ES2932557T3 - Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina - Google Patents

Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina Download PDF

Info

Publication number
ES2932557T3
ES2932557T3 ES19759554T ES19759554T ES2932557T3 ES 2932557 T3 ES2932557 T3 ES 2932557T3 ES 19759554 T ES19759554 T ES 19759554T ES 19759554 T ES19759554 T ES 19759554T ES 2932557 T3 ES2932557 T3 ES 2932557T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
denotes
compound
formula
group
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19759554T
Other languages
English (en)
Inventor
Cédrickx Godbout
Martin Fleck
Hannes Koolman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2932557T3 publication Critical patent/ES2932557T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención abarca compuestos de fórmula (I) que son adecuados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la vanina y procesos para fabricar estos compuestos, preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y sus métodos de uso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina
1. Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la vanina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos.
2. INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES
Las isoformas 1 y 2 de las enzimas de Vanina son panteteinasas extracelulares de un solo dominio que catalizan la escisión de la pantetina y la panteteína en ácido pantoténico y cistamina y cisteamina, respectivamente (Martin, Immunogenética, (2001 mayo-junio) Vol. 53, n° 4, pp. 296-306). La generación de cisteamina se ha relacionado con el aumento del estrés oxidativo en los tejidos como resultado de la disminución de los niveles de glutatión, una condición característica de muchas condiciones patológicas, incluyendo la EII (Xavier, Naturaleza. 2011 Jun 15;474 (7351):307-17), el cáncer (Sosa, Envejecimiento investigación revisiones, (Enero 2013) Vol. 12, No. 1, pp. 376-90) y la diabetes (Lipinski, Diario de la diabetes y sus complicaciones, (Jul-Ago. 2001) Vol. 15, No. 4, pp. 203-10).
El aumento de la actividad de Vanina-1 en el epitelio intestinal se ha implicado en la promoción del daño tisular y la inflamación al reducir la resistencia al estrés oxidativo en modelos murinos (Naquet, Biochem Soc Trans. 2014 Ago; 42(4):1094-100); (Berruyer, Biología molecular y celular, (2004 Ago) Vol. 24, No. 16, pp. 7214-24); (Berruyer, El Diario de medicina experimental, (2006 Dic 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27); (Pouyet, Enfermedades inflamatorias del intestino, (2010 Ene) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104). Los ratones homocigotos VNN1 eliminados (KO) carecen de niveles apreciables de cisteamina en sangre y tejidos y muestran una resistencia tisular mediada por el glutatión al estrés oxidativo (Berruyer, El Diario de Medicina Experimental, (2006 Dic 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27). Además, estos ratones están protegidos de las lesiones intestinales en modelos de TNBS, DSS y colitis inducida por esquistosoma (Berruyer, El Diario de medicina experimental, (2006 Dic 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27; Pouyet, Enfermedades inflamatorias del intestino, (2010 Ene) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104; Martin, El Diario de investigación clínica, (2004 Feb) Vol. 113, No. 4, pp. 591-7). Dado que los roedores carecen de Vanina-2, su única fuente de cisteamina es la Vanina-1, por lo que el fenotipo protector del ratón VNN1 KO se atribuye a la falta de cisteamina.
En los seres humanos, se ha observado que la Vanina-1 está regulada al alza en el epitelio intestinal en biopsias de tejido de pacientes con CU y EC, y un polimorfismo funcional en la región reguladora del gen VNN1 que conducía a un aumento de la expresión de VNN1 se asoció con una mayor susceptibilidad a la EII (P=0,0003 heterocigotos frente a tipo salvaje) (Gensollen, Enfermedades inflamatorias del intestino, (2013 Oct) Vol. 19, No. 11, pp. 2315-25).
Además, la regulación de la actividad de Vanina-1 en la piel y la sangre se ha relacionado con el desarrollo y la gravedad de la fibrosis en pacientes con esclerosis sistémica (Kavian, Diario de inmunología (Baltimore, Md. : 1950), (20161015) Vol. 197, No. 8, pp. 3326-3335), y se han observado niveles elevados de Vanina-1 en la Trombocitopenia Idiopática Juvenil crónica (Zhang, Sangre, (2011 Abr 28) Vol. 117, No. 17, pp. 4569-79), Psoriasis y Dermatitis Atópica (Jansen, El Diario de dermatología investigativa, (2009 Sep.) Vol. 129, No. 9, pp. 2167-74).
La expresión y la actividad elevadas de Vanina-1 también están presentes y sirven como biomarcadores de la diabetes de nueva aparición asociada al cáncer de páncreas (Kang, Cáncer Cartas (Nueva York, NY, Estados Unidos) (2016), 373(2), 241-250) y también se correlacionan con el mal pronóstico y la respuesta al tratamiento en el cáncer colorrectal (Chai, Diario americano de investigación traslacional, (2016) Vol. 8, N° 10, pp. 4455-4463).
Los documentos WO2014048547, WO2018011681 y WO2016193844 divulgan inhibidores de la vanina para el tratamiento de una serie de enfermedades, por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
El problema a resolver por la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que actúen como inhibidores de las enzimas Vanina, preferentemente como inhibidores de la enzima Vanina-1.
Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención tienen una potente actividad inhibidora de la Vanina-1, preferentemente exhibiendo una inhibición de la VNN-1 IC50[nM] < 100, más preferida IC50 [nM] < 10, particularmente preferida IC50 [nM] < 1.
Se prefieren los fármacos con tiempos de residencia prolongados en el organismo porque siguen siendo eficaces durante un periodo de tiempo más largo y, por lo tanto, pueden utilizarse en dosis más bajas. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención indican tiempos medios de residencia (MRT) favorables.
Además, los compuestos de la presente invención presentan otras capacidades, que son favorables para su perfil farmacocinético y farmacológico, por ejemplo, una buena solubilidad y una buena estabilidad metabólica. Además, los compuestos de la presente invención muestran una buena estabilidad química
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente se ha encontrado que el problema mencionado anteriormente se resuelve con los compuestos de fórmula I de la presente invención.
La presente invención se refiere por tanto a un compuesto de fórmula I
Figure imgf000003_0001
en donde
n denota 1, 2 o 3
m denota 1, 2 o 3;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo formado por H, C1-4--alquilo opcionalmente sustituido por 1-3 átomos de F o C1-2-alcoxi, arilo de 6-10 miembros sustituido por R21 y heteroarilo de 5-6 miembros sustituido por R21, en donde
R21 se selecciona del grupo formado por H, F , Cl, Br, -CN, NR211 R212, -SO2R213 y -OR214, en donde
R211, r 212 , independientemente entre sí, denotan H, C1-4-alquilo o C3-4-cicloalquilo o
R211 y R212 , junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclilo de 4-5 miembros o un heterociclilo de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo formado por N y O;
R213, denota C1-4-alquilo o NR211 R212,
R214 se selecciona del grupo formado por H, C1-4-alquilo, C3-5-cicloalquilo, heterociclilo de 4-5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N y O, donde en la definición de R211, R212, R2 y R214 mencionados el alquilo, el cicloalquilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 átomos de F o un C1-2-alcoxi; o
R1 y R2 pueden formar juntos un carbociclo de 3-5 miembros o un heterociclilo de 4-6 miembros que contenga un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N y O;
R3 denota NR31 R32;o
R3 denota un grupo de fórmula R3a o R3b
Figure imgf000003_0002
en donde
X denota CH2 , NRX u O; donde RX denota H o C1-3-alquilo;
R31 se selecciona del grupo formado por Ci-4-alquilo-CO- opcionalmente sustituido por 1-3 átomos de F, C3-4-cicloalquilo o C1-2-alcoxi, R3.13R3.14N-CO-, R315O-CO-, pirimidina , piridina, C3-5-cicloalquilo-CO-sustituido con R311 y R312, 4-6-heterociclo-CO- sustituido con R311 y R312, -CO-fenilo sustituido con R311 y R312; en donde
en donde
R311, r 312 independientemente entre sí se seleccionan del grupo formado por H, CH3 , -OR3111, F y -CN R313, r 314, independientemente entre sí, denotan H, C1-4-alquilo o C3-4-cicloalquilo; o R313 y R314, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heterociclilo de 4-5 miembros o un heterociclilo de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo formado por N y O;
R315 se selecciona del grupo formado por C1-4-alquilo, C3-5-cicloalquilo, heterociclilo de 4-5 miembros y C3-4-cicloalquilo-CH2-;
R3111 denota C1-4-alquilo, C3-5-cicloalquilo o heterociclilo de 4-5 miembros; donde en la definición de R311, R312, R313, R314, R315 y R3111mencionados el alquilo, el cicloalquilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 átomos de F r un C1-2-alcoxi;
R32 se selecciona del grupo formado por H, C1-4-alquilo, C3-4-cicloalquilo, -C3-4-cicloalquilo-C1-2-alquilo- y fenilo-C1-2-alquilo-; donde en la definición de R32 los alquilos, cicloalquilos y fenilos mencionados están opcionalmente sustituidos por 1-3 átomos de F o un C1-2-alcoxi
R4 denota hidrógeno o C1-4-alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de F; o
R3 y R4 forman juntos un heterociclo de 4-6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realizaciones preferidas
En otra realización de la presente invención m denota 1 o 2.
En otra realización de la presente invención m denota 1.
En otra realización de la presente invención m denota 2.
En otra realización de la presente invención m denota 3.
En otra realización de la presente invención n denota 1 o 2
En otra realización de la presente invención n denota 1.
En otra realización de la presente invención n denota 2.
En otra realización de la presente invención R1 denota H o metilo.
En otra realización de la presente invención R1 denota H.
En otra realización de la presente invención R1 denota metilo.
En otra realización de la presente invención R2 denota metilo, etilo, pirimidina o fenilo sustituido por R21, en donde
R21 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl y -CN.
En otra realización de la presente invención, R2 denota metilo o fenilo sustituido por R21.
En otra realización de la presente invención R2 denota metilo, etilo, pirimidina o fenilo.
En otra realización de la presente invención R2 denota metilo o etilo.
En otra realización de la presente invención R2 denota metilo.
En otra realización de la presente invención R2 denota etilo.
En otra realización de la presente invención R2 denota pirimidina.
En otra realización de la presente invención R2 denota fenilo sustituido por R21.
En otra realización de la presente invención R21 denota H, F, Cl o CN.
En otra realización de la presente invención R21 denota H.
En otra realización de la presente invención R21 denota F.
En otra realización de la presente invención R21 denota Cl.
En otra realización de la presente invención R21 denota CN.
En otra realización de la presente invención
R3 denota NR31 R32, o
R3 denota un grupo de fórmula R3a
Figure imgf000005_0001
en donde
X denota CH2 u O;
R31 denota -COCH3 , pirimidina, C3-4-cicloalquilo-CO- sustituido con
R311 y R312 en los que R311, R312 denotan independientemente entre sí H, CH3 , F o -CN;
R32 denota CH3 ,
En otra realización de la presente invención R3 denota NR31R32,
En otra realización de la presente invención R3 denota un grupo de fórmula R3a-
Figure imgf000005_0002
En otra realización de la presente invención R3 denota un grupo de fórmula R3b.
Figure imgf000005_0003
En otra realización de la presente invención X denota CH2.
En otra realización de la presente invención X denota O.
En otra realización de la presente invención X denota NRX
En otra realización de la presente invención RX denota H o C1-3-alquilo.
En otra realización de la presente invención RX denota H.
