CN1029956C - 拆开亚叶酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及拆开(6R，S)-亚叶酸盐为其非对映体的方法，其详细步骤见说明书。得到的(6S)-亚叶酸盐类是有价值的药物，即治疗巨成红细胞叶酸缺乏性贫血用药，提高对叶酸拮抗剂耐药性的解毒药，尤其是在癌症治疗中提高对于氨喋呤、氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶耐药性的解毒药(甲酰四氢叶酸营救)以及治疗牛皮癣和类风湿关节炎之类自身免疫性疾病用药和提高对于某些抗寄生物药耐药性的解毒剂。
Description
本发明涉及拆开N-5-甲酰基-（6R，S）-5，6，7，8-四氢叶酸[即5-CHO-（6R，S）-THF，简称作亚叶酸]以及离析N-5-甲酰基-（6S）-5，6，7，8-四氢叶酸[即5-CHO-（6S）-THF，生物化学活性亚叶酸，即柠胶明串珠菌的生长因子]的方法。
亚叶酸含有两个不对称中心。在这方面来说，由于亚叶酸是用叶酸（即N-（喋酰）-L-谷氨酸）合成的，在谷氨酸残基中所含的旋光性碳原子处于左旋形式，因而利用在喋酰基原子团的5，6位上双键氢化生产的亚叶酸，其6位上的旋光性碳原子处于外消旋形式，即（6R，S）。所以合成的亚叶酸（甲酰四氢叶酸）是由两种非对映体（1∶1）的混合物所组成。
天然存在（例如肝中）的亚叶酸只以（6S）构型，即5-CHO-（6S）-THF形式存在。亚叶酸（即5-CHO-（6R，S）-THF），钙盐（甲酰四氢叶酸钙）是治疗巨成红细胞叶酸缺乏性贫血的药物，在癌症治疗中用作提高叶酸拮抗药（尤其是氨喋呤、氨甲喋呤和氟尿嘧啶）耐药性的解毒药（即甲酰四氢叶酸解救药）治疗牛皮癣和类风湿性关节炎之类自身免疫疾病用药，以及在化学治疗中用于提高对于某些抗寄生物药（例如甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑）的耐药性。给药5-CHO-（6R，S）-THF之后，这种非对映体混合物中的（6S）异构体迅速转变成5-甲基-（6S）-四氢叶酸，而（6R）异构体并不产生代谢并且缓慢地与尿一起排出，参见J·A·Straw等，癌研究，44，3114-3119页（1984年）。
F·M·Sirotnak等人发现（生物化学药理学，28，2993-2997页（1979年）），在亚叶酸（5-CHO-（6R）-THF）非天然的非对映体的L1210培养物中由氨甲喋呤压抑细胞生长抑制作用时的效能为100，而化学合成的非对映体混合物[5-CHO-（6R，S）-THF]的相应效能为天然非对映体（5-CHO-（6S）-THF）的一半。C·Temple等人在癌治疗报告65，1117-1119页（1981年）中，用体内试验证实了于体外获得的这些结果，同时发现：在减小氨甲喋呤的毒性方面，天然的非对映体的效能是非对映体混合物（甲酰四氢叶酸）的两倍以上。事实上这些作者指出，这种非天然的非对映体可能具有伤害作用。
这是因为5-CHO-（6R）-THF，抑制一些引起C1转移酶的酶，因而抑制四氢叶酸盐类的生物化学作用，参见R.P.Leary等生物化学和生物物理研究通讯，56，484页（1973年）;V.F.Scott等人，同上期刊，14，523页（1964年）;G.K.Smith等人，生物化学，20，4034页（1981年）。采用（6S）-四氢叶酸盐类代替（6R，S）-四氢叶酸盐类，不仅在效能上应当提高一倍，而且还应当具有合乎要求的治疗优点。
