NO170334B - Fremgangsmaate for separering av (6r,s)-folinater - Google Patents
Fremgangsmaate for separering av (6r,s)-folinater Download PDFInfo
- Publication number
- NO170334B NO170334B NO894499A NO894499A NO170334B NO 170334 B NO170334 B NO 170334B NO 894499 A NO894499 A NO 894499A NO 894499 A NO894499 A NO 894499A NO 170334 B NO170334 B NO 170334B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- folinate
- calcium
- sodium
- water
- chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 16
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 15
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 18
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 18
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 17
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 14
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KVUAALJSMIVURS-KZCZEQIWSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6r)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-KZCZEQIWSA-L 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 7
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- -1 (R,S)-tetrahydro-folate Chemical compound 0.000 description 5
- MEANFMOQMXYMCT-OLZOCXBDSA-N 5,10-methenyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC2=C([N+]1=C1)C(=O)N=C(N2)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O)C=C1 MEANFMOQMXYMCT-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 5
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 4
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N (6S)-5-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L Calcium iodide Chemical compound [Ca+2].[I-].[I-] UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001640 calcium iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940046413 calcium iodide Drugs 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L barium iodide Chemical compound [I-].[I-].[Ba+2] SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001638 barium iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940075444 barium iodide Drugs 0.000 description 2
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N hbr bromine Chemical compound Br.Br ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YJPVTCSBVRMESK-UHFFFAOYSA-L strontium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Sr+2] YJPVTCSBVRMESK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001625 strontium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940074155 strontium bromide Drugs 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-OLZOCXBDSA-N (2s)-2-[[4-[[(6r)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical class C([C@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonochloridate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(Cl)=O KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVHDRLVQJXQBT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxypropan-2-one Chemical compound COCC(=O)COC SZVHDRLVQJXQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUZLJOLBIRPEFB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-one Chemical compound COCC(C)=O CUZLJOLBIRPEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZOPTYGSWRGRBS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)ethanol;hydrobromide Chemical compound Br.OCCNCCO HZOPTYGSWRGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-NEPJUHHUSA-N 6R-Tetrahydrofolic acid Chemical class C([C@@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- NKQIMNKPSDEDMO-UHFFFAOYSA-L barium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Ba+2] NKQIMNKPSDEDMO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001620 barium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJLOFJZWUDZJBX-UHFFFAOYSA-N bis(2-hydroxyethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].OCC[NH2+]CCO VJLOFJZWUDZJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000008909 folic acid deficiency anemia Diseases 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- BVJOXYJFOYNQRB-UHFFFAOYSA-N morpholine;hydrobromide Chemical compound Br.C1COCCN1 BVJOXYJFOYNQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- PPCHYMCMRUGLHR-UHFFFAOYSA-N phenylmethanamine;hydroiodide Chemical compound I.NCC1=CC=CC=C1 PPCHYMCMRUGLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001747 pteroyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(=O)[*])=C([H])C([H])=C1N([H])C([H])([H])C1=C([H])N=C2N([H])C(N([H])[H])=NC(=O)C2=N1 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013553 strontium chloride Drugs 0.000 description 1
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Investigation Of Foundation Soil And Reinforcement Of Foundation Soil By Compacting Or Drainage (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for separering av N-5-formyl-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahydrofolsyre-5-CHO-(6R,S)-THF-, forkortet angitt som folinsyre, og isolering
av N-5-formyl-(6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolsyre-5-CHO-(6S)-THF-,
den kjemiske aktive citrovorumfaktor (= vekstfaktor for Leuconostoc citrovorum).
Folinsyren inneholder to asymmetriske sentra. På grunn av at folinsyren syntetiseres fra folsyre, N-(pteroyi)-L-glutaminsyre, foreligger det optisk aktive carbonatom som er inneholdt i glutaminsyreresten i L-formen, mens det optisk aktive carbonatom i 6-stilling, hvilket er fremkommet ved hydrogenering av pteroylrestens dobbeltbinding i 5,6-stilling, foreligger i den racemiske (6R,S)-form. Syntetisk folinsyre (= leucovorin) består således av en l:l-blanding av to diastereomerer.
Ved naturlig forekomst, eksempelvis i leveren, finnes folinsyre bare i (6S)-form som 5— CHO-(6S)-THF. 5-CHO-(6R,S)-THF (folinsyre) anvendes i form av calsiumsaltet derav (leucovorin calcium) som legemiddel for behandling av megaloblastisk folsyremangelanemi, som antidot til å øke forenligheten av folsyreantagonister, spesielt i aminopterin, methotr.exat og fluoruracil i kreftbehandlingen ("leucovorin rescue"), og behandling av autoimmune sykdommer slik som psoriasis og reumatisk arthritis, samt til å øke forenligheten av bestemte antiparasitika, f.eks. trimethoprim-sulfamethoxazol i kjemo-terapien. Etter administrering av 5-CH0-(6R,S)-THF omdannes (6S)-andelen av denne diastereomere blanding hurtig til 6-Me-(6S)-THF, mens (6R)-andelen ikke metaboliseres og langsomt utskilles gjennom urinen: J.A. Straw et al., Cancer Research 44, 3114-3119 (1984).
F.M. Sirotnak et al., Biochemical Pharmacology 28, 2993-97 (1979) har funnet at til undertrykkelse av cellevekst-hemningen med methotrexat i L 1210-kulturer er folinsyrens unaturlige diastereomer [5-CH0-(6R)-THF] 100 ganger mindre virksom, og den kjemisk-syntetiske diastereomere blanding
[5-CHO-(6R,S)-THF] er to ganger mindre virksom enn den naturlige diastereomer [5-CHO-(6S)-THF].
