EP1670781A1 - Chinolin- und chinazolin-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Chinolin- und chinazolin-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
EP1670781A1
EP1670781A1 EP04765571A EP04765571A EP1670781A1 EP 1670781 A1 EP1670781 A1 EP 1670781A1 EP 04765571 A EP04765571 A EP 04765571A EP 04765571 A EP04765571 A EP 04765571A EP 1670781 A1 EP1670781 A1 EP 1670781A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
ylcarbonyl
substituted
morpholin
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04765571A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Himmelsbach
Birgit Jung
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1670781A1 publication Critical patent/EP1670781A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to bicyclic heterocycles of the general formula
  • R a is a hydrogen atom or ad. alkyl group
  • R b is a 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R 1 to R 3 , where
  • R 1 and R 2 which may be the same or different, each have a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1 -C alkyl, hydroxy, C 4 -4 alkoxy, C 2-3 Alkenyl or C 2 -3-alkynyl group, an aryl, aryloxy, arylmethyl or arylmethoxy group, a heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylmethyl or heteroarylmethoxy group, a methyl or methoxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms or a cyano, nitro or amino group, and
  • R 3 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl or trifluoromethyl group
  • R ° is a cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group, each of which is substituted by a group R 4 -NR 5 , where
  • R 4 is a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a C -3 alkyl group, an aminocarbony I C 3 alkyl 3 , C 3 alkylaminocarbonyl C 3 alkyl, di (Ci-s-alky aminocarbonyl-Ci- s-alkyl-, pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-C ⁇ -3 -alkyl-, piperidin- 1 -ylcarbonyl-C ⁇ - 3 -alkyl-, homopiperidin-1 -ylcarbonyl-C ⁇ -3 -alkyl-, morpholin-4-yl- carbonyl-C- 3- alkyl-, homomorpholin-4-ylcarbonyl-C-3-alkyl-, piperazin-1 -ylcarbonyl-C ⁇ - 3 -alkyl-, 4-C ⁇ -3 -alkyl-piperazin-1 -ylcarbonyl-d- 3 -alkyl-, homopiperazin-1-yl- carbonyl-
  • R 6 is 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-3 -C ⁇ . 3 -alkyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-oxo-hexahydro-pyrimidin-1-yl or a 2-oxo-3-C ⁇ -3 -alkyl-hexahydropyrimidin-1-yl group,
  • R d is a hydrogen atom or a fluorine, chlorine or bromine atom
  • R 6 is defined as mentioned above and
  • R 7 is a hydroxy, C 3 -3 alkyloxy, C 3 - 6 cycloalkyloxy, amino, C 3 -3 alkylamino, di (C 3 -3 alkyl) amino, bis (2- methoxyethyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, homopiperidin-1-yI, morpholin-4-yl, homomorpholin-4-yl, 2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] hept-5-yl-, 3-oxa-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl-, 8-oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1] oct- 3-yl, piperazin-1-yl, 4-C ⁇ -3- alkyl-piperazin-1-yl, homopiperazin-1-yl or C ⁇ -3-alkyl-homopiperazin-l-yl group, or a formylamino , C ⁇ - 4
  • X represents a methine group or a nitrogen atom substituted by a cyano group
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are each to be understood as a phenyl group which is mono- or disubstituted by R 9 , where the substituents can be identical or different and
  • R 9 represents a hydrogen atom, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a d- 3 alkyl, hydroxy, C 3 -3 alkyloxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or cyano group .
  • heteroaryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are to be understood as meaning a pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, the heteroaryl groups mentioned above in each case being mono- or disubstituted by the radical R 9 , the substituents being identical or different can and R 9 is defined as mentioned above, and
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl groups can each be substituted by one or two C -3 alkyl groups, and
  • alkyl groups mentioned above can be straight-chain or branched.