因此，需要用天然的活性物质（5-CHO-（6S-THF）来代替迄今沿用的非对映体（1∶1）混合物。
在拆开5-CHO-（6RS）-THF上和进行5-CHO-（6S）-THF的不对称合成上，人们做了一些试验。例如D.Cosulich等人在美国化学会
74，4215-4216页（1952年）上和美国专利第2，688，018号（1954年8月31日）中试验了用5-CHO-（6R，S）-THF的碱土金属盐（例如钙盐或锶盐）从水溶液中分步结晶法进行拆开（另见J.C.Fontecilla-Campas等人，美国化学会志，101，6114页（1979年））。
然而，在由D.Cosulich等人公布的条件下不能达到所希望的拆开作用。从pH＝7-8的水中结晶5-CHO-（6R，S）-THF盐（如钙盐）时，回收到的总是（6R，S）形物质，利用手性高压液相色谱柱进行色谱分析和旋光性测定可以定量证明这一点。在这方面，结晶使用的5-CHO-（6R，S）-THF的钙盐是否纯净并不重要，回收到的总是（6R，S）形。而且，也不能通过在5-CHO-（6R，S）-THF碱土金属盐的过饱和水溶液中用5-CHO-（6R，S）-THF的真实碱土金属盐种晶接种的方法拆开和富集（6S）形物质。
另外，有人试验了用色谱法拆开这对非对映体，参见J.Feeney等生物化学20，1837页（1981年）。此外，在二氢叶酸还原酶存在下利用二氢叶酸盐的立体有择还原法制备了（6S）-异构体类，参见L.Rees等人，四面体42，117页（1986年）。
L.Rees等人在美国化学会志，化学通讯1987，470页和EP-A20266042中介绍了一种拆开（6R，S）-THF用方法，利用此方法可以生产少量5-CHO-（6S）-THF和5-CHO-（6R）-THF。此方法包括使（6R，S）-THF和（-）-
基氯甲酸酯反应生成非对映体5-（-）-
氧羰基四氢叶酸，反复用正丁醇处理拆开此生成物，与在甲酸和乙酸混合物中的溴化氢饱和溶液一起加热得到的非对映体，水解后生成5-甲酰基-（6S）-四氢叶酸和5-甲酰基-（6R）-四氢叶酸，最后以钙盐离析它们，此方法麻烦且困难，而且需要高毒性碳酰氯来制备此手性试剂。此外，原料（6R，S）-THF极不稳定。在大于50℃下于乙酸中用HBr消去手性辅助基团时，会消去一部分谷氨酸，导致生成在困难条件下才能分离出去的副产物。由这种类型的方法所生产出的（6S）-亚叶酸成本过高，几乎设有什么人考虑用它来代替（R，S）-四氢叶酸盐。
因此，迄今为止尚没有可以用来制得（6S）-四氢叶酸盐的方法。
鉴于此，本发明目的依然是确立一种制备5-CHO-（6R）-THF的简单的和适于工业上使用的方法。
现在令人惊奇地发现：向（6R，S）-亚叶酸（5-CHO-（6R，S）-THF）盐水溶液中加入无机酸或有机酸的水溶性碱金属、铵或碱土金属盐后，只由极占优势的非天然非对映体（6R）-亚叶酸盐（5-CHO-（6R）-THF）组成的相应的亚叶酸盐析出。析出的这种亚叶酸盐可以过滤除去。从滤液中可以离析出主要由所需的天然（6S）-亚叶酸盐组成的（6S）-亚叶酸盐，离析方法是加入与水溶混的有机溶剂（例如乙醇或丙酮）和/或水溶性碱土金属盐。然后用重结晶法可以使残余的（6R）-亚叶酸盐从（6S）-亚叶酸盐中除去。