C. Temple et al., Cancer Treatment Reports 65, 1117-9
(1981) har in vivo bekreftet disse in vitro bestemte resultater, og har funnet at den naturlige diastereomer med hensyn til reduksjon av methotrexat-toksisitet er mere enn to ganger så virksom som blandingen av diasteromerene (leucovorin).
Disse forfattere har også antatt at de unaturlige diastereomerer har en mulig skadelig virkning.
5-CHO-(6R)-THF hemmer nemlig enkelte av de enzymer som er ansvarlige for C-^-over f øringen og dermed tetrahydro-folatets biokjemiske virkning: R.P. Leary et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484 (1973); V. F. Scott et al., ibid, 14, 523 (1964); G.K. Smith et al., Biochemistry, 20, 4034
(1981). Anvendelsen av (6S)-tetrahydrofolater i stedet for (6R, S)-tetrahydrofolater må derfor utover den dobbelte virkning også utvise kvalitative, terapeutiske fordeler.
Det er således et behov for å erstatte den hittil anvendte l:l-blanding av diasteromerer med det naturlige aktive stoff [5-CHO-(6S)-THF].
Det er blitt foretatt flere forsøk på å separere 5-CHO-(6R,S)-THF og for asymmetrisk å syntetisere 5-CHO-(6S)-THF. D. Cosulich et al., J. Amer. Chem. Soc. 74, 4215-16
(1952), US-PS 2 688 018 (31.08.1954) har eksempelvis forsøkt å bevirke separasjonen ved fraksjonert krystallisering av et jordalkalisalt, f.eks. calsium- eller strontiumsaltet av 5-CHO-(6R,S)-THF av en vandig oppløsning [se også J. C. Fontecilla-Camps et al., J. Amer. Chem. Soc. 101, 6114 (1979)].
Under de betingelser offentliggjort av D. Cosulich
et aL, lar den ønskede separasjon seg imidlertid ikke realisere. Ved krystallisering eksempelvis av calsiumsaltet av 5-CHO-(6R,S)-THF fra vann ved pH 7 - 8 fåes stadig vekk 6R,S-formen, hvilket kvantitativt lar seg påvise ved hjelp av kro-matografisk analyse på en chiral HPLC-søyle, samt ved hjelp av den optiske dreining. Således er det uten betydning om man anvender urent eller rent calsiumsalt av 5-CHO-(6R,S)-THF til krystallisering, idet det stadig oppnås (6R,S)-formen. En separasjon og anrikning av (6S)-formen kan heller ikke oppnås når den overmettede, vandige løsning av et jordalkalisalt av 5-CHO-(6R,S)-THF podes med autentisk jordalkalisalt av 5-CHO-
(6S)-THF.
Separering av diasteromerparet er også blitt forsøkt ved kromatografi: J. Feeney et al., Biochemistry 20, 1837 (1981). Ennvidere er (6S)-isomerene fremstilt ved stereospesifikk reduksjon av dihydrofolater i nærvær av dihydrofolat-reduktase:
L. Rees et al., Tetrahedron 42, 117 (1986).
L. Rees et al., J. Chem. Soc., Commun. 1987, 470, EP-A2-0 266 042 har beskrevet en fremgangsmåte for separering av (6R,S)-THF, ved hjelp av hvilken 5-CHO-(6S)-THF og 5-CHO-(6R)-THF kunne erholdes i små mengder. Fremgangsmåten består i at man omsetter (6R,S)-THF med (-)-menthyl-klorformiat under dannelse av de diastereomere 5-(-)-menthyloxycarbonyl-tetrahydro-folsyrer, separerer disse ved gjentatt behandling med n-butanol, oppvarmer de erholdte diastereomerer med en mettet løsning av hydrogenbromid i en blanding av maursyre og eddiksyre, hvorved det etter hydrolyse dannes 5-formyl-(6S)- og (6R)-THF, og slut-telig isolerer disse som calsiumsalter. Denne fremgangsmåte er omstendelig og vanskelig og nødvendiggjør det meget giftige fosgen til fremstilling av det chirale reagens. Ennvidere er utgangsmaterialet (6R,S)-THF meget ustabilt. Ved fraspaltning av den chirale hjelpegruppe med HBr i AcOH ved en temperatur under 50° C fraspaltes en del av glutaminsyren og det dannes biprodukter som bare vanskelig lar seg fraskille Den (6S)-folinsyre som fremstilles ifølge en slik fremgangsmåte er så kostbar at anvendelse av denne istedenfor (R,S)-tetrahydro-folatet neppe kommer i betraktning.
Hittil er det altså ikke vært kjent noen anvendelig fremgangsmåte for oppnåelse av (6S)-tetrahydrofolater.
Fremdeles eksisterer således den oppgave å tilveie-bringe en enkel, industrielt anvendelig fremgangsmåte for fremstilling av 5-CHO-(6S)-THF.
Det har nå overraskende vist seg at det fra en vandig oppløsning av salter av (6R,S)-folinsyre [5-CHO-(6R;S)-THF] etter tilsetning av vannløselige alkali-, ammonium- eller jordalkalisalter av halogensyre utskilles tilsvarende folinat som i overveiende grad består av den unaturlige diastereomer (6R)-folinat [5-CHO-(6R)-THF]. Denne kan separeres ved filtrering.