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a 1-phenylethyl group
  • R c is a cyclopentyl group which is substituted in the 3-position by a group R 4 -NR 5 , where
  • R 4 represents a hydrogen atom or ad -3 alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a d- 3 alkyl group, an aminocarbonyl-C 1-3 alkyl, C ⁇ . 3 -Alkylaminocarbonyl-C ⁇ - 3 -alkyl-, di- (d-3-al- kyl) aminocarbonyl-C ⁇ -3 -alkyl-, pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-C ⁇ -3 -alkyl-, piperidin-1 -yl- carbonyl-C ⁇ - 3 -alkyl-, piperazin-1 -ylcarbonyl-C ⁇ -3 -alkyl-, 4-d -3 -alkyl-piperazin-1 -yl- carbonyl-d- 3 -alkyl- or morpholin-4-ylcarbonyl -C ⁇ -3 -alkyl group, a hydroxy-C 2-4 -alkyl-, C ⁇ - 3 -alkyloxy-C 2 - 4 -alkyl-,
  • R 6 is 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-3 represents methyl imidazolidin-1-yl, 2-oxo-hexahydro-pyrimidin-1-yl or a 2-oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl group,
  • R d is a hydrogen atom
  • R 7 is a hydroxy, C 3 alkyloxy, amino, C 3 alkylamino, di (C 3 alkyl) amino, bis (2-methoxyethyl) amino, pyrrolidine-1- yl-, piperidin-1-yl-, morpholin-4-yI-, homomorpholin-4-yl-, 2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] hept-5-yl-, 3-oxa-8 -aza-bicyclo- [3.2.1] oct-8-yl-, 8-oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl-, piperazin-1-yl- or a 4-C ⁇ - 3 -Alkyl-piperazin-1 -yl distr, or a formylamino, C ⁇ -4 -alkylcarbonylamino-, ds-alkyloxy-ds-alkyl carbonylamino-, C- ⁇ .
  • X represents a nitrogen atom
  • alkyl groups mentioned above can be straight-chain or branched
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a 1-phenylethyl group
  • R c is a cyclohexyl group which is substituted in the 3-position or in the 4-position by a group R 4 -NR 5 , where
  • R 4 is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, a methyl, aminocarbonylmethyl, methylaminocarbonylmethyl, dimethylaminocarbonylmethyl, pyrrolidine-1 -ylcarbonylmethyl-, piperidine-1 -ylcarbonylmethyl-, piperazin-1 -ylcarbonylmethyl-, 4-methylpiperazin- 1 -ylcarbonylmethyl-, Morpholin-4-ylcarbonylmethyl, 2- (morpholin-4-ylcarbonyl) ethyl or 3- (morpholin-4-ylcarbonyl) propyl group, an ethyl, propyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl , 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2- (butyloxycarbonylamino) ethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2- (acetylamino) ethyl, 3- (acetylamino) propyl, 2-
  • a formyl acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, methoxyacetyl, (2-methoxyethyl) carbonyl, (3-methoxypropyl) carbonyl, tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl, tetrahydropyran-4-ylcarbonyl, aminoacetyl, methylaminoacetyl -, dimethylaminoacetyl, morpholin-4-ylacetyl, [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbonyl, [3- (morpholin-4-yl) propyl] carbonyI or a methylsulfonylacetyl group,
  • R 6 is 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-3 represents methyl imidazolidin-1-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl or a 2-oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl group,
  • R d is a hydrogen atom
  • R 7 is a hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino, diethylamino, bis (2-methoxyethyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4- yl-, homomorpholin-4-yl-, 2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] hept-5-yl-, 3-oxa-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl -, 8-Oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl or 4-ethylpiperazin-1-yl group, or an acetylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, butylcarbonylamino, methoxyacetylamino, butyloxycarbonylamino, ethylamin
  • X represents a nitrogen atom
  • alkyl groups mentioned above can be straight-chain or branched
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a 1-phenylethyl group
  • R c is a cyclohexyl group which is in the 4-position by an amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N- (acetyl) methylamino, methoxyacetylamino, N- (methoxyacetyl) methylamino, tetrahydropyran-4-ylcarbonylamino -, N-
  • a pyrrolidin-3-yl group which is substituted in the 1-position by a tert-butyloxycarbonyl or methylsulfonyl group,
  • Methylsulfonyl, Dimethylaminosulfonyl- or Morpholin-4-ylsulfonyl distr is substituted, or
  • R d is a methoxy, ethyloxy or a 2- (methoxy) ethyloxy group
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a 1-phenylethyl group
  • R c is a piperidin-4-yl group
  • a piperidin-4-yl group which is substituted in the 1-position by a methyl, cyano, acetyl, morpholin-4-ylcarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or methylsulfonyl group,
  • R d is a methoxy group
  • X represents a nitrogen atom
  • the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by the following processes:
  • R a , R b , R d and X are defined as mentioned at the outset, with a compound of the general formula
  • R c is defined as mentioned at the beginning and Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group or a hydroxyl group.
  • Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group or a hydroxyl group.
  • the reaction is carried out in the presence of a dehydrating agent, preferably in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative such as, for example, triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate, advantageously in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, Dioxane, toluene or ethylene glycol diethyl ether at temperatures between -50 and 150 ° C, but preferably at temperatures between -20 and 80 ° C.
  • a dehydrating agent preferably in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative such as, for example, triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, Dioxane, toluene or ethylene glycol diethyl
  • R a , R b , R ° and X are defined as mentioned at the beginning, are with a compound of the general formula
  • R 6 and R 7 are defined as mentioned at the outset, a C -4 alkyl group which is substituted by a pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl group substituted in the 1 position by the radical R 8 , or ad -4 alkyl group which is substituted by a substituted in the 4-position by the radical R 8 morpholinyl group, where R 8 . is defined in each case as mentioned at the outset, and
  • Z 2 represents a leaving group such as a halogen atom, an alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy or a hydroxy group.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an organic or inorganic base such as potassium carbonate, sodium hydride or N-ethyl-diisopropylamine performed.
  • an organic or inorganic base such as potassium carbonate, sodium hydride or N-ethyl-diisopropylamine performed.
  • the reaction is carried out in the presence of a dehydrating agent, preferably in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative such as triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate.
  • a dehydrating agent preferably in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative such as triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate.
  • R a , R b , R c and X are defined as mentioned at the outset and Z 3 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom or a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group
  • Ammonia a corresponding, optionally substituted alkylamine, dialkylamine or an imino compound or their suitable salts or derivatives, such as, for example, morpholine.
  • R a , R b , R c and X are defined as mentioned at the outset and R d "represents a group which can be converted into a hydroxyl group, for example an optionally substituted benzyloxy group, a trimethylsilyloxy, acetyloxy, benzoyloxy, methoxy, ethoxy , tert-butoxy or trityloxy group.
  • the protective residue is split off, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or Potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or Pot
  • a benzyl or methoxybenzyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or benzyl radical is split off, for example, by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • R a , R b , R d and X are defined as mentioned at the beginning and R ° ' with the proviso has the meanings mentioned at the beginning for R c that R ° contains a protected nitrogen atom.
  • Typical protective residues for an amino, alkylamino or imino group are, for example, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group, for which Amino group, the phthalyl group also comes into consideration.