本文使用的术语“铵盐”是未取代或取代1-4次的铵盐，其中包括吡咯烷鎓、哌啶鎓和吗啉鎓盐。具体适当的取代基是1-4个碳原子烷基或羟烷基或苄基。
按此法拆开（6S）-亚叶酸的碱土金属盐只在近中性pH下才能实现。从碱性介质（pH＞8）中开始析出的产物主要是（6S）-亚叶酸的碱土金属盐，与PCT/EP专利申请88/00341（1988年11月17日公开，公开号WO 88/08844）中介绍的方法相符。在拆开（6R，6S）-亚叶酸的碱金属盐时，在近中性或碱性介质中加入碱金属卤化物后开始析出的都是（6S）-亚叶酸盐。
欲加以拆开的非对映体混合物中的阳离子和无机酸或低分子量有机酸的碱金属盐、铵盐或碱土金属盐中的阳离子既不必要而且一般来说也不好。例如，如果在近中性pH中向（6S）-亚叶酸的碱土金属盐溶液内加入水溶性碱金属卤化物（例如碘化钠），开始析出的是（6S）-亚叶酸的相应的碱土金属盐。在近中性pH下向（6R，S）-亚叶酸碱金属盐溶液中加入水溶性碱土金属盐时结果类似。相应的（6R）-亚叶酸碱土金属盐开始析出。向（6R，S）-亚叶酸碱金属盐溶液中加入可溶性的无机酸碱金属盐时，往往仅在加入甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮之类有机溶剂之后才开始析出相应的（6R）-亚叶酸碱金属盐。加入（更多）有机溶剂可以诱发（6S）-亚叶酸碱金属盐从母液中析出。但是，加入水溶性碱土金属盐也可以使相应的
（6S）-亚叶酸碱土金属盐自母液中析出。在此过程中若将pH提高到8以上不会再现任何问题。
有机或无机酸的水溶性碱金属盐或铵盐需要量相当高。按重量计，相对于所用的（6R，S）-亚叶酸盐来说，其量大约为0.5-10倍，优选1-5倍。水溶性碱土金属盐需要量却小的多。
当保持最佳条件（可以用一系列试验确定）下，所说的（6R）-亚叶酸盐以实际上旋光纯度和高产率析出。在这样的条件下，所说的母液此时总是只含有极少量（6R）-亚叶酸盐，因此例如通过加入有机溶剂或碱土金属盐随后诱导析出的（6R）-亚叶酸盐，其含量高达70-95%以上。按此方式，经过重结晶可以使伴生的（6S）-亚叶酸盐完全从高度富集（6S）-亚叶酸盐中除去。但是，如果（6S）-亚叶酸盐含量只约60%或更少，则重结晶会导致外消旋型，即（6R，S）形物质再次形成，溶液中却依然有过量（6S）形物质。
当此过程得到最佳控制时，此方法是简单而有效的。
本发明涉及一种拆开（6R，S）-亚叶酸盐用方法，其中包括向（6R，S）-亚叶酸盐水溶液中加入有机或无机酸的水溶性碱金属盐、铵盐或碱土金属盐，滤出析出的（6R）-亚叶酸盐，并且从滤液中离析（6S）-亚叶酸盐。
所说的（6S）-亚叶酸盐离析如下：加入与水溶混的有机溶剂和/或优选加入水溶性碱土金属盐使（6S）-亚叶酸盐自滤液中析出，过滤，必要时重结晶。
优选在接近中性pH下，对（6R）-亚叶酸的碱土金属盐进行分离。
特别适于作为原料的（6R，S）-亚叶酸盐，是钠、钾、钙、镁、锶或钡盐。优选钠盐，尤其是钙和镁盐，因为这些盐在拆开、离析和提纯后可以直接用作药物。
构成相应盐的无机或有机酸类，优选强酸，最好是含1-4个碳原子的有机酸类。提到的无机酸可以是氢碘酸、氢溴酸、盐酸和硝酸，作为有机酸，可以是甲酸、乳酸、柠檬酸和甲磺酸。
