indiquée, en pré-

sence d'une base, telle que Na 2 C 03, K 2 C 03, Na H, Na NH 2, dans

un solvant, tel que le diméthylformamide, le diméthylacéta-

mide, le dioxane, le tétrahydrofurane et leurs mélanges, à

une température qui varie de la température ambiante à en-

viron 100 C.

On peut convertir un composé de la formule (I), dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, en un composé de la formule (I), dans laquelle R 1 représente le radical

formyle, par chauffage avec l'acide formique, à une tempé-

rature qui varie d'environ 50 C à environ 100 C.

On peut transformer un composé de la formule (I), dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, en un composé de la formule (I), dans laquelle R 1 représente un radical alcanoyle en C 2-C 8, non substitué ou substitué de la manière précédemment indiquée, par réaction, par exemple, sur un anhydride ou un halogénure d'alcanoyle en C 2-C 8, en présence d'une base, telle que la pyridine ou la triéthylamine, que ce soit dans un solvant tel que le diméthylformamidee le dioxane, le tétrahydrofurane, ou que ce soit sans employer de solvant, à une température qui fluctue d'environ 50 C à environ 150 C. On peut convertir un composé de la formule (I), dans laquelle m est égal à O et R 1 représente le radical formyle ou un radical alcanoyle en C 2-C 8, non substitué ou substitué de la manière précédemment indiquée, en un composé de la formule (I), dans laquelle m est égal à O et R 1 représente un atome d'hydrogène, par exemple par hydrolyse acide en

utilisant, par exemple, l'acide chlorhydriques l'acide brom-

hydrique ou l'acide iodhydrique en solution aqueuses, en présence, si cela se révèle nécessaire, d'un co-solvant

organique, tel que le dioxane ou l'acide acétique, en opé-

rant à une température qui varie d'environ la température ambiante à la température de reflux, ou par hydrolyse basique

en utilisant, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxy-

de de potassium, en solution aqueuse, en présence, si cela se révèle nécessaire, d'un co-solvant organiques tel que le dioxane ou un alcool alkylique inférieur, en opérant à une

température qui varie de la température ambiante à la tem-

pérature de reflux.

On peut transformer un composé de la formule (I), dans laquelle R 2 représente un groupe -CH 2 Z, o Z possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, en un composé de la formule (I), dans laquelle R 2 représente un groupe -CH 2 N<, o R 7 et R 8 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, par réaction sur

R

un composé de la formule dans laquelle 7 et R 8 quelle et R possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, dans un solvant inerte, tel que le dioxane, le

16 2531957

diméthylformamide, le diméthylacétamide, à une température qui varie de la température ambiante à la température de reflux, de préférence de la température ambiante à environ o C. On peut aussi réaliser la salification facultative d'un composé de la formule (I), comme aussi la conversion d'un

sel en le composé libre et la séparation d'un mélange d'iso-

mères en les isomères singuliers, par mise en oeuvre de

procédés classiques.

Par exemple, on peut procéder à la séparation d'un mélange d'isomères optiques en les isomères individuels

par salification avec une base optiquement active et cris-

tallisation fractionnée subséquente.

Ainsi, on peut réaliser la séparation d'un mélange d'isomères géométriques, par exemple, par cristallisation fractionnée. On peut préparer les composés de la formule (II), dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, par exemple, en réduisant un composé de la formule (VIII)

R

- 2 ' (CH 2)n (VIII) R 4

R

R 5 dans laquelle n, R 3, R 4, R 5 et R 6 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, avec un agent réducteur approprié, tel que le chlorure stanneux ou le borohydrure de sodium On peut procéder à la réduction d'un composé de la formule (VIII)

* 35 avec le chlorure stanneux, par exemple dans de l'acide chlor-

hydrique concentré, en utilisant, si cela se révèle nécessaire, -

2531957 '

un cosolvant organique, tel que l'acide acétique, le dioxane,

le tétrahydrofurane, à une température qui varie de la tem-

pérature ambiante à la température de reflux, de préférence de la température ambiante à environ 600 Co On-peut réaliser la réduction d'un composé- de la formule (VIII) avec du boro- hydrure de sodium, par exemple, dans des alcools aliphatiques

en C 1-C 4, de préférence l'alcool isopropylique, le tétrahydro-

furane, le diméthylformamide le diméthylacétamide, l'eau et leurs mélanges, en opérant à une température qui varie de la température ambiante à environ 600 Co On peut préparer les composés de la formule (II) , dans

laquelle R 1 représente le radical formyle ou un groupe alca-

noyle en C 2-C 8, non substitué ou substitué de la manière pré-

cédemment indiquée, par exemple en faisant réagir un composé de la formule (II), dans laquelle R 1 représente un atome

d'hydrogène, respectivement sur l'acide formique à une tempe-

rature variant d'environ 50 C à environ 100,C, ou sur un anhydride ou un halogénure d'alcanoyle en C 2 =C 8 approprié, en présence d'une base, telle que la pyridine ou la triéthylamine, que ce soit dans un solvant tel que le diméthylformamide, le dioxane, le tétrahydrofurane, ou que ce soiten l'absence de solvant, à une température qui varie d'environ 50 C à environ

1500 C.

On peut préparer les composés de la formule (II) dans laquelle R 1 représente un groupe alcényle en CC 4 ou alkyle

* en C 1-C 6 non substitué ou substitué de la mm ière précédem-

ment indiquée, par exemples en faisant réagir un composé de la formule (II), dans laquelle R 1 représente le radical formyle ou un radical alcanoyle en C 2 C 8 ' non substitué ou substitué

de la manière précédemment indiquées sur un halog 6 nure d'al-

cényle en C 3-C 4 ou un halogénure d'alkyle en CGC 6, en pré-

sence d'une bases, telle que Na 2 CO 3 D K 2 C 039 Na Hp Na NH 2 dans un solvant, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide,

le dioxane, le tétrahydrofurane et leurs mélanges, à une tem-

pérature qui fluctue de la température ambiante à environ 1000 C,et en hydrolysant ensuite le groupement formyle ou

2531957-

alcanoyle en C 2-C 8, par exemple, par traitement par un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique

ou l'acide iodhydrique, dans des milieux aqueux, à une tem-

pérature qui varie de la température ambiante à environ 100 C.

On peut préparer les composés de la formule (VI), par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (IX)

0 O R

R 1 HN N (CH 2)n) NN 2 n dans laquelle

n, R 1 et R 3 possèdent les significations précédemment indi-

quées, sur un compose de la formule (III), (IV) ou (V), de manière à obtenir respectivement des composés de la formule

(VI),dans laquelle m est égal à 1, ou m est égal à 1, R 2 re-

présente le radical carboxyle et X possède les significations précédemment indiquées, à l'exception d'une simple liaison,

ou m est égal à 0.

La réaction entre un composé de la formule (IX) et un composé de la formule (III), (IV) ou (V) peut se mettre en

oeuvre, par exemple, en utilisant les mêmes conditions expé-

rimentales que celles précédemment décrites à propos de la réaction entre un composé de la formule (II) et un composé

de la formule (III), (IV) ou (V) -

On peut aussi préparer les composés de la formule (VI), dans laquelle R 1 représente un radical alcényle en C 3-C 4 ou alkyle en C 1-C 6, non substitué ou substitué de la manière précédemment indiquée, par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (VI), dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, sur un halogénure d'alcényle en C 3-C 4 ou un halogénure d'alkyle en C 1-C 6, en présence d'une base, telle que Na 2 CO 3, K 2 C 03, Na H, Na NH 2, dans un solvant, tel que le diméthylformamide, le dioxane, le tétrahydrofurane et leurs

19 2531957

mélanges, à une température qui varie de la température -

ambiante à environ 100 C On peut préparer les composés de la formule (VIII), par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (X)

O (X)

02 N ô) DCH 2), X

02 N dans laquelle

n et R 3 possèdent les significations qui leur ont été attri-

buées plus haut,-sur un aldéhyde de la formule (VII), en uti-

lisant les mêmes conditions expérimentales que celles q Ui ont

été décrites plus haut à propos de la réaction entre un compo-

sé de la formule (VI) et un aldéhyde de la formule (VII)o On peut préparer les composés de la formule (IX) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogènes par exemple, par traitement d'un composé de la formule (X) sur un agent réducteur, tel que le chlorure stanneux ou le borohydrure de sodium, de la manière précédemment décrite à propos de la réduction des composés de 1 a formule (VIII)o On peut préparer les composés de la formule (IX), dans laquelle R 1 diffère de lv'hydrogène, par exemples au départ des composés de la formule (IX), dans laquelle R 1 représente un atome d'hydr Qgène, en mettant en oeuvre les mêmes procédés

chimiques que ceux précédemment décrits à propos de la pré-

paration des composés de la formule (II), dans laquelle R 1 dif-

fère de l'hydrogène-

On peut préparer les composés de la formule(X) par mise en oeuvre de procédés connus, par exemple selon les procédés décrits dans la demande de brevet du Royaume Uni publiée NI

2 103 207 A&

Les composés des formules (III), (IV) (V) et (VII) sont des composés connus et peuvent se préparer par mise en oeuvre de procédés classiques: dans certains cas, ce sont

2531957

des produits que l'on peut se procurer dans le commerce.

Les composés de la formule (I) possèdent une activité

antiallergique et conviennent, par conséquent, pour la pré-

vention et le traitement de toutes les affections d'origine allergique, par exemple l'asthme bronchique, la rhinite.

allergique, le rhume des foins, l'urticaire et les dermatoses.

L'activité antiallergique des composés suivant la pré-

sente invention est démontrée, par exemple, par le fait qu'ils sont actifs dans les tests biologiques qui suivent: in vitro 1) test de la production de SRL induite à l'A 23 187 à partir de cellules péritonéales de rats, selon le procédé de M K. Bach et J R Brashler (J Immunol, 113, 2040, 1974); 2) test de production de SRL induite à l'antigène à partir de poumon haché de cobaye, selon le procédé de W E Brocklehurst (J Physiol, 151, 416, 1960); in vivo 3) test de l'anaphylaxie péritonéale passive provoquée par l'Ig G chez le rat, selon le procédé de H C Morse, K J. Bloch et K F Austen (Journal Immunology, 101, 658 ( 1968); et 4) test de l'anaphylaxie cutanée passive(ACP) provoquée par l'Ig E chez le rat, selon le procédé de A M J N Blair

(Immunology, 16, 749, 1969).

Les résultats de ces tests biologiques démontrent que les composés conformes à la présente invention sont actifs, par exemple, à titre d'inhibiteurs de la libération immunologique de médiateurs allergiques, par exemple l'histamine, à partir des mastocytes et à titre d'inhibiteurs de la production et/ou

de la libération de médiateurs anaphylactiques, comme des"sub-

stances à réaction lente" (SRL) dans le système péritonéal et pulmonaire, induites par exposition à un ionophore ou à un antigène c

Une propriété importante des composés conformes à la pré-

sente invention réside dans le fait qu'ils sont actifs à titre

253195 7

d'agents anti-allergiques, même lorsqu'on les administre par

la voie orale.

Comme exemple préféré du composé exerçant une activité antiallergique, on peut citer la substance qui suit: acide N-( 3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9tétrahydro-pyrrolo

2, l-b 7 quinazolin-6-yl)-amino-oxoacétique.

En raison de leur indice thérapeutique élevés on peut utiliser les composés conformes à la présente invention en

toute sécurité en médecine.

Par exemple, la toxicité aiguë approximative (LD 50) du composé: acide N( 3-benzylidène-9-oxo 1,,2 3 9-tétrahydro-pyrrolo L 21 l-b 7 quinazolin-6yl)-amino-oxoacétique 9 chez la souris, déterminée par administration unique de doses croissantes et mesurée le septième jour après le traitement,

est supérieure à 800 mg/kg per os.

On a obtenu des données analogues 9 quant à la toxicité,

dans le cas des autres composés conformes à la présente in-

vention. On peut administrer les composés suivant la présente invention a des êtres humains 9 de manière classique 9 par

exemple par la voie orale ou parentérale, en une dose quo-

tidienne qui fluctue, de préférence, de 095 à environ 15 mg/ kg, ou par inhalation, de préférence en une dose quotidienne qui varie d'environ 0 5 à environ 100 mg, de préférence 095 à 25 mgp ou par application topique (par exemple pour le trai= tement de l 9 urticaire et des dermatoses), par exemple par

l'intermédiaire d'une crème contenant de 095 à 5 mgg de pré-

férence de I à 2 mg 9 de principe actif par 100 mg de crèmeo D O La nature des compositions pharmaceutiques contenant les composés conformes à l'invention en association avec des di= luants ou véhicules du excipients pharmaceutiques appropriés 9

dépend, bien évidemment 9 du mode d'administration souhaité.

On peut préparer des compositions des diverses manières clase siques à l'aide des ingrédients usuelso Par exemple, on peut administrer les composés conformes à la présente invention sous la forme de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses, d'aérosols, comme aussi sous la forme de poudres, de comprimés, de pilules, de gélules en gélatine, de sirops,

de gouttes, de suppositoires ou de crèmes ou de lotions des-

tinées à l'usage topique. Ainsi, en vue de l'administration par la voie orale, les compositions pharmaceutiques qui contiennent les composés conformes à la présente invention se présentent, de préférence,

sous la forme de comprimés, de pilules ou de gélules en géla-

tine, qui contiennent la substance active en même temps que des diluants, comme le lactose, le dextrose, le saccharose, le mannitol, le sorbitol, la-cellulose; des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylèneglycols, ou bien elles peuvent aussi contenir des liants, comme des amidons, des gélatines, la méthylcellulose, la carboxymnéthylcellulose,

la gomme arabique, la gomme adragante, la polyvinylpyrroli-

done, des agents de désintégration, comme des amidons, l'acide alginique, des alginates, l'amidon-glycolate de sodium, des mélanges effervescents, des colorants, des édulcorants, des agents mouillants, tels que la lécithine, des polysorbates, des laurylsulfates et, en générale des substances atoxiques et pharmaceutiquement inactives que l'on utilise dans des

compodtions pharmaceutiques.

Ces préparations pharmaceutiques peuvent se fabriquer de la manière connue, par exemple par l'intermédiaire d'un mélange, d'une granulation, d'une mise en comprimés, d'un

enrobage par du sucre ou d'un enrobage par une pellicule.

Pour le traitement de l'asthme allergique, on peut admi-

nistrer les composés suivant l'invention par inhalation En vue d'un tel emploi, les compositions appropriées peuvent

être constituées par une suspension ou une solution de l'in-

grédient actif, de préférence sous la forme d'un sel, tel que le sel de sodium ou le sel avec la triéthanolamine ou avec le tris-(hydroxyméthyl)aminométhane, dans de l'eau, en vue de leur administration par l'intermédiaire d'un nébuliseur ou

23 2531957

pulvérisateur classique.

Les compositions peuvent aussi être constituées par une

suspension ou une solution de l'ingrédient actif dans un pro-

pulseur liquéfié classique, tel que le dichlorodifluoromé-

thane ou le dichlorotétrafluoréthane, destinée à être adminis- trée au départ d'un récipient qui la contient sous pression,

c'est-à-dire un distributeur d'aérosol.

Lorsque le médicament n'est pas soluble dans le propul-

seur, il peut être nécessaire d'ajouter un co-solvant, tel

que l'éthanol, le dipropyléne-glycol, le myristate d'isopro-

pyle et/ou un agent tensio-actif ou surfactif à la composi-

tion afin de suspendre le médicament dans le imilieu propul-

seur,et ees agents tensio-actifs ou surfactifs peuvent être n'importe lesquels de ceux couramment employés à cette fin, comme des agents surfactifs non ioniques, par exemple la lécithine. On peut également administrer les composés conformes à

la présente invention sous la forme de poudres par l'inter-

médiaire d'un dispositif insuflateur approprié ete dans ce cas, on peut mélanger les poudres à très finscalibres des particules des ingrédients actifs à une substance diluante,

telle qu'un lactose.