En otra realización de la presente invención RX denota C1-3-alquilo, preferentemente metilo.
En otra realización de la presente invención R31 denota -COCH3 , pirimidina, C3-4-cicloalquilo-CO- sustituido con R3.11 y R312,
En donde R3.11 y R312, independientemente uno del otro denotan H, -CH3 , F o -CN.
En otra realización de la presente invención R31 denota -CO-Ci-4-alquilo.
En otra realización de la presente invención R31 denota -COCH3.
En otra realización de la presente invención R31 denota pirimidina.
En otra realización de la presente invención R31 denota C3-4-cicloalquilo-CO-.
En otra realización de la presente invención R31 denota ciclopropilo-CO- sustituido con R31 1 y R312,
En otra realización de la presente invención R31 denota ciclobutil-CO- sustituido con R311 y R312,
En otra realización de la presente invención R311, R312 independientemente entre sí denotan H, CH3 , F o -CN. En otra realización de la presente invención R311 denota H.
En otra realización de la presente invención R312 denota H.
En otra realización de la presente invención R311 y R312 denotan H.
En otra realización de la presente invención R32 denota CH3.
En otra realización de la presente invención R4 denota hidrógeno.
En otra realización de la presente invención R3 y R4 juntos forman un heterociclo de 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno.
Una realización preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula I
Figure imgf000006_0001
en donde
n denota 1 o 2;
m denota 1, 2 o 3;
R1 denota H o metilo
R2 denota metilo, etilo, pirimidina o fenilo sustituido por R21, donde
R21 se selecciona del grupo formado por H, F, Cl y -CN
R3 denota NR31R32, o
R3 denota un grupo de fórmula R3a,
Figure imgf000006_0002
en donde
X denota CH2 u O;
R31 denota -COCH3 , pirimidina o C3-4-cicloalquilo-CO- sustituido con
R311 y R312, donde
R311 y R312 denotan independientemente entre sí H, CH3 , F o -CN;
R32 denota CH3 ;
R4 denota hidrógeno;
o R3 y R4 forman juntos un heterociclo de 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula I
Figure imgf000007_0001
en donde
n denota 1 o 2;
m denota ;
R1 denota H o metilo
R2 denota metilo, etilo, pirimidina o fenilo sustituido por R21, donde
R21 se selecciona del grupo formado por H, F, Cl y -CN
R3 denota n R31R32,
o R3 denota un grupo de fórmula R3a,
Figure imgf000007_0002
en donde
X denota CH2 u O;
R31 denota -COCH3 , pirimidina, C3-4-cicloalquilo-CO- sustituido con
R311 y R312, donde
R311 y R312 denotan independientemente entre sí H, CH3 , F o -CN;
R32 denota CH3 ;
R4 denota hidrógeno;
R3 y R4 juntos forman un heterociclo de 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula I
Figure imgf000007_0003
en donde
n denota 1 o 2;
m denota 2;
R1 denota H o metilo;
R2 denota metilo, etilo, pirimidina o fenilo;
R3 denota NR31R32;
o R3 denota un grupo de fórmula R3a
Figure imgf000008_0001
en donde
X denota CH2 u O
R31 denota -COCH3 , pirimidina o C3-4-cicloalquilo-CO- sustituido con R311 y
R312, donde
R311, R312 denotan independientemente entre sí H, CH3 , F o -CN;
R32 denota CH3 ;
R4 denota hidrógeno
o R3 y R4 forman juntos un heterociclo de 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos anteriores de fórmula I, seleccionados del grupo que consiste en los ejemplos 6, 9.1, 8.2, 5.3, 2.1, 7.2, 13.3, 5.2, 13.1, 4.1, 11.10, 4.4, 11.9, 7.4, 4.3, 7.1, 8.3, 11.6, 10 y 9.3.
Figure imgf000008_0002
continuación
Figure imgf000009_0001
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización preferida de la presente invención son los anteriores compuestos de fórmula I, seleccionados del grupo que consiste en los ejemplos 6, 9.1, 8.2, 5.3, 2.1, 7.2, 5.2, 4.1, 4.4, 7.4, 4.3, 7.1, 8.3, 10 y 9.3 .
Una realización preferida adicional de la invención actual son los compuestos anteriores de fórmula I, seleccionados del grupo que consiste en los ejemplos 13.1, 13.3, 11.10, 11.9 y 11.6.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 6.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 9,1.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 8,2.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 5,3.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 2,1.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 7,2.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 13,3.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 5,2.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 13,1.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 4,1.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 11,10.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 4,4.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 11,9.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 7,4.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 4,3.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 7,1.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 8,3.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 11,6.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 10.
Una realización preferida adicional de la invención actual es el compuesto del ejemplo 9,3.
Otra realización preferida de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores compuestos de fórmula I, seleccionados del grupo que consiste en los ejemplos 6, 9.1, 8.2, 5.3, 2.1, 7.2, 13.3, 5.2, 13.1, 4.1, 11.10, 4.4, 11.9, 7.4, 4.3, 7.1, 8.3, 11.6, 10 y 9.3.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores compuestos de fórmula I, seleccionados del grupo que consiste en los ejemplos 6, 9.1, 8.2, 5.3, 2.1, 7.2, 5.2, 4.1, 4.4, 7.4, 4.3, 7.1, 8.3, 10 y 9.3.
Otra realización preferida de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores compuestos de fórmula I, seleccionadas del grupo que consiste en los ejemplos 13.1, 13.3, 11.10, 11.9 y 11.6. Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 6.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 9,1
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 8,2.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 5,3.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 2,1.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 7,2.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 13,3.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 5,2.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 13,1.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 4,1.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 11,10.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 4,4.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 11,9.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 7,4.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 4,3.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 7,1.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 8,3.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 11,6.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 10.
Una realización preferida adicional de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables del compuesto del ejemplo 9,3.
Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I, seleccionados del grupo que consiste en los ejemplos enumerados en la Tabla A o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Figure imgf000012_0001

Figure imgf000013_0001

Figure imgf000014_0001

Figure imgf000015_0001
Otra realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula I, seleccionados del grupo que consiste en los ejemplos enumerados en la Tabla B o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001

Figure imgf000017_0001
 Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula IA o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Figure imgf000018_0001
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula IB o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Figure imgf000018_0002
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula IC o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Figure imgf000018_0003
Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula ID o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Figure imgf000018_0004
Todas y cada una de las definiciones de R1, R2, R3, R4, R21, R211, R212, R213, R214, R31 , R315, R3111, R32, RX, m, n y X pueden combinarse entre sí.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
Además, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general I para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad y/o condición asociada o modulada por la Vanina-1 o la Vanina-2, especialmente la Vanina-1, incluyendo pero no limitándose al tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias, preferentemente enfermedades inflamatorias del intestino.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de un paciente que padece la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), psoriasis, enfermedad renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, artritis reumatoide, esclerodermia, asma, rinitis alérgica, eczema alérgico, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, enfermedad de injerto contra huésped, artritis psoriásica, hiperlipidemia, cáncer colorrectal o diabetes de nueva aparición relacionada con el cáncer de páncreas.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de un paciente que padece la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis sistémica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad pulmonar obstructiva crónica o dermatitis atópica, preferentemente la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis sistémica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) o dermatitis atópica, particularmente preferida la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
Una realización adicional de la invención actual es un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre de moderada a severa enfermedad de Crohn.
Una realización adicional de la invención actual es un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre de colitis ulcerosa.
Una realización adicional de la invención actual es un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre de dermatitis atópica.
Una realización adicional de la invención actual es un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre de EHNA.
En otra realización, se proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad elegida entre la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la dermatitis atópica, la esclerosis sistémica, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la psoriasis, la enfermedad renal crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la fibrosis pulmonar idiopática, la artritis reumatoide, la esclerodermia, el asma, la rinitis alérgica, el eczema alérgico, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, enfermedad de injerto contra huésped, artritis psoriásica, hiperlipidemia, cáncer colorrectal o diabetes de nueva aparición relacionada con el cáncer de páncreas, que comprende la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la primera realización o cualquiera de sus realizaciones relacionadas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto según la primera realización o cualquiera de sus realizaciones relacionadas por los métodos mostrados a continuación.
En un aspecto más la invención presente relaciona a un compuesto de fórmula general 1 para uso en el tratamiento y/o prevención de encima mencionó enfermedades y condiciones.
En un aspecto adicional la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades y condiciones arriba mencionadas.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos para su uso en métodos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades y afecciones antes mencionadas, cuyo método comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general 1 a un ser humano.
La cantidad real farmacéuticamente efectiva o la dosis terapéutica dependerá normalmente de factores conocidos por los expertos en la materia, como la edad y el peso del paciente, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad. En cualquier caso, los compuestos se administrarán en dosis y de una manera que permita entregar una cantidad farmacéuticamente efectiva basada en la condición única del paciente.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende adicionalmente a un compuesto de fórmula I, un compuesto farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en un agente inmunomodulador, un agente antiinflamatorio o un agente quimioterapéutico. Los ejemplos de tales agentes incluyen, pero no se limitan a la ciclofosfamida, el micofenolato (MMF), la hidroxicloroquina, los glucocorticoides, los corticosteroides, los inmunosupresores, los AINE, los inhibidores de la enzima ciclooxigenasa no específicos y específicos de la COX-2, los antagonistas de los receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), los antagonistas de la IL12/23 y la IL23, los anticuerpos bloqueadores de la integrina a4p7, los inhibidores no selectivos y selectivos de la cinasa JAK y el metotrexato, pero también las combinaciones de dos o tres sustancias activas.
Definiciones
Los términos que no se definen específicamente en el presente documento deben recibir el significado que les daría un experto en la materia a la luz de la divulgación y el contexto. Sin embargo, tal y como se utilizan en la especificación, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se respetan las siguientes convenciones.
En los grupos, radicales o fracciones que se definen a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo precediendo al grupo, por ejemplo, Ci-6-alquilo significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, en grupos como HO, H2N, (O)S, (O)2S, CN (ciano), HOOC, F3C o similares, el artesano experto puede ver el punto o puntos de unión del radical a la molécula a partir de las valencias libres del propio grupo. En el caso de los grupos combinados que comprenden dos o más subgrupos, el último subgrupo nombrado es el punto de unión del radical, por ejemplo, el sustituyente "aril-Ci-3-alquilo" significa un grupo arilo que está unido a un grupo C i-3-alquilo, este último unido al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.
Si un compuesto de la presente invención se representa en forma de nombre químico y de fórmula, en caso de discrepancia prevalecerá la fórmula.
La numeración de los átomos de un sustituyente comienza con el átomo más cercano al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.
Por ejemplo, el término "grupo 3-carboxipropilo" representa el siguiente sustituyente
Figure imgf000020_0001
en el que el grupo carboxi está unido al tercer átomo de carbono del grupo propilo. Los términos "grupo 1 -metilpropilo-", "2,2- dimetilpropilo-" o "ciclopropilmetilo-" representan los siguientes grupos:
Figure imgf000020_0002
El asterisco puede utilizarse en las subfórmulas para indicar el enlace que está conectado a la molécula central tal como se define.
El término "sustituido", tal y como se utiliza en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos del átomo designado se sustituyen por una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado y que la sustitución dé lugar a un compuesto estable.