已证明很适用的水溶性的碱金属盐、铵盐或碱土金属盐是卤化物，尤其是碘化物和溴化物。特别优选下列物质：碘化钠、溴化钠、氯化钠、碘化钾、氯化钾、溴化钾、碘化铵、溴化铵、氯化铵、碘化钙、氯化钙、溴化钙、溴化镁、氯化镁、溴化锶、氯化锶、碘化钡、溴化钡和氯化钡。
向（6R，S）-亚叶酸碱金属盐溶液中适宜地加入水溶性碱土金属盐，优选碘化钙、溴化钙、氯化钙、溴化镁或氯化镁。
然而，本发明的拆开操作在加入其它水溶性碱金属盐、铵盐和碱土金属盐时，例如加入硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵、甲酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠、乳酸钙或甲磺酸钠时也获得成功。
适于离析（6S）-亚叶酸盐类用与水溶混的有机溶剂是低级醇类（如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇）、乙二醇醚类（如2-甲氧乙醇、2-乙氧乙醇、2-丁氧乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷以及二噁烷、四氢呋喃）、低级酮类（如丙酮、甲基乙基酮、甲氧基丙酮、1，3-二甲氧基丙酮）及乙腈。优选低级醇或酮类，尤其是甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮。
适于析出相应（6S）-亚叶酸盐用的水溶性碱土金属盐是碱金属卤化物，例如氯化钙、溴化钙、碘化钙、氯化镁、溴化镁、氯化锶、溴化锶或卤化钡。为此目的优选氯化钙和氯化镁。
因此，本发明还包括：作为（6R，S）-亚叶酸碱金属或碱土金属盐优选使用钠盐、钙盐或镁盐，作为水溶性无机酸盐优选钠、钾或铵的卤化物，特别是碘化钠、溴化钠、氯化钠、碘化钾、溴化钾、氯化钾、碘化铵、溴化铵和/或氯化铵，以及作为析出相应的（6S）-亚叶酸盐用有机溶剂优选低级醇类或低级酮类和/或作为水溶性碱土金属盐优选钙或镁的卤化物。
详细说明本发明的实施例。
实施例1
（6R，S）-亚叶酸钙的拆开以及（6R）-亚叶酸钙及（6S）-亚叶酸钙的离析
将50克纯（6R，S）-亚叶酸钙溶解在500ml水中，加入100克碘化钠。水溶液pH调节到7.0。然后在搅拌下水溶液冷却到1℃。水溶液pH提高到大约7.70。15-20小时之后，过滤析出的产物，用浓缩的碘化钠水溶液洗涤，然后用乙醇洗涤。得到（6R）形物质含量为98.1%的（6R）-亚叶酸钙，用手性柱（Resolvosil-BSA-7）作高压液相色谱法测定。在氯化钙存在下自水中重结晶，得到（6R）形物质含量为100.0%的纯
（6R）-亚叶酸钙。比旋光度[α]20 D＝+43.7（根据无水的钙盐）。20℃下于水中的溶解度为2.0克/100ml。
向滤液中加入乙醇，搅拌下将其冷却到3℃。大约15-20小时后，过滤析出的产物并且用乙醇洗涤。得到其中含84%（6S）-亚叶酸钙和16%（6R）-亚叶酸钙的亚叶酸钙。在氯化钙存在下自水中进行重结晶，得到（6S）形物质含量为97.6%的（6S）-亚叶酸钙。进一步重结晶后所说（6S）形物质的含量＞＝99.5%。比旋光度[α]20 D＝-15℃（根据无水的钙盐）。