Av filtratet som i overveiende grad inneholder det ønskede naturlige (6S)-folinat, kan (6S)-folinatet isoleres ved tilsetning av et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann, slik som ethanol eller aceton og/eller et vannløselig jordalkalisalt. Dette kan deretter befris for resten av (6R)-folinatet ved omkrystallisering.
Med "ammoniumsalt" forståes i foreliggende beskrivelse og krav usubstituerte eller 1- til 4-ganger substituerte ammoniumsalter innbefattende pyrrolidinium-, piperidinium- og morfoliniumsalter. Som substituenter kan i særdeleshet anvendes alkyl- eller hydroxyalkylgrupper med 1-4 carbonatomer eller benzyl.
Separering av jordalkalisalter av (6R,S)-folinater kan ifølge foreliggende fremgangsmåte bare finne sted ved tilnærmelsesvis nøytral pH. Fra alkalisk miljø (pH "større enn 8) utskilles i overensstemmelse med den i PCT/EP-patentsøknad 88/00341
(offentliggjort 17. november 1988 som WO 88/08844) beskrevne
fremgangsmåte først et produkt som i overveiende grad består av jordalkali-(6S)-folinat. Ved separering av alkali-(6R,S)-foli-nater utskilles først (6R)-folinatet etter tilsetning av alkali-halogenider såvel i tilnærmelsesvis nøytralt som i alkalisk miljø.
Det er ikke nødvendig og vanligvis heller ikke- hensiktsmessig at kationene i den diastereomerblanding som skal separeres, og kationene i alkali-, ammonium- eller jordalkali-saltene av en halogensyre er like.
Når man eksempelvis omsetter en løsning av et jordalkalisalt av (6R,S)-folinat ved tilnærmet nøytral pH med et vannløselig alkalihalogenid, f.eks. natriumjodid, utskilles det tilsvarende jordalkali-(6R)-folinat.
Det samme skje når man omsetter en løsning av et alkali-(6R,S)-folinat ved tilnærmet nøytral pH med et vannløse-lig jordalkalisalt. Først utskilles det tilsvarende jordalkali-(6R)-folinat. Når en oppløsning av alkali-(6R,S)-folinat omsettes med oppløselige alkalisalter av halogensyre, utskilles først det tilsvarende alkali-(6R)-folinat, undertiden først etter tilsetning av et organisk løsningsmiddel slik som methanol, ethanol, isopropanol eller aceton.
Ved tilsetning av mer organisk løsningsmiddel kan det bevirkes utskillelse av alkali-(6S)-folinatet fra moderluten. Imidlertid kan det tilsvarende jordalkali-(6S)-folinat også bringes til utskillelse fra moderluten ved tilsetning av vann-løselige jordalkalisalter. I denne forbindelse skader det ikke at oppløsningens pH stiger til >^ 8.
Den nødvendige mengde av vannløselige alkali- eller ammoniumsalter av uorganiske eller organiske syrer er forholds-vis høy. Den utgjør ca. den 0,5-10-doble, fortrinnsvis 1-5-doble vektmengde beregnet på~vekten av det anvendte (6R,S)-folinat. Vannløselige jordalkalisalter er nødvendige i langt mindre mengder.
Ved overholdelse av optimale betingelser som kan fastlegges gjennom forsøksrekker, utskilles (6R)-folinatet i optisk, praktisk talt ren form og i høyt utbytte. Under slike forhold inneholder moderluten alltid bare litt (6R)-folinat, og tilsvarende utviser det (6S)-folinat som deretter er bragt til utskillelse eksempelvis ved tilsetning av organisk løsningsmid-del eller et jordalkalisalt, en høy (6S)-andel på 70 % til over 95 %. Dette folinat som er sterkt anriket med (6S)-formen, lar seg fullstendig befri fra ledsagende (6R)-folinat. Når innholdet av (6S)-folinat imidlertid bare utgjør ca. 60 % eller mindre, dannes racematet, (6R,S)-formen, igjen ved omkrystallisering,
og den overskytende (6S)-form forblir i oppløsning.
Fremgangsmåten er enkel og er også meget produktiv ved optimal gjennomførelse av prosessen.
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for separering av (6R,S)-folinater, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en vandig løsning av et salt av (6R,S)-folinsyre omsettes med et vannløselig alkali-, ammonium- eller jordalkalisalt av en halogensyre, det utfelte (6R)-folinat filtreres fra og (6S)-folinatet isoleres fra filtratet.
Isoleringen av (6S)-folinatet finner sted ved at (6S)-folinatet utskilles fra filtratet ved tilsetning av et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann, og/eller fortrinnsvis et vannløselig jordalkalisalt, frafiltreres og eventuelt omkrystal-liseres.
Det foretrekkes å gjennomføre separasjonen av jordalkalisalter av (6R)-folinsyre ved tilnærmelsesvis nøytral pH.
Salter av (6R,S)-folinsyre som er særlig egnet som utgangsmaterialer er natrium-, kalium-, calsium-, magnesium-, strontium- eller bariumsaltet. Natrium- og i særdeleshet calsium- og magnesiumsaltet foretrekkes, idet disse etter foretatt separering, isolering og rensing direkte er anvendelige som legemiddelstoffer.
Som vannløselige alkali-, ammonium- eller jordalkalisalter har i særdeleshet jodidet og bromidet, vist seg å være særlig gode.
Enkeltvis foretrekkes: natriumjodid, natriumbromid, natriumklorid, kaliumjodid, kaliumbromid, kaliumklorid, ammoniumjodid, ammoniumbromid, ammoniumklorid, calsiumjodid, calsiumbromid, calsiumklorid, magnesiumbromid, magnesiumklorid, strontiumbromid, strontiumklorid, bariumjodid, bariumbromid, bariumklorid.
