FI91157C - Menetelmä (6R,S)-folinaattien erottamiseksi - Google Patents
Menetelmä (6R,S)-folinaattien erottamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91157C FI91157C FI895380A FI895380A FI91157C FI 91157 C FI91157 C FI 91157C FI 895380 A FI895380 A FI 895380A FI 895380 A FI895380 A FI 895380A FI 91157 C FI91157 C FI 91157C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- folinate
- calcium
- water
- sodium
- separation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Investigation Of Foundation Soil And Reinforcement Of Foundation Soil By Compacting Or Drainage (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i 91157
Menetelmå (6R,S)-folinaattien erottamiseksi - Forfarande for separering av (6R,S)-folinater 5 Keksinto koskee menetelmå N-5-formyyli-(6R,S)-5,6,7,8-tetra-hydrofoolihapon - 5-CH0-(6R,S)-THF:n - lyhyesti foliiniha-pon - suolojen diastereomeerimuotojen erottamiseksi, ja N-formyyli-(6S)-5,6,7,8-tetrahydrofoolihapon - 5-CH0-(6S)-THF -biokemiallisesti aktiivisen citrovorum- faktorin (= Leuco-10 nostoc citrovorumin kasvutekijå) eriståmiseksi.
Foliinihapossa on kaksi asymmetristå keskusta. Tåten fo-liinihapon synteesin perustana foolihaposta, N-(pteroyyli)-L-glutamiinihaposta, on glutamiinihapporyhmån L-muodossa 15 oleva optisesti aktiivinen C-atomi, kun taas pteroyyliryhmån 5,6-aseman kaksoissidoksen hydrauksessa muodostuva 6-aseman optisesti aktiivinen C-atomi on raseemisessa, (6R,S)-muodos-sa. Synteettinen foliinihappo (- Leucovorin) koostuu sen mukaisesti kahden diastereomeerin l:l-seoksesta.
20
Luonnollisesti esiintyessåån, esimerkiksi mksassa, esiintyy foliinihappo vain (6S)-muodossa 5-CH0-(6S)-THF:nå. 5-CH0-(6R,S)-THF:åå (foliinihappo) kåytetåån kalsiumsuolansa muodossa (Leucovorin Calcium) lååkeaineena varhaispunasolujen 25 foolihappopuuteanemian hoidossa, vasta-aineena vahvistamaan sopeutumista foolihappoantagonisteihin, erityisesti amino-pteriiniin, metotreksaattiin ja flurasiiliin kasvaintera-piassa ("leucovorin rescue") ja autoimmuniteettisairauksien kuten psoriasiksen ja nivelreuman hoitoon, kuten myos paran-30 taman sopeutumista mååråttyihin loislååkkeisiin, kuten trimet opriimi-sulfametoksatsolin, kemoterapiassa.
5-CHO-(6R,S)-THF:n antamisen jålkeen tåmån diastereomeeri-seoksen (6S)-osa muuttuu nopeasti 5-Me-(6S)-THF:ksi kun taas 35 (6R)-osa ei metaboloidu ja erottuu hitaasti virtsan kautta: J.A. Straw et al., Cancer Research 44 (1984) s. 3114 - 3119.
F.M. Sirotnak et al.. Biochemical Pharmacology 28 (1979) s.
2993 - 2997, havaitsivat, ettå metotreksaatin aikaansaama 2 solukasvun eston ehkåisy L 1210-kasvustoissa oli foliinihapon epåluonnollisella diastereomeerillå [5-CH0-(6R)-THF] 100 kertaa ja kemiallissynteettisellå diastereomeerien seoksella [5-CHO-(6R,S)-THF] 2 kertaa huonompi teho kuin luonnollisella 5 diastereomeerillå [5-CHO-(6S)-THF].
C. Temple et al·, Cancer Treatment Reports 65 (1981) s. 1117 - 1119, ovat vahvistaneet nåmå in vitro maåritetyt tulokset in vivo ja havainneet, ettå luonnollinen diastereomeeri on yli 2 kertaa tehokkaampi våhentåmåån metotreksaatin toksi- 10 suutta kuin diastereomeerien seos [Leucovorin].
Nåmå kirjoittajat arvelevat jopa, ettå epåluonnollisella diastereomeerillå on mahdollisesti vahingollinen vaikutus.
5-CHO-(6R)-THF eståå nimittåin eråitå Ci-siirrosta vastaavia 15 entsyymejå ja siten tetrahydrofolaatin biokemiallisen vaiku-tuksen: R.P. Leary et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 56 (1973) s. 484; V.F. Scott et. al., sama 14 (1964) s. 523; G.K. Smith et al., Biochemistry 20 (1981) s. 4034. (6S)-tet-rahydrofolaatin kåytollå (6R,S)-tetrahydrofolaatin sijasta 20 olisi siten oltava kaksinkertaisen tehon ohella myos laadul-lisia terapeuttisia etuja.
Siten esiintyy tarve korvata tåhån asti kåytetty diastereomeerien l:l-seos luonnollisella lååkeaineella [5-CHO-(6S)-25 THF).
On tehty useita yrityksiå 5-CHO-(6R,S)-THF:n erotukseen ja 5-CHO-(6S)-THF:n asymmetriseen synteesiin.
D. Cosulich et al., J. Amer. Chem. Soc. 74 (1952) s. 4215 -30 4215, US-patenttijulkaisu 2.688.018 (31.08.1954) ovat yrit- tåneet toteuttaa erotusta maa-alkalisuolan jaekiteytyksellå, esimerkiksi 5-CHO-(6R,S)-THF:n kalsium- tai strontiumsuolan, vesiliuoksesta [katso myos J.C. Fontecilla-Camps et al., J. Amer. Chem. Soc. 101 (1979) s. 6114]. Toivottu erotus ei kui-35 tenkaan ole toteutettavissa D. Cosulich et al.’in ilmoitta-missa olosuhteissa. Esimerkiksi 5-CHO-(6R,S)-THF:n kalsium-suolan kiteytyksesså pH-arvossa 7-8 såilyy edelleen 6R,S-muoto, mikå on osoitettavissa kvantitatiivisesti kromatogra-
II
3 91157 fisella analyysillå kiraalisilla HPLC-seuloilla kuten myos optisella kierrolla. Tålloin on merkityksetontå kåytetåånko kiteytykseen 5-CH0-(6R,S)-THF:n raakaa vai puhdasta kalsium-suolaa. (6S)-muodon erotusta ja rikastusta ei voida myoskåån 5 saavuttaa 5-CH0-(6R,S)-THF:n maa-alkalisuolan ylikyllåisellå vesiliuoksella, johon on siirrostettu alkuperåistå 5-CH0-(6S)-THF:n maa-alkalisuolaa.