实施例2
（6R，S）-亚叶酸的拆开以及（6R）-亚叶酸钠和（6S）-亚叶酸钙的离析
将25克纯（6R，S）-亚叶酸钙悬浮在70ml水中，加入49ml2N氢氧化钠溶液使之溶解。向溶液中加入40克氯化钠和140克碘化钠。形成凝胶析出。几小时后过滤，用甲醇充分洗涤。得到（6R）形物质含量为99%的旋光纯（6R）-亚叶酸钠。
向母液中加入25克氯化钙，将pH调节到8.5，然后逐渐析出（6S）-形物质含量为78%的（6S）-亚叶酸钙。将此粗品（6S）-亚叶酸钙溶解在30-35℃水中，加入活性炭和过滤助剂（Solkafloc），过滤此混合物，将滤液蒸发到浓度达10%，然后在5-1℃1下结晶之。得到（6S）-形物质含量为98%左右的（6S）-亚叶酸钙。
实施例3
（6R，S）-亚叶酸的拆开和（6S）-亚叶酸钠与（6S）-亚叶酸镁的离析
将25克（6R，S）-亚叶酸悬浮在75ml水中，加入5N氢氧化钠水溶液使之溶解。搅拌下先后向弱碱性溶液中加入75克溴化钠和200ml甲醇。二周之后（6R）-亚叶酸钠逐渐析出。滤出产物，用甲醇洗涤后干燥之。得到（6R）形物质含量为98%的实际旋光纯的（6R）-亚叶酸钠。比旋光度[α]24 D＝+39.5（根据无水钠盐，水中浓度1%）。
从母液中除去甲醇，将pH调节到9.8，加入25克氯化镁并且缓缓搅拌此混合物。一段时间后逐渐结晶出（6S）-亚叶酸镁，100小时左右之后将其滤出，用乙醇充分洗涤后干燥之，（6S）形物质含量为85%。在氯化镁存在下重结晶后，得到旋光纯的（6S）-亚叶酸镁。
实施例4
（6S）-亚叶酸钠的析出和两种非对映体的离析
将25克（6R，S）-亚叶酸利用加入5N氢氧化钠水溶液的方法溶于75ml水中。20℃下加入140克碘化钠，搅拌下将此混合物冷却到5℃。放置过夜后滤出的（6R）-亚叶酸钠，用丙酮加以洗涤。得到的产物含82.9%的（6R）形物质。向合并的母液中加入600ml丙酮，0℃下搅拌此混合物。过滤析出的产物。此产物主要由（6S）-亚叶酸钠（含量为71%）组成。
实施例5
在近中性介质中加入碘化铵拆开（6R，S）-亚叶酸钠
36℃下将50克（6R，S）-亚叶酸钙和100克碘化铵溶解在500ml水中，此溶液pH为7.7。然后在搅拌下将其慢慢冷却到室温，并且继续搅拌进一步冷却到5℃，最后冷却到0-2℃。加入几毫克纯（6R）-亚叶酸钙作为种晶后开始结晶。
由此结晶出的产物主要由（6R）-亚叶酸钙组成，将其滤出后用乙醇洗涤并加以干燥。（6R）-亚叶酸盐含量为98%。将滤液和洗液合并，并且在搅拌下再加入1升乙醇。滤出逐渐析出的主要由（6S）-亚叶酸钙组成的部分产物，用乙醇洗涤后干燥之。（6S）-亚叶酸盐含量为96%。用加有活性炭和过滤助剂的少量水分别重结晶得到的粗品（6R）-亚叶酸钙和（6S）-亚叶酸钙，其（6R）-和（6S）-亚叶酸盐含量分别提高到99.5-99.7%。
实施例6
在近中性介质中加入溴化钠拆开（6R，S）-亚叶酸钙以及随后加入CaCl离析（6S）-亚叶酸钙
将75克溴化钠加入含50克（6R，S）-亚叶酸钙的500ml水中，此溶液pH为7.4。搅拌下将其从35℃冷却到1-3℃，之后开始缓慢结晶。滤出晶体，用甲醇洗涤。得到的晶体由（6R）-亚叶酸钙（含量为93%）组成。向滤液中加入100克氯化钙，之后析出（6S）-亚叶酸钙。将其滤出，用乙醇洗涤。得到的（6S）-亚叶酸钙含（6S）-