Tilsetning av et vannløselig jordalkalisalt, fortrinnsvis calsiumjodid, calsiumbromid, calsiumklorid, magnesiumbromid eller magnesiumklorid, finner hensiktsmessig sted til en oppløsning av et alkali-(6R,S)-folinat.
Separasjonen ifølge oppfinnelsen lykkes imidlertid også ved tilsetning av andre vannløselige alkali-, ammonium-
og jordalkalisalter slik som natriumnitrat, kaliumnitrat, ammoniumnitrat, natriumformiat, natriumlactat, natriumcitrat, calsiumlactat eller natriummethansulfonat.
Som organiske løsningsmidler som- er blandbare med vann til isolering av (6S)-folinatet egner seg lavere alkoholer slik som methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, glykol-ethere slik som 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, 2-butyloxy-ethanol, l-methoxy-2-propanol, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxy-ethan, og ennvidere dioxan, tetrahydrofuran, lavere ketoner slik som aceton, methylethylketon, methoxyaceton.,. 1,3-dimethoxy-aceton samt acetontiril. Lavere alkoholer eller ketoner foretrekkes, i særdeleshet methanol, ethanol, isopropanol og aceton.
Som vannløselige jordalkalisalter til separering av tilsvarende (6S)-folinater egner seg jordalkalihalogenider slik som calsiumklorid, calsiumbromid, calsiumjodid, magnesiumklorid, magnesiumbromid, strontiumklorid, strontiumbromid eller et bariumhalogenid. Til dette formål foretrekkes calsiumklorid og magnesiumklorid.
Oppfinnelsen er således ytterligere kjennetegnet ved at det som alkali- eller jordalkalisalt av (6R,S)-folinsyre fortrinnsvis anvendes natrium-, calsium- eller magnesiumsaltet, som vannløselig salt av en halogensyre fortrinnsvis anvendes natriumjodid, natriumbromid, natriumklorid, kaliumjodid, kaliumbromid, kaliumklorid, ammoniumjodid, ammoniumbromid og/eller ammoniumklorid, og til separering av det tilsvarende (6S)-folinat foretrekkes som organisk løsningsmiddel en lavere alkohol eller et lavere keton og/eller som vannløselig jordalkalisalt et calsium- eller magnesiumhalogenid.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
Eksempel 1
Separering av calsium-(6R,S)-folinat og isolering av calsium-(6R)-folinat samt av calsium-(6S)-folinat. 50 g rent calsium-(6R,S)-folinat ble oppløst i 500 ml vann og ble omsatt med 100 g natriumjodid. Løsningens pH ble innstilt på 7,0. Løsningen ble deretter avkjølt under omrøring til 1°C. Løsningens pH steg til ca. 7,7. Etter 15 - 20 timer ble det utfelte produkt filtrert fra og vasket med konsentrert, vandig natriumjodidløsning og deretter med ethanol.
Det ble erholdt calsium-(6R)-folinat med (6R)-innhold på 9 8,1 %, bestemt ved hjelp av HPLC under anvendelse av en chiralsøyle ('Resolvosils-BSA-7) . Etter omkrystallisering fra vann i nærvær av calsiumklorid ble det erholdt rent calsium-(6R)-folinat med et (6R)-innhold på 100,0 %. Spesifikk dreining [a]p° = +43,7° (overført tilvannfritt Ca-saU}. Oppløselighet i vann: ved 20° C; 2,0 g/100 ml.
Filtratet ble omsatt med ethanol og ble avkjølt under omrøring til 3° C. Etter 15 - 20 timer ble det utfelte produkt filtrert fra og vasket med ethanol. Det ble erholdt calsium-folinat inneholdende 84 % calsium-(6S)-folinat og 16 % calsium-(6R)-folinat.
Ved omkrystallisering fra vann i nærvær av calsiumklorid ble det derav erholdt calsium-(6S)-folinat med et (6S)-innhold på 97,6 %. Etter en ytterligere omkrystallisering utgjorde (6S)-innholdet mere eller lik .99,5 %.
Spesifikk dreining: [a]^° = -15° (overført til vannfritt Ca-salt)
Eksempel 2
Separering av (6R,S)-folinsyre og isolering av natrium-
(6R)-folinat og calsium-(6S)-folinat.
25 g (6R,S)-folinsyre oppslemmes i 70 ml vann og bringes
i oppløsning ved tilsetning av 49 ml 2N natriumhydroxyd. Løs-
ningen ble omsatt med 40 g natriumklorid og 140 g natriumjodid.
Det ble dannet en geleaktig utfelling. Denne ble filtrert fra
etter noen timer og ble vasket med methanol. Det ble erholdt optisk rent natrium-(6R)-folinat med et (6R)-innhold på 99 %.
Moderluten ble omsatt med 25 g calsiumklorid og ble innstilt til pH 8,5, hvoretter cals ium—(6S)—folinat med et (6S)— innhold på 78 % deretter ble utfelt. Dette urene calsium-(6S)-folinat ble oppløst ved 30 - 35° C i vann, ble tilsatt aktivt carbon og et filterhjelpemiddel ("Solkafloe" ) , ble filtrert,
inndampet til en konsentrasjon på 10 % og fikk krystallisere ved 5 - 1° C. Det ble erholdt calsium-(6S)-folinat med et (6S)-innhold på tilnærmelsesvis 98 %.