Diastereomeeriparin erotusta yrotettiin myos kromatografial-10 la: J. Feeney et al., Biochemistry 20 (1981) s. 1837. Sitå-paitsi (6S)-isomeerit valmistettiin stereospesifisellå dihyd-rofolaatin pelkistyksellå dihydrofolaattireduktaasin låsnåol-lessa: L. Rees et al., Tetrahedron 42 (1986) s. 117.
15 L. Rees et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 470, EP-A2-0 266 042, on kuvaillut (6R,S)-THF:Ile erotusmenetelmån, jon-ka avulla olisi mahdollista valmistaa våhåisiå mååriå 5-CH0-(6S)-THF:åå ja 5-CH0-(6R)-THF:åå. Menetelmå kåsittåå (6R,S)~ THF:n saattamisen reagoimaan 5-(-)-mentyyliklooriformiaatin 20 kanssa diastereomeerisiksi 5-(-)-mentyylioksikarbonyylitetra-hydrofoolihapoiksi, nåmå erotetaan toistuvilla n-butanolikå-sittelyillå, saadut diastereomeerit låmmitetåån bromivedyn kyllåisellå liuoksella muurahaishapon ja etikkahapon seokses-sa, jolloin hydrolyysin jålkeen muodostuu 5-formyyli-(6S)- ja 25 (6R)-THF, ja lopuksi nåmå eristetåån kalsiumsuoloina.
Tåmå menetelmå on perinpohjainen ja vaikea ja kiraalisen rea-genssin valmistamiseksi tarvitaan erittåin myrkyllistå fos-geenia. Sen lisåksi on låhtoaine (6R,S)-THF erittåin pysymå-ton. Kiraalisen apuryhmån lohkaisussa HBr:llå AcOH:ssa >50 30 °C:ssa osa glutamiinihaposta lohkeaa, ja muodostuu sivutuot-teita, jotka on vain vaikeasti erotettavissa. Tållaisella me-netelmållå valmistettu (6S)-foliinihappo olisi niin kallista, ettå sen kåytto (R,S)-tetrahydro£olaatin sijasta tulisi tus-kin kyseeseen.
35 Tåhån asti ei siis ole ollut kåyttokelpoista menetelmåå (6S)-tetrahydrofolaattein tuottamiseksi.
4
Siten tehtåvånå oli loytåå yksinkertainen, teollisesti kåy-tettåvisså oleva menetelmå 5-CH0-(6S)-THF:n valmistamiseksi.
Nyt keksittiin yllåttåen, ettå (6R,S)-foliinihapon [5-CH0-5 (6R,S)-THF] suolojen vesiliuoksista erottuu epåorgaanisten tai orgaanisten happojen ammonium- tai maa-alkalisuolojen lisåyksen jålkeen vastaava folinaatti, joka koostuu pååosin epåluonnollisesti diastereomeerisestå (6R)-folinaatista [5-CHO-(6R)-THF]. Tåmå on erotettavissa suodattamalla. Suodok-10 sesta, joka sisaltåå pååosin halutun, luonnollisen (6S)-foli-naatin, on eristettåvisså veteen sekoittuvaa orgaanista liuo-tinta lisååmållå kuten hieman metanolia tai asetonia ja/tai vesiliukoista maa-alkalisuolaa. Tåmå voidaan vapauttaa lopuk-si uudelleenkiteytyksellå lopusta (6R)-folinaatista.
15 Tåsså ja jatkossa ymmårretåån kåsitteellå "ammoniunsuola" substituoimatonta tai 1 - 4-substituoituja ammoniumsuoloja, mukaanluettuna pyrrolidinium-, piperidinium- ja morfolinium-suolat. Substituentteina tulevat kyseeseen erityisesti alkyy-20 li- tai hydroksialkyyliryhmåt, joissa on 1 - 4 C-atomia tai bentsyyli.
(6RfS)-folinaattien maa-alkalisuolojen erotus toimii tållå menetelmållå vain låhes neutraalissa pH-arvossa. Emåksisestå 25 ympåristostå (pH > 8) erottuu sopusoinnussa PCT/EP-patentti-julkaisun 88/00341 (julkaistu 17. marraskuuta 1988, WO 88/08844) kuvaileman menetelmån mukaan ensin etupååsså maa-alkali-(6S)-folinaatista koostuvaa tuotetta.
Alkali-(6R,S)-folinaattien erotuksessa erottuu alkalihaloge-30 nidien lisåyksesså niin låhes neutraalissa kuin myos emåksi-sesså ympåristosså ensin (6R)-folinaattia.
Ei ole vålttåmåtontå eikå yleenså tarkoituksenmukaistakaan ettå diastereomeerien erotettavan seoksen kationit ja epåor-35 gaanisen tai orgaanisen hapon alkali-, ammonium- tai maa-alkalisuolojen kationit ovat samat.
Kåytettåesså (6R,S)-folinaatin maa-alkalisuolan liuosta låhes neutraalissa pH-arvossa vesiliukoisen alkalihalogenidin, esi-
II
5 91157 merkiksi natriumjodidin kanssa, erkanee ensin vastaava maa-alkali-(6R)-folinaatti.