A menos que se indique específicamente, a lo largo de la especificación y de las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado abarcará los tautómeros y todos los isómeros estéreos, ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc... ) y los racematos de los mismos, así como las mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, las mezclas de diastereómeros o las mezclas de cualquiera de las formas anteriores cuando existan dichos isómeros y enantiómeros, así como las sales, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los solvatos de los mismos, como por ejemplo los hidratos, incluidos los solvatos de los compuestos libres o los solvatos de una sal del compuesto.
En general, los estereoisómeros sustancialmente puros pueden obtenerse según principios sintéticos conocidos por un experto en la materia, por ejemplo, mediante la separación de las mezclas correspondientes, utilizando materiales de partida estereoquímicamente puros y/o mediante síntesis estereoselectiva. Es conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, como por ejemplo por resolución de formas racémicas o por síntesis, por ejemplo partiendo de materiales de partida ópticamente activos y/o utilizando reactivos quirales. Los compuestos enantioméricamente puros de esta invención o intermedios pueden prepararse mediante síntesis asimétrica, por ejemplo, mediante la preparación y posterior separación de compuestos diastereoméricos apropiados o intermedios que pueden separarse mediante métodos conocidos (por ejemplo, mediante separación cromatográfica o cristalización) y/o mediante el uso de reactivos quirales, como materiales de partida quirales, catalizadores quirales o auxiliares quirales.
Además, el experto en la materia sabe cómo preparar compuestos enantioméricamente puros a partir de las correspondientes mezclas racémicas, por ejemplo, mediante la separación cromatográfica de las correspondientes mezclas racémicas en fases estacionarias quirales; o mediante la resolución de una mezcla racémica utilizando un agente de resolución apropiado, por ejemplo mediante la formación de una sal diastereomérica del compuesto racémico con ácidos o bases ópticamente activos, la posterior resolución de las sales y la liberación del compuesto deseado a partir de la sal; o mediante la derivatización de los compuestos racémicos correspondientes con reactivos auxiliares quirales ópticamente activos, la posterior separación de los diastereómeros y la eliminación del grupo auxiliar quiral; o mediante la resolución cinética de un racemato (p. ej. Por ejemplo, por resolución enzimática); por cristalización enantioselectiva a partir de un conglomerado de cristales enantiomorfos en condiciones adecuadas; o por cristalización (fraccionada) a partir de un disolvente adecuado en presencia de un auxiliar quiral ópticamente activo.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, y proporcionados con una relación beneficio/riesgo razonable.
Tal como se utiliza en el presente documento, "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a los derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica mediante la fabricación de sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales u orgánicas de residuos básicos como las aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como los ácidos carboxílicos; y similares.
Por ejemplo, tales sales incluyen sales de ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico y ácido tartárico.
Otras sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse con cationes de amoníaco, L-arginina, calcio, 2,2'-iminobisetanol, L-lisina, magnesio, N-metil-D-glucamina, potasio, sodio y tris(hidroximetil)-aminometano.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto madre que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas libres de ácido o base de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o el ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
También forman parte de la invención las sales de otros ácidos distintos de los mencionados anteriormente que, por ejemplo, son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ejemplo, las sales de acetato de trifluoro,).
El término halógeno denota generalmente flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "C1-n-alquilo", en el que n es un número entero seleccionado entre 2, 3, 4, 5 o 6, preferentemente 4 o 6, solo o en combinación con otro radical denota un radical hidrocarburo acíclico, saturado, ramificado o lineal con 1 a n átomos de C. Por ejemplo, el término C1-5-alquilo abarca los radicales H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3CCH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3CCH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3) 2-, H3C-C(CH3) 2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- and H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
El término "C3-n-cicloalquilo", donde n es un número entero de 4 a n, solo o en combinación con otro radical, denota un radical hidrocarburo cíclico, saturado y no ramificado con 3 a n átomos de C. Por ejemplo, el término C3-7-cicloalquilo incluye el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo y el cicloheptilo.
El término "carbociclilo" o "carbociclo", tal como se utiliza solo o en combinación con otro radical, significa una estructura de anillo mono-bi- o tricíclico que consta de 3 a 14 átomos de carbono. El término "carbociclilo" o "carbociclo" se refiere a sistemas de anillos totalmente saturados y aromáticos y a sistemas de anillos parcialmente saturados. El término "carbocidilo" o "carbocido" abarca los sistemas fusionados, con puente y espirocíclicos.
Figure imgf000022_0001
El término "arilo", tal como se utiliza aquí, solo o en combinación con otro radical, denota un grupo monocíclico aromático carbocíclico que contiene 6 átomos de carbono y que, opcionalmente, está fusionado con un segundo grupo carbocíclico de cinco o seis miembros que es opcionalmente aromático, saturado o insaturado. Los arilos incluyen, entre otros, el fenilo, el indanilo, el indenilo, el naftilo, el antracenilo, el fenantrenilo, el tetrahidronaftilo y el dihidronaftilo.
El término "heterociclilo" o "heterociclo" significa un sistema de anillos monocíclicos o policíclicos saturados o insaturados que incluye un sistema de anillos aromáticos que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S(O)r ,donde r = 0, 1 o 2, que consta de 3 a 14 átomos de anillo en los que ninguno de los heteroátomos forma parte del anillo aromático. El término "heterociclilo" o "heterociclo" pretende incluir todas las formas isoméricas posibles.
Así, el término "heterociclilo" o "heterociclo" incluye las siguientes estructuras ejemplares que no se representan como radicales, ya que cada forma está unida opcionalmente mediante un enlace covalente a cualquier átomo, siempre que se mantengan las valencias adecuadas:
Figure imgf000023_0001

Figure imgf000024_0001

Figure imgf000025_0001
El término "heteroarilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o poMcíclicos que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O o S(O)r, donde r = 0, 1 o 2, que consta de 5 a 14 átomos de anillo en el que al menos uno de los heteroátomos forma parte de un anillo aromático. El término "heteroarilo" pretende incluir todas las formas isoméricas posibles.
Así, el término "heteroarilo" incluye las siguientes estructuras ejemplares que no se representan como radicales, ya que cada forma está opcionalmente unida mediante un enlace covalente a cualquier átomo, siempre que se mantengan las valencias adecuadas:
Figure imgf000026_0001
Muchos de los términos indicados anteriormente pueden utilizarse repetidamente en la definición de una fórmula o grupo y, en cada caso, tienen uno de los significados indicados anteriormente, independientemente unos de otros. Las preparaciones adecuadas para la administración de los compuestos de fórmula 1 serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, pastillas, troches, soluciones, jarabes, elixires, sobres, inyectables, inhalables y polvos, etc., preferiblemente comprimidos.
Pueden obtenerse comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos según la fórmula I con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, portadores, desintegrantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes.
Por cantidad terapéuticamente eficaz a efectos de la presente invención se entiende una cantidad de sustancia que es capaz de obviar los síntomas de la enfermedad o aliviar estos síntomas, o que prolonga la supervivencia de un paciente tratado.
Lista de abreviaturas
Figure imgf000027_0001
continuación
Figure imgf000028_0001
continuación
Figure imgf000029_0002
Las características y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de los siguientes ejemplos detallados que ilustran los fundamentos de la invención a modo de ejemplo sin restringir su alcance:
Preparación de los compuestos según la invención
Métodos sintéticos generales
Los compuestos según la presente invención y sus intermedios pueden obtenerse utilizando métodos de síntesis conocidos por el experto en la materia y descritos en la literatura de síntesis orgánica. Preferentemente, los compuestos se obtienen de forma análoga a los métodos de preparación que se explican más detalladamente a continuación, en particular como se describe en la sección experimental. En algunos casos, se puede variar el orden de realización de las etapas de reacción. También se pueden utilizar variantes de los métodos de reacción que son conocidos por el experto en la materia pero que no se describen en detalle aquí.
Los procesos generales para la preparación de los compuestos según la invención se harán evidentes para el experto en la materia estudiando los siguientes esquemas. Los materiales de partida pueden prepararse por métodos descritos en la literatura o en el presente documento, o pueden prepararse de manera análoga o similar. Cualquier grupos funcionales en los materiales de partida puede ser protegido utilizando convencional protegiendo grupos. Estos grupos protectores pueden escindirse de nuevo en una etapa adecuada dentro de la secuencia de reacción utilizando métodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos según la invención están preparados por los métodos de síntesis describieron de ahora en adelante en qué los sustitutos generales de la fórmula tiene los significados dados. Estos métodos pretenden ser una ilustración de la invención sin restringir su objeto y el alcance de los compuestos reivindicados a estos ejemplos. Cuando no se describe la preparación de los compuestos de partida, éstos se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar de forma análoga a los compuestos o métodos conocidos descritos en el presente documento. Las sustancias descritas en la literatura se preparan según los métodos de síntesis publicados.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse como se muestra en el esquema I a continuación.
Figure imgf000029_0001
En el esquema I, la piridina A, se trata con un ácido vinílico borónico/éster borónico apropiado con catálisis de paladio (por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)-paladio) para generar la piridina B. La ciclización al heterociclo C parcialmente saturado se permite mediante el uso de ácidos fuertes (por ejemplo, H2SO4 o HCl). El éster del heterociclo C se hidroliza (por ejemplo, con aq. HCl) seguido de un acoplamiento de amida (por ejemplo, TBTU o HATU como reactivo de acoplamiento) para obtener el compuesto de fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse como se muestra en los esquemas II-a y II-b siguientes.
Figure imgf000030_0001
En el esquema II-a, la piridina A, se trata con un ácido borónico alílico/éster borónico apropiado con catálisis de paladio (por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)-paladio) para generar la piridina B. La ciclización al heterociclo C parcialmente saturado se realiza mediante el uso de ácidos fuertes (por ejemplo, H2SO4 o HCl). El éster del heterociclo C se hidroliza (por ejemplo, con aq. HCl) seguido de un acoplamiento de amida (por ejemplo, TBTU o HATU como reactivo de acoplamiento) para obtener el compuesto de fórmula general (II).
Figure imgf000030_0002
En el esquema II-b, la piridina A, se trata con un alcohol propargílico apropiado con catálisis de paladio y cobre (por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)-paladio y CuI) ) para generar la piridina B. Después de una hidrogenación catalítica (por ejemplo, Pd/C en presencia de H2) del triple enlace a la piridina C, la ciclización a la bicicleta parcialmente saturada E se realiza mediante el uso de ácidos fuertes (por ejemplo, H2SO4 o HCl). Alternativamente, la ciclización puede realizarse mediante un mecanismo de dos pasos en el que se instala un grupo saliente (por ejemplo, cloruro mediante el tratamiento del sustrato con cloruro de tionilo) antes de las condiciones de ciclización (piridina D). El éster del heterociclo E se hidroliza (p. ej., con HCl aq. HCl) seguido de un acoplamiento de amida (por ejemplo, TBTU o HATU como reactivo de acoplamiento) para obtener el compuesto de fórmula general (II).
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse como se muestra en los esquemas III-a y III-b siguientes.
Esquema lll-a
Figure imgf000031_0001
En el esquema III-a, la piridina A, se trata con un alcohol homopargílico apropiado bajo catálisis de paladio (por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)-paladio) para generar la piridina B. Después de una hidrogenación catalítica del triple enlace (por ejemplo, Pd/C en presencia de H2) a la piridina C, se realiza la ciclización al biciclo parcialmente saturado D mediante el uso de ácidos fuertes (por ejemplo, H2SO4c o HCl). El éster del heterociclo D se hidroliza (por ejemplo, con aq.. HCl) seguido de un acoplamiento de amida (por ejemplo, TBTU o HATU como reactivo de acoplamiento) para obtener el compuesto de fórmula general (III).