  • the protective residue is split off, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl residue is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • Z 3 represents a leaving group, for example a halogen atom such as a chlorine or bromine atom, or a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, and R c " with the proviso that a hydrogen atom bound to an aliphatic carbon atom is replaced by the group Z 3 , which has the meanings mentioned for R c at the outset,
  • a compound of general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group, this can be converted into a corresponding acyl, cyano or sulfonyl compound of general formula I by means of acylation, cyanation or sulfonylation, the acylating agent used for example isocyanates, carbamoyl chlorides,
  • Carboxylic acid halides, carboxylic acid anhydrides and carboxylic acids with activating agents such as N, N'-carbonyldiimidazole, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or O- (benzotriazol-1 -yl) -N, N, N'N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate, as sulfonyl halide, as sulfonyl halide and chlorine or bromine cyanide are suitable as cyanating agents, and / or
  • a compound of the general formula I which contains a tert-butyloxycarbonylamino, N-alkyl-N- (tert-butyloxycarbonyl) amino or an N-tert-butyloxycarbonylimino group
  • this can be treated by treatment with an acid such as hydrochloric acid or Trifluoroacetic acid can be converted into a corresponding amino, alkylamino or imino compound of the general formula I.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, amino, Al.kylamino or imino groups, can be protected during the reaction by conventional protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group can be used as a protective radical for a hydroxyl group.
  • Protective residues for an amino, alkylamino or imino group are, for example, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl residue is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with Sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in " Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-op-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohol are (+) - or (-) - menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the signal transduction mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R), this being achieved, for example, by inhibiting the Ligand binding, receptor dimerization or the tyrosine kinase itself can be effected. It is also possible that the signal transmission on further downstream components may be blocked.
  • EGF-R epidermal growth factor receptor
  • the inhibition of human EGF receptor kinase was determined with the aid of the cytoplasmic tyrosine kinase domain (methionine 664 to alanine 1186 based on the sequence published in Nature 309 (1984), 418).
  • the protein was expressed in Sf9 insect cells as a GST fusion protein using the baculovirus expression system.
  • the enzyme activity was measured in the presence or absence of the test compounds in serial dilutions.
  • the polymer pEY (4: 1) from SIGMA was used as the substrate.
  • Biotinylated pEY (bio-pEY) was added as a tracer substrate.
  • Each 100 l reaction solution contained 10 ⁇ l of the inhibitor in 50% DMSO, 20 ⁇ l of the substrate solution (200 mM HEPES pH 7.4, 50 mM magnesium acetate, 2.5 mg / ml poly (EY), 5 // g / ml bio-pEY ) and 20 ⁇ ⁇ enzyme preparation.
  • the enzyme reaction was started by adding 50 I of a 100 ⁇ M ATP solution in 10 mM magnesium chloride.
  • the dilution of the enzyme preparation was adjusted so that the phosphate incorporation into the bio-pEY was linear with regard to time and the amount of enzyme.
  • the enzyme preparation was diluted in 20 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EDTA, 130 mM common salt, 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT and 10% glycerin.
  • the enzyme assays were carried out at room temperature over a period of 30 minutes and ended by adding 50 ⁇ l of a stop solution (250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4). 100 ⁇ ⁇ were placed on a streptavidin-coated microtiter plate and incubated for 60 minutes at room temperature. The plate was then washed with 200 ⁇ l of a washing solution (50 mM Tris, 0.05% Tween 20). After addition of 100 ⁇ ⁇ of an HRPO-labeled anti-PY antibody (PY20H anti-PTy ⁇ HRP from Transduction Laboratories, 250 ng / ml), the mixture was incubated for 60 minutes.
  • a stop solution 250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4
  • 100 ⁇ ⁇ were placed on a streptavidin-coated microtiter plate and incubated for 60 minutes at room temperature. The plate was then washed with 200 ⁇ l of a washing solution (50
  • the microtiter plate was then washed three times with 200 ⁇ l wash solution.
  • the compounds of the general formula I according to the invention inhibit signal transduction by tyrosine kinases, for example the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes which are caused by overactive tyrosine kinases.
  • tyrosine kinases for example the human EGF receptor
  • pathophysiological processes which are caused by overactive tyrosine kinases.