Samalla tavoin kåy, kun alkali-(6R,S)-folinaatin liuokseen lisåtåån maa-alkalisuolan vesiliuosta låhes neutraalisaa pH-5 arvossa. Ensin erkanee vastaavaa maa-alkali-(6R)-folinaat-tia. Lisåttåesså alkali-(6R,S)-folinaatin liuokseen liukoi-sia epåorgaanisten happojen alkalisuoloja erkanee, toisinaan vasta orgaanisen liuottimen kuten metanolin, etanolin, iso-propanolin tai asetonin lisåyksen jålkeen, ensin vastaava 10 alkali-(6R)-folinaatti.
Emaliuoksesta on erotettavissa (lisåå) orgaanista liuotinta lisååmållå alkali-(6S)-folinaatti. Mutta emåliuoksesta voi-daan erottaa vastaava maa-alkali-(6S)-folinaatti vesiliukoi-sia maa-alkalisuoloja lisååmållå. Tåll6in ei haittaa, jos 15 liuoksen pH-arvo nousee yli 2 8:aan.
Tarvittava epåorgaanisten tai orgaanisten happojen vesiliu-koisten alkali- tai ammoniumsuolojen måårå on suhteellisen suuri. Se on noin 0,5- - 10-kertainen, edullisesti 1- - 5-20 kertainen kåytetyn (6R,S)-folinaatin painon perusteella. Ve-siliukoisia maa-alkalisuoloja tarvitaan huomattavasti våhåi-sempi måårå.
Koesarjalla selvitettåvien ihanteellisten olosuhteiden nou-25 dattamisella (6R)-folinaatti erottuu optisesti kåytånnolli-sesti katsoen puhtaassa muodossa ja korkealla saannolla. Tållaisissa olosuhteissa emåliuos sisåltåå toisinaan vielå hieman (6R)-folinaattia, ja niin olien on lopuksi esimerkik-si orgaanisen liuottimen tai maa-alkalisuolan lisåyksellå 30 eroamiseen saatetulla (6S)-folinaatilla suuri (6S)-osuus 70 - yli 95 %. Tållainen (6S)-muodolla voimakkaasti rikastu-nut folinaatti on tåydellisesti vapautettavissa oheisesta (6R)-folinaatista uudelleenkiteytyksellå. Kun (6S)-folinaatin pitoisuus kuitenkin on vain noin 60 % tai alle, muodos-35 tuu uudelleenkiteytyksesså rasemaatti, (6R,S)-muoto, ja yli-mååråinen (6S)-muoto jåå liuokseen.
Menetelmå on yksinkertainen ja ihanteellinen prosessin suo- 6 rittaminen on myos hyvin tuottoisaa.
Keksinndn mukaiselle menetelmålle (6R,S)-folinaattien erot-tamiseksi on edellå esitetyn mukaisesti tunnusomaista, ettå 5 (6R,S)-foliinihapon suolan vesiliuokseen lisåtåån låhes neutraalissa pH-arvossa epåorgaanisen tai orgaanisen hapon vesiliukoista alkali-, ammonium- tai maa-alkalisuolaa, erot-tuva (6R)-folinaatti suodatetaan pois ja (6S)-folinaatti eristetåån suodoksesta.
10 (6S)-folinaatin erotus tapahtuu siten, ettå (6S)-folinaatti erotetaan suodoksesta lisååmållå veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta ja/tai edullisesti vesiliukoista maa-alkalisuolaa, suodatetaan pois ja mahdollisesti uudelleenki-15 teytetåån.
Låhtåaineina erityisen sopivia (6R,S)-foliinihapon suoloja ovat natrium-, kalium-, kalsium-, strontium- ja bariumsuola. Natrium- ja erityisesti kalsium- ja magnesiumsuola ovat edul-20 lisia, koska nåmå ovat kåytettåvisså onnistuneen erotuksen, eristyksen ja puhdistuksen jålkeen suoraan lååkeaineina.
Epåorgaanisten ja orgaanisten happojen kohdalla, jotka ovat vastaavien suolojen pohjana, ovat edullisesti kyseesså vah-25 vat hapot, jolloin orgaaniset hapot sisåltåvåt edullisesti 1-4 C-atomia.
Epåorgaanisina happoina mainittakoon: jodivetyhappo, bromi-vetyhappo, suolahappo ja typpihappo, ja orgaanisina happoi-30 na: muurahaishappo, maitohappo, sitruunahappo ja metaanisul-fonihappo.
Vesiliukoisina alkali-, ammonium- tai maa-alkalisuoloina ovat erittåin kåyttokelpoisia halogenidit, erityisesti jodi-35 dit ja bromidit.
Yksityiskohdittain ovat edullisia: natriumjodidi, natriumbro-midi, natriumklorid!, kaliumjodidi, kaliumbromidi, kaliumklo-
II
91157 7 ridi, ammoniumjodidi, ammoniumbromidi, ammoniumkloridi, kal-siumjodidi, kalsiumbromidi, kalsiumkloridi, magnesiumbromidi, magnesiumkloridi, strontiumbromidi, strontiumkloridi, barium-jodidi, bariumbromidi ja bariumkloridi.
5
Vesiliukoisen maa-alkalisuolan, edullisesti kalsiumjodidin, kalsiumbromidin, kalsiumkloridin, magnesiumbromidin tai mag-nesiumkloridin, vesiliuoksen lisåys tapahtuu edullisesti alkali- (6R,S)-folinaatin liuokseen.
10
Mutta keksinnån mukainen erotus onnistuu myds muita vesiliu-koisia alkali-, ammonium- ja maa-alkalisuoloja lisååmållå, esimerkiksi natriumnitraatti, kaliumnitraatti, ammoniumnit-raatti, natriumformiaatti, natriumlaktaatti, natriumsitraatti, 15 kalsiumlaktaatti tai natriummetaanisulfonaatti.
Veteen sekoittuvina orgaanisina liuottimina (6S)-folinaattien eristykseen soveltuvat alemmat alkoholit, kuten metanoli, eta-noli, n-propanoli, isopropanoli, glykolieetteri, kuten 2-me-20 toksietanoli, 2-etoksietanoli, 2-butyylioksietanoli, 1-metok-si-2-propanoli, 1,2-dimetoksietaani, 1,2-dietoksietaani, li-såksi dioksaani, tetrahydrofuraani, alemmat ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metoksiasetoni, 1,3-dimetoksi-asetoni, kuten myos asetonitriili. Edullisia ovat alemmat al-25 koholit tai ketonit, erityisesti metanoli, etanoli, isopropanoli ja asetoni.
Vesiliukoisina maa-alkalisuoloina vastaavien (6S)-folinaattien erotukseen soveltuvat maa-alkalihalogenidit, kuten esimerkiksi 30 kalsiumkloridi, kalsiumbromidi, kalsiumjodidi, magnesiumkloridi, magnesiumbromidi, strontiumkloridi, strontiumbromidi, tai bariumhalogenidi. Edullisia tåhån tarkoitukseen ovat kalsiumkloridi ja magnesiumkloridi. 1
Keksinnon mukaisessa menetelmåsså (6R,S)-foliinihapon alkali-tai maa-alkalisuolana kåytetåån edullisesti natrium-, kalsixim-tai magnesiumsuolaa, epåorgaanisen hapon vesiliukoisena suola-na kåytetåån edullisesti 8 natrium-f kalium- tai ammoniumhalogenidia, erityisesti natrium jodidia, natriumbromidia, natriumkloridia, kaliumjodidia, kaliumbromidia, kaliumkloridia, ammoniumjodidia, ammoniumbro-midia ja/tai ammoniumkloridia ja vastaavan (6S)-folinaatin 5 erotukseen kåytetåån orgaanisena liuottimena edullisesti alempaa alkoholia tai alempaa ketonia ja/tai vesiliukoisena maa-alkalisuolana kalsium- tai magnesiumhalogenidia.
Esimerkkeja keksinnon kuvailemiseksi: 10
Esimerkki 1
Kalsium-(6R,S)-folinaatin erotus ja kalsium-(6R)-folinaatin kuten myos kalsium-(6S)-folinaatin eristaminen.
50 g puhdasta kalsium-(6R,S)-folinaattia liuotettiin 500 15 ml:aan vettå ja lisåttiin 100 g natriumjodidia. Liuoksen pH såådettiin pH-arvoon 7,0. Sitten liuos jååhdytettiin 1 °C:een sekoittaen. Liuoksen pH nousi pH-arvoon noin 7,7. Erottunut tuote suodatettiin pois 15 - 20 h kuluttua, ja pestiin kon-sentroidulla natriumjodidin vesiliuoksella ja sen jalkeen 20 etanolilla.
Saatiin kalsium-{6R)-folinaatti, jonka (6R)-pitoisuus oli 98,1 %; mååritettynå HPLC:llå kiraalisia seuloja (Resolvosil-BSA-7) kåyttåen. Uudelleenkiteytyksen jalkeen vedestå kal-siumkloridin låsnå ollessa saatiin puhdas kalsium- ( 6R)-f oli-25 naatti, jonka (6R)-pitoisuus oli 100,0 %.
Ominaiskierto [a]g° = +43,7° (vedettomån Ca-suolan perusteel-la).
Liukoisuus veteen: 20 °C:ssa: 2,0 g/100 ml. 1 2 3 4 5 6
II
Suodokseen lisåttiin etanolia ja jååhdytettiin sekoittaen 3 2 °C:een. Erottunut tuote suodatettiin pois noin 15 - 20 h 3 kuluttua ja pestiin etanolilla. Saatiin kalsiumfolinaattia, 4 joka sisålsi 84 % kalsium-(6S)-folinaattia ja 16 % kalsium- 5 (6R)-folinaattia.
6
Uudelleenkiteyttåmallå vedestå kalsiumkloridin låsnåollessa siitå saatiin kalsium-(6S)-folinaattia, jonka (6S)-pitoisuus oli 97,6 %. Edelleen uuden uudelleenkiteytyksen jålkeen (6S)-pitoisuus oli > 99,5 %.
9 91157
Ominaiskierto: [α]ϋ° = -15° (vedettomån Ca-suolan perusteel- la).
Esimerkki 2 5 (6R,S)-foliinihapon erotus ja natrium-(6R)-folinaatin ja kal-sium-(6S)-folinaatin eristaminen.
25 g (6R,S)-foliinihappoa suspendoitiin 70 ml:aan vettå ja saatettiin liuokseen lisååmållå 49 ml 2 N natriumhydroksidia. Liuokseen lisåttiin 40 g natriumkloridia ja 140 g natriumjo-10 didia. Muodostui hyytelomåinen sakka. Tåmå suodatettiin muu-taman tunnin kuluttua ja pestiin metanolilla. Saatiin opti-sesti puhdas natrium-(6R)-folinaatti, jonka (6R)-pitoisuus oli 99 %.
15 Emaliuokseen lisåttiin 25 g kalsiumkloridia ja pH såådettiin pH-arvoon 8,5, jolloin erottui våhitellen kalsium-(6S)-foli-naattia, jonka (6S)-pitoisuus oli 78 %. Tåmå raaka kalsium-(6S)-folinaatti liuotettiin veteen 30-35 °C:ssa, lisåttiin aktiivihiiltå ja suodatusapuainetta (Solkafloc<p5> ), suodatet-20 tiin, haihdutettiin 10-% konsentraatioon ja annettiin kitey-tyå 5-1 °C:ssa. Saatiin kalsium-(6S)-folinaattia, jonka (6S)-pitoisuus oli låhes 98 %.
Esimerkki 3 25 (6R,S)-foliinihapon erotus ja natrium-(6R)-folinaatin ja magnesium- (6S)-folinaatin eriståminen.
25 g (6R,S)-foliinihappoa suspendoitiin 75 ml:aan vettå ja saatettiin liuokseen 5 N natriumhydroksidin vesiliuosta.
Heikosti emåksiseen liuokseen lisåttiin sekoittaen 75 g nat-30 riumbromidia ja sen jålkeen 200 ml metanolia. Natrium-(6R)-folinaatti kiteytyi våhitellen 2 viikon kuluttua. Tåmå tuote suodatettiin, pestiin metanolilla ja kuivattiin. Saatiin op-tisesti kåytånnollisesti katsoen puhdas natrium-(6R)-folinaatti, jonka (6R)-pitoisuus oli 98 %.
35 Ominaiskierto [a]B“ * +39,5° (vedettomån Na-suolan perus- teella, c = 1 % vedesså)
Emåliuoksesta poistettiin metanoli, pH såådettiin pH-arvoon 10 9,8 ja lisåttiin 25 g magnesiumkloridia ja sekoitettiin hi-taasti. Jonkin ajan kuluttua kiteytyi hitaasti magnesisium-(6S)-folinaattia. Se suodatettiin noin 100 h kuluttua, pes-tiin etanolilla ja kuivattiin. (6S)-pitoisuus oli 85 %. Uu-5 delleenkiteytyksellå magnesiumkloridin låsnåollessa saatiin optisesti puhdas magnesium-(6S)-folinaatti.
Esimerkki 4
Natrium-(6R,S)-folinaatin erotus ja molempien diastereomee-10 rien eriståminen.
25 g (6R,S)-foliinihappoa liuotettiin 75 ml:aan vettå lisåå-mållå 5 N natriumhydroksidin vesiliuosta, lisåttiin 20 °C:ssa 140 g natriumjodidia ja jååhdytettiin 5 °C:een sekoittaen.
Yon yli seisomisen jålkeen erottunut natrium- (6R)-folinaatti 15 suodatettiin ja pestiin asetonilla. Saatun tuotteen (6R)-osuus oli 82,9 %.
Yhdistettyihin emåliuoksiin lisåttiin 600 ml asetonia ja sekoitettiin 0 °C:ssa. Erottuva sakka suodatettiin. Se koostui pååosin natrium-(6S)-folinaatista, (6S)-osuus oli 71 %.
20
Esimerkki 5
Kalsium-(6R,S)-folinaatin erotus ammoniumjodia lisååmållå låhes neutraalissa ympåristosså.
50 g kalsium-(6R,S)-folinaattia ja 100 g ammoniumjodidia 25 liuotettiin 500 ml:aan vettå 36 °C:ssa. Liuoksen pH oli 7,7. Jååhdytettiin hitaasti sekoittaen huoneenlåmpotilaan, jååhdytettiin 5 °C:een jatkuvasti sekoittaen ja lopuksi 0-2 °C:een, liuos siirrostettiin muutamalla milligrammalla kalsium- (6R)-folinaattia, jolloin kiteytyminen kåynnistyi.
30 Tålloin kiteytynyt, pååosin kalsium-(6R)-folinaatista koostu-va tuote suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin.
(6R)-folinaattipitoisuus: 98 %.
Suodos yhdistettiin pesuliuoksen kanssa ja lisåttiin edelleen 35 sekoittaen 1 1 etanolia.
Våhitellen erottuva, pååosin kalsium-(6S)-folinaatista koos-tuva jae suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin.
(6S)-folinaattipitoisuus 96 %.
II
11 91157
Saatu raaka kalsium-(6R)-folinaatti ja kalsium-(6S)-folinaat-ti uudelleenkiteytettiin kumpikin pienestå vesimååråstå ak-tiivihiiltå ja suodatusapuainetta lisåten, jolloin (6R)- tai (6S)-folinaattipitoisuus kohosi 99,5 - 99,7 %:iin.
5
Esimerkki 6
Kalsium-(6R,S)-folinaatin erotus lisååmållå natriumbromidia låhes neutraalissa ympåristosså ja lopuksi kalsium-(6S)-foli-naatin eristys CaCle:ta lisååmållå.
10 50 g kalsium-(6R,S)-folinaattiin 500 ml:ssa vettå lisåttiin 75 g natriumbromidia. Liuoksen pH oli 7,4. Jååhdytettiin sekoittaen 35 °C:sta 1-3 °C:een, jolloin tapahtui hidas kiteytyminen.
Kiteet suodatettiin ja pestiin metanolilia. Saaduissa kal-15 sium-(6R)-folinaatista koostuvassa kiteisesså tuotteessa oli (6R)-pitoisuus 93 %.
Suodokseen lisåttiin 100 g kalsiumkloridia, jolloin erottui kalsium-(6S)-folinaattia. Se suodatettiin ja pestiin etano-lilla. Saatulla Ca-(6S)-folinaatilla oli (6S)-pitoisuus 84 %.
20 Uudelleenkiteytyksellå pienestå mååråstå vettå kalsiumklori-din låsnåollessa saatiin hyvållå saannolla puhdas kalsium-(6S)-folinaatti, jonka (6S)-pitoisuus oli 99,6 %.
Esimerkki 7 25 Kalsium-(6R,S)-folinaatin erotus låhes neutraalissa ympåristosså ammoniumbromidia lisååmållå.
50 g kalsium-(6R,S)-folinaattiin 500 ml:ssa vettå lisåttiin 70 g ammoniumbromidia. Liuoksen pH oli 6,5. Saatu liuos jååhdytettiin sekoittaen 0 °C:een ja siirrostettiin alkuperåisel-30 lå Ca-(6R)-folinaatilla. Tapahtui hidas kiteytyminen. Sen jålkeen kun jåljelle jååneen liuoksen Ca-(6S)-pitoisuus ei enåå kasvanut, se on, ei erottunut enåå lisåå Ca-(6R)-folinaattia, sakka suodatettiin ja pestiin metanolilla ja etano-lilla.
35 Saadulla Ca-(6R)-folinaatilla oli (6R)-pitoisuus 93,8 %. Suodokseen lisåttiin 100 g kalsiumkloridia ja pH såådettiin pH-arvoon 7, jolloin Ca-(6S)-folinaattia erottui våhitellen. Saatu tuote suodatettiin ja pestiin etanolilla. Ca-(6S)-foli- 12 naattipitoisuus oli 98,7 %. Siitå saatiin puhdasta Ca-(6S)-folinaattia uudelleenkiteyttåmållå kålsiumkloridin låsnåol-lessa.
5 Esimerkki 8
Kalsium-(6R,S)-folinaatin erotus kaliumjodidia lisååmållå.
50 g kalsium-(6R,S)-folinaattiin lisåttiin 500 ml vettå ja 110 g kaliumjodidia ja liuotettiin 55 °C:ssa. Saatu liuos (pH 7,1) jååhdytettiin sekoittaen vaiheittain 0 °C:een ja siir-10 rostettiin alkuperåisellå Ca-(6R)-folinaatilla. Yon yli sei-somisen jålkeen erottunut kiteinen tuote suodatettiin ja pes-tiin pienellå måårålla kaliTomjodidiliuosta ja etanolilla.
Nåin saatu Ca-(6R)-folinaatti oli melko puhdasta. (6R)-dia-stereomeerin pitoisuus oli 99,1 %.
15
Suodokseen lisåttiin 60 °C:ssa 100 g kalsiumkloridia 50 ml:ssa vetta, såådettiin pH hieman natriumhydroksidia lisåten pH-arvoon 7,3 ja jååhdytettiin vaiheittain 15 °C:een, jolloin kalsi\an-( 6S)-folinaatti kiteytyi.
20
Kidemåinen tuote suodatettiin 3 påivån kuluttua ja pestiin kylmållå kalsiumkloridiliuoksella ja etanolilla. Suurella saannolla saadun raakatuotekalsium-(6S)-folinaatin (6S)-pitoisuus oli 97,3 %.
25
Esimerkki 9
Kaisium-(6R,S)-folinaatin erotus natriumkloridia lisååmållå. 50 g puhdasta kalsium-(6R,S)-folinaattia liuotettiin 320 ml:aan vettå, lisåttiin 35 g natriumkloridia ja jååhdytettiin 30 våhitellen 0 °C:een sekoittaen ja siirrostettiin tålloin alkuperåisellå Ca-(6R)-folinaatilla. Hitaasti erottunut kiteinen tuote suodatettiin. Se koostui raa'asta Ca-(6R)-folinaa-tista, jonka (6R)-pitoisuus oli 82,5 %.
Suodoksesta saatiin kalsiumkloridia ja etanolia lisååmållå 35 Ca-(6S)-folinaatti.
Toimittaessa samalla tavalla, mutta puolittamalla lisåtyn natriumkloridin måårå vain 17,5 g:aan, saadaan raaka Ca-(6R)-folinaatti, jonka (6R)-osuus on vain vajaa 67 %. Suunnilleen
II
13 91157 same tulos saadaan, kun tosin lisåtåån 35 g natriumkloridia, mutta siirrostetaan Ca-(6R,S)-folinaatilla Ca-(6R)-folinaatin siiasta.
5 Esimerkki IQ
50 g kalsium-(6R,S)-folinaatin erotus 500 ml:sta vettå li-sååmållå 35 g ammoniumkloridia esimerkin 7 tavalla.
Saatiin Ca-(6R)-folinaatti, ionka (6R)-piitoisuus oli 92,7 %, ia 100 g kalsiumkloridin lisåyksen iålkeen emåliuokseen, Ca-10 (6S)-folinaatti, ionka (6S)-pitoisuus oli 97 %.
Esimerkki 11 50 g kalsium-(6R,S)-folinaatin erotus lisååmållå 100 g tetra-metyyliammoniumbromidia 500 ml:ssa vettå esimerkin 7 tavalla.
15 Saatiin Ca-(6R)-folinaattia, ionka (6R)-pitoisuus oli 89,1 % ia Ca-(6S)-folinaattia, ionka (6S)-pitoisuus oli 97,4 %.
Esimerkki 12 50 g kalsium-(6R,S)-folinaatin erotus 400 ml:ssa vettå lisåå-20 mållå noin 125 g dietanoliamiinihydrobromidia 100 ml:ssa vettå.
Saatiin esimerkin 7 tapaisella erotuksella:
Ca-(6R)-folinaatti, ionka (6R)-pitoisuus oli 99,1 % ia Ca-(6S)-folinaatti, ionka (6S)-pitoisuus oli 80 %.
25
Esimerkki 13 5,10-metenyyli-tetrahydrofoolihaposta [5,10-CH-(6R,S)-THF = anhydroleukovoriini] in situ saadun kalsium-(6R,S)-folinaatin erotus ammoniumbromidilla tai ammoniumkloridilla.
30 12,6 g kalsiumhydroksidia liuotettiin 90 °C:ssa 900 ml:aan vettå. Liuokseen lisåttiin sekoittaen muutaman minuutin sisållå 110 g anhydroleukovoriinibromidi-vetybromidia ([5,10-CH-(6R,S)-THF]'^’Br‘“’'HBr) ia samanaikaisesti 25-% ammonia-kin vesiliuosta reaktioliuoksen pH:n pitåmiseksi pH-arvossa 35 6. Muodostunutta liuosta keitettiin vielå 3 - 4 h palautus-iååhdyttåiållå, iolloin muodostui Ca-(6R,S)-folinaattia (5-CHO-THF). Reaktioliuos kirkastettiin kåsittelemållå aktiivi-hiilellå ia suodtusapuaineella, lisåttiin 100 g ammoniumbro- 14 midia, såådettiin pH arvoon 7, jååhdytettiin ja siirrostet-tiin alkuperåisellå Ca-(6R)-folinaatilla, minka jålkeen påå-osa esiintyvåstå Ca-(6R)-folinaatista erosi. Kiteinen tuote suodatettiin ja pestiin. Sen (6R)-pitoisuus oli 98,3 %.
5 Suodokseen lisåttiin 200 g kalsiumkloridia 100 g:ssa vettå, pH såådettiin pH-arvoon 7 ja siirrostettiin alkuperåisellå Ca-(6S)-folinaatilla, jolloin låsnå oleva Ca-(6S)-folinaatti kiteytyi. Kiteinen tuote suodatettiin. Sen {6S)-pitoisuus oli 92 %.
10
Anhydroleukovoriini-hydrobromidi voidaan myos korvata edellå olevassa esimerkisså ekvivalentilla måårållå anhydroleukovo-riini-hydrokloridia ja ammoniumbromidi samalla måårållå ammo-niumkloridia. Tålloin saadaan samanlainen tulos.
15
Samalla tavalla kuin edeltåvisså esimerkeisså suoritettiin seuraavat samanlaiset erotukset:
Es imerkki 14 20 Magnesium-(6R,S)-folinaatin erotus komponenteikseen lisååmål-lå ammoniumbromidia låhes neutraalissa ympåristosså.
Esimerkki 15
Strontium-(6R,S)-folinaatin erotus lisååmållå natriumjodidia, 25 Sr-(6R)-folinaatin erotus ja lopuksi Sr-(6S)-folinaatin erotus lisååmållå 2-metoksietanolia ja strontiumkloridia.
Egifnerkkl·
Bari\am-( 6R,S)-folinaatin erotus ja Ba-( 6R)-folinaatin ja Ba-30 (6S)-folinaatin eristys lisååmållå ensin bariumjodidia ja sen j ålkeen 1,2-dimetoks ietaania.
Esimerkki 17
Natrium-(6R,S)-folinaatin erotus lisååmållå magnesiumbromi-35 dia, magnesium-(6R)-folinaatin erotus, kalsiumkloridin lisåå-minen suodokseen ja kalsium-(6S)-folinaatin eristys.
II
15 91157
Esimerkki 18
Kalsium-(6R,S)-folinaatin erotus lisååmållå magnesiumbromi-dia, erottuvan (6R)-folinaatin erotus, kalsiumkloridin lisåys suodokseen ja talloin erottuvan kalsium-(6S)-folinaatin eris-5 tys.
Esimerkki 19
Ca- ( 6R, S)-folinaatin erotus lisaaxnalla tetraetyylianunonium-bromidia.
10
Esimerkki 20
Ca-(6R,S)-folinaatin erotus lisååmallå tetrabutyy1iammonium-bromidia.
15 Esimerkki 21
Ca-(6R,S)-folinaatin erotus lisååmållå trietyyliamiinihydro-kloridia.
Esimerkki 22 20 Mg-(6R,S)-folinaatin erotus lisååmållå dietanoliamiinihydrok-loridia.
Esimerkki 23
Ca-(6R,S)-folinaatin erotus lisååmållå bentsyyliamiinihydro-25 jodidia.
Esimerkki 24
Ca-(6R,S)-folinaatin erotus lisååmållå morfoliinihydrobromi-dia.
30
Claims (6)
1. Menetelmå (6R,S)-folinaattien erottamiseksi, t u n - n e t t u siitå, ettå (6R,S)-foliinihapon suolan vesiliuok-seen lisåtåån låhes neutraalissa pH-arvossa epåorgaanisen tai 5 orgaanisen hapon vesiliukoista alkali-, ammonium- tai maa-alkalisuolaa, erottuva (6R)-folinaatti suodatetaan ja (6S) -folinaatti eristetåån suodoksesta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -10 t u siitå, ettå (6S)-folinaatti erotetaan suodoksesta lisåå- mållå veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta ja/tai edulli-sesti vesiliukoista maa-alkalisuolaa, suodatetaan ja mahdol-lisesti uudelleenkiteytetåån.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå (6R,S)-foliinihapon alkali- tai maa-alkali-suolana kåytetåån natrium- tai erityisesti kalsium- tai mag-nesiumsuolaa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå epåorgaanisen hapon vesiliukoisena alkali-tai ammoniumsuolana kåytetåån natrium-, kalium- tai ammonium-halogenidia, erityisesti natriumjodidia, natriumbromidia, natriumkloridia, kaliumjodidia, kaliumbromidia, kaliumklori-25 dia, ammoniumjodidia, ammoniumbromidia ja/tai ammoniumklori-dia.
5. Ainakin toisen patenttivaatimuksista 1 tai 2 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå orgaanisena liuotti- 30 mena kåytetåån alempaa alkoholia tai alempaa ketonia.
6. Ainakin yhden patenttivaatimuksista 1, 2 tai 5 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå vesiliukoisena maa-alkalisuolana (6S)-folinaatin erotukseen kåytetåån kalsium- 35 tai magnesiumhalogenidia. II 91157 17
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4182/88A CH676981A5 (fi) | 1988-11-11 | 1988-11-11 | |
| CH418288 | 1988-11-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895380A0 FI895380A0 (fi) | 1989-11-10 |
| FI91157B FI91157B (fi) | 1994-02-15 |
| FI91157C true FI91157C (fi) | 1994-05-25 |
Family
ID=4271318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895380A FI91157C (fi) | 1988-11-11 | 1989-11-10 | Menetelmä (6R,S)-folinaattien erottamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5010194A (fi) |
| EP (1) | EP0367902B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0645621B2 (fi) |
| KR (1) | KR920005744B1 (fi) |
| CN (1) | CN1029956C (fi) |
| AR (1) | AR245130A1 (fi) |
| AT (1) | ATE102201T1 (fi) |
| AU (1) | AU607641B2 (fi) |
| CA (1) | CA2002430C (fi) |
| CH (1) | CH676981A5 (fi) |
| DD (1) | DD284879A5 (fi) |
| DE (1) | DE58907088D1 (fi) |
| DK (1) | DK173425B1 (fi) |
| ES (1) | ES2061804T3 (fi) |
| FI (1) | FI91157C (fi) |
| HU (1) | HU201777B (fi) |
| IE (1) | IE63929B1 (fi) |
| NO (1) | NO170334C (fi) |
| NZ (1) | NZ231193A (fi) |
| PT (1) | PT92232B (fi) |
| ZA (1) | ZA897284B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5124452A (en) * | 1978-07-10 | 1992-06-23 | Bioresearch S.P.A. | Process for producing d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts |
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| CH673459A5 (fi) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag | |
| FR2643081B1 (fr) * | 1989-02-14 | 1991-06-07 | Panmedica Sa | Folates de magnesium, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| CH680731A5 (fi) * | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals | |
| CH681303A5 (fi) * | 1991-01-16 | 1993-02-26 | Eprova Ag | |
| CA2051520C (en) † | 1991-03-29 | 2003-02-18 | THERAPEUTIC METHOD | |
| US5217974A (en) * | 1991-03-29 | 1993-06-08 | Eli Lilly And Company | Method for treating gar-transformylase tumors in mammals and reducing mammalian toxicity |
| CH684270A5 (de) * | 1991-10-04 | 1994-08-15 | Sapec Fine Chemicals | Verfahren zur Herstellung von Erdalkalimetallsalzen von (6R)-N(10)-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| DE4136921A1 (de) * | 1991-11-11 | 1993-05-13 | Knoll Ag | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