Figure imgf000031_0002
En el esquema III-b, el biciclo A se carbonila mediante el uso de CO y MeOH en presencia de un sistema de catalizador de Pd (por ejemplo, 1,1'-Bis-(difenilfosfino)-ferroceno y Pd(OAc)2). El éster del heterociclo B se hidroliza (por ejemplo, con HCl aq. HCl) seguido de un acoplamiento de amida (por ejemplo, TBTU o HATU como reactivo de acoplamiento) para obtener el compuesto de fórmula general (III).
Ejemplos sintéticos
Los Ejemplos que siguen pretenden ilustrar la presente invención sin restringirla. Los términos "temperatura ambiente" y "temperatura ambiente" se utilizan indistintamente y designan una temperatura de aproximadamente 20 °C.
Preparación de los compuestos de partida
Intermedio I
Intermedio I.1 (ruta general)
6-amino-5-(2-metilprop-1-en-1-il)piridina-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000032_0001
A una mezcla de 1,6 g (6,93 mmol) de 6-amino-5-bromopiridina-3-carboxilato de metilo en 13,9 mL (27,7 mmol; 2 mol/L) de solución de Na2CO3 y 30 mL de dioxano se añaden 1,89 g (10,4 mmol) de 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilprop-1-en-1-il)-1,3,2-dioxaborolano y se purga la mezcla con argón. A continuación se añaden 800 mg (0,69 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)-paladio y se agita la mezcla de reacción a 120°C durante 40min. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se extrae con una mezcla de agua sat. NaHCO3 y agua (1:1), la capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se elimina el disolvente al vacío. El producto crudo restante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; CyH/EtOAc 1/1).
C mH u N í O í (M= 200,2 g/mol)
ES1-MS: 207 [M H]
Rl (HPLC): 0.G9 min (método A)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio 1.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000032_0003
Intermedio II
Intermedio II.1 (ruta general)
2,2-d¡met¡l-1 H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na-5-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000032_0002
Una mezcla de 1,36 g (6,27 mmol) de 6-amino-5-(2-metilprop-1-en-1-il)piridina-3-carboxilato de metilo (I.1) en 10 mL (142,7 mmol) de H2SO4 conc. se agita a RT durante 20min. La mezcla se vierte sobre agua helada, se basifica con NaOH (4 mol/L) y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre H2SO4 y se concentran al vacío para obtener el producto.
C11H14N2O2 (M = 206.2 g/mol)
ESI-MS: 207 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,62 min (método A)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio II.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000033_0002
Intermedio III
Intermedio III.1 (ruta general)
Ácido 2,2-dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico
Figure imgf000033_0001
Una mezcla de 1,51 g (7,32 mmol) del intermedio II.1 en 10 mL de HCl (conc. 6 mol/L) se agita a 100°C durante 35 min. Después se enfría la mezcla de reacción hasta RT, se filtra el precipitado y se seca para obtener el producto.
C10H12N2O2* HCl (M = 228.7 g/mol)
ESI-MS: 193 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,54 min (método A)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio III.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000034_0002
Intermedio IV
Intermedio IV.1 (ruta general)
1-[(1E)-1-Bromoprop-1-en-2-yl]-4-fluorobenzene
Figure imgf000034_0001
Se disuelven 10,0 g (73,4 mmol) de 1-Fluoro-4-(prop-1-en-2-il)benceno en 100 mL de DCM y se enfrían a 0°C. A continuación, se añaden 3,96 mL (77,1 mmol) de bromo gota a gota a 0-5°C y se agita la mezcla de reacción a 0°C hasta que la coloración de la disolución sea persistente. Se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta RT y se continúa agitando durante 1h. Se añaden 150 mL de solución aq. Na2S2O3 (1 mol/L) y se separa la capa orgánica, se seca y se elimina el disolvente al vacío. Al intermedio crudo se añaden 50 mL de 2-metilpropan-2-ol y 9,89 g (88,1 mmol) de KOtBu en varias porciones (advertencia: exotérmico). Finalmente la mezcla de reacción se agita a 70°C durante 5 min. La mezcla se enfría a RT, se diluye con H2O y DCM y se separan las capas. La capa orgánica se seca y los disolventes se eliminan al vacío. El residuo restante se purifica por destilación al vacío (0,03 mbar) para obtener el producto.
CgHaBrF (M = 215.1 g/mol)
EI-MS: 214/216 [M*]+
Rt (HPLC): 1,16 min (método I)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio IV.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000035_0002
Intermedio V
Intermedio V.1 (ruta general)
1-[(1E)-1-Bromoprop-1-en-2-yl]-4-clorobenceno
Figure imgf000035_0001
A una mezcla de 30 mL (0,21 mol) de 1-cloro-4-(prop-1-en-2-il)benceno en 100 mL de clorobenceno se añaden 40,7 g (229 mmol) de N-bromosuccinimida y 1,71 g (10,4 mmol) de 2,2'-azobis(isobutironitrilo) y la mezcla se agita a 132°C durante 20min. Después de enfriar, se filtra la mezcla de reacción, se lava el precipitado una vez con DCM y se elimina el disolvente al vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; PE/DCM, 9/1) para obtener los dos productos.
Producto A
Cg^BrCl (M = 231.5 g/mol)
ESI-MS: 230/232 [M+H]+
Rf (TLC) 0.45 (PE/DCM 9/1)
Producto B
Cg^BrCl (M = 231.5 g/mol)
ESI-MS: 230/232 [M+H]+
Rf (TLC) 0.59 (PE/DCM 9/1)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio V.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000036_0002
Intermedio VI
Intermedio VI.1 (ruta general)
2-[(1E)-2-(4-Fluorofenilo)prop-1-en-1-yl]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000036_0001
Una mezcla de 10,0 g (46,5 mmol) del intermedio IV.1, 17,9 g (69,7 mmol) de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano y 11,9 g (121 mmol) de acetato de potasio en 100 mL de dioxano se purga con argón. A continuación se añaden 3,80 g (4,65 mmol) de complejo [1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) con DCM (1:1) y se agita la mezcla a 90°C durante 1h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con una mezcla de ácido acético sat. NaHCO3 y agua (1:1), la capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se elimina el disolvente al vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; CyH/EtOAc) para obtener el producto.
C15H20BFO2 (M = 262.1 g/mol)
ESI-MS: 263 [M+H]+
Rt (HPLC): 1,24 min (método A)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio VI.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000037_0002
Intermedio VII
Intermedio VII.1 (ruta general)
6-amino-5-[(1E)-2-(4-fluorofenil)prop-1-en-1-il]piridina-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000037_0001
A 0,60 g (2,61 mmol) de 6-amino-5-bromopiridina-3-carboxilato de metilo en 5,23 mL (10,5 mmol; 2 mol/L) de solución de Na2CO3 y 10 mL de dioxano se añaden 0,69 g (2,61 mmol) del intermedio VI.1 y la mezcla resultante se purga con argón. A continuación, se añaden 302 mg (0,26 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) y se agita la mezcla de reacción a 120°C durante 40min. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con una mezcla de ácido acético sat. NaHCO3 y agua (1:1), la capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se elimina el disolvente al vacío. El producto crudo restante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; CyH/EtOAc 1/1) para obtener el producto.
C16H15FN2O2 (M = 286.3 g/mol)
ESI-MS: 287 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,81 min (método A)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio VII.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0001
Intermedio VIII
Intermedio VIII.1 (ruta general)
2-(4-fluorofenil)-2-metil-1 H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000039_0001
Una mezcla de 4,50 g (14,15 mmol) del intermedio VII.1 y 30mL (428 mmol) de H2SO4 conc. se agita a RT durante 80min. La mezcla se vierte en agua helada, se basifica ligeramente con NaOH (6 mol/L) y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y el disolvente se elimina al vacío. El sólido restante se tritura con dietiléter.
C16H15ClN2O2 (M = 286.3 g/mol)
ESI-MS: 287 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,77 min (método I)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio VIII. 1) descrito anteriormente anteriormente:
Figure imgf000039_0002
Intermedio IX
Intermedio IX.1 (ruta general)
(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo y (2S)-2-(4-fluorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000040_0001
350 mg (1,21 mmol) del intermedio VIII. 1 se separan por SFC quiral (método E-para la escala de preparación). Producto IX.1.A (primera elución):
C16H15FN2O2 (M = 286.3 g/mol)
ESI-MS: 287 [M+H]+
Rt (HPLC): 2,57 min (método E)
Producto IX.1.B (segunda elución):
C16H15FN2O2 (M = 286.3 g/mol)
Rt (HPLC): 3,88 min (método E)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio IX.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0003
Intermedio X
Intermedio X.1.A (ruta general)
(2R)-2-(4-Fluorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico clorhidrato de ácido
Figure imgf000041_0001
Se agitan 980 mg (3,42 mmol) del intermedio IX.1.A en 15 mL de HCl (6 mol/L) a 90°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se añaden 20 mL de isopropanol y se concentra de nuevo al vacío. El producto restante se tritura con DIPE.
C15H13FN2O2* HCI (M = 308.7 g/mol)
ESI-MS: 273 [M+H]+
Rt (HPLC): 6,87 min (método G)
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
Intermedio XI
Intermedio XI.1 (ruta general)
W-[(3S)-1-[2-(4-Clorofemlo)-2-met¡MH,2H,3H-p¡rrolo[2,3-b]pmd¡na-5-carbomlo]p¡rrol¡dma-3-yl]-W-met¡lacetam¡da
Figure imgf000042_0001
A una mezcla de 48 mg (0,19 mmol) del ¡ntermed¡o X.2 y 43,8 mg (0,25 mmol) del ¡ntermed¡o XVI en 2 mL de DMF y 161 |jL (0,94 mmol) de DIPEA se añaden 108 mg (0,28 mmol) de HATU y la mezcla de reacc¡ón se ag¡ta durante 20 m¡n a
RT. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡ca por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH).
C22H26N4O2 (M = 378,5 g/mol)
ESI-MS: 379 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,82 min (método B)
Figure imgf000043_0002
Intermedio XII
Intermedio XII.1 (ruta general)
(3S)-1-{2,2-Dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonilo}-N-metilpirrolidina-3-amina; ácido trifluoroacético
Figure imgf000043_0001
A una mezcla de 350 mg (1,53 mmol) de intermedio III.1 y 540 mg (2,30 mmol) de intermedio XVI en 6 mL de DMF y 920 |jL (5,36 mmol) de DIPEA se añaden 870 mg (2,30 mmol) de HATU y la mezcla de reacción se agita unos minutos. La mezcla se purifica por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH).
C20H30N4O3 (M = 374,4 g/mol)
ESI-MS: 379 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,92 min (método B)
El intermedio mencionado se disuelve en 5 mL de DCM, se añade 1 mL de TFA y la mezcla se agita a RT durante 2h. Después se eliminan todos los volátiles al vacío.