  • tyrosine kinases for example the human EGF receptor
  • the compounds of the invention are also useful for the prevention and treatment of respiratory and lung diseases associated with an increased or altered mucus production caused by stimulation of tyrosine kinases, such as in inflammatory respiratory diseases such as acute bronchitis, chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis (COPD), cough, emphysema, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, chronic sinusitis or rhinitis, asthma, allergic bronchitis, alveolitis, Farmer 's disease, hyperreactive airways, bronchitis or pneumonitis caused by infections such as bacteria or Viruses, helminths, fungi or protozoa, pediatric asthma, bronchiectasis, acute respiratory distress syndrome (ARDS), pulmonary edema, bronchitis or pneumonitis or interstitial pneumonia or pulmonary fibrosis from various causes, such as through aspiration, inhalation of toxic gases or vapors, through
  • the compounds are also suitable for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and of the bile ducts and bladder, which are associated with an impaired activity of the tyrosine kinases, such as are found, for example, in the case of chronic inflammatory changes, such as villous or adenomatous polyps of the stomach Colon tracts, polyps in familial polyposis coli, intestinal polyps in Gardner 's syndrome, polyps in Koz-Jehers syndrome, inflammatory pseudopolyps, juvenile polyps, polyps in colitis cystica profunda and in pneumatosis cystoides intestinales, acute or chronic cholecystitis, M. Crohn's disease , Ulcerative colitis, ulcers or polyps of the gastrointestinal tract, diseases of the gastrointestinal tract associated with increased secretion, such as M. Menetrier, secreting adenomas or protein loss syndrome.
  • chronic inflammatory changes such as villous or adenomatous polyps of the stomach Colon
  • the compounds of general formula I and their physiologically tolerable salts can be used for the treatment of inflammatory diseases of the skin and joints which are caused by the aberrant function of tyrosine kinases such as epidermal hyperproliferation (psoriasis) and arthritis, and for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH), diseases of the immune system and hyperproliferation of hematopoietic cells.
  • tyrosine kinases such as epidermal hyperproliferation (psoriasis) and arthritis
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutic agents, for example in combination with topoisomerase inhibitors (for example etoposide), mitotic inhibitors (e.g. vinblastine), compounds interacting with nucleic acids (e.g. cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (e.g. tamoxifen), inhibitors of metabolic processes (e.g. 5-FU etc.), cytokines (e.g. interferons), antibodies etc.
  • topoisomerase inhibitors for example etoposide
  • mitotic inhibitors e.g. vinblastine
  • compounds interacting with nucleic acids e.g. cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin
  • hormone antagonists e.g. tamoxifen
  • respiratory diseases can use these compounds alone or in combination with other respiratory therapies, such as secretolytic (e.g. ambroxol, N-acetylcysteine), broncholytic (e.g. tiotropium or ipratropium or fenoterol, salmeterol, salbutamol) and / or anti-inflammatory (e.g. theophylline or glucocorticoids) substances.
  • secretolytic e.g. ambroxol, N-acetylcysteine
  • broncholytic e.g. tiotropium or ipratropium or fenoterol, salmeterol, salbutamol
  • anti-inflammatory e.g. theophylline or glucocorticoids
  • These compounds can be used either alone or in combination with other active substances, intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraperitoneally, intranasally, by inhalation or transdermally or orally, aerosol formulations in particular being suitable for inhalation.
  • the compounds according to the invention are generally used in warm-blooded vertebrates, in particular in humans, in doses of 0.01-100 mg / kg of body weight, preferably at 0.1-15 mg / kg.
  • these are mixed with one or more customary inert carriers and / or diluents, for example with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, Water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fat-containing substances such as hard fat or their suitable mixtures are incorporated into conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, sprays or suppositories.
  • the reaction is carried out with (morpholin-4-yl) carbonyl chloride.
  • the reaction is carried out using cyanogen bromide in methylene chloride.
  • 1 coated tablet contains: active substance 75.0 mg calcium phosphate 93.0 mg maize starch 35.5 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg hydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg magnesium stearate 1.5 mg 230.0 mg Production: The active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. Pressings with a diameter of approx. 13 mm are produced on a tabletting machine, these are rubbed through a sieve with a 1.5 mm mesh size on a suitable machine and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tablet machine into tablets of the desired shape.