Eksempel 3
Separering av (6R,S)-folinsyre og isolering av natrium-
(6R)-folinat og magnesium-(6S)-folinat.
25 g (6R,S)-folinsyre ble oppslemmet i 75 ml vann og
ble bragt i oppløsning ved tilsetning av 5N vandig natrium-
hydroxyd. Den svake alkaliske løsning ble omsatt under omrø-
ring med 75 g natriumbromid og deretter med 200 ml methanol.
Etter 2 uker utkrystalliserte etterhvert natrium-(6R)-folinat.
Dette produkt ble filtrert fra, vasket med methanol og tørket.
Det ble erholdt optisk, praktisk talt rent natrium-(6R)-folinat med et (6R)-innhold på 98 %.
Spesifikk dreining [a]^ = +39,5° (overført til vannfritt Na-
salt, c = 1 % i vann)
Moderluten ble befridd for methanol, ble innstilt til
pH 9,8, omsatt med 25 g magnesiumklorid og ble langsomt omrørt.
Etter en viss tid utkrystalliserte deretter magnesium-(6S)-foli-
nat. Dette ble filtrert fra etter ca. 100 timer, ble utvasket med ethanol og tørket. (6S)-innholdet var 85 %. Ved omkrystallisering i nærvær av magnesiumklorid ble det erholdt optisk rent magnesium-(6S)-folinat.
Eksempel 4
Separering av natrium-(6R,S)-folinat og isolering av de to diastereomerer. 25 g (6R,S)-folinsyre ble bragt i oppløsning i 75 ml vann ved tilsetning av 5N vandig natriumhydroxyd og ble omsatt ved 20° C med 140 g natriumjodid og ble avkjølt under omrøring til 5° C.
Etter henstand over natten ble det utfelte natrium-(6R)-folinat filtrert fra og vasket med aceton. Det erholdte produkt hadde en (6R)-andel på 82,9 %.
De samlede moderluter ble omsatt med 6 00 ml aceton og ble omrørt ved 0° C. Den dannede utfelling ble filtrert fra. Den besto i overveiende grad av natrium-(6S)-folinat med en (6S)-andel på 71 %.
Eksempel 5
Separering av calsium-(6S)-folinat ved tilsetning av ammoniumjodid i tilnærmelsesvis nøytralt miljø. 50 g calsium-(6R,S)-folinat og 100 g ammoniumjodid ble oppløst i 500 ml vann ved 36° C. Oppløsningen hadde en pH på 7,7. Løsningen fikk deretter langsomt avkjøles til rom-temperatur- under omrøring, ble avkjølt under stadig omrøring videre til 5° C og endelig til 0 - 2° C, hvorpå løsningen ble podet ved tilsetning av noen mg rent calsium-(6R)-folinat, hvoretter krystallisering fant sted.
Det derved utkrystalliserte produkt, som i overveiende grad besto av calsium-(6R)-folinat, ble filtrert fra, vasket med ethanol og tørket. Innhold av (6R)-folinat: 98 %.
Filtratet ble kombinert med vaskeløsningen og ble tilsatt under omrøring ytterligere 1 liter ethanol.
Den etter hvert utfelte fraksjon, som hovedsakelig besto av calsium-(6S)-folinat ble filtrert fra, vasket med ethanol og tørket. Innholdet av (6S)-folinat utgjorde 96 %.
Erholdt urent calsium-(6R)-folinat og calsium-(6S)-folinat ble omkrystallisert hver for seg fra en liten mengde vann under tilsetning av aktivt carbon og filterhjelpemiddel, hvorved innholdet av henholdsvis (6R)- og (6S)-folinat steg til 99,5 - 99,7 %.
Eksempel 6
Separering av calsium-(6R,S)-folinat ved tilsetning av natriumbromid i tilnærmelsesvis nøytralt miljø og etterfølgen-de isolering av calsium-(6S)-folinat ved tilsetning av CaCl2. 50 g calsium-(6R,S)-folinat i 500 ml vann ble omsatt med 75 g natriumbromid. Løsningens pH var 7,4. Under omrøring ble løsningen avkjølt fra 35° C til 1 - 3° C, hvorpå langsom krystallisering fant sted.
Krystallisatet ble filtrert fra og vasket med methanol. Det erholdte krystallisat som besto av calsium-(6R)-folinat, hadde et (6R)-innhold på 93 %. Filtratet ble omsatt med 100 g calsiumklorid hvoretter calsium-(6S)-folinat ble utfelt. Dette ble filtrert fra og vasket med ethanol. Det erholdte Ca-(6S)-folinat hadde et (6S)-innhold på 84 %. Ved omkrystallisering fra en liten mengde vann i nærvær av calsiumklorid ble det erholdt rent calsium-(6S)-folinat med et (6S)-innhold på 99,6 % i godt utbytte.
Eksempel 7
Separering av calsium-(6R,S)-folinat i tilnærmelsesvis nøy-tralt miljø ved tilsetning av ammoniumbromid. 50 g calsium-(6R,S)-folinat i 500 ml vann ble omsatt med 70 g ammoniumbromid. \ Løsningens pH var 6,5.. Den. erholdte løsning ble avkjølt under omrøring til 0° C og ble podet med autentisk Ca-(6R)-folinat. Litt etter litt fant det sted krystallisering. Når mengden av Ca-(6S)-innhold i den ovenfor angitte løsning ikke steg mere, dvs. når det ikke ble utfelt ytterligere mengder av Ca-(6R)-folinat, ble dette filtrert fra og vasket med methanol og ethanol.
Det erholdte Ca-(6R)-folinat hadde et (6R)-innhold på 93,8 %.