Au surplus, on peut également administrer les composés conformes-à la présente invention par injection intradermique

ou intraveineuse, réalisée de-la manière classique.

Outre l'administration par la voie interne, on peut utiliser les composés conformes à la présente invention dans des compositions destinées à l'application topique, par exemple des compositions qui se présentent sous la forme de 3 Q crèmes, de pommades ou de pâtes à utiliser pour le traitement

de maladies dermatologiques.

Pour la confection de ces compositions, on peut mélanger l'ingrédient actif à des excipients émulsifs ou oléagineux classiques. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernièreo Dans ces exemples,

2531957-

l'abréviation ' 'N M R '' désigne la résonance magnétique nucléaire et l'abréviation "IDMSO'' désigne le sulfoxyde

de diméthyle.

EXEMPLE 1

On a fait réagir de la 6-amino-3-benzylidène-1,2,3,9- tétrahydro-pyrrci,1b 7 quinazoline-9-one, P F 268-270 C ( 3,1 g) sur du chlorure d'éthyloxalyle ( 3,2 g) dans du diméthylacétamide ( 30 ml) en présence de pyridine ( 3 ml), à la température ambiante, pendant 16 heures On a ensuite dilué le mélange réactionnel à l'eau glacée et on a séparé

le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau; la cris-

tallisation dans le diméthylformamide a donné le N-( 3-ben-

zylidène-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo Z 2,,1-b 7 quinazolin-

6-yl)-amino-oxoacétate d'éthyle, P F 248-250 C ( 3 g), que l'on a dissous dans du diméthylformamide ( 150 ml) et traité

par une solution aqueuse à 5 % de Na OH ( 150 ml) à la tempé-

rature ambiante pendant 5 heures On a séparé le précipité, à savoir le N( 3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo /2,1-b 7 quinazolin-6-yl) -amino-oxoacétate de sodium, P F. > 300 C, par filtration et on l'a lavé à l'eau, puis on l'a dissous dans de l'acide formique et on a dilué la solution

ainsi obtenue avec de l'eau, de façon à recueillir un pré-

cipité que l'on a filtré et lavé à l'eau jusqu'à neutralité.

La cristallisation dans de l'acib formique a donné 1,4 g d'acide N-( 3benzylidène-9-oxo-1,2,3-9-tétrahydro-pyrrolo 1-b 7 quinazolin-6-yl)-aminooxoacétique, P F 220-225 C, NMR (DMSO d 6) S ppm: 3,22 (m) ( 2 H,protons C-2); 4,11 (m) ( 2 H, protons C-1); 7,25-7,80 (m) ( 6 H, protons -CH= et phényle); 7 > 75 (dd) ( 1 H, protons C-7); 8102 (d) ( 1 H, protons C-8); 8,20 (d) ( 1 H, protons C-5; 11,0 (bs) ( 1 H,

-NH-CO-).

En procédant de manière analogue, on a obtenu les esters alkyliques et les acides qui suivent:

2 53 1 9 5 7

N-( 6-benzylidène-11-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-11 H-pyrido -3-YO-amin -rate d'éthyles 2,1- /quinazolin O-0,x O ace

P.F 193-195 'C;

N-( 6-benzylidene-11-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-11 H-pyrido i 2-,lgquinazolin-3-yl)-amino-oxoacétique, P.F 350-C déc, NMR (CF 3 COOD + DMSO d 6) ppm: 2,14 (m) ( 2 H, protons C-8); 3,05 (m) ( 2 H, protons C-7); 4, 16 (m) ( 2 H, protons C-9)j 7,58 (m) ( 3 H) et 7,74 (m) ( 2 H)et 8,05 (m) ( 2 H) (-CH=, protons phényleet protons C-2); 8,33 (d) ( 1 H, protons C1), 8,78 (bs) (l H, protons C-4 Y,

N-( 3-ben ylidène-1-méthyl-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrrolo/2,1- 12,/quinazolin-6-yi)-amino-oxoacétate d'éthyles P F 2322350 C;

N-( 3-benzylid\ene-1-ràéthyl-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrrolo 2,1-b 7 quinazolin-6-yl)-amino-oxoacétique,

P.F 221-22511 C;

N-( 3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-tétrahdro-pyrrolo/2,1- l I/ quinazolin-7Yl)-amino-oxoacétate d'éthyles P F,,270-272 'C; et N-( 3-benzylidë'ne-9oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo/2,1-1 / quinazolin -7-yl)-amino-oxoacétique P F 239-242 C, NMR (OMSO d 6) S ppm: 3 24 (m) ( 2 H, protons C-2) ; 4,117 (t) ( 2 H, protons C-1); 7 ,33 7 78 (m) ( 7 H, -CH=, proton C-5 et protons phényle), -8 10 (dd) (IH, proton C-6

8,65 (d) ( 1 H, proton C-8 10,99 (s) (IH, -NH-CO-).

EXEMPLE 2

On a fait réagir de la 6-amino-3-benzylidène-1,2,3,9-

tétrahydro-pyrrolo 2, 1-b 7 quinazoline-9-one ( 2,5 g) sur du

chlorure de 3-carbométhoxypropionyle ( 1,95 g) dans du diméthyl-

acétamide ( 110 ml), en présence de pyridine ( 2 ml) à la tem- pérature ambiante, pendant 18 heures On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on a séparé le précipité formé par filtration pour le laver ensuite avec de l'eau de manière à obtenir le 3-Lt-( 3benzylidène-9-oxo-1,2,

3,9-tétrahydro-pyrrolo 2, 1-b 7 quinazolin-6-yl) -aminocarbony 17-

propanoate de méthyle, P F 288-291 C ( 3,3 g), que l'on a dissous dans du diméthylformamide ( 120 ml) et traité par une solution aqueuse à 5 % de Na OH ( 32,5 ml), à la température ambiante, pendant 3 heures On a séparé le précipité, à savoir le 3 N-( 3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9tétrahydro-pyrrolo L 2,1-b 7 quinazolin-6-yl)-aminocarbony 17-propanoate de sodium, Po F 300 C, par filtration et on l'a lavé à l'eau, puis on l'a dissous dans de l'acide formique et on a dilué la solution avec de l'eau de manière à obtenir un précipité que l'on a séparé par filtration et lavé à l'eau jusqu'à neutralité de façon à obtenir 2,07 g d'acide 3-Z- ( 3-benzylidène-9-oxo-1 l,2,

3,9-tétrahydro-pyrrolo 32,1-b 7 quinazolin-6-yl)-aminocarbony 17-

propanolque, P F 250-255 C déc, NMR (DM 50 d 6) à ppm, 2,62 (ls) ( 4 H, COCH 2 CH 2-COOH); 3,18 (m) ( 2 H, protons C-2); 4,08 (t) ( 2 H, protons C-1); 7,30-7,70 (m) ( 7 H, protons C-5 et C-7 et protons phényle); 7,98 (d) ( 1 H, proton C-8); 8,07 (t)

( 1 H, -o H=); 10,31 (ds) ( 1 H, -IHCO-).

En procédant de manière analogue, on a préparé les esters alkyliques et les acides qui suivent: N-( 3-benzyl idene-9-oxo-1, 2, 3, 9-têtrahydropyrrol o 2, 1-J quinazolin-6-yl)-aminocarbonyl-acetate d'éthyle,

P.F 227-229 C;

253 19 5 7

N-( 3-benzylidene-9-oxo-1,2,3,9-t'étrahydro-pyrrolo/2,1- 12,/ quinazolin6-yl)-aminocarbonyl-acé'tique, P F.

307-3100 'C;

(E)-3-,N ( 3-benzylidé%ne-9-oxo-1,2,3,9-t -é'trahydro-pyr-

rolo/2,1- /qui-nazolin-6-yi)-aminocarbony L/-2-propénoque

P.F 315-320 "C;

(E)-3-,N-( 3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-te-trahydro-pyr-

rolo/2,1- b/quinazolin-6-yl)-aminocarbony L/-2-propenoate d'éthyle, P F 298-300 OC; 3-/N-( 3-benzylidene-9-oxo-1,2,3,9 tetrahydro-pyrrolo /2,1- b, /quinazolin-6-yl)-aminocarbony L 7-benzcate de meth y Le 9 P Fe 284-287 OC; 3-,N ( 3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-t'étrahydro-pyrrolo 2, 1- l I/qu i nazo 1 i n-6 y 1)-ami nocarbony L/-benzo'ique,

P F 384-387 C;

4-/N-( 3-benzyliden e-9 oxo-1,2,13,9-té+,rahydro-pyrrolo 2, 1- /quinazo I in-6-yl)-aminocarbony L/-benzo ate de méth y le P F 280-285 OC; 4-/N-( 3-benzylid\ene-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo 2,1/quinazolin-6-yl)-aminocarbonyj-benzoï que;

P.F 310-315 'C;

2-,N ( 3-benzylidne-9-oxo-1,2,3,9-t-é±rahydro-pyrrolo

L 2,1-b/quinazolin-6-yl)-aminocarbon Y L/-4,5-dichloro-

-benzoate de methyle.

3-benzylidëne-6-N-éthoxycarbonyl-amino-i,2,3,9-tétra-

hydro-pyrroloj, 1-h 7 quinazol ine-9-one, P F 285-288 'C;

3-benzylide\ne-6-N-m/etlioxyqarbonyl-amino-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo Z 2,1- /quina oline-9-one;

25319 5 7

2-/N-( 3-benzylidene-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo

J, 1-b 7 quin a ZO I in-6 y I)-aminocarbon Yj-4, 5-di Ch I or o-

-benzo'i que 2-/N-( 3-benzyli-dene-97 oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo 2-, l-b 7 quinazolin-6-yi)-aminocarbony L-/-Propanoate

d'éthyle; 1-

2-/-N-( 3-benzyl-idene-9-oxo-1,2,3,9-t'étrahydro-pyrrolo /2,1b/quinazolin-6-yi)-aminocarbonyi 7-propanol-que 2-'N-( 3-benzylid'ne-9oxo-1,2,319-t"trahydro-pyrrolo e e

Z 2,1- /quinazolin-6-yl)-aminocarbony 17-2-méthyl-propa-

no ate dl éthyle 2-/N-( 3-benzylidene-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo

Z 2,1- b/quinazolin-6-yi)-aminocarbony_L/-2-m±hyl-propa-

noïque; 2-,CN-( 3-benzylîd"è'ne-9-oxo-l,'2,3,9-tétrahyd-ro-pyrrolo Z 2, 1l I/quinazol in-6-yl)-aminocarbony_L/-butanoique; 2-úN ( 3-benzylidène-9oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo 2, 1- /qu i nazol i n-6-y 1)-ami nocarbony_L/-butanol qu e 2-N ( 3-benzylide%ne-9-oxo-1,2-,3,9-t, trahydro-pyrrolo 2-,l-gquinazolin-6-yl)-aminocarbony L/ 2-éthyl- butanoate d'éthyle 2-,N ( 3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-tëtrahydro-pyrrolo /2,1-/quinazolin-6-yi)-aminocarbony L/-2-éthyl-butano'tque; 2-/N-( 3benzylide%ne-9-oxo-1,2,3,9-té'trahydro-pyrrolo , 2,1-ljquinazolin-6-yl)aminocarbonyl/-2-phé'nyi-acétate d'éthyle, et 2 benzylid'e-ne-9-oxo-1,2, 3,9-tétrahydro-pyrrolo

2,1-b/quinazolin-6-yi)-aminocarbony L/-2-phényl-acétique.

EXEMPLE 3

On a fait réagir de la 6 -amnino-3-benzylidène-1,2,3,9-

tétrahydro-pyrrolo 2,1-f 17 quînazoline 9-one ( 2 g) sur de l'anhydride phtalique ( 4,6 g) dans du tétrahydrofuranne ( 150 mi), sous agitation, àia température de reflux, pen-

dant; 14 heures Après refroidissement, on a séparé le pré-

cipité par filtration et on l'1 a lavé au tétrahydrofurannfe et ensuite à l'eau, de façon à obtenir 1,6 g d 9 acide

2-LN-( 3-benzylid e 9 oo 123 -érhdopro-

52, 1- jqui na zo I in-6 y l)-ami nocarbonyt/ benzoïqiue,

P.F '302-3 080 C,

NMR (CDCI 3-CF COOD) S ppm: 3,961 (bt) ( 2 H, protons C-2) 4,65 (t) ( 2 H, protons C-1); 7,4-8,0 (m) ( 7 H; protons phényle et C-4 et C-5 benzoyle) 890-8,5 (m) ( 6 H; protons

-CH=, C-5 et C-7 et C-8, protons C-= 3 et C-6 G benzcI)-

En procédant de manière analogue' on a obtenu les acides qui suivent:

cis-2 LN-( 3-benzyli d'ne-9-ox-o-1,2 39-te-trahydro-pyr-

ro Io 2,1 l=/quinazol in-6-yl)-aminocerbonyi/-1-cyc Iohex-

-4-éne-carboxylique, P F 245-248 o C; 2-LN-( 3-=benzyt èe 9 oo 1,,,-érhyryr L 2, 1-/quinazolin -l-mncabn 7 cclh, e -carboxylique cis-2-LN-( 3benzyl dee 9 oo 1239-étayr-yrl

L 2, 1-b/quinazol in-6-yl)-aminocarbonyl/-cyclohexane-

-carboxyl ique 2-LN-( 3-benzyl de x-1239-érayr-yrl

L 2, 1- /quinazol in-6-y I)-aminocarbonyj J-3,4,5,6-tétra-

ch 1 or o ben zo lque

2531957

EXEMPLE 4

on a fait réagir de la 6-amino-3-benzilidène-19,2,3,9-

tétrahydro-pyrroloj 2,1- 7 quinazoline-9-one ( 3 g) sur de l'anhydride maléique ( 4,55 g) dans du tétrahydrofuranne ( 220 ml), sous agitation, à la température de reflux, pen-

dant 14 heures.

Après refroidissement, on a séparé le précipité par

filtration et on l'a lavé avec du tétrahydrofuranne et en-

suite avec de l'eau: la cristallisation dans du diméthyl-

formamide a donné 2,,8 g d'acide (Z)-3-LN ( 3-ben-

zylid e 9 oo 1239-rhdoprol,21-7 u azol in-6-y I)-am-inocarbonyj L/-2propénotque,, P F. 210-230 a ,

NMR (CDCI 3 + CF 3000 OD) à ppm: 3,53 (m ( 2 H, protons C-2);-

4,57 (in) ( 2 H, protons C 1,-i) 6,51 (d)'( 1 H, protons a-propé-

noyle); 6078 (d) ( 1 H, proton P-propénoyle); 7,58 ( large pic) ( 5 H, protons phényle); 8 p OO-8140 (m ( 4 H, protons -CH=

et C-5, C-7 et C-B)J He( Hil 12,5 Hz.

En procédant de manière analogue,, on a préparé les acides qui suivent: (z)-3-LN-( 3-benzy I idène-9-oxo-1,2,3,9-te 6 trahyd-ropyrro Ilo

L 2, 1- l,qui nazol in-6-y I)-ami nocarbonyj/-2,3-dimethy V-2-

-propénoyque; 4-L-N-( 3-benzylidn x-,239 t/rhyr-yrl 2,1 lj-quinazol in-6y I)-aminocarbonyj-butanc Mque; -LN-( 3-benzyl idene-9-oxo-1,2, 3,9te/trahydro-pyrro Ilo L 2, 1- l Iquinazol in-6-y I)-ami nocarbonyj/pentanoà U Pe 4-LN-(-benzylidn x-,,,-ttayr-yrl

Z 2,1 l /quinazo I in-6-yl)-aminocarbony JJ/3,3-dimethy I-

butano Ique.

