JPS58225102A - ５−フルオロウラシル残基を有する重合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−フルオロウラシル残基を含む新規な１合
体に関する。現在、ガンｎ１療に欠かせない化学療法の
中で特に５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、代謝拮
抗阻害剤として非常に有名である。しかしなから、この
５−ＦＵにはかなりの肯性かあり、その副作用ケ抑制す
ることが大きな問題となっている。

本発明者らは、これらの問題点乞解決する可能性のある
新規な化合ｖ／１合成ずべく櫨々の研究ン行なっている
が、木兄ゆｊは、５−フルオロウラシルの尚分子医薬へ
の展開の試みとして、５−ＦＵ残基を有する新規な重合
体馨提供することを目的とするものである。

本発明の新規な重合体は、式 （式中ｎ　＝１００〜．１１００　）で示されるホリー
（１，２−−モノー〇−イングロピリデン−６一〇−ア
クリロイル−α−１）−グリコフラノース）の水酸基力
ｒｒｒＩ分的に 馨特徴とする５−フルオロウラシル残基馨有する重合体
である。？！、に詳しくのべると、５−ＦＵ残基の含有
率は９０％以下であシ、通常６０〜９０％である。重合
体の構愈はつぎのような嘆蓋体単位よりなるランタム共
Ｍ会体である。

−Ｃ）ｌ　　−Ｃｆ−１−− Ｃ＝０ −ＣＨ−Ｃ１ｌ一 番 Ｃ２０ 本発明の血合体の一例の赤外スペクトルは第１図、Ｈ−
ＮＭＩＬスペクトルは第２図であシ、その重合体の融点
は１８７〜１９５℃であり、５−ＦＵ残基の含有率は６
９％である。

本発明の重合体χ生成する方法は、つぎの式％式％ （１） すなわち、ポリ−（１，２−七ノー０−イングロピリデ
ン−６−０−１クリロ１ルー　α−Ｄ−グリコフラノー
ス（１４）に１−β−カルボキシエチル−５−フルオロ
ウラシルＮ７）Ｙ反応させる。（１４）と（１７）は通
常化学電制的使用量であるが生成する重合体の５−に’
ＵｙＨ基の含有率ゼ多くするｌ＃付は、（１７）Ｙ多く
１史用゛ノ゛るのか好ましい。反応＃ｉ、溶媒溶媒中エ
ステ消化剤用するのが好ましく、反応温度室温〜４０℃
、反応時間ｔｆ１５〜２５時間であシ、反応時間が長い
と５−ＦＵ残基の含有率は多くなる。使用する溶媒とし
ては、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどをあけることかでさる
。エステル化剤としては、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（ＤＣｅ）、Ｎ　、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルボジイミド、２−クロロ−１−メチルビリジニクムア
イオダイドなどヲアけることができる。その使用量はり
１）に対して１５倍量である。

本発明の重合体の生成に用いるポリ−（１゜２−モノー
〇−イングロピリデン−６−０−アクリロイル−α−１
）　−／ルコフラノース（１４）は、つぎに示す反応に
よって単量体（１）を合成し、これ？通常のビニル重合
を行うことによって得られる。

〔こ＼で（１）はＤ−グルコース、　（２）はジアセト
ングルコース、（３）は１．２：５．＜Ｓ−ジーＯ−イ
ングロピリデン−３−０−アクリロイル−α−Ｄ−ｆル
コフラノース、（４Ｊ＃ｆモノアセトングルコース、（
句１．ｉｌ、２−モノー〇−イングロピリデン−６−ｕ
−アクリロイル−α−１Ｇ−クルコフラノースである。

〕単単体りの合成に上式に示すようにジアセトングルコ
ース（？νから合成する方法と、（２）の副生成物であ
るモノアセトングルコース（４）から合成する方法があ
る。

単量体■の重合は、例え番よｉｆ開始剤としては、　　
２　、２’−アゾビスイソグラーロニトリＡあるいは過
酸化ペンゾイルン、＃媒とじ１テトラヒドロフランある
いけアセトン／ベンゼノン用い、反応温度５０〜ＢＤＣ
で５時間行なうと、重合度が通常７５０〜８９０のもの
が侍ちれるが、必要に応じて任意の１合度のもの馨つく
ることができる。本発明に使用する息合体鵠の五合反は
１、　　　　　１００〜１１００位が適当である。

本発明の重合体の生成に用いる１−β−力ルボキシエチ
ルー・５−フルオロウラシル顛は、つぎの反応によって
得られる。

■ （１） す 〔こ＼で（１４９ＩＩｉ１−β−エチルグロビオノイレ
ー）−５−フルオロクラシル、（ｌηは１−β−カルボ
キシエチル−５−フルオロウラシルでアル。〕本発明の
１１Ｌ合体は、棚ユニツｌ’介して５−ＦＵｉがペンデ
ーｆングされたポリアクリル酸エステルであり、従来存
在しなかった新規な重合体でるる。仁の重合体は、主鎖
のポリアクリル酸エステルが抗菌性、抗ウィル性を示し
、また５−ＦＵの毒性が抑制されて、５−ＦＵの薬効を
示すと考えられ、制ガン剤用＾分子医薬として期待で自
るものである。