Filtratet ble omsatt med 100 g calsiumklorid og ble innstilt til pH 7, hvoretter Ca-(6S)-folinat litt etter litt ble utfelt. Det erholdte produkt ble filtrert fra og vasket med ethanol. Innholdet av Ca-(6S)-folinat utgjorde 98,7 %.
Ved omkrystallisering i nærvær av calsiumklorid ble det erholdt rent Ca-(6S)-folinat ut fra dette.
Eksempel 8
Separering av calsium-(6R,S)-folinat ved tilsetning av kaliumjodid. 50 g calsium-(6R,S)-folinat ble omsatt med 500 ml vann og 110 g kaliumjodid og ble bragt i oppløsning ved 55° C. Den erholdte løsning (pH 7,1) ble avkjølt under omrøring trinnvis til 0° C og ble podet med autentisk Ca- (6R)'-folinat. Etter henstand over natten ble det utfelte krystallisat filtrert fra og vasket med litt kaliumjodidløsning og med ethanol. Det således erholdte Ca-(6R)-folinat var temmelig rent. Innholdet av (6R)-diastereomeren utgjorde 99,1 %.
Filtratet ble omsatt ved 60° C med 100 g calsiumklorid i 50 ml vann, ble innstilt ved tilsetning av litt natriumhydroxyd til pH 7,3 og ble trinnvis avkjølt til 15° C hvorved calsium-(6S)-folinat krystalliserte ut.
Etter 3 dager ble krystallisatet filtrert fra og vasket med kald calsiumkloridløsning og med ethanol. Calsium-(6S)-folinatet som ble erholdt i høyt utbytte, hadde et (6S)-innhold på 97,3 %.
Eksempel 9
Separering av calsium-(6R,S)-folinat ved tilsetning av natriumklorid. 50 g rent calsium-(6R,S)-folinat ble oppløst ved 60°C i 320 ml vann, ble omsatt med 35 g natriumklorid og ble avkjølt under omrøring etter hvert til 0° C og ble derved podet med autentisk Ca-(6R)-folinat. Krystallisatet som langsomt ble utfelt, ble filtrert fra. Det besto av urent Ca-(6R)-folinat med et (6R)-innhold på 82,5 %.
Fra filtratet ble det etter tilsetning av calsiumklorid og ethanol erholdt Ca-(6S)-folinat.
Ved å gå frem på samme måte, men halvere mengden av tilsatt natriumklorid til 17,5 g, ble det erholdt urent Ca-(6R)-folinat med en (6R)-andel på bare 67 %. Omtrent det samme resultat oppnås når det tilsettes 35 g natriumklorid, men hvor det istedenfor Ca-(6R)-folinat til podningen anvendes Ca-(6R,S)-folinat.
Eksempel 10
Separering av 50 g calsium-(6R,S)-folinat i 500 ml vann ved tilsetning av 35 g ammoniumklorid analogt med eksempel 7.
Det ble erholdt Ca-(6R)-folinat med et (6R)-innhold på 92,7 %, og etter tilsetning av 100 g calsiumklorid til moderluten, Ca-(6S)-folinat med et (6S)-innhold på 97 %.
Eksempel 11
Separering av 50 g calsium-(6R,S)-folinat ved tilsetning av 100 g tetramethylammoniumbromid i 500 ml vann analogt med eksempel 7.
Det ble erholdt Ca-(6R)-folinat med et (6R)-innhold på 89,1 %, og Ca-(6S)-folinat med et (6S)-innhold på 97,4 %.
Eksempel 12
Separering av 50 g calsium-(6R,S)-folinat i 400 ml vann ved tilsetning av ca. 125 g diethanolaminhydrobromid i 100 ml vann.
Ved en separering analogt med den som er bekrevet i eksempel 7, fåes: Ca-(6R)-folinat med et (6R)-innhold på 99,1 % og Ca-(6S)-folinat med et (6S)-innhold på 80 %.
Eksempel 13
Separering av calsium-(6R,S)-folinat som er erholdt in situ
fra 5,10-methenyltetrahydrofolsyre [5,10-CH-(6R,S)-THF = anhydroleucovorin] med ammoniumbromid eller ammoniumklorid.
12,6 g calciumhydroxyd ble oppløst i 900 ml vann ved 90° C. Løsningen ble omsatt under omrøring i løpet av få mi-nutter med 110 g anhydroleucovorinbromid-hydrobromid ([5,10-CH-(6R,S)-THF]^<B>r^'HBr) og samtidig med 25 % vandig ammoniakk for til stadig å holde reaksjonsløsningens pH på 6. Den erholdte løsning ble ytterligere kokt 3-4 timer ved pH 6
under tilbakeløpskjøling, hvorved det ble dannet Ca-(6R,S)-folinat (5-CHO-THF). Reaksjonsløsningen ble klaret, ved behandling méd aktivt carbon og filterhjelpemiddel, ble omsatt med 100 g ammoniumbromid, ble innstilt på pH 7, avkjølt og podet med autentisk Ca-(6R)-folinat, hvoretter størsteparten av det tilstedeværende Ca-(6R)-folinat litt etter litt ble utfelt. Krystallisatet ble filtrert fra og vasket. Det hadde et (6R)-innhold på 98,3 %.
Filtratet ble omsatt med 200 g calciumklorid i 190 g vann, ble innstilt til pH 7 og podet med autentisk Ca-(6S)-folinat, hvoretter det tilstedeværende Ca-(6S)-folinat krystalliserte ut. Krystallisatet ble filtrert fra. Dette hadde et (6S)-innhold på 92 %.