31 2531957

EXEMPLE 5

On a fait réagir de la 6-aniino-3-benzylidène-l,2 p 3,9-

tétrahydro-pyrrolo Z 2,1-b 7 quinazoline-9-one ( 2 g) sur de -

l'anhydride 2,3-dichloromaléique ( 3,46 g) dans du tétrahydro-

furanne ( 130 ml), sous agitation, à la température de reflux, pendant 3 heures Après le refroidissement, on a évaporé la solution sous vide jusqu'à siccité; on a mis le résidu en

suspension dans de l'acétate d'éthyle chaud et on l'a filtré.

La cristallisation dans un mélange de CH 2 ci 2 et d'acétate d'éthyle a donné I g d'acide (Z)-3 LN-( 3 benzîlidène-9-oxo-1,

2,3, 9-tétrahydro-pyrroloj Zel-b 7 quinazolin-6-yl)-aminocarbonyi 7-

-2,3 dic Ioro-2-prop 5 no Iqe P 160-1650 C (déc), NMR (DMSO d 6) 3 ppm: 3, 23-(m) ( 2 p, protons C-2); 4,14 (m) ( 2 p, protons C-1); 7,35-7,80 (rn ( 7 H,protons C-5 et C-7 et protons phényle) 8107 (d) ( 1 H,proton C-8);

8,08 ( 1 s) ( 1 H, -CH=); 11,15 () ( 1 H, CONH).

EXEMPLE 6

En procédant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais en utilisant les 6-amino- 3 == benzylîdène substitué-i 23, 9 =tétrahyclropyrrolo L 2, I -b 7 qqinazolîne-9-ones convenables, on a préparé les esters et les acides qui atyent:

N- 3-( 2 methy I -bernzyl i dène)-9-=oxo-1, 2,3, 9-tétrahydro-

-pyrrol Io L 2, 1-t 12/qui nazol in-6-yl/-ami no-oxoace'tate B dféthyle; P F 248-251 'C;

N-L 3-( 3-m'thy I ny dène)-9-oxo-123,-t 'rahydro-

-pyrrolo L 2, 1-h/quiînazol in-6-yj L/-amino-oxoace'tate d'éthyle; P F 230-2330 C;

N 3-4-mthy I-benzy I idène)-9-oxo -1,2,3,9 tétrahydro-

-pyrrolo/2, 1- /quinazol in-6-yj/-amino-oxoac'étate d'éthyle; P F 28829001 C; 31 -

N-Z 3-( 2-m /th Ox Y-benylid%ne)-9-oxo-1,2,3,9-t' rahydro-

e e et -pyrrol oú 2, 1- 7 qu i nazo 1 i n-6-y L-/-ami no-oxoacetate d'éthyle P F 260-262 OC;

N-Z 3-( 3-méthoxy-benzyl ide%ne)-g-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrrol oji, 1-jjqu i nazo 1in-6-y e L/-ami no-oxoactate d'éthyle P F 242244 'C;

N-J éthoxy-benzylidëne)-9-oxo-1,2,3,9-t ? rahydro-

3-4-m et -pyrrol o, 2-, 1-jjqui nazol i n-6-Y 17-ami no-oxoacétate d'éthyle; '-P F 265-268 OC;

N-/ etrahydro-

3-( 4-fi uoro-benzylide%ne)-9-oxo-1,2,3,9-t' -pyrro 1 oj, 1-b 7 qu i nazo 1 i n-6-Yi-ami no-oxoacétate d'éthyle P F 240-243 OC;

3-( 2-chlo Po-ben ylidne)-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-

-pyrroloj 2,1- l I/quinazoli'n-6-y L/-amino-oxoacë-tate d 1 éthyle P F 230-233 'C;

N-/ 3-dimt etra-

3-( 2, à hoxy-benzylidene)-g-oxo-1,2,3,9-t' hydro-pyrroloú 2-,IIjquinazolin-6-yl/-amino-oxoacetate d'éthyle, P F 170-175 'C;

N-ú 3 ( 3,4-diméthoxy-benzylide\ne)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-p rrolo/2,1-,11/quinazolin-6-y -amino-oxo-acétate d'éthyle P F 273275 'C;

N-,ú 3-( 4-nitro-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-t'étrahydro-

* -pyrrol OZ 9-,l-h 7 quinazolin-6-y amino-oxo e j ac'tate d'éthyle

N-,C 3-( 4-amino-benzy'lidene)-9-oxo-1,2,3,9-±é-trahydro-

-pyrrolo-2-,l-gquinazolin-6-y j-amino-oxoacétate d'éthyle

N-f -trifluoromè hyl-benzylide\ne)-g-oxo-1-2,3,-

_t etrahydro-pyrrol o 2, 1- l I/qui nazol i n-6 y L/-ami'no-

-Oxoacetate d'éthyle P F 245-250 'C;

25319 5 7

N-, 3 ( 3,4-méthyl'nedioxy-benzyl'dàne)-9-oxo-1,2,3,9-

-tetrahydro-pyrrolo 2,1- l I/quinazolin-6-y L/-a-mino-oxo-

acetate dtéthyle, P-F 275-280 OC;

N- 3-( 2-,5-dimethyl-benzylid%ene)-9-oxo-1,2,3,9-te-tra-

hydro-pyrrolo/2,1- l I/quinazolin-6-y L/-amino-axoacet-ate d'éthyles P Fe 257-259 OC;

N-/3-( 2,4-diméthyl-behzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrol oji, 1- b 7 qui nazol i n-6-y L/-ami no-oxoacétate d'éthyle;

N-, 3 ( 2-éthoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-

-pyrrolo/2,1-Wquinazolin-6-yl/-amino-oxoacé,tate d'éthyle, P F 212-214-C;

-N-/3-( 3-éthoxy-benzylidëne)-9-oxo-1,2,3,19-tetrahydro-

-pyrrolo/2,1- b/quinazolin-6-y_j-amino-oxoacélate dtéthyle,, P F 223-226 cc;

N- 3-( 4-éthoxy-benzyl;dène)-9-oxo-1,2,3,9-t,' rahydro-

-pyrrolo/2,1- l:L/quinazolin-6-yî/-amino-oxoacét,-ate d'éthyle, P F 2532560 c;

N- 3-( 4-chloro-ben- ylidene)-9-oxo-1,2,3,9-+,étrahydro-

-pyrrol oj, 17 h 7 qui nazol i n-6-yj 7-ami no-oxoacetate dîéthyle, P F 252-255 'C; N-/ et

3-( 3-chloro-benzylid'ène)-9-oxo-1,2,3,9-t' rahydro- -Pyrro 1 O ji, 1-jjqu i nazo 1 i n-6-yi 7-am i no-oxoacetee d'éthyle, PF

244-247 OC;

N- 3 ( 2-m'étho;-,Y-3-éthoxy-benzylide'ne)-9-oxo-1,2,-3,9-

-tétrahydro-pyrrolo 2-,1- l I/quinazolin-6-yî/-amino-

-oxoacëtate duéthyle, P F 212-2 i 6,,cl

N-/3-( 2,5-d imé'thoxy-benzyl idène)-9-oxo-1,2,3,9-tetra-

hydro-pyrrol o, 2-, 1-b 7 qui nazol i n-6-Y 17-ami no-oxoacétate.

d'éthyle, P F 264-26711 C; N ylidne)-9-oxo-1, 3,9-t

-/3-( 3,5-dimethoxy-benz e 2 etra-

hydro-pyrrolo C-'), 1-jjqui na zol in-6-y 17 ami no-oxoace/tate d'éthyle;

N-/3-( 2,4-diméthoxy-benzyl idene)-9-oxo-1,2, 3,9-tétra-

hydro-pyrrolo,ú 2-, 1-jjquinazol in-6-yj ami no-oxoace-tate d'éthyle W,

N-Z 3-( 3,4,-5-trimethoxy-benzyl idène)-9-oxo-1,2,3,9-

-tétrahydro-pyrrolo,C 2,1-ljq inazol in-6-yj 7-amino-oxo-

acétate d'éthyles, P F 285-288 OC;-

N-/3-( 2,3,4-tri m'thoxy-benzylidne)-9-oxo-1,2,3,9-

-tétrahydro-pyrrolo, 2,1-ljquinazolin-6-y 17-amino-oxo-

acétate d'éthyle

N-/ ( 2-'thoxy-1-m thoxy-benzylld'ne)-9-oxo-1,2, 3,9-

-tetrahydro-pyrrolo, 2,1-ljquinaz'olin-6-y L/-amino-oxo-

ac'étàte d'éthyle î N-/ ( 2,3-diéthoxy-benzylid%ne)-9-oxo-1,2,3,9-t'

_ 3 e etra-

hydro-pyrrol O ú 2-1 1-b 7 qui na zol in-6-y 17-ami no-oxoacétate d'éthyle 9 P F 174-1770 C;

N-/3-( 2-propoxy-benzyl i dene)-9-oxo-1, 2, 3,9-tetrahydro-

-pyrrolo, 2-,l-h 7 quinazolin-6-y 17-amino-oxoacétate d'éthyle

N-1-3-( 3-propoxy-benzyl idene)-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrrol o,ú 2-, 1-ljqu i nazo 1 i n-6-y 17-ami no-oxoacétate

d'éthyle; -

25319 5 7

2531957

N-, 3 ( 4-propoxy-benzyl idene)-9-oxo-1, 2, 3,9-tetrahydro-

-pyrrol oji, 1-gqu i nazol î n-6-yj-ami no-oxo acetate-

d 1 éthyle

N-1 e e -9-oxo-1,2,3,9-tetra-

3 ( 2 i sopr,,op oxy-b N zy 1 i d 'ne) yh dro-pyrrol O j 2, 1- 7 quinaz Ol i n-6-y-j-ami no-ox Oa Cétate d#ëthyle N-/ ë' -9-oxo-1,2 f 3,r 9-t

3-( 3-isopropoxy-benzylid ne) etra-

hydro-pyrrol o/2,'1- b/qui nazol i n-6-yî/ ami no-oxoacet ate d'éthyle

N-/-3 ( 4 i sopropoxy-benzyl i'd-ene)-9-oxo-1, 2, 3, 9-te-tra-

hydro-pyrrol o/2, 1- /qui nazol i n-6-y 17-ami no'-oxoacétate dtéthyle

N-/-3-( 3,4-dichloro-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tetra-

hydro-pyrro 1 o C 2, 1-h 7 qu i nazo 1 i n-6-y 17-ami no-oxoacétate d'éthyle

N-/3-( 2,4 dichloro-benzylidene)-9-oxo-1,12,3,9-tetra-

hydro-pyrrol o/2, 1- b/qui nazol i n-6-y L/-amino-oxoacet, ate d'éthyle P F 244-246 'C;

N-/ ylid\ne)-9-ox té-tra-

_ 3-( 2,6-dichloro-benz e o lï 2 â,3,,9-

hydro-pyrrol o/2, 1-/qu i nazol i n-6-yî/-ami no oxoacet ate dféthyle, P F 234-237 'C;

N-,L 3 WN, N-d i methyl ami no-benzy 1 i dene)-9-oxo-1, 2, 3,9-

-ttrahydro-pyrrolo, 2,1-b 7 quinazol in-6-yj-amino-oxo-

acetate dtéthyle-;

N-/3-( 2-méthyt benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9 té'trahydro-

-pyrrol o/2, 1- b/qui na zol i n-6-y L/ amino-oxoacé-Uque, P.F 235-240-C déc;

N-13-( 3-methyl-benzylidè'ne)-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrrolo C 2,1-gquinazolin-6-y_j-amino-oxoacétiqu%

P.F 232-235 "C;

N-i-3-( 4-méthyl-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-' -pyrrol o, 2-, 1/qu i nazo 1 i n-6-y L/-ami no-oxoacétique, P.F 253-256 "Cil

N-/3-( 2-méthoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrro 1 o C 2, 1-ljqu i naz 01 i-n-6-y 17-ami no-oxoacétique,

P.F 246-248 OC;

i dene -oxo-l, 2, 3,9-tetrahydro-

-benzoïque

2-IN- 3-( 4-méthoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9 te-tra-

hydro-pyrrolo,ú 2-,l-h 7 quinazolin-6-y 17-aminocarbonyll-

-benzoque

37 2531957

N-,ú 3 ( 2,-3-dimethoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9 -C etra-

hydro-pyrrolo/2, 1- /qui nazol i n-6-y_L/-ami no-oxoa-céti que,

P F 253-25511 C;

N-Z 3-( 3,4-dimthoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrol oji, 1-h 7 qui nazol i n-6-yj-ami no-oxoacéti que' P.F 2502600 C déc;

N-Z 3-( 2-méthoxy-3-e"thoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-

-.t etrahydro-pyrroi o Z 2, 1-/qui nazol in-6-y L/ami no-

-Oxoacétique, ' P F 228-230 c C déc; N-J lid"'e)-9-oxo-1,2,3,9-t'

_ 3-( 2,5-dimêthyl-benzyen etra-

hydro-pyrrol oji, 1-gqu i nazo i n-6-yî/ami no-oxoacét i que P.F 3473490 c;

N-/ 3,9-te/tra-

3 ( 2, 4-d i méthyl -benzyl i dè"ne)-9-oxo-1, 2-

hydro-pyrrol q J-1 1-b 7 quina-zolin-6-yl/-amino-oxoacétique

N-/3-( 2-éthoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-te"trahydro-

-pyrrol o/2, 1- b/qui nazol i n-6-y L/-ami no-oxoaceti que,

P.F 215-22011 C;

N-/-3 ( 3-éthoxy-benzy 1 i dene) -9-oxo 1, 2, 3, 9-t etrahydro-

-pyrrolo,ú 2-,l-b 7 quinazoine-6-Y 7-amino-oxoacétique,

P.F 238-24 O'C;

3 ethoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro -pyrrolo, 2,1-b 7 quinazolin-6-y j-amino-oxoacetiquep P.F 240-245 'C dec -;

38 253195 7

N-ú 3 ( 4-chloro-benzyl ide\ne)-9-oxo-1,2,3,9-ttrahydro -pyrrol o C 2, 1/quinazolin-6-y L/-amino-oxoacétique,

P.F 226-229 'C;

N-/ ne)-9-oxo 1, 2, 3,9-t

3-( 3-chloro-benzylide etrahydro-

-pyrrolo, 72, I-Ijquinazol in-6-yj-amino-oxoacetique,

P.F 236-240 'C;

3-( 2,3,4-trim"thoxy-benzyl id"ne)-9-oxo-1,2,3,9-

e

-tetrahydro-pyrrolo Z 2,1- 12,/quinazol in-6-y L/-amino-

-oxoacet' i,que N-/ ( 2,4-dimethoxy-benzyl idne)-9-oxo-1,2,3,9-t

3 etra-

hydro-pyr o oj, 1-h 7 quinazoli y 17-amino-oxoac Et ique

N-/ 3-m/thoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-

_ 3-( 2-éthoxy-

-tétrahydro-pyrrol oj, 1-h 7 quinazol in-6-yj-ami no-

-Oxoacét ique

N-À 3-( 2,3-diéthoxy-benzyl idene)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrro 1 o C 2, 1-,/quinazol in-6-y_L/-amino-oxoacetique,

P.F 220-222-C;

N-1 xo-1,2,3,9-t"trahydro-

3-( 2-propoxy-benzylidene)-9-o e -pyrroloi 2-,l-h 7 quinazo'lin-6-yi 7amino-oxoacétique

N-/-3-( 3-propoxy-benzyl idne)-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrrol o,ú 2-, 1-b 7 qu i na zo 1 i n-6-y e _j-amino-oxoac'tique