C15H22N4O+C2HF3O2 (M = 388.4 g/mol)
ESI-MS: 275 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,72 min (método B)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio XII. 1) descrito anteriormente:
Figure imgf000044_0002
Intermedio XIII
Intermedio XIII. 1 (ruta general)
Clorhidrato de 3-[(3S)-pirrolidina-3-il]-1,3-oxazolidina-2-ona
Figure imgf000044_0001
Una mezcla de 2,00 g (10,7 mmol) de (3S)-3-aminopirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo en 0,5 mL de DCM y 4 mL de NaOH al cuadrado (50%) se enfría a 0°C. NaOH (50%) se enfría a 0°C. Se añade gota a gota una mezcla de 1,38 g (9,66 mmol) de cloruro de carbono de 2-cloroetilo en 0,5 mL de DCM y se agita la mezcla de reacción a 0° durante 1h. Se añaden 3,48 g (5,37 mmol) de hidróxido de tetrabutilamonio (40% en MeOH) y la mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se apaga con H2O y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre un cartucho separador de fases y el disolvente se elimina al vacío.
El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; CyH/EtOAc) y los disolventes se eliminan al vacío.
C12H20N2O4 (M = 256.3 g/mol)
ESI-MS: 201 [M-tBU+H]+
Rt (HPLC): 0,82 min (método B)
El producto mencionado se añade a 2,5 mL de dioxano, 5 mL (20,0 mmol) de HCl en dioxano (4 mol/L) y un poco de MeOH y la mezcla se agita durante la noche a RT. El disolvente se elimina al vacío para obtener el producto.
C7H12N2O2*HCI (M = 192,6 g/mol)
ESI-MS: 157 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,17 min (método B)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio XIII. 1) descrito anteriormente:
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000045_0003
Intermedio XIV.1 (ruta general)
1 -Fluoro-3-(prop-l -en-2-il)benceno
Figure imgf000045_0001
Una mezcla de 16,1 g (39,8 mmol) de yodo(metil)trifenilfosfano en 130mL de THF se enfría con un baño de hielo. A continuación se añaden 4,47 g (39,8 mmol) de 2-metilpropan-2-olato de potasio durante el enfriamiento con hielo y se agita la mezcla de reacción durante 1h. Después se añade una solución de 5,00 g (36,2 mmol) de 1-(3-fluorofenil)etan-1-ona en 20 mL de THF durante el enfriamiento con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se apaga con una solución de NH4Cl y se separan las capas. La capa orgánica se seca y el disolvente se elimina al vacío. Se añaden 50 mL de PE y se agita la mezcla. El aceite obtenido se separa y la capa de PE se seca sobre Na2SO4, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener el producto.
C9H9F (M= 136.2 g/mol)
EI-MS: 136 [M*]+
Rt (HPLC): 1,09 min (método A)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio XIV.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000045_0004
Intermedio XV
Clorhidrato de N-metil-N-[(3S)-pirrolidina-3-il]pirimidina-2-amina
Figure imgf000045_0002
Una mezcla de 1,00 g (6,29 mmol) de 2-bromopirimidina, 1,51 g (7,55 mmol) de (3S)-3-(metilamino)pirrolidina-lcarboxilato de terc-butilo, 3,81 mL (22,0 mmol) de DIPEA y 10 mL de DMF se agita a 120°C durante 2 h. El disolvente se elimina al vacío y el producto bruto A se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH) C14H22N4O2 (M = 278,3 g/mol)
ESI-MS: 279 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,87 min (método A)
Al producto mencionado se añaden 10 mL de MeOH y 4 mL de HCl en dioxano (4 mol/L) y la mezcla se agita durante la noche a RT. Los disolventes se eliminan al vacío para obtener el producto final.
CgHI4N4*HCl (M = 214,7 g/mol)
ESI-MS: 179 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,15 min (método A)
Intermedio XVI
Clorhidrato de N-metil-N-[(3S)-pirrolidina-3-il]acctamida
Figure imgf000046_0001
Una mezcla de 2,5 g (11,0 mmol) de terc-butil (3S)-3-acetamidopirrolidina-l-carboxilato y 1 mL (15,9 mmol) yodometano en 25 mL de THF se enfría a -10°C. A continuación se añaden 0,75 g (18,8 mmol) de NaH (60%) y la mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apaga con H2O y EtOAc y se agita enérgicamente durante 5 minutos. Las capas se separan y la capa de H2O se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre un cartucho separador de fases
y se concentran al vacío. El residuo se trata con 10 mL de HCl en dioxano y se agita a RT. El precipitado obtenido se filtra, se lava con dioxano y se seca al vacío para obtener el producto.
C7H14N2O *HCl (M = 178.7 g/mol)
ESI-MS: 143 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,29 min (método B)
Intermedio XVII
Intermedio XVII. 1 (ruta general)
6-amino-5-(4-hidroxi-4-metilpent-1-yn-1-il)piridina-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000046_0002
A 0,40 g (1,73 mmol) de 6-amino-5-bromopiridina-3-carboxilato de metilo y 0,22 g (2,25 mmol) de 2-metilpent- 4-yn-2-ol en 8 mL de ACN se añaden 0,84 mL (6. 06 mmol) de TEA, 33,0 mg (0,17 mmol) de Cu(I)I y 0,20 g (0,17 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) y se agita la mezcla de reacción a 80°C durante 1h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con una mezcla de ácido acético sat. NH4Cl sat. y amoníaco (9:1), la capa orgánica se seca sobre un cartucho separador de fases y el disolvente se elimina al vacío. El producto crudo restante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; CyH/EtOAc 9/1) para obtener el producto.
C13H16N2O3 (M = 248.2 g/mol)
ESI-MS: 249 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,67 min (método A)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio XVII. 1) descrito anteriormente:
Figure imgf000047_0002
Intermedio XVIII
Intermedio XVIII. 1 (ruta general)
6-amino-5-(4-hidroxi-4-metilpentilo)piridina-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000047_0001
Una mezcla de 0,40 g (1,61 mmol) del intermedio XVII.1, 40,0 mg de Pd/C (10%) y 10 mL de MeOH se hidrogenan a RT y 3 bar de H2 durante 1h. La mezcla se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener el producto.
C13H20N2O3 (M = 252,3 g/mol)
ESI-MS: 253 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,63 min (método A)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio XVIII. 1) descrito anteriormente:
Figure imgf000047_0003
continuación
Figure imgf000048_0003
Intermedio XIX
7-etil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftilina-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000048_0001
Se agita a temperatura ambiente una mezcla de 500 mg (1,98 mmol) del intermedio XVIII.1 y 5 mL de H2SO4 conc. La mezcla de reacción se vierte en hielo y se basifica cuidadosamente con NaOH acuoso (conc. NaOH (conc: 4 mol/L). La fase acuosa se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el disolvente se elimina al vacío. El producto bruto se purifica por HPLC (ACN/H2O/TF A).
C13H18N18O2 (M - 234.2 g/mol)
ESI-MS: 235 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,71 min (método A)
Intermedio XX
6-amino-5-(3-cloro-3-fenilpropil)piridina-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000048_0002
A una solución de 0,12 g (0,43 mmol) de XV 111.2 en 1 mL de triclorometano se añaden 93,7 pL (1,29 mmol) de cloruro de tionilo y la mezcla se agita a 60°C durante la noche. El disolvente se elimina al vacío para obtener el producto bruto.
C16H17ClN2O2 (M - 304.7 g/mol)
ESI-MS: 305/307 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,81 min (método A)
Intermedio XXI
Intermedio XXI. 1 (ruta general)
Ácido 7-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
Figure imgf000049_0001
Una mezcla de 0,13 g (0,43 mmol) del intermedio XX en 1 mL de HCl (6 mol/L) se agita a 100°C durante 1,5 h. El disolvente se elimina al vacío para obtener el producto bruto.
C15H14N2O2 (M = 254.2 g/mol)
ESI-MS: 255 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,70 min (método A)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (Intermedio XXI.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0003
Intermedio XXII
7-metil-7-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftilina-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000050_0001
A una solución de 0,10 g (0,33 mmol) del ejemplo XVIII.3 en 1 mL de triclorometano se añaden 72,6 pL (1,00 mmol) de cloruro de tionilo y la mezcla se agita a 60°C durante la noche. Se añaden 73 pL adicionales (1,00 mmol) de cloruro de tionilo y la mezcla se agita a 60°C durante 3h. El disolvente se elimina al vacío y el producto bruto se purifica por HPLC (ACN/H2O/TFA).
C17H18N2O2 (M = 282.3 g/mol)
ESI-MS: 255 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,82 min (método A)
Intermedio XXIII
N-Metil-N-[(3S)-pirrolidina-3-il]ciclobutanocarboxamida
Figure imgf000050_0002
A una mezcla de 1,00 g (4,22 mmol) de clorhidrato de terc-butil (3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carboxilato y 2,94 mL (21,1 mmol) de TEA en 25 mL de DCM se añaden gota a gota bajo refrigeración por hielo 0,53 mL (4,65 mmol) de cloruro de ciclobutanocarbonilo y la mezcla se agita a 0°C durante 10 min. A continuación se filtran los sólidos y el filtrado se lava lx con agua sat. NH4Cl, lx con solución sat. NaHCO3 y lx con solución de NaCl sat. Solución NaCl La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y el disolvente se elimina al vacío.
A continuación se añade el residuo a 3 mL de MeOH antes de añadir 3 mL (12,0 mmol) de HCl en dioxano (4 mol/L). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se elimina al vacío para obtener el producto bruto.
C10H18N2O * HCl (M = 218.7 g/mol)
ESI-MS: 183 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,67 min (método B)
Intermedio XXIV
(3S)-3-(N-metilciclopropaneamido)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000050_0003
Una mezcla de 0,38 mL (4,77 mmol) de ácido ciclopropanocarboxílico, 1,00 g (4,99 mmol) de (3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo, 1,69 g (5,25 mmol) de TBTU y 2,06 mL (11,9 mmol) de DIPEA en 10 mL de DMF se agita durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se elimina al vacío. El residuo se diluye con 20 mL de solución sat. NaHCO3 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y el disolvente se elimina al vacío para obtener el producto.
C14H24N2O3 (M = 268.3 g/mol)
ESI-MS: 269 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,51 min (método A)
Intermedio XXV
Clorhidrato de N-metil-N-[(3S)-pirrolidina-3-il]cidopropanocarboxamida
Figure imgf000051_0001
Una mezcla de 1,27 g de intermedio XXIV, 10 mL (40,0 mmol) de HCl en dioxano (4 mol/L) y 10 mL de dioxano se agita durante la noche a RT. El disolvente se elimina al vacío para obtener el producto.
C9H16N2O * HCl (M = 204.7 g/mol)
ESI-MS: 169 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,58 min (método B)
Intermedio XXVI
5H,6H,7H,8H,9H-pirido[2,3-b]azepina-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000051_0002
A 2 mL de metanol y 2 mL de DMF se dan 0,20 g (0,88 mmol) de 3-bromo-5H,6H,7H,8H,9H-pirido[2,3-b]azepina, 0,02 g (44,0 mmol) de 1,1'-Bis-(difenilfosfino)-ferroceno, 0,01 g (44,0 pmol) de Pd(OAc)2 y 0,25 mL de TEA (1,76 mmol). T ras la desgasificación, la mezcla de reacción se purga con CO (5 bar) y se estruja a 80 °C durante 18 h. Tras enfriar a RT, la mezcla se filtra y el disolvente se elimina al vacío. El producto bruto se purifica por HPLC (ACN/H2O/NH3).
C11H14N2O2 (M = 206,2 g/mol)
ESI-MS: 207 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,85 min (método B)
Preparación de los compuestos finales
Ejemplo 1
Ejemplo 1.1 (ruta general)
W-[(3S)-1-{2,2-Dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonilo}pirrolidina-3-il]-N-metilacetamida
Figure imgf000051_0003
A una mezcla de 33,0 mg (0,14 mmol) del intermedio III.1 y 38,7 mg (0,22 mmol) del intermedio XVI en 1 mL de DMF se añaden 74,0 pL (0,43 mmol) de DIPEA y 82,3 mg (0,22 mmol) de HATU y la mezcla de reacción se agita unos minutos. La mezcla se purifica por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH) para obtener el producto.