  • the dragee cores thus produced are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethyl cellulose.
  • the finished film coated tablets are polished with beeswax.
  • Composition 1 tablet contains: Active ingredient 100.0 mg milk sugar 80.0 mg corn starch 34.0 mg polyvinylpyrrolidone 4.0 mg magnesium stearate 2.0 mg 220.0 mg
  • Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and mixed with an aqueous solution of the
  • Polyvinylpyrrolidons evenly moistened After sieving the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack drying cabinet at 50 ° C is sieved again (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-press mixture is processed into tablets.
  • Tablet weight 220 mg, diameter: 10 mm, biplane with double-sided facet and one-sided partial notch.
  • Composition 1 tablet contains: Active ingredient 150.0 mg powdered milk sugar. 89.0 mg corn starch 40.0 mg colloidal silica 10.0 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 300.0 mg
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is mixed with a
  • the granules dried at 45 ° C are rubbed through the same sieve again and mixed with the specified amount of magnesium stearate. The mixture becomes
  • Tablet weight 300 mg stamp: 10 mm, flat
  • Composition 1 capsule contains: Active ingredient 150.0 mg corn starch dr. approx. 180.0 mg powdered milk sugar approx. 87.0 mg magnesium stearate 3.0 mg approx. 420.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve with a mesh size of 0.75 mm and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mix is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1.
  • Composition 1 suppository contains: Active ingredient 150.0 mg polyethylene glycol 1500 550.0 mg polyethylene glycol 6000 460.0 mg polyoxyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg 2000.0 mg
  • Example 10 After the suppository mass has melted, the active ingredient is homogeneously distributed therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • Example 10 After the suppository mass has melted, the active ingredient is homogeneously distributed therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • 100 ml suspension contain: Active ingredient 1.00 g carboxymethyl cellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g cane sugar 10.00 g glycerin 5.00 g sorbitol solution 70% 20.00 g aroma 0.30 g water dist.ad 100.00 ml
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • composition active ingredient 10.0 mg 0.01 n hydrochloric acid sq aqua bidest ad 2.0 ml production:
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • composition active ingredient 50.0 mg 0.01 n hydrochloric acid s.q. Aqua bidest to 10.0 ml
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.
  • 1 capsule contains:
  • the active substance is mixed with lactose for inhalation purposes.
  • the mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 50 mg).
  • 1 hub includes:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50).
  • the pH of the solution is adjusted with 1 N hydrochloric acid.
  • the adjusted solution is filtered and filled into containers (cartridges) suitable for the hand nebuliser.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel (I), in der Ra, Rb, Rc, Rd und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

CHINOLIN- UND CHINAZOLIN-DERIVATΞ , DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL , DEREN VERWENDUNG UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, Insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom oder eine d. -Alkylgruppe,
Rb eine 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkem jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Cι- -Alkyl-, Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinylgruppe, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe, eine Heteroaryl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylmethyl- oder Heteroarylmethoxy- gruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe, und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe darstellen,
R° eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die jeweils durch eine Gruppe R4-N-R5 substituiert ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-AlkyIgruppe und