N-,ú 3 ( 4-pr opoxy-benz y l idène)-9-oxo-1,2,3,9-t et r ahydro-

-pyrrol o/2, 1-/qui na zol in-6-y L/ ami no-oxoaceti que;

N-/3-( 3,4 r-di ch l or o ben zyl ide\ne)-9-oxo-1,2,3,9-tei'tra-

hydro-pyrrol oji, 1-gqui na zol i n-6-yi 7-amino-oxoacedtique

N-Z 3-( 2,4-dichloro-benzylide%ne)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo, 2-,l-jquinazolin-6-Y i-amino-oxoac-étique

P.F: 205-215 'C déc;-

N-/ ylid"e)-9-oxo etra-

3-( 2,6-dichloro-benz en 1,2,3,9-t' hydro-pyrrolo, 2-,l-gquinazolin-6-y L/-amino-axoacétique

PT 222-226 OC;

N-Z 3-( 3, 5-d i méthoxy-benzyl i dene)-9-oxo-1, 2, 3,9-tetra-

hydro-pyrroloji, 1-ljquinazol in-6-y_j-amino-oxoacétique

N-/-3 ( 2 i sopropoxy-benzy 1 i dne) -9-oxo 1, 2, 3, 9-tétra-.

hydro pyrrolo/2, J- 2/qui nazol i n-6-y L/-ami no-oxoacet i que

N-D ( 3 i sopropoxy-benzy 1 i dene) 9-oxo 1, 2, 3, 9 tétra-

hydro-pyrroloú 2-,l-ljquinazolin-6-yi 7-amono-eoxoacétique

N-/ -9-i oxo-1, 2, 3 " 9-tetra-

3 ( 4 i sopropoxy-benzy 1 i dene hydro-pyrro 1 o C 2-, 1-jjqu i nazo 1 i n-6-yî/-ami no-oxoacét i que

253 1 9 5 7

N-, 3 ( 3,4-m'éthylênedioxy-benz-lidène)-9-oxo-1,2,3,9-

-tetrahydro-pyrrolo/2,1- l I/quina olin-6-y 17-amino-

-oxoacétique, P P 225-229 'C;

N-1 etrahydro-

3-( 4-nitro-benzylidène)-9-oxo-1,2; 3,9-t' -pyrrolo, 2-,I-É/-quinazolin6-y_j-amino-oxoac'éti-que

N-Z 3-( 4-amino-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-t'étrahydro-

-pyrrolo 52,1- 7 quinazolin-6-y È e _L/-amino-oxoac'tiqu th'yl-benzyl idne)

N-/3-( 3-trifluorome e 9-oxo-1,2,3,9-

-tétrahydro-pyrrolo/2,1- l I/quinazolin-6-yl/-amino-

-oxoacët i que j ' P F 250-265 'C déc;

N-/ -dimethoxy-benzylide%ne)-9-oxo-1,2 A r a -

_ 3-( 2,5 3,9-t y _j-ami no-oxoacet-dro-pyrro 1 o,ú 2-, 1-ljqu i nazo 1 i n-6y que P ' F 238-2430 C dec;

N-/3-( 3,4,5-triméthoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-

cetrahydro-pyrrolo/2,1- /quinazôlin-6-y_j-amino-

-oxoacé-tique, P F 221-225 OC; N-/-( 4-m " lid Il ne)-9-oxo-l,,2 3 9-t"

_ 3 ethoxycaïrbonyl-benzy e etra-

hydro-pyrro 1 o,ú 2, 1-h 7 qu i nazo 1 î n-6-y_j-am i no-oxoace-tique 1

P P 282-285 'C;

U-/-3-( 4-carboxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-t Arahydro-

-pyrro 1 o/2, 1- l,/qu i nazo 1 i n-6-y L/-am i nooxoacèt i que P F-240250 "C déc et

1 %

N-/3-( 4-NN-dimethylamino-benzyl idene)-9-oxo-1,2,3,9-

-.t etrahydro-pyrrolo/2, 1-Wquinazol in-6-y L/-amino-

-Oxoacet i que.

253195 7

Exemple Z

En procédant de la manîère décrite à ltexemple 2, mais en utilisant les

6-amino-3-(substituê) -benzyli dène-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrrolo, 2,l-h 7 quinazoline-9-ones Appropriées on a pu préparer les acides qui suivent

N-Z-3-( 3-mé'thyl -ben zyl'i dene)-9-oxo-1, 2, 3,9-te"tr ah ydro-

-pyrrol o, 2-, 1- 7 quinazo I in '6-j'/-ami nocarbony 1 -acêt i que

N-/3-( 4 -éthoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-±étrahydro-

-pyrro 1 oj, 1-1 -/qu i nazo 1 i n-6-yl/-ami nocarbony 1 -acét i que

N-/3-( 4-m'éthyl-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-titrahydro-

-pyrro 1 oj, I-h 7 qu i nazo 1 i n-6-Y L 7-ami hocarbony 1 -ac A, i que

N-/ e etrahydro-

3-( 2-m'é-thoxy-benzylid'ne)-9-oxo-1 '2,3,9-t" -pyrrolo 2,l-h 7 quinazol in- 6-Y 17-aminocarbonyl-ac,;-ti-clue

N-Z 3-( 3-méthoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrrolo 2-,I-gquinazol in-6-y L/-aminocarbonyl-ace-ti que

N-Z-3-( 4-m'éthoxy-ben-ylid'ène)-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-

-pyrrolo, 2-,l-h 7 quinazol in-6-yj-aminocarbonyl-acéti que

N-/3-( 4-chloro-ben"'zylidene)-9-oxo-1,2,3,9-t-trahydro-

-pyrro 1 o, 2-, 1-gqu i nazo 1 i n-6-y L/-am i nocarbony 1 -ac Et ique

253195 7

N-, 3 ( 2,6-dichloro-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrroloj 2-,l-b 7 quinazolin-6-y j-aminocarbonyl-

-acétiqme;

N-J ( 2,3-diméthoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3-9-tëtra-

-3- hydro-pyrro 1 oji, 1-jqu i nazo 1 i n-6-yj-am i nocarbony 1 - -acéti que

N-/3-( 2,5-dimethoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tàra-

hydro-pyrrolo/2,1-1 /quinazolin-6-y 17-aminocarbonyi-

-acétique

3-t N- 3 ( 3-méthyl-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo 2-11-ljquinazolin-6-y 17-aminocarbonyl-

-propanrot'que

3- N-, 3 ( 4-éthoxy-benzylide%ne)-9-oxo-1,2,3,9-tetra-

hydro-pyrrolo/2,1-j nazolin-6-yi 7-aminocarbonyli-

-propanol que; -

3-N- 3 ( 4-m'éthyl-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-ttra-

hydro-pyrrolc>/2,1-1 1/quinazolin-6-yi 7-aminocarbonyl%-

-propanot que

e etra-

3-N-,j 7-( 2-méthoxy-benzylidne)-9-oxo-1,2,3,9-t'

hydro-pyrro 1 ol 2-, 1-gqu i nazo 1 i n-6-yj-ami nocarbonylj-

-propanotque

3-N-, 3 ( 3-m'éthoxy-benzylid'è'ne)-9-oxo-1,2,3,9-tetra-

hydro-pyrrolo/2,l-b 7 quinazolin-6:yi 7-aminocarbonyil-

-propanorque

25319 5 7

3-N-, 3 ( 4-mé'thoxy-benzylid'ène)-9-oxo-1,2,3,9-t'-tra-

hydro-pyrrolo, 2-11-ljqyinazolin-6-y -

_L/-ami nocarbo nyli-

-propanol' que

3-N-, 3 ( 4-chloro-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrroi oji, 1-iiqui nazol i n-6-y L/-ami nocarbony 13-

-propanorque; -

3-N- 3 ( 2,6-dichloro-benzylid'ène)-9-oxo-1,2,3,9 t Etra-

hydro-pyrrolo, 2-,l-ljquinigzolin-6-y j-aminocarbony I -propanol que;

(E)-3-N- 3 ( 3-me/thyl-benzylide\ne)-9-oxo-1,2,3,9-té+,ra-

hydro-pyrrolo 2-,l-ljquina olin-6- y j-aminocarbonyi 1-2-

-propënol' que

(E)-3 i-N-, 3 ( 3-éthoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3 9-tétra-

hydro-pyrrolo,ú 2-,l-b 7 quinazolin-6-y_j-aminocarbonyl >-2-

-propénoique

(E)-3- N-, 3 ( 4-mé'thyl-benzylid\ene)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo 2-,l-t-jquinazolin-6-y 17-aminocarbonyl'-2 -

-propénoïque

(E)-3-N-, 37-( 2-rnéthoxy-benzylid'ène)-9-oxo-1,2,3,9-té'tra-

hydro-pyrrolo 2-,l-ljquinazolin-6-y 17-aminocarbonylj-2-

-propénoique

(E)-3- N- 3 ( 3-m'é'thoxy 7 benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo 2-,l-ljquinazolin-6 2-

Yî/_aminocarbony I -propénol'que

253195 7

(E)-3-i N 3-( 4-m'éthoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2-,13,9- t etra-

hydro-pyrrolo, 2-,l-ljquinazolin-6-yl/ aminocarbonyl 2-

-propeno 7 que

* (E)-3--N- 3-( 3-chloro-benzylide%ne)-9-oxo-102,3,9-te"tra-

hydro-pyrrolo/2,1- l I/quinazolin-6-y L/-aminocarbonyl 1-2- -propenol'que

( 0-3 {N- 3 ( 4-chloro-benzylidene)-9-oxo-1,2,1 3,9-tétra-

hydro-pyrroloú 2,1-ljquinazolin-6-y j-aminocarbonyt-2-

-propénol-que;

(E)-3-N-, 3 ( 2,6-dichloro-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-

-tetrahydro-pyrrol oj, 1-jjqui naz-ol i n-6-yj-ami nocar-

bony 2-propénotque.

(E)-3-IN-,ú 3 ( 4-e"thoxy-benzylid'ène)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo, 2-,l-h 7 quinazolin-6-y L/-aminocarbonyij-2-

-propénorque;

(E)-3-JN-ú 3 ( 2-chloro-benzylid%ene)-9-oxo-'1,2,3,9 té-tra-

hydro-pyrrolo Z 2-,l-ljquinazolin-6-y j-aminocarbony 13-2-

-propëno que

2-IN-C 3-( 3-méthyl-benzylid"ëne)-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

' -pyrroloj 2,1-b 7 quinazol in-6-y 17-aminocarbonyll-propanoïque;

2-i N-,ú 3 ( 4-éthoxy-benzylid%ene)-9-oxo-1,2,3,9-tàrahydro-

-pyrrolo/2,1- l I/quina ol-in-6-yi 7-aminocarbonyi-propanoîque

2-SN- 3 ( 4-méthyl-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

L -pyrrolo, 72, 1 -jjqu i nazo 1 i n-6-yj-ami nocarbony propano rq Ue

2- N-, 37-( 2-m'éthoxy-benzylid'ène)-9-oxo-1,2,3,9-te"tra-

hydro-pyrrolo, 2,1-gquinazol in-6-y 17-aminocarbonyll- -propano Irque

2-SN- 3 ( 3-methox-benzylid\ene)-9-oxo-1,2,3,9-ttra-

hydro-pyrrol'oÈ 2-, 1- 7 quinazolin-6-y_j-aminocarbonyli-' -propanolque

2-IN- 3 ( 4-mé-thoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-t"etra-

hydro-pyrrolo, 2-,l-ljquinazolin-6-y j-aminocarbonyl' -propano Iq Ue

2-t N-, 3 ( 2,6-dichloro-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-ttra-

hydro-pyrrolo/2,1-/quinazolin-6-y L/-aminocarbonyl-

-propanofque -,

2-t N-, 3 ( 4-chloro-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-t'étra-

hydro-pyrrolo 2-,l- 7 quina-zolin-6-y j-aminocarbonyll-_ -propanoique

2-IN- 3 ( 3-m'éthyl-benzylide%ne)-9-oxo-1,2,3,9-t'etra-

hydro-pyrrolo, 2-,l-ljquinazol in-6-yj-aminocarbonyl-

-2 rméthyl-propènolque

2-{N-, 3 ( 4-éthoxy-'benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo 2-,l-jjquinazolin-6-yi 7-aminocarbonyti-

-2-méthyl-propanoîque ';

253195 7

2-N-j_-( 4-méthyl - benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-

-pyrrol o, 2-,l-b 7 quinazol in-6-yj-aminocarbonyli-2-methyl-

-propanc Xque

2-f N-/ -( 2-méthoxy-benzylid'èhe)-9-oxo-1,2,3,9-tetra-

hydro-pyrrol o, 72, 1-jjqui nazol i n-6-y L/-ami nocarbonyl 1-2- _Mëthylpropano Ique;

2-t N-,C 3-( 3-mé'thoxy-ben'zyl idene)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrro 1 o C 2, 1-jjqu i nazo 1 i n-6-yj-am i nocarbony I-2-

-méthyl-propanoique;

2-N- 3 ( 4-rnéthoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo, 2-,l-ljquinazolin-6-y j-aminocarbonyli-2-

-methyl-propanoue

2-JN-, 3 _-( 2,6-diàhloro-benzyl idene)-9-oxo-1,2,3,9-té'tra-

hydro-pyrrol oji, 1-jjqui nazol i n-6-yj-ami nocarbonyl -2-

-méthyl-propanoique;

2-IN- 3 ( 4-chloro-benzylidene)-9-oxo-1,2, 3,9-tétrahydro-

-pyrro 1 o, 2-,, 1-ljqu i nazo 1 i n-6-yj-am i nocarbony 1 1-2-meeth y 1 -

-propanoique.

2 53 19 5 7

Exemp 1 e 8 En procédant d'une manière analogue à celle d'crite àl'exemple 3, mais en utilisant les

6-amin'oqsubstitué) benzylidène-1,2,3,9-t' rahydro-

pyrrolo Z 72,l-h 7 quinazoline-9-ones approp riées, on a pu préparer les acides qui suivent

2-IN-'3 ( 3-méthyl-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-t"etra-

hydro-pyrroic, 2,1-jjquinazolin 6-yj-aminocarbonyll-

-benzoique;

2-N-,ú 3 ( 3-éthoxy-benzylid'ène)-9-oxo-1,2,3,9-té'tra-

hydro-pyrrolo Z 2,1- l I/quinazolin-6-y L/-am inocarbonyli-

-benzoïque

2-N-Z 3 ( 4-méthyl-behzylidène)-9-oxo-1,2 e 3,9-té O tra-

hydro-pyrrolo, 2-,l-jquinazolin-6-y L/-aminocarbony 13-

-benzo 7 que;

2-N-ú 3 ( 2-m'éthoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo/-2,1- h/quinazoin-6-y L/-am-inocarbonyli-

-benzoïque

2-(N- 3 ( 3-méthoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo 2-11-ljquina'zolin-6-y_V-aminocarbonyli-

-benzoïque

2-IN- 3 ( 4-m'éthoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tetra-

hydro-pyrrolo,ú 2-,l-h 7 quinazolin-6-y 17-aminocarbonyll-

-benzoque

2-IN-Z 73-( 4-'éthoxy-benzylidene)-9-oxo-lê,2 j,3,,9-te-tra-

hydro-pyrro-lo/il-b 7 quinazolin-6-yi-aminocarbonyli-

-benzo'tque; -

M 3 'l 9 5 7

2-{N-, 3 ( 4-chloro-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tetra-

hydro-pyrroioÀ 27,1- 7 quinazolin-6-Y L/-aminocarbonyi-

-benzoïque

cis-2-j N-À 3-( 3-méth yl-benzyt idene)-9-oxo-1, 2, 3,9-tétra-

hydro-pyrrolo, 2,1-gquinazolin-6-yj-aminocarbonyli-1- -Cyc 1 ohex-4-%enecarboxy 1 ique

cis-2-JN'-,ú 3 ( 3-e"thoxy-benzylidene-9-oxo-1,2,3,9-té'tra-

hydro-pyrrolo/2,1- l I/quinazolin-6-y L/-'aminocarbonyli-i-

-cyclohex-4-enercarboxyl i que

cis-2-N-,ú 3 ( 4-mét-hyl-benzylidëne)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo/2,1- l I/quinazolin-6-y L/-aminocarbonyl-1-

-cyclohex-4-ene-carboxyl ique;

cis-2-IN- 3 ( 2-méthoxy-be-nzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrol oj-, I-Ijqui nazol i n-6-yj-ami nocarbonyl-1-

-cyclohex-4-ène-carboxylique

cis-2-JN-, 37-( 3-méthoxy-benzylidéne)-9-oxo-1,2,3,9 tétra-

hydro-pyrrol o Z 2, 1- b/qui nazol i n-6-y L/-ami nocarbonvl -cyc 1 ohex4-é%ne-carboxyl i cpe

cis-2-{N- 3 ( 4-méthoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-t,é'cra-

hydro-pyrrolo/2,1- b/quinazolin-6-yl/-aminocarbonylj-i-

-cyc 1 ohex-4-ène-carboxy 1 ique;

cis-2-IN- 3 ( 4-'éthoxy-benzylid%ene)-9-oxa-1,2,3,9-té-tre-

hydro-pyrroi o, 2, 1-?jqu i nazol i n-6-y L/-ami nocarbonyl -cyclohex-4ene-carboxylicpe

cis-2-1 3-( 4-chloro-benzylidne)-9-oxo-1,2,3,9-te-tra-

hydro-pyrrolo 2,1-ljquinazol-in-6-y j-aminocarbonyl-1-

-Cyc 1 ohex-4-ene-carboxyl ique.