I det foregående eksempel kan. anhydroleucovorinbromid-hydrobromid også erstattes med den ekvivalente mengde anhydro-leucovorinklorid-hydroklorid, og ammoniumklorid kan erstattes med den samme mengde av ammoniumbromid. Derved oppnås et lig-nende resultat.
På samme måte som beskrevet i de foregående eksempler, ble følgende separasjoner utført:
Eksempel 14
Separering av magnesium-(6R,S)-folinat i dets komponenter ved tilsetning av ammoniumbromid i tilnærmet nøytralt miljø.
Eksempel 15
Separering av strontium-(6R,S)-folinat ved tilsetning av natriumjodid, separering av Sr-(6R)-folinat og etterfølgende utfelling av Sr-(6S)-folinat ved tilsetning av 2-methoxyethanol og strontiumklorid.
Eksempel 16
Separering av barium-(6R,S)-folinat og isolering av Ba-(6R)-folinat og av Ba-(6S)-folinat først ved tilsetning av bariumjodid og deretter 1,2-dimethoxyethan.
Eksempel 17
Separering av natrium-(6R,S)-folinat ved tilsetning av magnesiumbromid, separering av magnesium-(6R)-folinat,?. tilsetning av calsiumklorid til filtratet og isolering av calsium-(6S)-folinat.
Eksempel 18
Separering av calsium-(6R,S)-folinat ved tilsetning av magnesiumbromid, separering av det utfelte (6R)-folinat, tilsetning av calsiumklorid til filtratet og isolering av det derav utfelte calsium-(6S)-folinat.
Eksempel 19
Separering av Ca-(6R,S)-folinat ved tilsetning av tetraethyl-ammoniumbromid.
Eksempel 2 0
Separering av Ca-(6R,S)-folinat ved tilsetning av tetrabutyl-ammoniumbromid.
Eksempel 21
Separering av Ca-(6R,S)-folinat ved tilsetning av triethylamin-hydroklorid.
Eksempel 22
Separering av Mg-(6R,S)-folinat ved tilsetning av diethanol-aminhydroklorid.
Eksempel 23
Separering av Ca-(6R,S)-folinat ved tilsetning av benzylamin-hydrojodid.
Eksempel 24
Separering av Ca-(6R,S)-folinat ved tilsetning av morfolin-hydrobromid.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for separering av (6R, S)-folinater, karakterisert ved at en vandig løsning av et salt av (6R,S)-folinsyre omsettes med et vannløselig alkali-, ammonium- eller jordalkalisalt av en halogensyre, det utfelte (6R)-folinat filtreres fra og (6S)-folinatet isoleres fra filtratet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at separasjonen av jord-alkalisaltene av (6R)-folinsyrer utføres ved tilnærmet nøytral pH.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som henholdsvis alkali- og jordalkalisalt av (6R,S)-folinsyre anvendes natrium- eller i særdeleshet calsium- eller magnesiumsaltet.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som vannløselig alkali- eller ammoniumsalt av en halogensyre anvendes natriumjodid, natriumbromid, natriumklorid, kaliumjodid, kaliumbromid, kaliumklorid, ammoniumjodid, ammoniumbromid og/eller ammoniumklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4182/88A CH676981A5 (no) | 1988-11-11 | 1988-11-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO894499D0 NO894499D0 (no) | 1989-11-10 |
| NO894499L NO894499L (no) | 1990-05-14 |
| NO170334B true NO170334B (no) | 1992-06-29 |
| NO170334C NO170334C (no) | 1992-10-07 |
Family
ID=4271318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO894499A NO170334C (no) | 1988-11-11 | 1989-11-10 | Fremgangsmaate for separering av (6r,s)-folinater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5010194A (no) |
| EP (1) | EP0367902B1 (no) |
| JP (1) | JPH0645621B2 (no) |
| KR (1) | KR920005744B1 (no) |
| CN (1) | CN1029956C (no) |
| AR (1) | AR245130A1 (no) |
| AT (1) | ATE102201T1 (no) |
| AU (1) | AU607641B2 (no) |
| CA (1) | CA2002430C (no) |
| CH (1) | CH676981A5 (no) |
| DD (1) | DD284879A5 (no) |
| DE (1) | DE58907088D1 (no) |
| DK (1) | DK173425B1 (no) |
| ES (1) | ES2061804T3 (no) |
| FI (1) | FI91157C (no) |
| HU (1) | HU201777B (no) |
| IE (1) | IE63929B1 (no) |
| NO (1) | NO170334C (no) |
| NZ (1) | NZ231193A (no) |
| PT (1) | PT92232B (no) |
| ZA (1) | ZA897284B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5124452A (en) * | 1978-07-10 | 1992-06-23 | Bioresearch S.P.A. | Process for producing d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts |
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| CH673459A5 (no) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag | |
| FR2643081B1 (fr) * | 1989-02-14 | 1991-06-07 | Panmedica Sa | Folates de magnesium, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| CH680731A5 (no) * | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals | |
| CH681303A5 (no) * | 1991-01-16 | 1993-02-26 | Eprova Ag | |
| CA2051520C (en) † | 1991-03-29 | 2003-02-18 | THERAPEUTIC METHOD | |
| US5217974A (en) * | 1991-03-29 | 1993-06-08 | Eli Lilly And Company | Method for treating gar-transformylase tumors in mammals and reducing mammalian toxicity |
| CH684270A5 (de) * | 1991-10-04 | 1994-08-15 | Sapec Fine Chemicals | Verfahren zur Herstellung von Erdalkalimetallsalzen von (6R)-N(10)-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| DE4136921A1 (de) * | 1991-11-11 | 1993-05-13 | Knoll Ag | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
| CH683262A5 (it) * | 1992-01-22 | 1994-02-15 | Applied Pharma Res | Procedimento per la separazione dei diastereomeri del sale di calcio dell'acido (6(R,S)-N-formiltetraidrofolico). |