R5 ein Wasserstoff atom oder eine Cι-3-Alkylgruppe, eine AminocarbonyI-C-ι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di- (Ci-s-alky aminocarbonyl-Ci-s-alkyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-Cι-3-alkyl-, Piperidin- 1 -ylcarbonyl-Cι-3-alkyl-, Homopiperidin-1 -ylcarbonyl-Cι-3-alkyl-, Morpholin-4-yl- carbonyl-C-ι-3-alkyl-, Homomorpholin-4-ylcarbonyl-Cι-3-alkyl-, Piperazin-1 -ylcarbo- nyl-Cι-3-alkyl-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -ylcarbonyl-d-3-alkyl-, Homopiperazin-1-yl- carbonyl-Cι-3-alkyl- oder eine 4-Cι-3-Alkyl-homopiperazin-1-ylcarbonyl-Cι-3-alkyl- gruppe, eine Hydroxy-C2- -alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-C2- -alkyl-, Cι- -Alkyloxy-carbonylamino- C -4-alkyl-, Amino-C -4-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-4-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- C2-4-alkyl-, C1-3-Alkylcarbonylamino-C2-4-alkyl-, Aminocarbonylamino-C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonylamino-C2-4-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylamino- C2-4-alkyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonylamino-C2-4-alkyl-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino- C2-4-alkyl-, Morpholin-4-ylcarbonylamino-C2-4-alkyl-, Cι-3-AlkyIsulfonyI-C2-4-alkyl- n ordlerr p eiinnee C C,ι- o3--AΔlllk>r\y/llsQiuιllffnonn\y/llaammiinnno--πC2- ^--aalllkf\y/llπgrrιuιnpnp<e-» eine (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxopiperidin-1-yl)-C2-4-alkyl-, (3-Oxo- morpholin-4-yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxo-imidazolidin-1 -yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxo-3- Cι-3-alkyl-imidazoIidin-1 -yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxo-hexahydropyrimidin-1 -yl)-C2-4-al- kyl- oder eine (2-Oxo-3-Cι-3-alkyl-hexahydropyrimidin-1-yl)-C2-4-alkylgruppe,
eine Cι-4-Alkylsulfonyl-, Chlor-Cι- -alkylsulfonyl-, Brom-Cι-4-alkylsulfonyl-, Amino- C-ι-4-alkylsulfonyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-4-alkylsulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- Cι-4-alkylsulfonyl-, (Pyrrolidin-1-yl)-Cι-4-alkylsulfonyl-, (Piperidin-1-yl)-Cι-4-alkyl- sulfonyl-, (Homopiperidin-1-yl)-Cι-4-alkylsulfonyl-, (Morpholin-4-yl)-Cι-4-alkyl- sulfonyl-, (Homomorpholin-4-yl)-Cι-4-alkylsulfonyl-, (Piperazin-1 -yl)-C-ι-4-alkyl- sulfonyl-, (4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1-yl)-Cι-4-alkylsulfonyl-, (Homopiperazin-1-yl)- Cι-4-alkylsulfonyl- oder eine (4-Cι-3-Alkyl-homopiperazin-1-yl)-Cι-4-alkylsulfo- nylgruppe,
eine Cι-4-Alkyloxycarbonylgruppe, ; ■= •
eine Formyl-, Cι-4-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkyloxy-Cι-4-alkyl-carbonyl-, Tetrahydrofuranylcarbonyl-, Tetrahydropyranylcarbonyl-, carbonyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-4-alkyl-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι.4-alkyl- carbonyl-, Pyrrolidin-1 -yl-Cι- -alkyl-carbonyl-, Piperidin-1 -yl-Cι.4-alkyl-carbonyl-, (Homopiperidin-1-yl)-Cι-4-alkyl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-Cι-4-alkyl-carbonyl-, (Homomorpholin-4-yl)-Cι-4-alkyl-carbonyl-, (Piperazin-1-yl)-Cι-4-alkyl-carbonyl-, (4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1-yl)-Cι-4-alkyl-carbonyl-, (Homopiperazin-1-yl)-Cι- -alkyl- carbonyl-, (4-Cι-3-Alkyl-homopiperazin-1-yl)-Cι-4-alkyl-carbonyl- oder eine d-s-Alkylsulfonyl-Ci^-alkyl-carbonylgruppe,
eine Cyano-, Aminocarbonyl-, C-ι-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- carbonyl-, (Cι-3-AlkyIoxy-C2-4-alkyl)aminocarbonyl-, N-(Cι.3-Alkyl)-N-(Cι-3- alkyloxy-C2-4-alkyl)aminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1 -ylcarbonyl-, Homopiperidin-1 -ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Homomorpholin-4-ylcarbonyl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-ylcarbonyl-, 3- Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-ylcarbonyl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3- ylcarbonyl-, Piperazin-1 -ylcarbonyl-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -ylcarbonyl-, Homopiperazin-1 -ylcarbonyl-, 4-Gι-3-Alkyl-homopiperazin-1 -ylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-sulfonyl-, Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-, Piperidin-1 -ylsulfonyl-, Homopiperidin-1 -ylsulfonyl-, Morpholin-4-ylsulfonyl-, Homomorpholin-4-ylsulfonyl-, Piperazin-1 -ylsulfonyl-, 4- Cι-3-AlkyI-piperazin-1 -ylsulfonyl-, Homopiperazin-1 -ylsulfonyl- oder eine 4- Cι-3-Alkyl-homopiperazin-1 -ylsulfonylgruppe darstellen,
eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die jeweils durch eine Gruppe Rs substituiert ist, wobei