253195 7

Exemple 2

En-procédant d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 4 et 5 mais en utilisant les

6-amino-3 (,ubstitué) benzyl idène-1 2,3,9-tétra-

hydro-pyrro 1 o,ú 2-, 1-jqu i nazo 1 i n& 9-ones a ropriées, on a pu préparer les acides qui suivent o.

(Z)-3-IN-, 3 ( 3-mé-thyl-benzylid\ene)-g-oxo-1,2,3,9-t'étra-

bydro-pyrrolo 2-,l-gquinazolin-6-y j-aminocarbonyl-2-

-propénot'que

(Z)-3- N- 3 ( 3-'éthoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo 2-11- b 7 quinazolin-6-yj-aminocarbohyl-2-

-propénoïque;

(Z)-3-{N- 3 ( 4-methyl-benzylidéne)-9-oxo-1,2,3,9-té-tra-

hydro-pyrrolo 2-,1-1 jquina zolin-6-y j-aminocarbonyll-2-

-Propenoïque

(Z)-3-4 N-, 37-( 2-méthoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo/2,1-/quinazolin-6-yî/-aminocarbonyl-2-

-Propénoïque

(-Z)-3-f N-, 3 ( 3-méthoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,30 '9-tétra-

hydro-pyrrolo, 2-,11-ljquinazolin-6-yj 7-aminocarbonyil-2-

-propéno Ique

(Z)-3-N-, 3-( 4-mé-thoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo 2-,l-b 7 quinazolin-6-y 17-aminocarbonylj-2-

-propé no tque

W-3-t N-, 3-( 4-éthoxy-benzyl idene)-9-oxo-1,2,3,9-té'tra-

hydro-pyrrolo 2-,l-b 7 quinazolin-6 '-yj-aminocarbonyl?-2-

-propenoique

253195 7

(Z)-2-i N-, 3 ( 2,6-dichlor P-benzyl idè"ne)-9-oxo-1,2,3,9-

tetrahydro-pyrro 1 o 2-, 1-iiqu i nazo 1 i n-6-y L/-ami nocar-

bonyli-2-propéneique

(Z)-3-JN-, 3-( 3-chloro-benzylide"ne)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo 2-,l-jjquinazolin-6-y-j-aminocarbonylj- -2-propé'nol'que;

(Z)-3-IN-,ú 3 ( 4-chloro-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-te"tra-

hydro-pyrrolo, 2-,I-Ijquinazolin-6-y j-aminocarbonyli-

-2-propé'nolque;

(Z)-3-JN-, 3 ( 2-chloro-benzylidene)-9-oxo-l,-2,3,9-tëtra-

hydro-pyrrolo, 2-,l-ljquinazolin-6-Y i-aminocarbonyli-

-2-propénol'que;

(Z)-3-JN-, 3 ( 2-méthyl-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-t'étra'-

hydro-pyrrolo 2,1-ljquinazolin-6-y_j-aminocarbonyli-

-2,3-dichloro-2-propéno 7 i,que

(Z)-3-IN-, 3 ( 3-méth Yl-benzylidèn-e)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo/2,1-,/quinazolin-6-y L/-aminocarbonyi 3-

-2,3-dchloro-2-propé'no'tque

(Z)-3-JN-, 37-( 4-méthyl-benzy-lidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo/2,1-b/quinazolin-6-y L/-aminocarbonyl-

-2,3-dichloro-2-propénoîque; -

(Z)-3-{N-, 3 ( 2-méthoxy-benzylid"ène)-g-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo 2-,1-jjquinazolin-6-y j -aminocarbonylj-

-2,3-dichl oro-2-propénoi que;

2 53 1 9 5 7

(Z)-3-JN-/3-( 3-methoxy-benzylidene)-9-ôxo 1,2,3,9-têtra-

hydro-pyrrol oj, 1-gqui na zol i n-6-y_j aminocart)on y 13-

-2,3-dichloro-2-propéno:tque

(Z)-3-IN-/3-( 4-me-thoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-ttra-

hydro-pyrrolo 2-,l-ljquinazolin-6-y-j-aminocarbonylj- -2,3-dichloro-2propenoîque

CZ)-3-JN-, 3-( 4-fluoro-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrroi o 2, 1- /qui nazol i n-6-yl Lami nocarbonyl-

-2, 3-d i ch 1 oro-2-propénol que

(Z)-3-N-, 3 ( 2-dhloro-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo 2-,i-iiquinazolin-6-yi 7-aminocarbonyli-

-2, 3-d i ch 1 oro-2-propério i que;

(Z)-3-JN-, 73-( 2-éthoxy-3-méthoxy-benzylidene)-9-oxo-

-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo, 2-,l-b 7 quinazolin-6-y j-

-aminocarbonyl-2,3-dichloro-2-prope"noî que

(Z)-3-IN-, 3 ( 2,3-dié'thoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2-r 3 î 9-

-tetrahydro-pyrrolo, 2-,l-i'quinazo'lin-6-yl/-aminocar-

bonyll-2,3-dichloro-2-propénoî que

(Z)-3- N- 3 ( 3-chloro-benzylidé'ne)-9-oxo-1,2,3,9 tétra-

hydro-pyrrolo 2-,l-ljquinazolin-6-yj-ami-nocarbonyl-

-2,3-dichloro-2-propénoîque

(Z)-3-IN-'/3-( 4-chloro-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-te 'tra-

hydro-'Pyrrolo Z 27, l-b 7 quina olin-6-y j-aminocarbonyl)-

-2, 3-d i-ch 1 oro-2-propéno l que ';

253-1 9 5 7

(Z)-3-t N- 3 ( 3,4-methylenedioxy-benzylidene)-9-oxo-

-1,2,3,9-tetrahy O ro-pyrrolo, 2-, 1-jjqui 'na zol in-6-y L/-

-aminocarbonyll-2,3-dichloro-2-propénol'que;

(Z)-3-JN-, 3 ( 2-éthoxy-benzylide"ne)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo, 2-,l-ljquinazolin-6-y_j-aminocarbonyli- -2,3-dichloro-2prope"nolque

(Z)-3-{N-, 3 ( 3-éthoxy-benzylid%ene)-9-oxo-'1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo,ú 2-,l-b 7 quinazolin-6-Y-i-aminocar-bonylj -2,3-dichloro-2propénolque

(Z)-3-JN-, 3 ( 4 éthoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9 tétra-

hydro-pyrrolo/2,1- l I/quinazolin-6-y_L/-aminocarbonyl)-

-2,3-dichloro-1-propénoîque

(Z)-3-N-,C 3-( 2,6-didhloro-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-

-tétrahydro-pyrrolo, 2-,1-ljquinazolin-6-Y 17-aminocar-

bonyli-2,3-dichloro-2-propénoïque (z)-3-JN-/ -dichloro-benzylidene)-9-ôxo1,2

3-( 3,4 3,9-

-té-trahydro-pyrrolo'2-,l-Wquinazolin-6-yl/-aminocar-

bonyl-2,3-dichloro-2-prop'énol'que (z)-3- N-/ nzylidne)-9-oxo-1,2,3,9-t'

_ 3-( 4-nitro-be e e-tra-

h'ydro-pyrrolo, 2-11-ljquinazolin-6-Yi-aminocarbonyli-

-2,3-dichloro-2-propénoîque;

(Z)-3-{N-, 3 ( 4-amino-benzylid%ene)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo, 2-,l-jquinazolin-6-y L/-aminocàrbonyli-

-2,3-dichloro-2-propeenoîque; -

53 2531957

(Z)-3-JN-, 3 ( 2-propoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9 tétra-

hydro-pyrrolo/2, 1- l I/qui na zol in-6-y L/ aminocar bon y 12,3-

-dichloro-2-propénotque; (z)-3-{N 9-oxo-1,2,3,9-t'

-/-3( 3-propoxy-benzylidène) etra-

hydro-pyrrol-o, 2-,-l-ljquinazolin-6-yj-aminocarbonyl-2,3- -dic'hi-oro2-propé'nolque;

(Z)-3-IN-,C 3-( 4-propoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrrolo, 2,1-ljquinazolin-6-y L/-aminocarbonyl-2,3-

-d i ch 1 oro-2,pr opéno î que

(Z)-3-IN-, 3 ( 2-i'sopropoxy-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-

-têtrah yd ro-pyrro 1 oj, 1-jjqu i na zo 1 i n-6 Y_j am i nocar-

bonyil-2,3-dichloro-2-propenotque

(Z)-3-IN-, 3 ( 3-isopropoxy-benzylidne)-9-oxo-1,2,3,9-

-tetrahydro-pyrrolo, 2,l-h 7 quinazol-in-6-y_j-aminocar-

bony 13-2,3-dichloro-2-propénotique;

(Z)-3- N-, 3 ( 4-isopropoxy-benzylidène)-9-'oxo-1,2,3,9-

-tetrahydro-pyrrolo/2,1- l I/quinazolin-6-yi 7-aminocar-

bony 13-2,3-dichloro-2-prop'éno'rqẻ

(Z)-3-f N-, 3 ( 2,4-dichloro-ben'zyîidène)-9-oxo-1,2,3,9 -

-tétrahydro-pyrrolo/2,1- /quinazolin-6-y L/-aminocar-

bonyl-2,3-dichloro-2-prop'énotque

(Z)-3-IN-, 3 ( 2-mé-thoxy-3-é'thoxy-benzyl idè"ne)-9-oxo-

-1,2,3,9-tétrahydro'-pyrrol o 52, 1-iquinazol in-6-yl/-

-aminocarbonyl-2,3-dichloro-2-propé'noî que

(Z)-3- N-L 3:( 3-trif luorométhyl-benzylidène) -9-oxo 1 2,3,9-

tétrahydro-pyrrolol 2,1-blquinazolin-6-yil-aminocarbôny,-

2,3-dichloro-2-propénoique;

(Z)-3-lN ( 3-benzyl'idène-1-méthyl-9-oxo-1 2,3,9-tétrahydro-

pyrrolo C 2,1-blquinazolin-6-ylî-aminocarbony 2,3-dichloro-

-2-propénoique;

253195 7

(Z)-3-JN-/3-( 3-NN-diméthylamino-benzylidene)-9-oxo-

-1,2,3, 9-té-trahydro-pyrrolo Z 27,1-gquinazolin-6-Y 17-

-aminocarbonyli-2,3-dichloro-2-propenol'que

(Z)-3-{N-,C 3-( 2,3,4-trim'éthoxy-benzylid'è'ne)-9-oxo-1,2,3,9-

-tétrahydro-pyrrolo, 2,1-ljquinazolin-6-y_ 17-aminocar- bonyll-2,3dichloro-2-propénot'que;

(Z)-3-IN-É 3 ( 3,4,5-triméthox-y-benzylidene)-g-oxo-1,2,3,9-

-tétrahydro-pyrro 1 oú 2, 1-b 7 qu i nazo 1 i ne 6-y_j-ami nocar-

bonyl 3-2, 3-d i ch 1 oro-2-propénot que;

(Z)-3-t N-ú 3 ( 2,3-dim'éthoxy-benzylid"ène)-9-oxo-1,2,3,9-

-te-trahydro-pyrroi-o/2, 1- l I/qu i nazol i n-6-y L/-ami nocar-

bonyil-2,3-dichloro-2-propénoîque;

(Z)-3-IN-Z 3 ( 3,4-dim'éthoxy-benzylid'è'ne)-g-oxo-1,2,'3,9-

-ttrahydro-pyrroio'2-,l-h 7 quinazolin-6-y 17-aminocar-

* bonyil-2,3-dichloro-2-propénoîque;

(Z)-3-JN-Z 3 ( 2,-5-dim Ethoxy-benzyl idene)-9-oxo-1,2,3,9-

-t'étrahydro-pyrrbio/2,1- /quinazolin-6 yl/-aminocar-

bonyll-2,1,-dichloro-2-propénorue

(Z)-3-N-Z 3 ( 2,4-diméthoxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-

-tétrahydro-pyrrolo/2, 1- l I/quinazolin-6-y -aminocar-

bonyli-2,3-dichloro-2-prope"noltlue;

(Z)-3-JN-,C 3-( 3,5-diméthoxy-benzyl idène)'-9-oxo-1,2,3,9-

-cetrahydro-pyrroi o/2, 1- l I/qui nazol in-6-y_L/-ami nocar-

bony 13-2,3-di chi oro-2-propènot,-que; -

(Z)-3-IN-l 3-( 2,, 5-diméthyl-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-

tétrahydro-pyrrolol 2,1-blquinazolin-6-yll-aminocarbonyli-

2,3-dichloro-2-propénol:que; et

(Z)-3-IN-l 3-( 2 4-diméthyl-benzylidène)-9-oxo-1 p 293 p 9-

tétrahydro-pyrrolol 2,1-bl quinazolin-6-yll-aminocarbonyll-

2,3-dichloro-2-propénorque.

2531957

EXEMPLE 10

On a dissous du 3-ZN-( 3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-

tétrahydro-pyrrolo 2, 1 -b 7 quinazolin -6-yl)-aminocarbonyl 7-

benzoate de méthyle ( 0,85 g) dans du diméthylformamide ( 40 ml) et on a a Jouté la solution à une suspension à 50 % de Na H ( 0,18 g) dans du diméthylformamide ( 5 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on l'a fait réagir sur de l'iodure de méthyle ( 0,54 g) à la température ambiante pendant 17 heures On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on l'a ensuite acidifié à l'aide d'acide acétique; on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a purifié par passage dans une colonne de flashing en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle 3:1 comme éluant Une purification plus

poussée dans de l'éther isopropylique a donné le 3-LN-méthyl-

N-( 3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo Z, 91 -b 7 quinazolin-6-yl)-aminocarbony 17 benzoate de méthyle, P F. -202 C ( 0,42 g), que l'on a dissous dans du diméthylform -amide ( 20 ml) et traité par une solution aqueuse à 5 % de

Na OH ( 3,6 ml) à la température ambiante pendant 2 heures.