以下、実施例にて本発明を説明する。

実施例において使用する機慟、測定法はつぎりとおりで
ある。

シリカラムクロマトグラフイー：ワコーゲルｅ−ｓｏｏ
、展開溶媒：ベンゼン／ｎ−ヘキサン／メタノールの混
液 １Ｈ−ＮＭ几スペクトル：ＪＥＯＬ　　ＰＭＸ−６０ス
ペクトロメーター（日本電子製）を使用し、テトラメチ
ルシランを内部標準とした。

ｌＲ＋スペクトル：　Ｊｋ８ＣＯＡ−２０スペクトロフ
ォトメーター（日本分光製）を使用し、ＫＢｒ錠剤法ま
たは液膜法で測足した。

ＲｆニジリカゲルプラスチックシートＦ２５４（メルク
社＃）、展開溶媒／ｄｎ−１タノール／エタノール／水
（＃積比４／１／１　）である。

平均分子量Ｍｗ：ｊＪニオンＬＳ−６０１光散乱分光散
乱分光４ニ計ン技研製）、によシ測定した。溶媒ｔよテ
）ラヒドロフランを使用した。

５−ＦＵ残基の含有率二元素分析値（Ｎチ）より算出し
た。

実施例１ ａ）　１　ｔ　２−モノー〇−イングロピリデン−６一
〇−アクリロイル−α−１）−クツ（・コブラノース（
５）の生成 合成−１ モノアセトングルコース（４）　０．５４　ｆ　（２，
４６ミリモル）馨ピリジン１０−に溶かし、−１０〜−
１５℃に冷却して後、無水アクリル＃０．２６ｓｄ’に
加゛えて４時Ｉｄ１攪拌しながら反応ヶ行なった。反応
後多皿の水を加え、クロロホルムで生成物を抽出した。

得られたクロロホルム浴液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧回線してシロップ状物買馨侍だ。仁れに塩化第
一銅ン１〜加え、４０℃以下に保った。これｔシリカカ
ラムクロマトグラフィーを用いて化合物（６）　を得た
。ベンゼン−メタノールで再結晶を行ない融点１３２〜
１６３℃の無色剣状結晶ン得た。収量０．２５　ｆであ
った。

合成−２ １，２：５，６−ジー０−イソプロピリデン−３−０−
−アクリロイル−ジアセトングルコース（３）ＩＦ（５
，１８ミリモル）ケｔ−ブタノール５−に溶かし、更に
０．２Ｎ−硫酸５−を加え室温で２４時間、攪拌しなが
ら反応ｙｘ３−ｊつだ。反応後、反応液奢脚酸バリウム
で中和し、濾過後、ｒ液・を凍＃ｉ乾燥して白色粉末を
傅た。これをメタノール４０ｒεに溶かし、シリカゲＡ
３Ｆ、塩化ｍ−銅１１１１＆に加えてメタノールを減圧
で除去して後、シリカカラムクロマトグラフィーで化合
物（５）を単離精製した。その収量は０．１電融点１６
２〜１６５℃であった。合成１，２で得られた化合物（
５）の物性値は、つぎのとおシであった。

ｆＬｔ　：　ｏ、ｓｓ　、　ｃα）”ニー０１°（ｃｔ
ｏ、メタノ−ル）。

元素分析：　Ｃ，、）ｌ、・０＠（測足値Ｃ５２，７４
：　Ｈ＆５７計算値５２．５１　；　Ｈ、６，６２）’
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ、）、　　（ｐｐｍ　）　：
　１．２〜１．４　　（ｄ’、　６Ｈ，２ｃＨｓ）、　
　ｓ、ｓ　〜６．２　　（”ｌ　。

５Ｈ，ＣＨ，：ＣＨ） ＩＲ（ＫＢｒ法）　、　（ｍ”−’　）　：　３４６０
　（ＯＨ）　。

２９＋３０　（ＣＨ）　、　１７００　（エステルＣ＝
Ｏ）　。

１６２０　　（Ｃ＝Ｃ） ｂ）ポリ−（１・、２−モノー〇−イングロピリデン−
６一〇−アクリロイル−α−Ｄ−グルコフラノース（１
（１の生成、 化−８吻（５７０，５５ｆ　（２ミリモル）と１ゾビス
イソプチロニトリル０．０３３　Ｆ　（（Ｊ、２電す七
ル）、テトラヒドロフラン３−ｔガラス管（容積４０１
１１窒素ガス置換）に入れて封じ、５０℃で５時間重合
反応を行った。反応後、反応液をエーテル−メタノール
（容積比５　：　１　）　１００−に投入し白色沈殿の
１合物を得た。溶解再沈２回行ない精製した。墾蓋は０
．２０５Ｆであった。得られた虚台物の物性１ｆＬはっ
ぎのとお９であった。