形物质达84%。在氯化钙存在下自少量水中重结晶，以高产率获得（6S）-形物质含量为99.6%的（6S）-亚叶酸钙纯品。
实施例7
在近中性介质中加入溴化铵拆开（6R，S）-亚叶酸钙
将70克溴化铵加入含50克（6R，S）-亚叶酸钙的500ml水中，此溶液pH为6.5。搅拌下将此溶液冷却到0℃，用纯的（6R）-亚叶酸钙作种晶引晶，逐渐开始结晶。当此上层溶液中（6S）-亚叶酸钙含量停止增加后，即不再进一步析出（6R）-亚叶酸钙后，过滤，用甲醇和乙醇洗涤。得到的（6R）-亚叶酸钙中（6R）形物质含量为93.8%。向滤液中加入100克氯化钙，调节pH为7，此后（6S）-亚叶酸钙逐渐析出。滤出生成的产物，用乙醇洗涤之。（6S）-亚叶酸钙含量为98.7%。在氯化钙存在下用结晶法由其获得纯品（6S）-亚叶酸钙。
实施例8
加入碘化钾拆开（6R，S）-亚叶酸钙
将500ml水和110克碘化钾加入50克（6R，S）-亚叶酸钙中，在55℃下使之溶解。将得到的溶液（pH7.1）在搅拌下分步冷却到0℃，用纯（6R）-亚叶酸钙引晶。放置过夜后，过滤析出的结晶，用少量碘化钾溶液和用乙醇洗涤。这样制得的（6R）-亚叶酸钙很纯，（6R）非对映体含量为99.1%。
60℃下将溶于50ml水中的100克氯化钙加至滤液中，加入少量氢氧化钠将pH调节到7.3，将此溶液分步冷却到15℃时，（6S）-亚叶酸钙结晶析出。
三天后滤出结晶，用氯化钙冷溶液洗涤后用乙醇洗涤。以高产率获得之粗品（6S）-亚叶酸钙中（6S）形物质含量为97.3%。
实施例9
加入氯化钠拆开（6R，S）-亚叶酸钙
60℃下在320ml水中溶解50克纯品（6R，S）-亚叶酸钙，加入35克氯化钠，搅拌下逐渐将混合物冷却到0℃，同时用可靠的（6R）-亚叶酸钙引晶。滤出缓慢析出的结晶。结晶为粗品（6R-亚叶酸钙，其（6R）形含量为82.5%。通过加入氯化钙和乙醇自此滤液中得到（6S）-亚叶酸钙。如果除了加入的氯化钠量减半为17.5克之外采用同样的操作，则获得的是（6R）形含量只为67%的（6R）-亚叶酸钙粗品。当使用（6R，S）-亚叶酸钙代替（6R）-亚叶酸钙引晶时，尽管加入35克氯化钠仍然获得近似相同的结果。
实施例10
以类似于实施例7的方式加入35克氯化铵，拆开500ml水中的50克（6R，S）-亚叶酸钙
获得的（6R）-亚叶酸钙中（6R）形含量为92.7%，而且向母液中加入100克氯化钙后获得的（6S）-亚叶酸钙中（6S）形物质含量为97%。
实施例11
按类似于实施例7的方式在500ml水中加入100克溴化四甲铵，拆开50克（6R，S）-亚叶酸钙
获得的（6S）-亚叶酸钙中（6R）形物质含量为89.1%，而且获得的（6S）-亚叶酸钙中（6S）形物质含量为97.4%。
实施例12
在100ml水中加入约125克二乙胺氢溴酸盐，拆开400ml水中的50克（6R，S）-亚叶酸钙
按类似于实施例7的方式进行拆开时，获得下列物质：（6R）含量为99.1%的（6R）-亚叶酸钙和（6S）含量为80%的（6S）-亚叶酸钙。
实施例13
用溴化铵或氯化铵拆开自5，10-次甲基四氢叶酸[5，10-CH-（6R，S）-THF＝无水甲酰四氢叶酸]中原位制得的（6R，S）-亚叶酸钙