On a séparé le précipité formé, à savoir le 3-LR-méthyl-N-

( 3-benzylidène-9-oxo-1 2,3,9-tétrahydro pyrrolo L 2, 1 b 7 quinazolin-6yl)aminocarboxy 17-benzoate de sodium, Po F. > 300 C, par filtration et on l'a dissous dans de l'acide formique; on a dilué la solution avec de l'eau de façon à

obtenir un précipité que l'on a filtré et lavé à l'eau jus-

qu'à neutralité La cristallisation dans un mélange de

dichlorométhane et de méthanol a donné 0,2 g d'acide 3-l N-

méthyl-N-( 3-benzylidène-9-oxo-1 2,3,239-tétrahydra-pyrrolo

ú 2,1-b 7 quinazolin-6-yl)-aminocarbony 17-benzolque; P F 302-

304 C, NMR (CDC 13) 6 ppm: 3,38 (m) ( 2 H, protons C-2); 3,61 (s) ( 3 H, CH 3); 4,32 (t) ( 2 H, protons C-1); 7,14 (dd) ( 1 H, proton C-7); 7,32 (t) ( 1 H, proton C-5 benzoyle); 7,35-7,85 (m) ( 7 H, protons C-4 et C-6 benzoyle et phényle); 7,88 (ls) ( 1 H, -CH=); 8,00 (ld) ( 1 H, proton C-5) ; 8,13 (d) ( 1 H, proton

C-8); 8,15 <ls) ( 1 H, proton C-2 benzoyle).

25319 5 7

En procédant de manière analogue, on -a préparé les acides qui suivent

N-méthyl-N-( 3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrrolo/2,1- l I/quinazolin-6-yi)-amino-oxoacétique _'NMR (C-D C 13 - f 3 O (M-) ( 21 î,_ p-'r o -tons C-2), 3,4 5 (s) ( 3 H, CH 3), 4,28 (t) ( 2 H, protons C-1), 7,2-7,6 (m) ( 7 H, protons C-5 et C-7-et protons phényle), 7,85 (t) (JH, =c H-), 8,28 (d) ( 1 H, proton C-8);

N-ethyl-N-( 3-benzylidene-9-oxo-1,2,3,9-ttrahydro-

-P Yrr OIO, 72,1 _ -quinazolin-6-yi)-amino-oxoac"etique

N-benzyl-N-( 3-benzyl idene-9-oxo-1,2,3,9 té-trahydro-

-pyrro 1 OÉ 2, 1-gqu i nazo 1 i n-6-y 1) -ami no-oxoace"t i que

N-me-thyl-N-( 6-benzyl idene-11-oxe-6,7,8,9-tëtrahydro-

-11 H-pyrido 2-,l-ljquinazolin-3-yl)-amino-oxoacétique

N"m'étbyl-N-( 3-ben 7-ylidene 9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrro 10 l_l,I-Ijquinazolin-6-yl)-aminocarbonyl-acé'tique

3-/N-methyl-N-( 3-benz'yi id%ene-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-

-pyrrolo, 2,1- /qu i nazol i n-6-yl)-ami nocarbony_j-propa-

noïque;

M-3-J-méthyl-N-U-benzyl idene-9-oxo-1,2,3,9-tëtra-

hydro-pyrroloj, i -Ijquinazol in-6-,yl)-aminocarbonyi 7: -2-propenolque

N-dichlorométhyl-N-( 3-benzyl idene-9-oxo-1,2,3,9-tè-Èra-

hydro-pyrrol o/_ 2, 1- l I/qu i nazol i n-6-yl)-ami no-oxoaceft i que

25319 5 7

(Z)-3-N-dichlorométhyl-N-( 3-benzy I idene-9-oxo-1,2,3,9-

-tetrahydro-pyrrolo/2, 1- l I/quinazol in-6-yl)-aminocar-

bonyl/-2-propernolque

(Z)-3-/N-é'-thyl-N-( 3-benzyl idene-9-oxo-1,2,3,9-tétra-

hydro-pyrroloj, 1-ljquinazol in-6-YO-ami n'ocarbonyj-

-2-propêioque

(E)-3-/N-mé'thyl-N-( 3-benzyl idè"ne-9-oxo-1,2,3,9-t'etra-

hydro pyrrolo/2,1- /quinazol in-6-yl)-aminocarbonyi 7-

-2-propéno 7 que

2-j-mêt 'hyl-N-( 3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-

-pyrroio/2,1- l/quinazol in-6-yl)-aminocarbony L/-propa-

nolque (Z)-3-/N-méthy 1 N ( 3-benzy 1 i dène-9-oxo 1, 2, 3, 9-tetra

hydro-pyrro 1 o/2, 1- / qu i nazo 1 i n-,6-y 1 am i nocarbonyî/-

-2,3-dichloro-2-propéno 7 queo

EXMTLE 1 1

On a traité de l'acide 2-Zg-( 3-be Zizylîdène-9-oxo-1929 3 9-tétrahydropyrrolo-Zl 9 1 -amino carbony I 7 benzoïque, dissous dans du dîm 6thylformamide chaud ( 30 ml) par du Na HCO, ( 0,4 g) en solution dans un peu dveau, pendant minutes, à la température ambiante Après dilution à Veau glacée, on a séparé la précipité par filtration et on

lta lavé à l'eau de manîère à obtenir 198 g d 1 acîde 2-0-

( 3-benzylidène-9-oxo-1 2,3 9-tétrahydro-pyrrolo Zn, 1 b 7 quinazolin-6yl-aminocarbony 17 benzoate de sodium, P F > 3001 C.

58 2531957

En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent: cis-2-j R ( 3-benzylidène 9-oxo-1,2, 3,9-tétrahydro-pyrrolo

Z 2,1 i-b 7 quinazolin-6-yl)-amino carbonyi 7-1 -cyclohex-4-ène-

carboxylate de sodium, P F > 3000 C; (Z)-,3-LN-( 3-benzyli-

dène 9-oxo 1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo 12, 1-b 27 quinazolin-6-yl)-

amiinocarbonyi 7-2-propénoate de sodium,, P F > 2300 <>C.

EXEMPLE 12

On a chauffé de ltacide (Z)-3-LFN-( 3-benzylidène-9-oxo-

1,,2,3, 9-tétrahydro-pyrrolo Z 2, 1-b 7 quinazolin -6-yl)-aminocar-

bony 17-2-propénoique ( 1,922 g) dans du méthanol anhydre ( 190 mil) contenant de l'éthérate de trifluorure de bore ( 1,58 mil) à la température 'de reflux pendant 8 heures On a concentré le mélange réactionnel jusqu'à un petit volume s ous vide et on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau jusqu'à neutralité de façon à obtenir 11,1 g de (z)-3 (Zg-( 3-benzylidène-9-oxo-1,2 3,9tétrahydxro-pyrrolo ú 2,1 - b 7 quinazolîn-6 yl) aminocarbonyi 7-2propénoate de méthyle,

P.F 233-235 'C.

En procédant de manière analogue, on a prépare les composés qui suivent:

(Z) -3-LN-( 3-benzyl idene-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyr-

rolo/2, 1- /quinazolin-6-yl)-ami nocarbonyi/-2-prope-

2,5 noate d'éthyle; 3-/N-( 3-'benzylidn x-1239 ttrhdoprol 112, 1-t/qui nazol in-6-y I)-ami nocarbonyj L/-propanoate d'éthyle; 2 -LN-( 3benzylidn x-,,,-ttayr-yrl 112, j- /qui nazol in-6-yl)-aminocarbony j/ben=oate d.'éthyle et (z)-3-LN-( 3-benzy 1 èe 9 oo-,,,-'trhdopr

roilo L 2, 1-i/qui nazol in-6 yi)-aminocarbonyj /-2, 3-di-

chloro-2 propenoate d'éthyle.

EXEMPLE 13

On fait réagir de la 6-amino-3-benzylidène-1,2,3,9-

tétrahydro-pyrrolo/2,1-b 7 quinazoline-9-one ( 2 g) sur du chlorhydrate de chlorure de 3-pipéridinopropionyle ( 3,66 g) dans du diméthylacétamide ( 120 ml), en présence de pyridine ( 2,8 ml), à la température ambiante, pendant 18 heures On a ensuite dilué le mélange réactionnel à l'éther isopropylique

( 1 l) et on a dissous le précipité collant dans de l'eau.

Après neutralisation au Na 2 HPO 4, on a extrait la solu-

tion aqueuse par du chloroforme: l'évaporation de la phase organique sous vide jusqu'à siccité et la cristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol ont donné

1,9 g de 3-benzylidène-6-N-( 3-pip éridino-propanoyl)-amino-

1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo LZ, 1-b 7 quinazoline-9-one; Po F 230 234 C, NMR (CDC 13 + CF 3 COOD) ô ppm: 1,68 (m) ( 6 H; protons C-3, C-4 et C-5 pipéridinyle); 2,62 (m) ( 8 H; protons C-2 et C-6 pipéridinyle et -COCH 2 CH 2 Nc:); 3,72 (tt) ( 2 H, protons C-2); 4,22 (t) (protons-C-1); 7,28-7, 62 (m) ( 5 H, protons phényle); 7,62 (dd) ( 1 H, protons C-7); 7,80 (t) ( 1 H, -CH=);

7,90 (d) ( 1 H, protons C-5); 8,18 ( 1 H, proton C-8).

EXEMPLE 14

On a fait réagir de la 6-amino-3 =benzylidène-1,2,3,9 = tétrahydropyrrolo Z 2,1-b 7 quinazoline= 9-one ( 2,3 g) sur du chlorure de chloracét Ule ( 1,35 g) dans du diméthylacétamide ( 100 ml), en présence de pyridine ( 1 9 ml), à la température

ambiante pendant 3 heures.

On a dilué le mélange réactionnel à l'eau glacée et on a séparé le précipité par-filtration pour le laver à l'eau

de façon à obtenir de la 3-benzylidène-6-N-chloracétyl-amino-

1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo/,1 b 7 quinazoline-9-one; Po Fo 281-

284 C ( 2,4 g),que l'on a fait réagir sur de la morpholine ( 0,63 g) dans du diméthylformamide ( 90 ml), en présence de carbonate de potassium anhydre ( 1 g) sous agitation, à 60 C, pendant 4 heures Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau; la

2531957

cristallisation dans un mélange d'acétone et dt 6thanol a

donné 1,4 g de 3-b-enzylidèfle-6-N-mlorpholifloacétyl-aminlo-

1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo L 2, 1- b 7 quinazoline-9 one; P F. 223-225 OC; NMR (CDC 13) à ppm: 2,70 -(m) ( 4 H, protons C-3 et C- 5 morpholinyle);, 3,253 (s) ( 2 H, -CO- CH -N <); 3,28 (dt)

( 2 H, pro-tons C-2); 3,82 (m) ( 4 H, protons C-2 et C-6 morpho-

linyle); 4,25 (t) ( 2 H, protons C-1); 7,33-7,70) (m) ( 6 H, protons C-7 et protons phényle); 7,70-7,92 (m) ( 2 H, protons

-CHI et C-5); 8 j,2 _ 3 (d) ( 1 H, proton C-8).

En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent:

3-benzyl idene-6-N-piperidifloacétyl Vamiflo-,2,3,9-tetra-

hydro-pyrrol o L 2, 1-j/ qui nazol i ne-9-one;

3-benzyl idee 6 NZ 4 mth 1 pprz-y)-acety_/-:.

-amino-1,2,3,9 t/trahydro-pyrro Ilo J 2-,1-l/qui nazol i ne-

-9-one, P F Z 2-2540 C;

3-benzyl idene-6-N-Lú( 1-pyrroi idinyl)-acé'ty_/-amiflo-1,2,3,9-

-tétrahydro-pyrrol o L 2, 1- l/quinazoli ne-9-one, p.Fî, 205-20701 C;

3-benzyl idne-6-N-L( 1-Pi Péraziny ))acetyi J-ami no-

-9-one;

3-benzyl idene-6-N-(NI,NI-diéthylaminoac'étyl)-amtno-

-1239 ttahdoproo -llqiaoine-9-one,

? F191-193 'C;

3-benzylidn ("iorpyaioaéy)aio

-1239 térhdopyrl 2 lbqiaoine-9-

-one;

3-benzyl idene-6-N-L(-4-ethoxycarbony-1-piperazilyi)-

-ay Uaio 1, 39 t'tayr-yrl/,-

quinazoline-9-one, P F 250-2520 C-

61 2 53 1 9 5 7

3-benzyl idene-6-N-( 3-morphol ino-propanoyl)-ami no-

-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrol O/_ 2,1- /quinazo I ine-9-

-one, P F 241-244 OC;

3-beniyi idène-6-N-/3-(I-Pyrrol idinyl)-propanoyj 7-

-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo 2 ol-b 7 quinazo I ine- -9-one;

3-benzylidene-6-N-,ú 3-( 4 methyl-1-pipérazinyl)-propa-

noy L/-amino-1,2,3,9-'c'é-trahydro-pyrrolo 2-,l-h 7 quin-

azo 1 i ne-9-one;

3-benzyl idene-6-N--3 ( 4-éthoxycarbon'yl-1-piperazinyi)-

-propanoyj-amino-1,2,3,9-té-trahydro-pyrrolo C 2,1-b 7 quinazoline-9-one;

3-benzyl ide%ne-6-N-i 3-( 4-éthyl-1-pipe"raziny I)-propa-

à _pyrrolo/

noy L/-amino-1,2,3,9-t"trahydro _ 2, 1 qu i N -

azoline-9-one;

3-benzyl idene-6-N- 3 (l-pi peraz i nyl)-propenoyi 7-amino-

-1, 2, 3, 9-tëtrahydro-pyrro 1 oji, 1-jjqu i nazo 1 i ne-9-

-one;

3-benzyl i dene-6-N-/-( 4-phenyl -1-pi pefrazi nyl)-acety-j-

-ami no-1, 2, 3,9 té-Erahydro-pyrrol oú 2-, 1-h 7 qu i nazol i ne-

-9-one.