C17H24N4O2 (M = 316.4 g/mol)
ESI-MS: 317 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,71 min (método B)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (ejemplo 1.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000052_0002
Ejemplo 2
Ejemplo 2.1 (ruta general)
N-[(3S)-1-{2,2-Dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonil}pirrolidina-3-il]-N-metilciclo butanocarboxamida
Figure imgf000052_0001
A una mezcla de 50,0 mg (0,13 mmol) del intermedio XII.1 y 19,3 mg (0,19 mmol) de ácido ciclobutanocarboxílico en 1 mL (119 mmol) de DMF y 77,0 pL (0,45 mmol) de DIPEA se añaden 73,4 mg (0,19 mmol) de HATU y la mezcla de reacción se agita a RT durante 30min. La mezcla se purifica por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH) para obtener el producto.
C17H24N4O2 (M - 356,5 g/mol)
ESI-MS: 357 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,89 min (método B)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (ejemplo 2.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0003
Ejemplo 3
W-[(3S)-1-{-2,2-Dimetil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonilo]pirrolidina-3-yl]-W-metilpirimidma-2 -amina
Figure imgf000053_0001
Una mezcla de 50,0 mg (0,13 mmol) del intermedio XII.1 y 22,5 mg (0,14 mmol) de 2-bromopirimidina en 111 pl (0,64 mmol) de DIPEA y 1,5 mL (18,4 mmol) de DMF se agita durante la noche a 120°C. La mezcla se purifica por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH) para obtener el producto.
C17H24N4O2 (M - 352,4 g/mol)
ESI-MS: 353 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,83 min (método B)
Ejemplo 4
Ejemplo 4.1 (ruta general)
3-[(3S)-1-[(2R)-2-(3-Fluorofenilo)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonilo] pirrolidina-3-il]-1,3-oxazolidina-2-ona
Figure imgf000054_0001
A una mezcla de 45,0 mg (0,15 mmol) del intermedio X.3.A y 33,7 mg (0,18 mmol) del intermedio XIII.1 en 2 mL (30,6 mmol) de DMF y 149 pL (0,87 mmol) de DIPEA se añaden 83,1 mg (0,22 mmol) de HATU y la mezcla de reacción se agita unos minutos. La mezcla se purifica por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH) para obtener el producto.
C22H23FN4O3 (M = 410,4 g/mol)
ESI-MS: 411 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,70 min (método A)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (ejemplo 4.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000054_0002
continuación
Figure imgf000055_0003
Ejemplo 5
Ejemplo 5.1 (ruta general)
2-[(2R)-2-(4-Fluorofenilo)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboniil]-8-oxa-2-azaspiro[4.5]decano
Figure imgf000055_0001
A una mezcla de 40,0 mg (0,13 mmol) del intermedio X.1.A y 27,6 mg (0,16 mmol) de clorhidrato de 8-oxa-2-azaspiro[4.5] decano en 1,5 mL (22,9 mmol) de DMF y 66,4 pL (0,39 mmol) de DIPEA se añaden 73,9 mg (0,19 mmol) de HATU y la mezcla de reacción se agita 2 min. La mezcla se purifica por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH) para obtener el producto.
C23H26FN3O2 (M = 395,4 g/mol)
ESI-MS: 396 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,89 min (método B)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (ejemplo 5.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000055_0002
continuación
Figure imgf000056_0003
Ejemplo 6
N-[(3S)-1-[(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonil]-pirrolidina-3-il]-N-metilacetamida
Figure imgf000056_0001
A una mezcla de 1,65 g (5,34 mmol) de intermedio X.1.A y 1,15 g (6,41 mmol) de intermedio XVI en 3,65 mL (21,4 mmol) de DIPEA y 20 mL de DMF se añaden 1,80 g (5,61 mmol) de TBTU y la mezcla de reacción se agita a RT durante 10 min. La reacción se diluye con una solución aq. de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan y el disolvente se elimina al vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc/MeOH 4/1) y los disolventes se eliminan al vacío. El residuo se tritura con DIPE, el sólido se filtra, se lava con DIPE y se seca a 50°C en vacío para obtener el producto.
C22H2SFN4O2 (M = 396,5 g/mol)
ESI-MS: 397 [M+H]+
Rt (HPLC): 3,19 min (método K)
Ejemplo 7
Ejemplo 7.1 (ruta general)
(3'S)-1'-[2-(3-Clorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonil]-[1,3'-bipirrolidina]-2-ona
Figure imgf000056_0002
A una mezcla de 35,0 mg (0,11 mmol) del intermedio X.5.A y 22,6 mg (0,12 mmol) del intermedio XIII.2 en 2 mL (30,6 mmol) de DMF y 110 pL (0,65 mmol) de DIPEA se añaden 61,4 mg (0,16 mmol) de HATU y la mezcla de reacción se agita unos minutos. La mezcla se purifica por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH) para obtener el producto.
C23H25CIN4O2 (M = 424,9 g/mol)
ESI-MS: 425 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,74 min (método A)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (ejemplo 7.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000057_0002
Ejemplo 8
Ejemplo 8.1 (ruta general
N-[(3S)-1-[2-(4-clorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-blpiridina-5-carbonil]pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida
Figure imgf000057_0001
A una mezcla de 100 mg (0,31 mmol) del intermedio X.6 y 65,6 mg (0,46 mmol) de N-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]acetamida en 3 mL (45,9 mmol) de DMF y 315 pL (1,85 mmol) de DIPEA se añaden 175 mg (0,46 mmol) de HATU y la mezcla de reacción se agita 20 min. La mezcla se purifica por HPLC (ACN/H2O/ NH4OH) para obtener el producto.
C22H25CIN4O2 (M = 412,9 g/mol)
ESI-MS: 413 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,87 min (método B)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (ejemplo 8.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000058_0002
Ejemplo 9
Ejemplo 9,1 y 9,2 (ruta general)
N-[(3S)-1-[(2R)-2-(4-Clorofenil)-2-metil-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonil]pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida y N-[(3S)-1-[(2S)-2-(4-Clorofenil)-2-metil-1H, 2H,3H-pirrolo[2,3-blpiridina-5-carbonil]pirrolidina-3-il]-N-metilacetamida
Figure imgf000058_0001
160 mg (0,39 mmol) del ejemplo 8.1 se separan en sus diastereoisómeros por SFC quiral (método K).
Producto 9.1 (primera elución):
C22H25CIN4O2 (M = 412,9 g/mol)
ESI-MS: 413 [M+H]+
Rt (HPLC): 4,58 min (método K)
Producto 9.2 (segunda elución):
C22H25CIN4O2 (M = 412,9 g/mol)
ESI-MS: 413 [M+H]+
Rt (HPLC): 5,08 min (método K)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (ejemplo 9.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000058_0003
continuación
Figure imgf000059_0003
Ejemplo 10
W-[(3S)-1-[(2R)-2-(4-C¡anofeml)-2-met¡MH,2H,3H-pirrolo[2,3-b]p¡ndma-5-carboml] pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida
Figure imgf000059_0001
Se disuelven 56,0 mg (0,14 mmol) del ejemplo 9.1 y 31,9 mg (0,27 mmol) de zinc-dicarbonitrilo en 2 mL de DMF y se purga con argón. A continuación se añaden 10,0 mg (0,014 mmol) de [2-(2-ammoetil)feml](doro)paladio; d¡c¡clohex¡l[2',4',6'-tr¡s(propan-2-il)-[1,1'-bifen¡l]-2-yl]fosfano y se agita la mezcla de reacción a 130°C durante 20 min. La mezcla se purifica por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obtener el producto.
C23H25N5O2 (M = 403,4 g/mol)
ESI-MS: 404 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,78 min (método B)
Ejemplo 11
Ejemplo 11.1 (ruta general)
2-(7,7-D¡met¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-3-carbon¡lo)-8-oxa-2-azasp¡ro[4.5]decano
Figure imgf000059_0002
A una mezcla de 50,0 mg (0,21 mmol) del intermedio 111.2 y 43,9 mg (0,25 mmol) de clorhidrato de 8-oxa-2-azaspiro[4.5]decano en 2 mL (30,6 mmol) de DMF y 106 pL (0,62 mmol) de DIPEA se añaden 118 mg (0,31 mmol) de HATU y la mezcla de reacción se agita 10 minutos. La mezcla se purifica por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obtener el producto.
C19H27N3O2 (M = 329,4 g/mol)
ESI-MS: 330 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,85 min (método B)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (ejemplo 11.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000060_0001
continuación
Figure imgf000061_0002
Ejemplo 12
Ejemplo 12.1 (ruta general)
N-Metil-N-[(3S)-1-(7-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbonil)pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000061_0001
A una mezcla de 48,0 mg (0,17 mmol) del intermedio XXI.1 y 35,4 mg (0,20 mmol) del intermedio XVI en 1 mL de DMF y 0,17 mL (0,99 mmol) de DIPEA se añaden 69,1 mg (0,18 mmol) de HATU y la mezcla de reacción se agita a RT durante 10 minutos. La mezcla se purifica por HPLC (ACN/H2O/NH4OH) para obtener el producto.
C22H26N4O2 (M = 378,4 g/mol)
ESI-MS: 379 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,85 min (método B)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (ejemplo 12.1) descrito anteriormente:
Figure imgf000062_0002
Ejemplo 13
Ejemplo 13,1 y 13,2 (ruta general)
N-methyl-N-[(3S)-1-[(7R)-7-Methyl-7-(pyrimidin-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl]pyrrolidin-3- yl] Ciclobutanecarboxamida and N-methyl-N-[(3S)-1-[(7S)-7-Methyl-7-(pyrimidin-5-yl)-5, 6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbonil]pirrolidina-3-il]ciclobutanocarboxamida
Figure imgf000062_0001
Se purifican 50,0 mg (0,12 mmol) del intermedio XI.2 por SFC quiral (método K). Ejemplo 13.1 (primera elución):
C24H30N6O2 (M = 434,5 g/mol)
ESI-MS: 435 [M+H]+
Rt (HPLC): 4,52 min (método K)
Ejemplo 13.2 (segunda elusión):
C24H30N6O2 (M = 434,5 g/mol)
ESI-MS: 435 [M+H]+
Rt (HPLC): 5,09 min (método K)
Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento general (ejemplo 13.1 y 13.2) descrito anteriormente:
Figure imgf000063_0001
Métodos analíticos de HPLC
Método A
Figure imgf000063_0003
Método B
Figure imgf000063_0002
Método C
Figure imgf000064_0001
Método D
Figure imgf000064_0002
Método E
Figure imgf000064_0003
Método F
Figure imgf000064_0004
Método G
Figure imgf000064_0005
Método H
Figure imgf000064_0006
___________________________________________ continuación
Columna: Sunfire C18 3,0 x 30 mm 2,5 |jm________________
Método I
Figure imgf000065_0004
Método J
Figure imgf000065_0001
Método K
Figure imgf000065_0002
Método L
Figure imgf000065_0003
Descripción de las propiedades biológicas
Ensayo enzimático de vanina-1:
Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO al 100 % a una concentración de 10 mM y en un primer paso se diluyen en DMSO a una concentración de 5 mM, seguido de pasos de dilución en serie en DMSO al 100 %. El factor de dilución y el número de pasos de dilución pueden variar según las necesidades. Típicamente, se preparan 8 concentraciones diferentes mediante diluciones 1:5, y se realizan otras diluciones intermedias de las sustancias con tampón de ensayo que dan como resultado una concentración final de DMSO del 1% en el ensayo.
Se incuban 0,1 nM de Vanina-1 marcada con FLAG (AA 22-493, T26I, producida internamente) y compuestos de ensayo a temperatura ambiente durante 20 minutos en tampón de ensayo (1 mM DTT, 0,0025% Brij-35, 50 mM HEPES, pH7,5). Se añade D-Pantetina (Sigma, Cat# P2125-5G) en tampón de ensayo (concentración final 3 j M) y se incuba durante 30 minutos más a temperatura ambiente. El volumen total del ensayo suele ser de 40jl, pero puede ajustarse según las necesidades. La reacción se detiene añadiendo un volumen igual de solución de parada que la mezcla de reacción para alcanzar 100 nM de ácido HD-pantoténico (como estándar interno) y 1% de TFA. Las placas de ensayo se centrifugan durante 2 minutos y la formación de ácido pantoténico se detecta mediante espectrometría de masas RapidFire (fase móvil A: 0,1% de ácido fórmico y 0,01% de ácido trifluoroacético en agua; fase móvil B: 47,5% de acetonitrilo, 47,5% de metanol, 0,1% de ácido fórmico y 0,01% de ácido trifluoroacético en agua) utilizando un cartucho C18 de 12 j l (Agilent Cat #G9205A).
Los valores indicados en la Tabla I proceden de mediciones de una o más muestras. En caso de mediciones múltiples, se indican los valores medios geométricos.
Ensayo en sangre total humana: La panteteinasa (vanina) convierte la panteheína en ácido pantoténico y cisteamina.
En consecuencia, en el protocolo descrito la actividad de la vanina se cuantifica por la formación de ácido pantoténico tras la suplementación de panteteína a través de la pantetina. El ensayo es aplicable para identificar inhibidores de la vanina. Los stocks de compuestos se disolvieron en DMSO a 10 mM. Se realizaron otras diluciones en medio RPMI 1640 (Gibco, #A-10491-01) y las concentraciones finales en el ensayo fueron de 0,032 nM - 500 nM.
Se extrajo sangre humana en una bolsa de sangre (heparina al 1%, 50 I.E./mL). La sangre se alicuotó en cavidades de placas de 96 pocillos profundos a 290 j l y se mezcló con 10 j l de solución de compuesto o vehículo (30 segundos a 1400 rpm en un agitador). El equilibrio se realizó a temperatura ambiente, a 250 rpm y durante 30 minutos. El ensayo se inició añadiendo 10 mL de solución de sustrato (20 j M de pantetina en 1 mM de DTT, 0,0025% de Brij-35, 50 mM de HEPES, pH7,5) a cada pozo, excepto algunos pozos en blanco que recibieron 10 mL de tampón de sustrato (1 mM de DTT, 0,0025% de Brij-35, 50 mM de HEPES, pH7,5) solamente. Las muestras se agitaron a fondo (30 segundos, 1400 rpm) y se dejó que la reacción tuviera lugar a temperatura ambiente, 250 rpm y durante 5 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de un inhibidor de la herramienta de vanina en exceso (BI-1 conc. total 10 j M). A continuación se centrifugó la placa a 4°C, 665 G durante 10 min. A continuación, las muestras de plasma sanguíneo (100 j L) se transfirieron a otra placa de 96 pocillos profundos y las proteínas se precipitaron (5 min en hielo) añadiendo 100 jL de solución de precipitación fría (1 j M de ácido pantoténico marcado (sal de calcio di-p-alanina-13C6,15N2, Sigma, #705837) en acetonitrilo). Después se centrifugó la placa (4°C, 3220 G, 10 min) y los sobrenadantes (50 j L) se recogieron en otra placa de 96 pocillos profundos y se mezclaron (10 seg, 1400 rpm) con 150jL de ácido fórmico frío (0,1%, Carl Roth GmbH+Co.KG, #CP03.1). La formación de ácido pantoténico se detecta mediante espectrometría de masas RapidFire. Se equipó un TripleQuad 6500+ (ABSciex, Alemania) con un sistema LC-1290, un automuestreador RapidFire (Agilent, Alemania) y un cartucho C18 Tipo C 12jL (Agilent Cat #G9526-80000). La fase móvil A estaba compuesta por ácido fórmico al 0,09% y ácido trifluoroacético al 0,01% en agua y la fase móvil B por ácido fórmico al 0,09% y ácido trifluoroacético al 0,01% en acetonitrilo/metanol/agua = 47,5/47,5/5. Síntesis del inhibidor de herramientas BI-1:
Figure imgf000066_0001
A 70 mL de MeOH se añaden 5,40 g (28,8 mmol) de cetona 1 (síntesis descrita en Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6856) y 12,9 g (34.6 mmol) CeCl3*7 H2O. La mezcla de reacción se enfría a -15 °C antes de añadir 2,18 g (57,7 mmol) de NaBH4 en porciones. La mezcla de reacción se agita durante 3 h a 0 °C. La reacción se apaga con la adición de una solución saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2SO4 y el disolvente se elimina al vacío.
Una solución agitada de 6,29 g (52,8 mmol) de cloruro de tionilo en 50 mL de acetonitrilo se enfría a -50 °C y se añade gota a gota una solución de 4 g (21,1 mmol) en ACN del producto mencionado. Cuando se completa la adición, se añaden 258 mg (2,11 mmol) de DMAP en una porción. La mezcla se agita durante 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -40 °C, y después se añaden 8,36 g (106 mmol) de piridina seca, manteniendo la temperatura exterior a -40 °C. Se sigue agitando durante 1 h. Se añade EtOAc, se agita durante 5 minutos, y aparece una suspensión (sal de piridina) que se filtra y se lava con EtOAc. Al filtrado se le añaden 12 mL de Na2HPO4 saturado lentamente. La solución resultante se agita durante 40 min. Se separan dos capas. La capa orgánica se lava con 10 mL de NaHSO4 acuoso 1M, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida. El compuesto crudo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, 8% EtOAc en hexano).
C9H17NO4S (M = 235,3 g/mol)
ESI-MS: 258 [M+Na]+
Rf (TLC, gel de sílice) 0,4 (PE/EtOAc 3/1)
A una solución de 1,00 g (0,004 mol) del producto descrito anteriormente en 10.000 ml de EtOAc se añaden 1,36 g (0,006 mol) de NaIO4 en 10 mL de H2O. A continuación, se añaden 44 mg (0,2 mmol) de RuCb y la mezcla se agita de 0 a 15 °C durante 12 h. La mezcla se apaga con H2O (20 mL) y se extrae con EtOAc. A continuación, la fase orgánica se lava con salmuera (20 mL), se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, PE/EtOAc=10:1 a 3:1).
C9H17NO5S (M = 251,3 g/mol)
ESI-MS: 252 [M+H]+
Rf (TLC, gel de sílice) 0,55 (PE/EtOAc 3/1)
Se añaden 4,00 g (14,3 mmol) de 5-hidroxi-6-yodopiridina-3-carboxilato de metilo a 40 ml de DMF. A esto se añaden 602 mg (15,1 mmol) de hidruro de sodio. Tras la evolución del gas, se añaden 5,40 g (21,5 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 75 C durante 1,5 h. Tras enfriar a RT, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se aclara con agua. Los orgánicos se secan, se filtran y se evaporan.
El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, 0-5%MeOH/CH2Cb).
C16H23IN2O5 (M = 450,3 g/mol)
ESI-MS: 451 [M+H]+
Se añaden 5,00 g (11,1 mmol) de dicho producto en 50 ml de MeOH y 10 ml de CH2Cl2. A esto se añaden 50 ml de HCl 4 M en dioxano. Después de 3h se eliminan los volátiles en vacío y se utiliza el residuo sin más purificación.
En 100 ml de dioxano se añaden 3,28 g (9,37 mmol) del producto mencionado, 105 mg (0,47 mmol) de Pd(OAc)2 , 0,33 g (0,56 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,33 g; 0,56 mmol; 6,00 mol%) y 9,16 g (28,1 mmol) de carbonato de cesio, y se desgasifica bien la mezcla. La mezcla de reacción se agita a 90 °C bajo argón durante 4 h. Los sólidos se filtran a través de un tapón de Celite® y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, 0-5%MeOH/CH2Cb).
Se añaden 1,50 g (6,75 mmol) de dicho producto a 5 ml de MeOH y 70 ml de agua. A esto se añaden 323 mg (13,5 mmol) de LiOH y la mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 1 h. La reacción se filtra y el MeOH se elimina al vacío. La capa acuosa se neutraliza con HCl 1 M. Los sólidos se filtran, se dejan secar y se utilizan sin más purificación.
C10H12N2O3 (M = 208.2 g/mol)
ESI-MS: 209 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,60 min (método A)
Se disuelven 915 mg (4,39 mmol) de dicho producto en 20 ml de DMF. A esto se añaden 0,86 g (4,83 mmol) de intermedio XVI y 1,84 ml (13,2 mmol) de TEA) seguido de 1,84 g (4,83 mmol) de HATU. La mezcla de reacción se agita a RT durante 16 h.
Los volátiles se eliminan al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (cartucho Biotage KP-Nh,,0-10%MeOH/EtOAc).
C17H24N4O3 (M = 332.4 g/mol)
ESI-MS: 333 [M+H]+
Rt (HPLC): 0,63 min (método A)
Otras características y ventajas de la presente invención se pondrán de manifiesto en los siguientes Ejemplos más detallados que ilustran, a modo de ejemplo, los principios de la invención
Tabla I Propiedades bioló icas de los representantes de la presente invención
Figure imgf000068_0001
continuación
Figure imgf000069_0001
continuación
Figure imgf000070_0001
continuación
Figure imgf000071_0001
continuación
Figure imgf000072_0001
continuación
Figure imgf000073_0001
continuación
Figure imgf000074_0001
continuación
Figure imgf000075_0001

Claims (37)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvatos del mismo,
Figure imgf000076_0001
en donde
n denota 1, 2 o 3
m denota 1, 2 o 3;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo formado por H, C-M-alquilo opcionalmente sustituido por 1-3 átomos de F o C1-2-alcoxi, 6-10 miembros sustituido por R21 y heteroarilo de 5-6 miembros sustituido por R21, donde
R21 se selecciona del grupo formado por H, F, Cl, Br, -CN, NR211 R212, SO2 R213 y O R214, donde
R211, R212 , independientemente entre sí, denotan H, C1-4-alquilo o C3-4-cicloalquilo o
R211 y R212 , junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclilo de 4-5 miembros o un heterociclilo de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo formado por N y O;
R213 denota C1-4-alquilo o NR211 R212,
R214 se selecciona del grupo formado por H, C1-4-alquilo, C3-5-cicloalquilo, heterociclilo de 4-5 miembros con 1 heteroátomo seleccionado del grupo formado por N y O.
donde en la definición de R211, R212, R213 y R214mencionados alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 átomos de F o un C1-2-alcoxi;
o
R1 y R2 pueden formar juntos un carbociclo de 3-5 miembros o un heterociclilo de 4-6 miembros que contenga un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N y O;
R3 denota N R31 R3'2 ; o
R3 denota un grupo de fórmula R3a o R3b
Figure imgf000076_0002
en donde
X denota CH2 , NRx u O; donde Rx denota H o C1-3-alquilo;
R31 se selecciona del grupo formado por C1-4-alquilo-CO- opcionalmente sustituido por 1-3 átomos de F, C3-4-cicloalquilo o C1-2-alcoxi, R13 R31.4N-CO-, R315O-CO-, pirimidina, piridina, C3-5-cicloalquilo-CO- sustituido con R31 1 y R312,heterociclilo-CO- de 4-6 miembros sustituido con R311 y R312, fenil-CO- sustituido con R311 y R312; en donde
r 311, r 312 independientemente entre sí se seleccionan del grupo formado por H, - CH3 , -O R3111, F y -CN r 311, r 314 , independientemente entre sí, denotan H, C1-4-alquilo o C3-4-cicloalquilo o
R313 y R314 , junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclilo de 4-5 miembros o un heterociclilo de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo formado por N y O; R315 se selecciona del grupo formado por Ci-4-alquilo, C3-5-cicloalquilo, heterociclilo de 4-5 miembros y C3-4-ddoalquilo-CH2-;
R3111 denota C1-4--alquilo, C3-5-cicloalquilo o heterociclilo de 4-5 miembros;
en donde la definición de R311, , R312, R313, R314, R315 y R3111 mencionados alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 átomos de F o un C1-2-alcoxi;
R32 se selecciona del grupo formado por H, C1-4-alquilo, C3-4-cicloalquilo, C3-4-cicloalquilo-C1-2-2-alquilo- y fenilC1-2-alquilo;
en donde la definición de R32 mencionados alquilo, cicloalquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos por 1-3 átomos de F o un C1-2-alcoxi;
R4 denota hidrógeno o C1-4-alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de F; o
R3 y R4 forman juntos un heterociclo de 4-6 miembros que contiene un átomo de oxígeno.
2. Un compuesto según la reivindicación1, en donde
m denota 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
m denota 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en donde
n denota 1 o 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en donde
R1 denota H o metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en donde
R2 denota metilo, etilo, pirimidina o fenilo sustituido por R21, donde
R21 se selecciona del grupo formado por H, F, Cl y -CN
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en donde
R3 denota NR3. R32,
o
R3 denota un grupo de fórmula R3a
en donde
X denota CH2 u O
R31 denota -COCH3 , pirimidina, C3-4-cicloalquilo-CO- sustituido con
R311 y R312, donde
R311, r 312 denotan independientemente entre sí H, CH3 , F o -CNR32 denota CH3 ,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en donde
R3 y R4 forman juntos un heterociclo de 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en donde
R4 denota hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
n denota 1 o 2;
m denota 1;
R1 denota H o metilo,
R2 denota metilo o fenilo sustituido por R21, donde R21 se selecciona del grupo formado por H, F, Cl y -CN;
R3 denota NR31R32; o
R3 denota un grupo de fórmula R3a,
Figure imgf000078_0001
en donde
X denota CH2 u O;
R31 denota -COCH3 , pirimidina, C3-4-cicloalquilo-CO- sustituido con R311 y R312 donde R311, R312 independientemente uno del otro denota H, -CH3 , F o -CN;
R32 denota CH3 ,
R4 denota hidrógeno; o
R3 y R4 forman juntos un heterociclo de 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
n denota 1 o 2;
m denota 2;
R1 denota H o metilo;
R2 denota metilo, etilo, pirimidina o fenilo;
R3 denota NR31R32; o
R3 denota un grupo de fórmula R3a;
Figure imgf000078_0002
en donde
X denota CH2 u O;
R31 denota -COCH3 , pirimidina C3-4-cicloalquilo-CO- sustituido con R311 y R312, en donde
R311, r 312 denotan independientemente entre sí H, CH3 , F o -CN;
R32 denota CH3 ,
R4 denota hidrógeno,
O
R3 y R4 forman juntos un heterociclo de 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, 10 u 11 seleccionado del grupo formado por los ejemplos 6, 9.1, 8.2, 5.3, 2.1, 7.2, 13.3, 5.2, 13.1, 4.1, 11.10, 4.4, 11.9, 7.4, 4.3, 7.1, 8.3, 11.6, 10 y 9.3;
Figure imgf000079_0001
continuación
Figure imgf000080_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un co m p u e s to de fó rm u la I según la re iv ind ica c ión 1, que es
Figure imgf000081_0001
14. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000081_0002
15. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000081_0003
16. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000081_0004
17. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000081_0005
18. Un co m p u e s to de fó rm u la I según la re iv ind ica c ión 1, que es
Figure imgf000082_0001
19. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000082_0002
20. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000082_0003
21. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000082_0004
22. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000082_0005
23. Un co m p u e s to de fó rm u la I según la re iv ind ica c ión 1, que es
Figure imgf000083_0001
24. Un compuesto de formula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000083_0002
25. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000083_0003
26. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000083_0004
27. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000083_0005
28. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000084_0001
29. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000084_0002
30. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000084_0003
31. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000084_0004
32. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es
Figure imgf000084_0005
33. Sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 13 a 32.
34. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
35. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
36. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 32 para su uso en el tratamiento de un paciente que padece la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), psoriasis, enfermedad renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica fibrosis pulmonar idiopática, artritis reumatoide, esclerodermia, asma, rinitis alérgica, eczema alérgico, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, enfermedad de injerto contra huésped, artritis psoriásica, hiperlipidemia, cáncer colorrectal o diabetes de nueva aparición relacionada con el cáncer de páncreas.
37. Una composición farmacéutica que comprende adicionalmente a un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, un compuesto farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en un agente inmunomodulador, un agente antiinflamatorio o un agente quimioterapéutico.
ES19759554T 2018-08-28 2019-08-26 Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina Active ES2932557T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18191082 2018-08-28
PCT/EP2019/072699 WO2020043658A1 (en) 2018-08-28 2019-08-26 Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2932557T3 true ES2932557T3 (es) 2023-01-20

Family

ID=63442424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19759554T Active ES2932557T3 (es) 2018-08-28 2019-08-26 Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina

Country Status (28)

Country Link
US (2) US10864201B2 (es)
EP (1) EP3844161B1 (es)
JP (1) JP7148709B2 (es)
KR (1) KR20210052500A (es)
CN (2) CN113788825B (es)
AR (1) AR116022A1 (es)
AU (1) AU2019326933A1 (es)
BR (1) BR112021000650A2 (es)
CA (1) CA3106513A1 (es)
CL (1) CL2021000288A1 (es)
CO (1) CO2021002225A2 (es)
CR (1) CR20210101A (es)
DK (1) DK3844161T3 (es)
DO (1) DOP2021000021A (es)
EA (1) EA202190588A1 (es)
EC (1) ECSP21013743A (es)
ES (1) ES2932557T3 (es)
HU (1) HUE061186T2 (es)
IL (1) IL280898B2 (es)
JO (1) JOP20210034A1 (es)
MA (1) MA53479A (es)
MX (1) MX2021002323A (es)
PE (1) PE20210478A1 (es)
PH (1) PH12021550269A1 (es)
PL (1) PL3844161T3 (es)
SG (1) SG11202101749VA (es)
TW (1) TWI826509B (es)
WO (1) WO2020043658A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3844161T3 (pl) 2018-08-28 2023-03-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Związki heteroaromatyczne jako inhibitory waniny
US11078182B2 (en) 2018-12-03 2021-08-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as Vanin inhibitors
MX2023003446A (es) * 2020-09-25 2023-06-22 Shanghai Meiyue Biotech Dev Co Ltd Compuesto de pirimidina carboxamida y aplicación del mismo.
CN114644640B (zh) * 2020-12-17 2024-05-14 上海美悦生物科技发展有限公司 一种嘧啶甲酰胺类化合物及其应用
CN116768909A (zh) * 2022-03-18 2023-09-19 上海美悦生物科技发展有限公司 Vanin酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005035524A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Abbott Laboratories Pyrrolidinyl urea derivatives as angiogensis inhibitors
JP2010058846A (ja) * 2009-12-16 2010-03-18 Nichiha Corp 窯業系建材の積載構造
AU2013324696B2 (en) 2012-09-25 2017-09-14 Merck Patent Gmbh Alpha hydroxy amides
JP2015046193A (ja) * 2014-11-27 2015-03-12 ピーエスフォー ルクスコ エスエイアールエルＰＳ４ Ｌｕｘｃｏ Ｓ．ａ．ｒ．ｌ． 定電流源回路
JP2018516254A (ja) * 2015-05-29 2018-06-21 ファイザー・インク バニン１酵素の阻害薬としての新規なヘテロ環化合物
MA45656A (fr) 2016-07-14 2021-03-24 Pfizer Nouveaux pyrimidine carboxamides utilisées comme inhibiteurs de l'enzyme vanin-1
KR102607934B1 (ko) * 2017-06-12 2023-12-01 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
PL3844161T3 (pl) 2018-08-28 2023-03-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Związki heteroaromatyczne jako inhibitory waniny
US11078182B2 (en) 2018-12-03 2021-08-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as Vanin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PH12021550269A1 (en) 2021-10-11
JP2021535154A (ja) 2021-12-16
CN113788825B (zh) 2024-06-04
DK3844161T3 (da) 2022-12-12
IL280898A (en) 2021-04-29
KR20210052500A (ko) 2021-05-10
MX2021002323A (es) 2021-04-28
US10864201B2 (en) 2020-12-15
AU2019326933A1 (en) 2021-01-28
IL280898B1 (en) 2023-10-01
HUE061186T2 (hu) 2023-06-28
ECSP21013743A (es) 2021-03-31
TW202023550A (zh) 2020-07-01
CO2021002225A2 (es) 2021-03-08
CL2021000288A1 (es) 2021-08-20
EP3844161B1 (en) 2022-11-09
TWI826509B (zh) 2023-12-21
US20210059992A1 (en) 2021-03-04
EA202190588A1 (ru) 2021-06-23
CN113788825A (zh) 2021-12-14
CN112601748A (zh) 2021-04-02
WO2020043658A1 (en) 2020-03-05
PE20210478A1 (es) 2021-03-11
JOP20210034A1 (ar) 2021-02-25
DOP2021000021A (es) 2021-02-28
SG11202101749VA (en) 2021-03-30
PL3844161T3 (pl) 2023-03-13
CR20210101A (es) 2021-04-30
BR112021000650A2 (pt) 2021-04-13
MA53479A (fr) 2022-05-04
IL280898B2 (en) 2024-02-01
CA3106513A1 (en) 2020-03-05
AR116022A1 (es) 2021-03-25
EP3844161A1 (en) 2021-07-07
JP7148709B2 (ja) 2022-10-05
US20200069663A1 (en) 2020-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2932557T3 (es) Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina
RU2622104C2 (ru) Макроциклические ингибиторы киназы lrrk2
RU2509770C2 (ru) Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных
US11078182B2 (en) Heteroaromatic compounds as Vanin inhibitors
JP2022522534A (ja) Ｐｒｍｔ５を標的にする化合物
EA027533B1 (ru) Конденсированные тетра- или пентациклические дигидродиазепинокарбазолоны в качестве ингибиторов parps
CA3120037A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
WO2022028506A1 (zh) Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
ES2928919T3 (es) Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina
TWI838430B (zh) 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物
EA043045B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина
EA045542B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина
EP1845096A1 (en) 12-Aza-epothilones, process for their preparation and their use as antiproliferative agents