Ｍｗ　：　２．１２　Ｘ　１　ｏｓ ’）（−ＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｄ、）、　　（ｐｐｍ）
：１．２〜１．４（ｄ、ｓＨ，ｚｃＨ，）、７．ｉ〜７
．３（ｄ、１８゜６−Ｈ） １１（、（ＫＢｒ法）　、　（６１−’）　：　３４５
０　（（ＪＨ）　。

２９８０　（Ｃ）１）　、　１７５０　（エステルＣ＝
０）ｃ）　１−β−エチルプＵビオノイレー　トー５−
フルオロウラシル四の生成 エタノール（水分を除いた洟点７９０〜７９５℃のもの
）５０−に５−　ＦＵ　１．１７　Ｆ　（８，９２ミ！
７　％ル）を加え攪拌しながら金属ナトリウムｏ、ｏｉ
ｔｔ加えると水素が発生する。水素の発生がなくなった
ら、エチルアクリレ−）　１．１３ｍ　（１（１７９９
モル）を滴下し、油浴で反応系が透明になるまで還流し
反応な行った。反応終了後、減圧濃縮し、これケベンゼ
ンに溶か（、１，８５Ｆの結晶を得た。その物性値はっ
きのとおりである。

融点１２８．５〜１２９５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ、）、　　（ｐｐｍ）：１
．８〜１９（ｔ　、　ＡＨ，ＣＨ３）、２．８〜２．９
　（ｔ　、　４Ｈ。

２Ｃｕｔ）、７．８〜７．９　（ｄ、ＩＨ，６−Ｈ）。

８．５〜８．７　　（８、ｉｎ、ＮＨ）ｄ）　ｌ−β−
カルボキシエチル−５−フルオロウラシルａηの生成 化合物Ｑｉｒ（４，３ミリモル）ン５Ｎ−ＨＣＬ１０　
ｗｔＫ加え、６０℃で攪拌しながら６時間反応ン行った
。反応終了後、水を追加しなから減圧蒸留して水と塩酸
を除去した。得られたシロツノ状物質を水に溶かし、結
晶化させ焦合針状の結晶０．８Ｏｆ’！’得た。得られ
た結晶の物性値は、りぎのとおシであった。

融点１９４．５〜１９５．０℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（１）ＭＳ−０−ｄｓ　）　、　　（ｐｐ
ｍ）　：　ｔ　８〜２．０（ｔ　、　２１−１．　ＣＨ
Ｉ　）’１２．６〜２．８（ｃｌ、２）１゜ＣＨ茸）　
、　６．０　（ｄ　、　ＩＨ，６−Ｈ）　、　８．８　
（ブロード、ｉ）１．Ｎ）ｌ） ｅ）５−ＦＵ残基を有する重合体の生成重合物Ｑ４）　
０．２　Ｆ　（０，’７５ミリモル）ンビリジン　　　
　　い８−に溶かし、仁れに化合物μの０．３　ｆ　（
１，４（Ｓミリモル）を加え、攪拌しなから那Ｃ４，５
Ｆ（２１，９ミリモル）を加え、室温で２４時間反応１
行りた。反応路ｒ後、副産物と過剰のＤＣＣ’ｔ’Ｆ別
Ｌ、Ｆ液Ｙエチルエーテル１００ｍｇＫａＪ込み、白色
の沈澱物［１２２ｆＹ得た。得られた白色の沈澱物の物
性値はつぎのとおυでめった。

融点　１８７〜１９５℃ ’）（−ＮＭＲ（ＤＭＳＵ−ｄ、）、　　　（ｐｐｒｒ
ｌ　：１．Ｓ　〜ｔ６（ｄ、ＣＨ，）、２．４〜２，９
（ブロード。

％　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ
”）　　　、　　　７．８　　（６）１）　　、　　　
８．９　　　（７°　ロ　−　ド　。

ＮＨ） ■几（ＫＢｒ法）　、　（ｃｍ　　）　：　３４５０　
（０１４）　。

５５３０　（ＮＨ）　、　２９００（ＣＩ−１）　　、
　１７２０　（エステルＣ＝０）　、　　１６８０　（
アミドＣ＝０）元素分析：測定値ｅ、　５ａｚｓ　；　
ｓ’＋、　ｌｓ、８４　：　Ｎ。

１１．９４ ５−ＦＵ残基の含有率＝６９％ °　ｊ ４．１向の詳細な説明 第１図は、本発明の化合物のＮＭＲスペクトル、第２図
はＩ）Ｌスペクトルである。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 （式中ｎ＝１ｏｏ〜１１’ＯＯ）で示されるポリ−（１
   ，２−モノ−Ｏ−インプロビリデン−６−０−アクリロ
   イル−α−Ｄ−グリコフラノース）の水酸基が部分的に とン特徴とする５−フルオロウラシル残基を有する重合
   体。