将12.6克氢氧化钙溶解在90℃水（100ml）中，在几分钟内向搅拌着的此溶液中加入110克溴化无水甲酰四氢叶酸氢溴酸盐（[5，10-CH-（6R，S）-THF+]BrOH-Br），同时加入25%浓氨水以便使反应溶液pH保持在6。然后在pH6下回流得到的溶液3小时，回流期间内形成（6R，S）-亚叶酸钙（5-CHO-THF）。用活性炭和过滤助剂处理使反应溶液澄清，加入100克溴化铵，将pH调节到7，冷却溶液，并用纯的（6R）-亚叶酸钙引晶，之后逐渐析出大部分（6R）-亚叶酸钙。滤出结晶并洗涤之，其（6R）形物质含量为98.3%。向滤液中加入溶于100ml水中的200克氯化钙，将pH调节到7，然后用纯的（6S）-亚
叶酸钙引晶，引晶后存在的（6S）-亚叶酸钙结晶析出。滤出这些结晶，其（6S）形物质含量为92%。
在此实施例中，也可以用等当量氯化无水甲酰四氢叶酸盐酸盐代替溴化无水甲酰四氢叶酸氢溴酸盐，用等量氯化铵代替溴化铵。在这种情况下获得了类似结果。
按照上述实施例中所介绍的相似方式进行下列类似物的拆开。
实施例14
通过在近中性介质中加入溴化铵将（6R，S）-亚叶酸镁拆开成其成分物
实施例15
加入碘化钠除去（6R）-亚叶锶，随后加入2-甲氧基乙醇和氯化锶析出（6S）-亚叶酸锶，用这种方法拆开（6R，S）-亚叶酸锶。
实施例16
开始时加入碘化钡，然后加入1，2-二甲氧基乙烷，用这种方法拆开（6R，S）-亚叶酸钡和离析（6R）-亚叶酸钡及（6S）-亚叶酸钡。
实施例17
加入溴化镁除去（6R）-亚叶酸镁，加氯化钙于此滤液中并且离析（6S）-亚叶酸钙，用这种方法拆开（6R，S）-亚叶酸钠。
实施例18
加入溴化镁除去析出的（6R）-亚叶酸盐，向滤液中加入氯化钙并且离析此时析出的（6S）-亚叶酸钙，用这种方法拆开（6R，S）-亚叶酸钙。
实施例19
加入溴化四乙铵以拆开（6R，S）-亚叶酸钙。
实施例20
加入溴化四丁铵以拆开（6R，S）-亚叶酸钙。
实施例21
加入三乙胺盐酸盐拆开（6R，S）-亚叶酸钙。
实施例22
加入二乙醇胺盐酸盐拆开（6R，S）-亚叶酸钙。
实施例23
加入苄胺氢碘酸盐拆开（6R，S）-亚叶酸钙。
实施例24
加入吗啉氢溴酸盐拆开（6R，S）-亚叶酸钙。
Claims (6)
1、一种拆开(6R，S)-亚叶酸盐的方法，其中包括在中性pH下，向(6R，S)-亚叶酸盐水溶液中加入无机或有机酸的水溶性碱金属盐、铵盐或碱土金属盐，过滤(6R)-亚叶酸盐和从滤液中分离出(6S)-亚叶酸盐。
2、按照权利要求1所述的方法，其中利用加入与水溶混的有机溶剂和/或优选水溶性碱土金属盐的方法使（6S）-亚叶酸盐自滤液中析出，将其滤出并且必要时加以重结晶。
3、按照权利要求1所述的方法，其中使用钠盐或者特别是钙盐或镁盐作为所说（6R，S）-亚叶酸盐的碱金属盐或碱土金属盐。
4、按照权利要求1所述的方法，其中使用钠、钾或铵的卤化物具体地说使用碘化钠、溴化钠、氯化钠、碘化钾、溴化钾、氯化钾、碘化铵、溴化铵和/或氯化铵作为无机酸的水溶性碱金属盐或铵盐。
5、按照权利要求1或2中至少一项所述的方法，其中使用低级醇或低级酮作为有机溶剂。
6、按照权利要求1或2中至少一项所述的方法，其中使用卤化钙或卤化镁作为水溶性碱土金属盐，低级醇或低级酮作为分离（6S）-亚叶酸盐的有机溶剂。
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