| IT1254635B (it) * | 1992-02-20 | 1995-09-28 | Bracco Spa | Processo per la separazione degli stereoisomeri dell'acido folinico |
| US5599931A (en) * | 1992-02-20 | 1997-02-04 | Bracco S.P.A. | Process for separating stereoisomers of folinic acid |
| US5198547A (en) * | 1992-03-16 | 1993-03-30 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Process for N5-formylating tetrahydropteridines |
| US5441960A (en) * | 1992-04-16 | 1995-08-15 | Zeneca Limited | 1-pyrimidinylacetamide human leukocyte elastate inhibitors |
| US5698693A (en) * | 1992-11-16 | 1997-12-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process of separating the diastereomers of (6R,6S) -5,6,7,8-tetrahydrofolic acid derivatives |
| CH686672A5 (de) * | 1992-12-01 | 1996-05-31 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure. |
| US5710271A (en) * | 1994-06-08 | 1998-01-20 | Dibra S.P.A. | Process for the preparation and separation of diastereomeric salts of folinic acid |
| US7721732B2 (en) * | 2002-04-04 | 2010-05-25 | Qxtec, Inc. | Respiratory heat exchanger |
| CN101792444B (zh) * | 2009-02-02 | 2011-10-12 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 左亚叶酸钠及其制备方法及药物组合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2688018A (en) * | 1952-06-28 | 1954-08-31 | American Cyanamid Co | Method of preparing alkaline earth metal salts of 1-leucovorin |
| US4500711A (en) * | 1977-03-21 | 1985-02-19 | Burroughs Wellcome Co. | Synthesis of leucovorin |
| US4148999A (en) * | 1977-08-22 | 1979-04-10 | The Government Of The United States Of America | Preparation and purification of citrovorum factor |
| CH649550A5 (en) * | 1984-02-09 | 1985-05-31 | Eprova Ag | Process for the preparation of alkaline earth metal salts of 5-methyltetrahydrofolic acid |
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| CH673459A5 (no) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag |
-
1988
- 1988-11-11 CH CH4182/88A patent/CH676981A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-29 DE DE89111820T patent/DE58907088D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 ES ES89111820T patent/ES2061804T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 EP EP89111820A patent/EP0367902B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 AT AT89111820T patent/ATE102201T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-25 ZA ZA897284A patent/ZA897284B/xx unknown
- 1989-10-17 DK DK198905157A patent/DK173425B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-10-30 NZ NZ231193A patent/NZ231193A/en unknown
- 1989-10-31 AU AU43924/89A patent/AU607641B2/en not_active Expired
- 1989-11-01 DD DD89334113A patent/DD284879A5/de unknown
- 1989-11-07 CA CA002002430A patent/CA2002430C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-07 US US07/432,819 patent/US5010194A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-08 PT PT92232A patent/PT92232B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-08 AR AR89315393A patent/AR245130A1/es active
- 1989-11-09 JP JP1290140A patent/JPH0645621B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 IE IE362389A patent/IE63929B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-10 HU HU895859A patent/HU201777B/hu unknown
- 1989-11-10 CN CN89109727A patent/CN1029956C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 NO NO894499A patent/NO170334C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-10 FI FI895380A patent/FI91157C/fi active IP Right Grant
- 1989-11-10 KR KR1019890016278A patent/KR920005744B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170334B (no) | Fremgangsmaate for separering av (6r,s)-folinater | |
| DK175118B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af folinsyrederivater samt salte af 5,10-methenyl-(6R)-tetrahydrofolsyre | |
| KR920010048B1 (ko) | 광학 활성 피리도벤즈옥사진 유도체 및 이의 중간체의 제조방법 | |
| US5134235A (en) | Process for separating folinic acid | |
| RU2165422C2 (ru) | Стабильная кристаллическая 6(s) или 6(r)-тетрагидрофолиевая кислота, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| JPH05186434A (ja) | ４−ピリミジンカルボキサミド誘導体、その製造方法および治療への応用 | |
| US4057548A (en) | Process for preparing methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di (lower) alkyl ester thereof and precursor therefor | |
| US9090925B2 (en) | Synthesis of (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid | |
| FR2659330A1 (fr) | Composes diastereoisomeres derivant de l'acide tetrahydrofolique, procede de preparation et utilisation dans la synthese de diastereomeres 6s et 6r de folates reduits. | |
| SU795478A3 (ru) | Способ получени 7-азабензимидазо-лОВ или иХ СОлЕй | |
| US4067867A (en) | Process for preparing pyrazine precursor of methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di(lower)alkyl ester thereof | |
| SU1282815A3 (ru) | Способ получени оптически активных транс-1Н-пропил-6-оксо-гидрохинолинов | |
| US5446156A (en) | Process for the preparation of diastereoisomeric pure tetrahydrofolates | |
| JPH09157270A (ja) | （６ｒ）−テトラヒドロ−ｌ−バイオプテリン塩酸塩の製造法 | |
| SU1417798A3 (ru) | Способ получени S-3-морфолино-4-(3 @ -трет-бутиламино-2 @ -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола | |
| JPH01275556A (ja) | プロリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |