JPS6067492A - ヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその製造法 - Google Patents
ヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその製造法Info
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- JPS6067492A JPS6067492A JP17568283A JP17568283A JPS6067492A JP S6067492 A JPS6067492 A JP S6067492A JP 17568283 A JP17568283 A JP 17568283A JP 17568283 A JP17568283 A JP 17568283A JP S6067492 A JPS6067492 A JP S6067492A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその
製造法に関し、さらに詳しくいえば、核酸塩基を含むヌ
クレオシドに、ある種の二官能性ケイ素化合物を反応さ
せて得られるヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその製
造法に関するものでちる。
製造法に関し、さらに詳しくいえば、核酸塩基を含むヌ
クレオシドに、ある種の二官能性ケイ素化合物を反応さ
せて得られるヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその製
造法に関するものでちる。
ヌクレオシドは核酸類の基本骨格を構成する重要な生体
物質であって、近年遺伝子工学の発展に伴い、核酸類の
化学合成における出発物質として盛んに研究されており
、またそれ自体も興味ある化合物として医薬品分野にお
いて研究されている3、このヌクレオシドの環状化合物
としては、従来環状リン酸化合物、例えばサイクリック
−AMP力どがよく研究されているが、そのケイ素誘導
体に関する研究例は少なく、僅かにジンロキサン誘導体
の合成について知られているにすぎない。
物質であって、近年遺伝子工学の発展に伴い、核酸類の
化学合成における出発物質として盛んに研究されており
、またそれ自体も興味ある化合物として医薬品分野にお
いて研究されている3、このヌクレオシドの環状化合物
としては、従来環状リン酸化合物、例えばサイクリック
−AMP力どがよく研究されているが、そのケイ素誘導
体に関する研究例は少なく、僅かにジンロキサン誘導体
の合成について知られているにすぎない。
本発明者らは、核酸類の化学合成におけるケイ素化合物
の有効利用に関して、種々の角度から研究を重ね、先に
ジメチルジクロロ7ランとデオキゾリボヌクレオシドと
を反応させることにより、該ヌクレオシドの2個の糖水
酸基が有効に保護された誘導体となしうろことを見出し
た。しかしながら、この保護作用は強固なものではなく
、例えば湿気などによシ容易に分解するなど、必ずしも
満足しうるものではなかつたため、さらに研究を進めた
結果、二官能性ケイ素化合物として、フェニル基又は炭
素数3〜4の分枝状アルキル基を置換基として有するケ
イ素ハロゲン化物を用いることにより、このものとヌク
レオシドとの間に安定な化合物が形成されること、及び
該化合物は高分解能核磁気共鳴装置などを用いてその構
造を調べたどころ、新規な構造を有するものであること
を見出し、この知見に基づいて本発明を完成するにすな
わち、本発明は、一般式 (式中のBは未保護の、又は保護された核酸塩基、R及
びR′はそれぞれフェニル基又は炭素数3〜4の分枝状
アルキル基、R“は水素原子又は未保護の、又は保護さ
れた水酸基である) で表わされるヌクレオシド環状ケイ素誘導体を提供する
こと、及び塩基の存在下、又は銀塩の存在下塩基性溶媒
中において、一般式 (式中のB及びR“はそれぞれ前記と同じ意味をもつ) −P妄4−1式hスヌ〃レオシトに、一般式RR′5i
X2 ・・(ffl) (式中のXはハロゲン原子、R及びR′はそれぞれ前記
と同じ意味をもつ) で表わされるケイ素ハロゲン化物を反応さぜることを特
徴とする、前記一般式(I)で表わされるヌクレオシド
環状ケイ素誘導体の製造法を提供するものである。
の有効利用に関して、種々の角度から研究を重ね、先に
ジメチルジクロロ7ランとデオキゾリボヌクレオシドと
を反応させることにより、該ヌクレオシドの2個の糖水
酸基が有効に保護された誘導体となしうろことを見出し
た。しかしながら、この保護作用は強固なものではなく
、例えば湿気などによシ容易に分解するなど、必ずしも
満足しうるものではなかつたため、さらに研究を進めた
結果、二官能性ケイ素化合物として、フェニル基又は炭
素数3〜4の分枝状アルキル基を置換基として有するケ
イ素ハロゲン化物を用いることにより、このものとヌク
レオシドとの間に安定な化合物が形成されること、及び
該化合物は高分解能核磁気共鳴装置などを用いてその構
造を調べたどころ、新規な構造を有するものであること
を見出し、この知見に基づいて本発明を完成するにすな
わち、本発明は、一般式 (式中のBは未保護の、又は保護された核酸塩基、R及
びR′はそれぞれフェニル基又は炭素数3〜4の分枝状
アルキル基、R“は水素原子又は未保護の、又は保護さ
れた水酸基である) で表わされるヌクレオシド環状ケイ素誘導体を提供する
こと、及び塩基の存在下、又は銀塩の存在下塩基性溶媒
中において、一般式 (式中のB及びR“はそれぞれ前記と同じ意味をもつ) −P妄4−1式hスヌ〃レオシトに、一般式RR′5i
X2 ・・(ffl) (式中のXはハロゲン原子、R及びR′はそれぞれ前記
と同じ意味をもつ) で表わされるケイ素ハロゲン化物を反応さぜることを特
徴とする、前記一般式(I)で表わされるヌクレオシド
環状ケイ素誘導体の製造法を提供するものである。
本発明方法において用いるヌクレオシドは、未保護の、
又は保護された核酸塩基を含む前記一般式(n)で表わ
される化合物であシ、このようなものとしては、例えば
チオキシチミジン、デオキシンチ・/ン、チオキシグア
ノシン、チオキシアデノ7ノ、ウリジン、アテノンンな
ど及びこれらのN−ベンゾイルやN−インブチリル置換
体、あるいは2’ −0−トルエンスルホニル置換体な
どが好マしく誉げられる。
又は保護された核酸塩基を含む前記一般式(n)で表わ
される化合物であシ、このようなものとしては、例えば
チオキシチミジン、デオキシンチ・/ン、チオキシグア
ノシン、チオキシアデノ7ノ、ウリジン、アテノンンな
ど及びこれらのN−ベンゾイルやN−インブチリル置換
体、あるいは2’ −0−トルエンスルホニル置換体な
どが好マしく誉げられる。
本発明方法において用いる二官能性ケイ素化合物は、前
記一般式(1)で示されるケイ素ハロゲン化物であって
、式中のR及びR′はフェニル基、イングロビル基、t
−ブチル基などであシ、Xとじては塩素原子が好適であ
る。このようなものとしては、例えばジイソプロピルジ
クロロシラン、ジーt−/’−F−ルシクロロシラン、
t−プfルフェニルジク口ロシランなどが好ましく用い
られる。
記一般式(1)で示されるケイ素ハロゲン化物であって
、式中のR及びR′はフェニル基、イングロビル基、t
−ブチル基などであシ、Xとじては塩素原子が好適であ
る。このようなものとしては、例えばジイソプロピルジ
クロロシラン、ジーt−/’−F−ルシクロロシラン、
t−プfルフェニルジク口ロシランなどが好ましく用い
られる。
前記一般式(1)で示される本発明のヌクレオシド環状
ケイ素誘導体は、塩基の存在下、又は銀塩の存在下塩基
性溶媒中において、前記一般式(11)で示されるヌク
レオシドに、前記一般式(m)で示されるケイ素ハロゲ
ン化物を反応させ、該ヌクレオシドに含まれる2個の糖
水酸基の間にケイ素原子を含む環を形成させることによ
って得られる。
ケイ素誘導体は、塩基の存在下、又は銀塩の存在下塩基
性溶媒中において、前記一般式(11)で示されるヌク
レオシドに、前記一般式(m)で示されるケイ素ハロゲ
ン化物を反応させ、該ヌクレオシドに含まれる2個の糖
水酸基の間にケイ素原子を含む環を形成させることによ
って得られる。
この反応は無水の状態で行うのが好甘しく、丑だ室温で
も進行するが、必要ならば加熱して反応を促進すること
ができる。
も進行するが、必要ならば加熱して反応を促進すること
ができる。
塩基の存在下反応を行う場合、該塩基としては、特にイ
ミダゾールが好ましく、まだN、1寸−ジメチルホルム
アミドのような溶媒を用いることが好まし7いっ 一方、銀塩の存在下反応を行う場合、塩基性溶媒中で反
応させることが必要であシ、銀塩としては硝酸銀が、塩
基性溶媒としてはピリジンが特に好適である。
ミダゾールが好ましく、まだN、1寸−ジメチルホルム
アミドのような溶媒を用いることが好まし7いっ 一方、銀塩の存在下反応を行う場合、塩基性溶媒中で反
応させることが必要であシ、銀塩としては硝酸銀が、塩
基性溶媒としてはピリジンが特に好適である。
反応終了後、目的とするヌクレオシド環状ケイ素誘導体
は、カラムクロマトグラフィーなどにより一般に最も極
性の低い生成物として単離される。
は、カラムクロマトグラフィーなどにより一般に最も極
性の低い生成物として単離される。
本発明によると、極めて容易に新規なヌクレオシド環状
ケイ素誘導体が得られ、このものは空気中の湿気による
加水分解に対して安定であって、核酸関連化合物の合成
中間体として有用であり、捷だ生理活性化合物の研究に
おいても有用な化合物である。
ケイ素誘導体が得られ、このものは空気中の湿気による
加水分解に対して安定であって、核酸関連化合物の合成
中間体として有用であり、捷だ生理活性化合物の研究に
おいても有用な化合物である。
次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。
実施例1
無水条件下、チオキシチミジン0.4mmolとイミダ
ゾール]、 、 76 m molをN 、 N−ジノ
チルホルムアミド21ulに溶解し、反応器の空間はア
ルゴンで置換した。次いで1.1倍モルのジ−t−ブチ
ルジクロロシランを注射器を用いて加え、30℃で四日
間反応させたのち、ンソカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーによシ目的物76m9を収率50%で単離し
た。
ゾール]、 、 76 m molをN 、 N−ジノ
チルホルムアミド21ulに溶解し、反応器の空間はア
ルゴンで置換した。次いで1.1倍モルのジ−t−ブチ
ルジクロロシランを注射器を用いて加え、30℃で四日
間反応させたのち、ンソカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーによシ目的物76m9を収率50%で単離し
た。
このもののIH−NMR、z、ベクトル(ppm)は6
.22(0’lH)、237及び240(CI2H)、
4.18 (OζH)、3.62(c’、H)、4.4
3及び4.01 (C!’sH)であった。
.22(0’lH)、237及び240(CI2H)、
4.18 (OζH)、3.62(c’、H)、4.4
3及び4.01 (C!’sH)であった。
まだこの化学シフト匝及びスペクトルから計算されたス
ピン結合定数を既知の環状リン酸化合物のそれと比較検
討した結果、生成物は分子内で環状構造を有することが
明らかとなった。
ピン結合定数を既知の環状リン酸化合物のそれと比較検
討した結果、生成物は分子内で環状構造を有することが
明らかとなった。
このものの元素分析(直はC!:56.63%(理論値
5651襲)、Nニア、72%(同7.91%)、Nニ
ア、02%(同7.32φ)であり、融点178℃であ
った。
5651襲)、Nニア、72%(同7.91%)、Nニ
ア、02%(同7.32φ)であり、融点178℃であ
った。
またこのものの赤外吸収スペクトルを図に示すが、これ
によると3500αn−1付近の糖水酸基の特性吸収が
消失し、1100cm’付近に5i−0−0の特性吸収
の出現か認められる。
によると3500αn−1付近の糖水酸基の特性吸収が
消失し、1100cm’付近に5i−0−0の特性吸収
の出現か認められる。
実施例2
実施例1におけるジ−t−ブチルジクロロ7ランの代り
にジイソプロピルジクロロシランを用いて1日間反応す
る以外は、実施例1と全く同様にして処理したところ、
69襲の収率で環状ケイ素誘導体を得だ。このもののN
MRスペクトルノ特徴(は実施例1の生成物と一致した
。
にジイソプロピルジクロロシランを用いて1日間反応す
る以外は、実施例1と全く同様にして処理したところ、
69襲の収率で環状ケイ素誘導体を得だ。このもののN
MRスペクトルノ特徴(は実施例1の生成物と一致した
。
実施例3
実施例1におけるジ−t−ブチルジクロロシランの代シ
に、t−ブチルフェニルジクロロシランを用いて2日間
反応する以外は、実施例]と全く同様にして処理したと
ころ、71%の収率で目的物を単離した。
に、t−ブチルフェニルジクロロシランを用いて2日間
反応する以外は、実施例]と全く同様にして処理したと
ころ、71%の収率で目的物を単離した。
このものの元素分析値はC: 59.86%(理論値5
9.67%)、H: 6.36%(同6.51 % )
、N6.71係(同6.96%)であった。
9.67%)、H: 6.36%(同6.51 % )
、N6.71係(同6.96%)であった。
実施例4
無水条件下、]]!l−ベンゾイルデオキシシチジン0
3mmolとイミダゾール1.32mmo:lをN、N
−ジメチルホルムアミド2 mlに溶解し、反応容器の
空間はアルゴンで置換した。次いでジ−t−ブチルジク
ロロシラy 0.44 m molを加えて2日間反応
させ、ンリカケルヵラムクロマトグシフィーにより生成
物を22係の収率で単離した。
3mmolとイミダゾール1.32mmo:lをN、N
−ジメチルホルムアミド2 mlに溶解し、反応容器の
空間はアルゴンで置換した。次いでジ−t−ブチルジク
ロロシラy 0.44 m molを加えて2日間反応
させ、ンリカケルヵラムクロマトグシフィーにより生成
物を22係の収率で単離した。
このものの元素分析値はC: 60.23%〔理論値(
A水和q勿) 59.97係〕、H: 6.85%(同
7,13%)、N : 8.95%(同8.74%)で
あった。
A水和q勿) 59.97係〕、H: 6.85%(同
7,13%)、N : 8.95%(同8.74%)で
あった。
実施例5
実施例4におけるN−ペンゾイルチオキ/ンチジンの代
シにN−イソブチリルテオギシグアノンンを用いる以外
は、実施例4と全く同様にして処理したところ、64係
の収率で目的物が単離された。
シにN−イソブチリルテオギシグアノンンを用いる以外
は、実施例4と全く同様にして処理したところ、64係
の収率で目的物が単離された。
このものの元素分析値はC:51.39%〔理論値(2
水和物)51.44係〕、Hニア、16%(同7.65
%)、1,1 : 13.81%(同13.64%)で
あり、融点は175℃(分解)であった。
水和物)51.44係〕、Hニア、16%(同7.65
%)、1,1 : 13.81%(同13.64%)で
あり、融点は175℃(分解)であった。
実施例6
無水条件下、デオキシチミジン0.4mmolと硝酸銀
帆88mmolをピリジン2 mlに溶解し、反応容器
の空間はアルゴンで置換した。次いで1.1倍モルのジ
−t−ブチルジクロロシランを注射器を用いて加え、3
0℃で15時間反応させたのち、ンリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーにより目的物95■を62%の
収率で単離した。
帆88mmolをピリジン2 mlに溶解し、反応容器
の空間はアルゴンで置換した。次いで1.1倍モルのジ
−t−ブチルジクロロシランを注射器を用いて加え、3
0℃で15時間反応させたのち、ンリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーにより目的物95■を62%の
収率で単離した。
実施例7
実施例6におけるデオキシチミジンの代9に次表に示す
谷種ヌクレオシドを用いる以外は、実施例6と同様にし
て処理したところ、該表に示すような収率で環状ケイ素
誘導体を得た。
谷種ヌクレオシドを用いる以外は、実施例6と同様にし
て処理したところ、該表に示すような収率で環状ケイ素
誘導体を得た。
表
巳
以上の合成例において、目的生成物と原料ヌクレオシド
のエチルアルコール中における紫外吸収スペクトルの形
状及び吸収極大値にはほとんど差異が認められなかった
。
のエチルアルコール中における紫外吸収スペクトルの形
状及び吸収極大値にはほとんど差異が認められなかった
。
【図面の簡単な説明】
図は実施例1において得られたヌクレオシド環状ケイ素
誘導体の赤外吸収スペクトル図である。
誘導体の赤外吸収スペクトル図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1一般式 (式中のBは未保護の、又は保護された核酸塩基、R及
びR′はそれぞれフェニル基又は炭素数3〜4の分枝状
アルキル基、R“は水素原子又は未保護の、又は保護さ
れた水酸基である)で表わされるヌクレオシド環状ケイ
素誘導体。 2 塩基の存在下、一般式 (式中のBは未保護の、又は保護された核酸塩基、R″
は水素原子又は未保護の、−又は保護された水酸基であ
る) で表わされるヌクレオシドに、一般式 %式% (式中のXはハロゲン原子、R及びR′はそれぞれフェ
ニル基又は炭素数3〜4の分枝状アルキル基である) で表わされるケイ素ハロゲン化物を反応させることを特
徴とする、一般式 (式中のBXRXR’及びR//はそれぞれ前記と同じ
意味をもつ) で表わされるヌクレオシド環状ケイ素誘導体の製造法。 3 銀塩の存在下塩基性溶媒中において、一般(式中の
Bは未保護の、又は保護された核酸塩基、R″は水素原
子又は未保護の、又は保護された水酸基である) で表わされるヌクレオシドに、一般式 %式% (式中のXはハロゲン原子、R及びR′はそれぞれフェ
ニル基又は炭素数3〜4の分枝状アルギル基である) で表わされるケイ素ハロゲン化物を反応させることを特
徴とする、一般式 (式中のB、R,、R′及びR“はそれぞれ前記と同じ
意味をもつ)− で表わされるヌクレオシド環状ケイ素誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17568283A JPS6067492A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | ヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17568283A JPS6067492A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | ヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6067492A true JPS6067492A (ja) | 1985-04-17 |
JPS6230998B2 JPS6230998B2 (ja) | 1987-07-06 |
Family
ID=16000389
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP17568283A Granted JPS6067492A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | ヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6067492A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5420117A (en) * | 1988-07-11 | 1995-05-30 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted uridine derivatives |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58144400A (ja) * | 1982-02-18 | 1983-08-27 | Yuki Gosei Yakuhin Kogyo Kk | 2′−o−メチルウリジン誘導体の製造法 |
-
1983
- 1983-09-22 JP JP17568283A patent/JPS6067492A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58144400A (ja) * | 1982-02-18 | 1983-08-27 | Yuki Gosei Yakuhin Kogyo Kk | 2′−o−メチルウリジン誘導体の製造法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5420117A (en) * | 1988-07-11 | 1995-05-30 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted uridine derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6230998B2 (ja) | 1987-07-06 |
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