EXEITIZ 1,5

En procédant de la manîère décrite à l'exemple 14, mais en 3 artant des dérivés de benzylîdène substitués appropriés, on a préparé les composés qui suivent

3-( 2-m'ethyl-benzylidè"n e)-6-N-morpholinoacétyl-amino-

-1, 2, 3,9-tétrahydro-pyrro 1 oj, 1-jjqu i nazo 1 i ne-9-

-one;

3-( 3-méthyl-benzylid%ene)-6-N-morpholinoa'ceetyl-amino-

-1,2,3,9-té-trahydro-pyrrolo 2-,l-b 7 quinazoline-9- -one;

3-( 4-méthyl-benzylidene)-6-N-morpholinoacétyl-amino-

el

-1, 2, 3,9-tetrahydro-pyrro 1 o,52, 1-jjqu-i nazo 1 i ne-9-

-one;

3-( 2-niéthoxy-benzylidène)-6-N-morpholinoacétyl-amino-

-1,'2,3,9-tétrahydro-pyrrolo 2,1-b 7 quinazoline-9-

-one;

3-( 3-méthoxy-benzylidé'ne)-6-N-morpholinoacétyl-amino-

-là, 2, 3,9-tetrahydro-pyrro 1 0,l, 1-ljqu i nazo 1 i ne-9-

-one;

3-( 4-méthoxy-benzylid'ène)-6-N-morpholinoacétyl-amino-

-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo 2-,l-ljquinazoline-9-

-one;

3-( 4-fluoro-benzylid'ene)-6-N-morpholinoac'étyl-amino-

-1,2,,3,9 t-étrahydro-pyrrolo/2,1-/quina oline-9-

-one;

3-( 2-chloro-benzylidene)-6-N-morpholinoacétyl-amino-

-1, 2, 3,9-tétrahydro-pyrro 1 o, 2-, 1-ljqu i nazo 1 i ne-9-

-one;

3-( 3-chloro-benzylid'ene)-6-N-morpholinoacétyl-amino-

-1,,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo 2-,l-b 7 quinazoline-9-

-one;

3-( 4-chloro-benzylidene)-6-N-morpholinoacétyl-amino-

-1,2,3,9-t'étrahydro-pyrrolo, 2-,l-h 7 'quinazoline-9-

-one;

253195 7

63 2 5319 5 7

3-( 2-'éthoxy-benzylidene)-6-N-morpholinoac'étyl-amino-

-1,2,3,9-t'étrahydro-pyrrolo, 2-,l-b 7 quinazoline-9-

-Onei

3-( 3-éthoxy-ben-ylidène)-6-N-morpholinoac'étyl-'amino-

-1,2-,3,9-tetrahydro-pyrrolo, 2,1- /quinazolin-9- -one;

3-( 4-éthoxy-benzylidene)-6-N-morpholinoacétyl-amino-

-1,2,3,9-t'étrahydro-pyrrolo, 27,1-ljquinazoline-9-

-one;

3-( 2,3-dimethoxy-benzylidene)-6-N-morpholinoac'étyl-

-amino-1,2,3,9-tetrabydro-pyrrolo 2,1-b 7 quinazoline-

-9-one;

3-( 3,4-dichloro-benzylid'ène)-6-N-morpholinoa cetyl-

-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo/2,1- /quinazol-ine-

-9-one;

3-( 2,D'-diméthoxy-benzylid\ene)-6-N-morpholinoace"tyl-

-amino-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo Z 2,1- 12,/quinazol ine-

-9-onef

3-( 2-métho'xy-3-éthoxy-be-nzyli dene)-6-N-morpholino-

-acetyl-amino-1,2,3,9-tét'rahydro-pyrrolo Z 2,1- l I/quin-.

azoline-9-one;

3-( 2,6-dich loro-benzylidene)-6-N-morpholinoacétyl-

-amino-1,2,3,9-te/trahydro-pyrrolo/-2-,1- /quinazol ine-

-9-one;

3-( 3-chloro-benzylidène)-6-N-( 3-morpholino-propanoyl)-

-amino-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo, 2-,l-/-quinazoline-

-9-one;

3-( 3-methyl-benzylidene)-6-N-( 3-morpholino-propanoyl)-

-amino-l#2 t 3,r 9-te-trahydro-pyrrolo/2,1- b/quinazol ine-

-9-one;

25319 5 7

64 -

3-( 2,6-dichloro-benzylidene)-6-N-( 3-morpholino-propa-

noyl)-amino-1,2,3,9-te/trahydro-pyrrolo F 2,l-b 7 qu-in-

azoline-9-one; 3-( 4-méthyl-benzylidene)-6-N-( 3-morpholino-propanoyl amino-1,2,3,9 técrahydro-pyrrolo 2-,l-/quinazoline- -9-one;

3-( 4-chloro-benzyl idène)-6-N-( 3-morphoi ino-propanoyi)-

amino-1,2,3,9-t'étrahydro-p-yrrolo, 2-,l-ljquinazol ine-

-9-one;

3-( 3-m/e-t-hoxy-benzylidne)-6-N-( 3-morphol ino-propanoyl)-

-amino-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo'2-,l-ljquina-,oline-

-9-one;

3-( 4-me/thoxy-benzylid'ène)-6-N-( 3-morpholino-propanoyl)-

-amino-1,2,3,9-té-trahydro-pyrrolo, 2-,l-ljquinazoline-

-9-one; -

3-( 3-éthoxy-benzylidine)-6-N-( 3-morpholino-propanoyl)-

-ino etrahydro-pyrrolo, 2,1- l I/quinazoline-

-am -1,2,3,9-t/ 9-qne;

3-( 4-éthoxy-benzylide\ne)-6-N-( 3-morph-olino-propanoyl')-

-amino-1,2,3,9-técrahydro-pyrrolo, 2-,l-ljquinazoline-

-9-one;

3-( 2-méthyl-benzylide%ne)-6-N-,( 4-me"+,hyl-l-pipe"razinyi)-

-acety j-amino-1,2 ',3,9-tétrahydro-pyrroloj 27,1-b 7 quin-

azoline-9-one;

3-( 3-/ethoxy-benzylid\ene)-,6-N-,(-4-méthyl-1-pipérazinyi)-

-acety L/-amin Q-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolu / ,1-jquin-

azoline-9-one;

253195 7

3-( 4-méthyl-benzylidène)-6-N-, 7 ( 4-m'éth 1-1-pipérazinyl)-

-acetyi/-:amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo 2-11-/quin-

a oline-9-one; 3-( 4-chl or o -ben zyl idëne)-6-N-,(-4-m/eth YI-1-Pi Për a zi nyl f Il

-acetyi/-amino-1 2,3,9-tetrahydro-pyrrolo Z 72,1-ljquin-

azol i ne-9-one;

* 3-( 3-méthoxy-benzylidene)-6-N-,( 74-m-éthyl-1-pipe 'razinyl)-

-acé,ty L/-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo/2,1- b;/quin-

azoline-9-one;

3-( 4-méthoxy-benzylid\ene)-6-N-/-( 4-m'éthyl-1-piperazinyi)-

-acétyi/-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo, 27,1-ljquin-

azoline-9-one;

3-( 4-éthoxy-benzylidène)-6-N-(-4-methyl-1-piperazinyl)-

-acety L/-amino-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo 2,1-ljquin-

azoline-9-one et

era-

If' e e Y,-1-pi-P 9-,6-dichloro-benzylid'ne)-6-N-Z( 4-m"th' zinyi)-acétyj-amino-1,2,3,9-te"trahy 4 ro-pyrrolo, 2-, I-J/ quinazoline-9-one.

EXEMPLE 16

On a fait réagir de la 6-N'-trîfluoracétyl-amîno-3-benzy-

lidène-lp 2,3 t 9-tétrahydro-pyrrolo Z 2 1-b 7 quînazolîne-9-one, P.F 320,323 DC 9 ( 198 g) sur du hrom-ac 6 tate d'éthyle (P-94 9) dans du dîmêthylformamide ( 75 MI)p en présence de carbonate

de potassium anhydre ( 1,95 9), sous agitation à la tempéra-

ture ambiante, pendant 25 heures et ensuite à 601 C pendant 3 heures Après refroidissements dilution à l'eau glacée et acidîficatîon à l'acide acétique on a séparé le précipité

formé par filtration et on l'a lavé à Veau La cristalli-

satïon dans du CH 2 c 12-méthanol a donné la à-N-éthoxycarbonyl-

méthyl-amino-3-benzylîdène-1,2,3,9-one, P F 222-2241 C ( 192 9), que l'on a dissoute dans-du dimnéthylformamide ( 70 ml) et traitée par du Na OH 2 N ( 7,5 ml) à la température ambiante pendant 3 heures La dilution avec de l'acétone a donné

un précipité, à savoir la N-carboxyméthyl-amino-3-benzyli-

dène-1,29,3,9-tétrahydro-pyrrolo Z 2 eli-b 7 quinazoline-9-one, sel de sodium, P F >' 300 OC, que l'on a filtré,puis dissous

dans de l'eau et traité par de l'acide acétique La fil-

tration du précipité et sa purification avec de l'acide-

acétique ont donné 0,6 g de 6-N-carboxyméthyl-amino-3-ben-

zylidène-1,2,3, 9-t 6 tnahydlro-pyrroloj 2, 1-b 7 quinazoline 9-one,

P.F 290-2930 C.

En procédant de manière analogue on a préparé les composés qui suivent: 6 2 croyéhy)aio 3 bnyide\ne-1,2,3,9 tétra hydro-pyrroloc 2,ll/quinlazolin'e-9-one;

6-N-c'arboxymethy I-amino-3-( 3-methyl Ibenzl Z Iid'ène)-1,2,3,9-

-tétrahydro-pyrrol o L 2, 1-b 7 qui nazol ine-9-one;

6-N-carboxymé-thy I-amino-3-( 3 éthoxy-benl Z Iidene)-1,2,3,9-

-t etrahydro-pyrrol Io L 2, 1-Wqu inazol Ii ne-9-one; 6-N-carboxymé'thy Iamino-3 ( 4-me 4thoy beflzy Iid'ène)-1239 -ttayr-yroo 21 iunzlnne; 9 oe

6-N-carboxymé'thy I ami no-3-( 34-mthoxy-benzyl idène)-

-1239 ttayr-yroo,-7 unoine-9-one;

6-N-carboxyméthyl-ami no-3-( 3-methoxy-benzyl idene)-

-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo/27,l-bquinlazo Iine-9-one;

6-N-carboxymethyl-amino-3-( 246 d Ch I Oxbenzyl idene)-

-, opyrl,2,1 qiaoine-9-one;

6-N-carboxyméthyl-amino-3-( 4-chlorobenzl Zîidëne)-1,2,3,9-

-ttayr-proo,1 bqiaoine-9-one.

67 25319-57

EXEMPLE 17

On a fait réagir du N-( 9-oxo-1,2,3,9-têtrahydro-pyrrolo

L 2,1-b 7 quinazolin-6-yl)-amino-oxoacétate d'éthyle, P F 198-

C ( 1,2 g),sur du benzaldéhyde ( 0,84 g) dans du méthanol ( 20 ml), en présence de méthylate de sodium ( 0,86 g), sous agitation, à 60 C, pendant 6 heures Après refroidissement, on a concentré le mélange réactionnel sous vide et on l'a dilué à l'éther éthylique; on a filtré le précipité, on l'a

lavé à l'éther et on l'a dissous dans de l'eau L'acidifica-

tion à l'acide acétique a donné un précipité que l'on a fil-

tré et lavé à l'eau; la cristallisation dans de l'acide for-

mique a donné 0,4 g d'acide N-( 3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-

tétrahydro-pyrrolo 2, 1-b 7 quinazolin-6-yl)-amino-oxoacétique,

P.F 220-225 C.

EXEMPLE 18

On a fait réagir de la 6-nitro-1,2,3,9-tétrahydro-

pyrrolo/2,l-b 7 quinazoline-9-one ( 10 g) sur du 4-carboxy-

benzaldéhyde ( 7,78 g) dans du méthanol( 400 ml), en présence

de méthylate de sodium ( 8,2 g), sous agitation à 60 C, pen-

dant 7 heures Après refroidissements on a séparé le préci-

pité formé par filtration et on l'a lavé avec du méthanol, puis on l'a dissous dans de l'eau O On a acidifié la solution aqueuse avec de l'acide acétique et on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau; la cristallisation

dans du diméthylformamide a donné la 3-( 4-carboxy-benzyli-

dène)-6-nitro-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo L 2 -b 7 quinazoline-

9-one, P F 299 C déc ( 7,6 g), que l'on a mise en suspension dans du diméthylformamide ( 1050 ml) et que l'on a fait réagir sur de l'iodure de méthyle ( 6,7 g) en présence de K 2 C 03 ( 4,95 g), sous agitation, à la température ambiante, pendant 3 heures On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on a séparé le précipité par filtration pour le laver ensuite à l'eau jusqu'à neutralité, de façon à obtenir

de la 3-( 4-méthoxycarbonyl-benzylidène)-6-nitro-1,2,3,9-

tétrahydro-pyrrolo, 1-n 7 quinazoline-9-one, P F 264-266 C

68 2531957

( 7,8 g), que l'on a fait réagir sur du Sn C 12 2 H 20 ( 23 g) dans de l'acide acétique ( 275 ml) et du HC 1 à 35 % ( 53 ml),

sous agitation, à 60 C pendant 2,5 heures; après refroidis-

sement, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'aide de H Cl 2 N et de l'eau et on l'a finement dis- persé dans du Na OH 2 N On a filtré le précipité et on l'a lavé à l'eau Jusqu'à neutralité de façon à obtenir de la

6-amino-3 ( 4-méthoxycarbonyl-benzylidène)-1,2,3,9-tétrahydro-

pyrrolo L 2,1-b 7 quinazoline-9-one, P F 292-295 C ( 5,9 g), que l'on a traitée par du H Cl à 35 % ( 120 ml) dans de l'acide

acétique ( 240 ml), sous agitation, à 100 C, pendant 4 heures.

Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtra-

tion et on l'a lavé avec de l'acétone de manière à obtenir

du chlorhydrate de 6-amino-3-( 4-carboxy-benzylidène)-1,2,3,9-

t 6 trahydro-pyrrolo Z 2, 1-b 7 quinazoline-9-one, P F 295-300 C ( 5,2 g) , que l'on a mis en suspension dans de l'eau et traité par du Na 2 HPO 4 Jusqu'à un p H de 6; on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé à l'eau de manière à

-obtenir de la 6-amino-3-( 4-carboxy-benzylidène)-1,2,3,9-

ttrahydro-pyrrolo L, 11-b 7 quinazoline-9-one, P F 336-339 C, ( 4,4 g), que l'on a fait réagir sur de l'anhydride maléique ( 7,8 g) dans du diméthylacétamide ( 50 ml) à 100 C pendant 6 heures Après refroidissement et dilution à l'eau glacée, on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé à l'eau La cristallisation dans un mélange de diméthylform

-amide et de méthanol a donné 3,2 g d'acide (Z)-3-lN-Z 3-( 4-

carboxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo 2,1 l-b 7

quinazolin-6-y 17-aminocarbonyl 3-2-propéno Ique.

NMR (CDC 13-CF 3 COOD)J ppm: 3,63 '(m) ( 2 H, protons C-2), 4,68 (t)

( 2 H, protons C-1), 6,60 (d) et 6,83 (d) ( 2 H, protons et -

propénoyle), 7,65-8,55 (m) ( 5 H, -CH= et protons phényle).

En procédant de manière analogue, on a préparé l'acide qui suit:

(Z)-3-9 N-/3-( 4-carboxy-benzylidène)-9-oxo-1,2,3, 9-tétrahydro-

pyrrolo 2, 1-b 7 quinazolin-6-y 17-aminocarbonylj -2,3-dichloro-

2-propéno Ique.

69 2531957

EXEMPLE 19

On a dissous de l'acide (Z)-3-LN-( 3-benzylidène-9-oxo-

l,2,3,9 -tétrahydro-pyrrolo Z 2, 1-b 7 quinazolin-6-y 17 2-propéno-

lque ( 1 g) dans du chloroforme ( 60 ml) et de la triéthylamine ( 2,3 ml) On a a Jouté du chioroformiate d'éthyle ( 1,6 ml) et ensuite du 2(diéthylamïno)-éthaxnol ( 1,5 mi) goutte à goutte

et à -100 C à la solution On a maintenu le mélange réaction-

nel à OOC pendant 3 heures et ensuite à la température ambiante

pendant 20 heures.

Après lavage à l'eau, on a évaporé la solution organique sous vide jusqu'à siccité; la cristallisation du résidu dans de l'éther diisopropylique a donné 0,6 g de (Z)-3-ZR-( 3-=

benzylidène- 9-oxo-19,2,39,9-tétrahydro-pyrrolo Z 2 l- b 7 quinazo-

lin 6-yl)-aminocarbonyi 72-=propénoate de 2 =-(diéthylamîno)-

éthyle.