| CH683262A5 (it) * | 1992-01-22 | 1994-02-15 | Applied Pharma Res | Procedimento per la separazione dei diastereomeri del sale di calcio dell'acido (6(R,S)-N-formiltetraidrofolico). |
| IT1254635B (it) * | 1992-02-20 | 1995-09-28 | Bracco Spa | Processo per la separazione degli stereoisomeri dell'acido folinico |
| US5599931A (en) * | 1992-02-20 | 1997-02-04 | Bracco S.P.A. | Process for separating stereoisomers of folinic acid |
| US5198547A (en) * | 1992-03-16 | 1993-03-30 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Process for N5-formylating tetrahydropteridines |
| US5441960A (en) * | 1992-04-16 | 1995-08-15 | Zeneca Limited | 1-pyrimidinylacetamide human leukocyte elastate inhibitors |
| US5698693A (en) * | 1992-11-16 | 1997-12-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process of separating the diastereomers of (6R,6S) -5,6,7,8-tetrahydrofolic acid derivatives |
| CH686672A5 (de) * | 1992-12-01 | 1996-05-31 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure. |
| US5710271A (en) * | 1994-06-08 | 1998-01-20 | Dibra S.P.A. | Process for the preparation and separation of diastereomeric salts of folinic acid |
| US7721732B2 (en) * | 2002-04-04 | 2010-05-25 | Qxtec, Inc. | Respiratory heat exchanger |
| CN101792444B (zh) * | 2009-02-02 | 2011-10-12 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 左亚叶酸钠及其制备方法及药物组合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2688018A (en) * | 1952-06-28 | 1954-08-31 | American Cyanamid Co | Method of preparing alkaline earth metal salts of 1-leucovorin |
| US4500711A (en) * | 1977-03-21 | 1985-02-19 | Burroughs Wellcome Co. | Synthesis of leucovorin |
| US4148999A (en) * | 1977-08-22 | 1979-04-10 | The Government Of The United States Of America | Preparation and purification of citrovorum factor |
| CH649550A5 (en) * | 1984-02-09 | 1985-05-31 | Eprova Ag | Process for the preparation of alkaline earth metal salts of 5-methyltetrahydrofolic acid |
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| CH673459A5 (fi) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag |
-
1988
- 1988-11-11 CH CH4182/88A patent/CH676981A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-29 DE DE89111820T patent/DE58907088D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 ES ES89111820T patent/ES2061804T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 EP EP89111820A patent/EP0367902B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 AT AT89111820T patent/ATE102201T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-25 ZA ZA897284A patent/ZA897284B/xx unknown
- 1989-10-17 DK DK198905157A patent/DK173425B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-10-30 NZ NZ231193A patent/NZ231193A/en unknown
- 1989-10-31 AU AU43924/89A patent/AU607641B2/en not_active Expired
- 1989-11-01 DD DD89334113A patent/DD284879A5/de unknown
- 1989-11-07 CA CA002002430A patent/CA2002430C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-07 US US07/432,819 patent/US5010194A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-08 PT PT92232A patent/PT92232B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-08 AR AR89315393A patent/AR245130A1/es active
- 1989-11-09 JP JP1290140A patent/JPH0645621B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 IE IE362389A patent/IE63929B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-10 HU HU895859A patent/HU201777B/hu unknown
- 1989-11-10 CN CN89109727A patent/CN1029956C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 NO NO894499A patent/NO170334C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-10 FI FI895380A patent/FI91157C/fi active IP Right Grant
- 1989-11-10 KR KR1019890016278A patent/KR920005744B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91157C (fi) | Menetelmä (6R,S)-folinaattien erottamiseksi | |
| US5134235A (en) | Process for separating folinic acid | |
| JPH0826022B2 (ja) | テトラヒドロ葉酸類の製造方法 | |
| US5382581A (en) | (6R)- and (6S)-diastereoisomers of an ammonium salts of N5 -methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid | |
| FR2659330A1 (fr) | Composes diastereoisomeres derivant de l'acide tetrahydrofolique, procede de preparation et utilisation dans la synthese de diastereomeres 6s et 6r de folates reduits. | |
| US4067867A (en) | Process for preparing pyrazine precursor of methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di(lower)alkyl ester thereof | |
| EP0197389A2 (en) | Preparation of mexamine | |
| US8633202B2 (en) | Crystalline levofolinic acid and process for its preparation | |
| US5399590A (en) | Quaternary ammonium salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| US2813876A (en) | Resolution of tryptophane derivatives | |
| JPH0841043A (ja) | エポキシコハク酸誘導体 | |
| BE877096R (fr) | Derives d'acides methyl-2 phenoxy-2 propioniques, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| CN114874216A (zh) | 一种l-5-甲基四氢叶酸的制备方法 | |
| US5081289A (en) | Synthesis and isolation of nopaline and its analogues | |
| EP0177728A2 (en) | Arphamenine derivatives, a process for their preparation and their use as medicament | |
| FR2475550A1 (fr) | 4-(2-(1h-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)-methoxypyrazolo(3,4-b) pyridines a action anti-bacterienne, et leur procede de preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: EPROVA AG |