En procédant dé manière analogue, on a préparé les composés qui suivent:

(Z)-3-LN-( 3 benzyl idene-9-ogo-1,2,3,9-te'trahydro -pyr-

ro Io L 2, 1- l/quinazol in-6-yl)-am înocarbonyjl-2-propeno ste d I e 2(diméthylamino)-éthyle

(E)-3 N ( 3-benzy I idène-9-=oxo-1,2,3,9-tétrahydro-pyr-

roi o LZ,1- l/qu inazol in-6-yl)-ami nocarbonyj/ = 2-prop"nat d e 2(diethy Iamino>-éthyle (Z)-3-/N-( 3 benzy I idène-9-oxo-1,2,3,9tétrahydro-pyrrolo

/2,1- /quinazol in- 6-y I)-ami nocarbonyj L/-2, 3-dichiovo-2-

-propenoate de 2-(diethylamino)-éthyle (E)-3-LN-( 3-benzylid e 9 oo 1239'tayr-yrl L 2, 1- l/qu inazol i n-6-y I 1)-'ami nocarbonyl/-2-propéncate de 2-(diméthylamîno)-4-'thyle (Z N-3-e ldne 9 o 12, 3, 9-té rahydropyrrolo

/2,1- /quinaz-olin -6-yl)*=amînocarbonyjj-2,3-dichloro-2-.

-propénoate de 2-(dimé-thylamino)-é thyle -

N-( 3-benzylidèene-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-pyrrolo 02,1-b/

quinazolin-6-yl)-amino-oxoace 1 ate de 2-(diéthvlamino)-

-ethyle; N-( 3-benzylidne-9-oxo-1, 2,3-9-té'trahydro-pyrro Io L 2,1-b/ quinazolin-6-yl)-amino-oxoacetate de 2-(dimethylamino)-

-ethy le.

EXEMPLE 20

On a fabriqué des comprimés pesant chacun 200 mg et contenant chacun 100 mg de la substance active, comme suit: Compositions'(pour 10 000 comprimés)

Acide N-( 3-benzylidène-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

pyrrolo, 1 -b 7 quinazolin-6-yl)-amino-oxoacétique 1000 g Lactose 710 g Amidon de mals 237,5 g Talc en poudre 37,5 g Stéarate de magnésium 15 g

On a mélangé l'acide N-( 3-benzylidène-9-oxo-l,2,3,9-

tétrahydro-pyrrolo/2,1 -7 quinazolin-6-yl)-amino-oxoacétique, le lactose et la moitié de l'amidon de mals; on a ensuite forcé le passage du mélange à travers un tamis à ouvertures de 0,5 mm On a mis de l'amidon de mals_( 18 g) en suspension dans de l'eau chaude ( 180 ml)o On a utilisé la pâte ainsi obtenue pour granuler la poudre On a séché les granules, on les a broyés sur un tamis avec un calibre des ouvertures de 1,4 mm, puis on a ajouté la quantité résiduelle d'amidon,

le talc et le stéarate de magnésium, on a procédé à un m 6-

lange précautionneux et on a transformé la masse en comprimés en se servant de poinçons d'un diamètre de 8 min. sud qn Tjsqns no gr 4 T Isqtw uou lauql Xugqd luo Tpua un (iq 4-el,úugqd TUOTPUJ el 10 souqs - oluq sel Tmmd s Tg Tolqo sqzmnl Tlsqns -sina Tsn-ld no un Md agr 4 T 49 qns no egr 4 T 4 sqns uou lea Tugu TI no eg Tj Turai z LD D ue no a D- ZD ue GuIxuq OTB euluqo eun B eluesgadéa IT ue Tq no uos Tu TT eldiTs aun olqldmoo X elxug-qd 19 ue Xxoo-M xnuo Tp'ea sop esouq Soluq soi Tmmd g Ts Toqo sq.u-er 4 TI sqns sma Ton-r-d no un M I 9 aj T,sqns no qnj Tj 9 qn 9 ucm us n Aomo-l,e -Emo T-plax un no n &maoj: -rez-çpea al (q = 11 ej u 9 qd je el &xorp Xq xnuo Tpui sel Isou Qsoluq soi îO Eaed E' ST Oqo nuang Tgsqng SMO Tsnl:d no un wd gnl -;-4 sqng no gnl -gl-sqns uou 19 D- D ue a-CXXI'e no us elÀZugolu luo Tpiaa un lauZozp,&,qp amoq 'E un (la elueugidea H no L eluesgidea u L no O G;Ueggidea m ellenb BI simp x w 1 ( 03) Ho 1-1 8 (j) albagug S olnmao,;: BI ap Sagodmoo 'L

156 LM

L

72 2531957

de 1 à 4 atomes d'halogène, c') le radical cyclohexylène ou cyclohexénylène; R 2 représente: al') un radical -CH 2 Z, o Z représente un atome de chlore, de brome ou d'iode b"') un radical -CH 2 N, o chacun des symboles R et R 8 peut indépendamment représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 6, ou bien R 7 et R 8, considérés ensemble avec l'atome d'azote,

forment un noyau pipéridino, morpholino ou N-pyrro-

lidinyle non substitué ou un noyau N-pi? 6 razinyle qui ntest pas substitué ou qui est substitué par un radical alkyle en C 1-C 4, ou par un radical phényle, ou par un radical (alcoxy en C 1-C 2)carbonyle, ci") un radical carboxyle ou (alcoxy en C 1-C 7)carbonyle, non substitué ou substitué par un radical Ré -N/, o R 7 et R 8 possèdent les significations R 8 qui leur ont été précédemment attribuées, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en

C 1 C 6

chacun des symboles R 4, R 5 et 6 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle en C 1-C 6, haloalkyle en C 1-C 4, hydroxyle, alcoxy en C 1-C 6, alcényloxy en C 3-C 4, formyloxy, alcanoyloxy en C 2-C 8 carboxyle (alcoxy en Cl-C 7) carbonyle o le groupement alcoxy n'est pas substitué ou est substitué par un radical -NN, o R et R 8 possèdent les significations qui leur R 8 ont été précédemment attribuées, un radical nitro ou un R radical -NR 9, o chacun des symboles R et R 10 représente R 10 indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 6, formyle ou alcanoyle en C 2-C 8, ou bien, n'importe lesquels de deux symboles R 4,R et R 6 vins considérés ensemble, forment un radical alkylènedioxy en C-.

ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 2 Composés de la formule générale (I) suivant la reven- dication lp danslaquelle m est égal à I; n est égal à I; RI représente un atome d'hydrogène ou un radical alktyle en fl C 9 on substitué ou à substitution phêny 1 îque X complète une simple liaison; ou bien X représente un radical alkylène en C-6 ou alcénylène en C -C 6 e ces deux radicaux n'étant pas substitués ou étant substituée par de I à 3 atomes de chlore; R 2 représente un radical pipéridînométhylee morpholinomêthyle, ( 1-pyrrolidinyl)-méêthyle ou ( 1-pipérazinyl)-mêthylo o le noyau p 1 pérazinyle n'est pas substitué ou sot substitué par des radicaux alkyle en C 1-C 49 phényle ou (slooxy en Ic)

carbonyle, ou bien R 2 représente un radîcal carboxryle-ou -

(alcoxy en C 1-C 5) carbonyla Q non substitué ou subatitué par un radical NN-dîméthylaîno ou Nv-îthylamino 5 R 3 représente W atome d'hydrogèna ou le sadical maéthylçD 5 chacun des symboles R 49 Ot R, r Qprâonta înd 6 pend ment un atome dhy&obvooèa un atome 'd Q fluorg un atome de c Ya 1 oire un radical alkyle en C Ic 2 bydrouyla, &l Co UY an -c acétoxy, carboxyle D 9 ou bien n Uimporte quals 'deuz symboles R 4, > 1 et R 6 voisinsq considérés onsefblaq forment un groupe méthylène dioxy; ainsi que les sels pharmaceutïquemsnt acceptables de cas composés, 3 Acide N-( 3-benzylidène-= 9-oxo'-19 2-,3,99-tétrahydro= pyrrolo Z 2,1 î-b 7 quinazolin-6-yi)-=amino-oxoacétique et les sels pharmaceutîquement acceptables et les esters alkyliques an

C 1-C 6 de ce composée.

2 53 1 9 5 7 -

4 Composés choisis dans le groupe formé par les acides et les quinazolinones qui suivent

N-/3-( 2,5-dimè'thyl-benzylidène)-9-oxo-1,2,3,9-te-tra-

hydro-pyrro Io 2, 1- /quinazo I in-6-y L/ amino-oxoaceti que; N-/3-( 2, 6-dichloro-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-te 'trahydro- -pyrrolo/2,1i/quinazolin-6-yi 7-amino-oxoacetique;

(Z)-3-/N-( 3-benzylide\ne-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyr-

rolo/2,1- /quinapolin-6-yl)-aminoca bony_L/-2,3-dichloro-

-2-propeno Irque

(E)-3-jN-( 3-bènz'1 id'n-e-9-oxo-1,2,3,9-teetrahydro-pyr-

rolo/2,1-,jquinazolin-6-yl)-aminocarbony L/-2-prop no Yque

(Z)-3 /N-( 3-benzylid"ène-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-pyr-

rolo/2,1-t/quinazolîn-6-yi)-aminocarbony j-2-propenolque;

N-/3-( 2,4-dichloro-ben ylid%ene)-9-oxo-1,2,3,9-te"tra-

hydro-pyrrolo/2,1- l I/quinazolin-6-yj-/-amino-oxoacétique;

N-m'éthyl-N-( 3-ben yîid'ène-9-oxo-1,2,3,9-tëtrahydro-

-pyrroloÈ 2-,l-ljquinazolin-6-yl) -'amino-oxoacetique;

N-/3-( 2-chloro-benzylidene)-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-

-pyrrolo/7,1-h 7 quinaolin-6-y_j-amino-oxoacé'tique

N-,C 3-( 3-trifluorométhyl-ben Ylidëne)-9-oxo-1,2,3,9-

-tétrahydro-pyrroloú 2,1-b 7 quinazolin-6-Y-17-amino-

Oxoacetiqie

N-/3-( 3,4-dirnéthoxy-ben-ylid\ene)-9-oxo-1,2,3,9-te'tra-

hydro-pyrrol o/ , 1-jjqui nazol i n-6-yj-ami no-oxoacéti que;

N-, 3 ( 2,3-diéthoxy benzyl idène)-9-oxo-1,2,3,9-tétrahydro-

-pyrrolo,C 2,1-b 7 quinazolin-6-Y L/-amino-oxoacetique

2 5 3 1 9 5 7

N-z 3 ( 3-,méthyl-ben zyl_idène) 11-oxo-l,-2,3,9-t'trahydro-

-pyrrolo,2,1- /q'uinazo'l-in-6-Y L/-amino-oxoi 5-L-ëtiq'ue;

th y 1 b e N 1 i d è N e 9 o x o 1, 2, 3, 9 É ' t r a h -y d r o -

-pyrro 1 012, 1-_b,/qu i nazo 1 i n-6-y L/-ami no-oxoacét ique; N-Z 3 ( 4méthoxy-benzyl idène) 9-oxo-1,2,3,9-t-étrahydro- -pyrrol o/2, 1-b/qui nazol i n-6-y L/-ami no-oxoacétique;

N-/3-( 3-éthoxy-benzyl-i dène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-têtrahydro-

-pyrrolo, 2,1- 7 quins-olin-6-y L/-amino-oxoacétique;

Nl-/3 ( 4-éthox>,-ben 7-yl i dène)-g-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-

-pyrrol o/2, 1- l/qui nazol i n-6-y L/-ami no-oxoacétique;

N-D ( 4-f 1 uoro-ben--vl i dène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahydro-

-pyrrol oji, 1- /_qui nazol i n-6-y L 7-anii no-oxoacéti quel

N-/3-( 3-ch 1 oro-benzyl i dène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-tétrahvdro-

-pyrrolo/2,1-b/quina-olin-6-y L/-amino-oxoacétique;

N-/3 ( 4-ch 1 oro-ben Zyl i dène)-9-oxo-1, 2, 3, 9-têtrahydro-

-pyrrolo 72,1- b 7 quinazo 1 i n-6-yi 7-ami no-oxoacétique;

N-/3 ( 2, 3-di méthoxy-benzyl i dene)-g-oxo-1, 2, 3, 9 têtra-

hydro-pyrrol 05 i, i 7-quinazolin-6-Yi 7-ami no-oxoacétique;

N-Z 3-( 2-méthox,-3-éthox,-benz>,Iidène)-9-oxo-1,2,3,9-

-té-L-,rahydro-pyrrol o,591 1-/qui nazol i n-6-yî/-ami no-ox-

oacé-tique;

N-/3-( 2, 5-di méthox-,-benz,l i dène)-9--oxo-1, 2, 3, 9-tétr a-

h,dro-p,rrolo/2,1-b/quinazolin-6-,_L/-ami no-oxoacétique;

3- 3 ( 3,4,5-trimethoxy-benzy Ilidene)-9 oxo-1,2,3, ettra-

hydro-pyrro 11 o/2, 1-g/qu inaz&Il i n-6-y 1/-ami no-oxoacëetique;

N-L 3-( 3, 4-d ich 1 oro-benzyl i dene)-9-oxo 1,2, 3,9-teétrahydro-

-pyrro Io/ 2, 1-j/qui nazol i n-6-y L/ami no-oxoacéti que; N-L 3 ( 4carboxy benzyl i dène)-9-oxo-1, 2, 3,9-tetrahydro- -pyrrol o/2, 1-j/qu inazo I 1 i n-6-yj/-mn-ooc qe;

N-L 3-( 3, 4-méthyl ënedi oxy-benzyl i dène)-9-oxo-1, 2, 3,9-té'tra-

hydro-pyrr'ol o/2, 1-_b/quî nazol in-6-yf/ amino-oxo acétique; N-( 6benzyl idene-11-oxo-6, 7,8, 9-t'étrahydro-11 H-pyri do ú 2-,1-b /qui na zo i n-3 y l)-amino-oxoacetique; N.-( 3-benzyl id Nene-9-oxo-1, 2, 3,9tétrahydro-pyrro Ilo/2, i-i/ qui na zol i n-6-yl I)-aminocarbonyl Iacétique;

3-benzyl idene-6-N-( 3-morphol ino-propionyl)-amino-1,2,3,9-

-tétrahydro-pyrrolo L 2, 1-l/quina-o Ilin-9-one;

3-benzyl ide\ne-6-N-morpho Ilinoacetyl-amnino-l,2-,3,9-tetra-

hydro-pyrrolo C 2, 1- /quin azol ine-9 -one, et les sels pharmaceutiquement acceptables et les esters aikyliques en C 1 C 6 de ces composés, Procédé de préparation de composés de la formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce que: a) on fait réagir un composé de la formule (II) 0 R

R-NI

R 4 R 5

dans laquelle n, R 1, R 3, R 4, R 5 et R 6 possèdent les signifi-

cations qui ont été définies dans la revendication 1, avec rn composé de la formule (III)

R 2-X-COY (III)

dans laquelle X et R 2 possèdent les significations qui ont été définies dans la revendication 1 et Y représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical -OCOOR 9, o R représente un groupe benzyle, phényle ou alkyle en C 1 f C 6 de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle m est égal à 1 ou b) on fait réagir un composé de la formule (II) telle que définie ci-dessus avec un composé de la formule (IV) x -o (IV) x/C Ow dans laquelle

X possède les Significations qui ont été définies dans la re-

vendica Lbn 1,à l'exception d'une simple liaisonq de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle m est égal à 1, R 2 représente le radical carboxyle et X possède les significations qui ont été définiesdans la revendicaticn 1, à l'exception d'une simple liaison, ou bien c) on fait réagir un composé de la formule '(II) telle que définie ci-dessus avec un composé de la formule

R 2-X-Z (V)

dans laquelle X, Z et R 2 possèdent les significations qui ont été définies dans la revendication 1, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle m est égal à Os et si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) et/o-u, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un sel pharmaceutiquement acceptable et/ou, ai on le souhaite, on convertit un sel en un composé libre et/ou, si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères en les isomères singuliers. 6 Compositions pharmaceutiques contenant un diluant et/ou un véhicule ou excipient convenable et, à titre de principe actif, au moins un composé suivant l'une quelconque

des revendications 1 à 4.