R6 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, 2-Oxopiperidin-1-yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2- Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-Cι.3-alkyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydro- pyrimidin-1-yl- oder eine 2-Oxo-3-Cι-3-alkyl-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe darstellt,
eine Azetidin-3-yIgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in ^-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-yl- gruppe,
Rd ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Hydroxygruppe, eine C1-4-Alkyloxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe, -
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyloxygruppe,
eine C -4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei
R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und
R7 eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, C3-6-Cycloalkyloxy-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1- yl-, Homopiperidin-1-yI-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo- [3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl- oder Cι-3-Alkyl-homopiperazin-l-ylgruppe, oder eine Formylamino-, Cι-4-AIkylcarbonylamino-, d-s-AIkyloxy-Cι-3-alkyl- carbonylamino-, Cι.4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, d-3- Alkylaminocarbonylamino-, Di-(d-3-alkyl)aminocarbonyIamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Piperazin-1 -ylcarbonylamino-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -ylcarbonylamino-, Morpholin-4-ylcarbonylamino- oder eine Cι- -Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,
eine C3-7-Cycloalkyloxy- oder C3-7-Cycloalkyl-Cι-4-alkyloxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxy- gruppe,
eine Tetrahydrofuranyl-d-4-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Cι- -alkyloxygruppe,
eine Cι-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 1 -Stellung durch den Rest R8 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, wobei Rö ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
oder eine Cι-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R8 substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R8 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten, und
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen jeweils eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R9 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R9 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Difluormethyl- Trifluormethyl-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstellt,
unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen jeweils durch den Rest R9 mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R9 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
die vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen jeweils durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein können, und
soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine 1-Phenylethylgruppe,
Rc eine Cyclopentylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Gruppe R4-N-R5 substituiert ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe, eine Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Cι.3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(d-3-al- kyl)aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-Cι-3-alkyl-, Piperidin-1 -yl- carbonyl-Cι-3-alkyl-, Piperazin-1 -ylcarbonyl-Cι-3-alkyl-, 4-d-3-Alkyl-piperazin-1 -yl- carbonyl-d-3-alkyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-Cι-3-alkylgruppe, eine Hydroxy-C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-C2-4-alkyl-, C1- -Alkyloxy-carbonylamino- C2-4-alkyl-, Amino-C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-4-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-C2-4-alkyl-, Aminocarbonylamino-C2-4-alkyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonylamino^^-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylamino- C2-4-alkyl-, Morpholin-4-ylcarbonylamino-C2-4-alkyI-, Cι-3-AlkyIsulfonyl-C2-4-alkyl- oder Cι-3-Alkylsulfonylamino-C2-4-alkylgruppe, eine (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxopiperidin-1-yl)-C2-4-alkyl-, (3-Oxo- morpholin-4-yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxo-imidazolidin-1 -yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxo-3-methyl- imidazolidin-1-yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)-C2-4-alkyl- oder (2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl)-C2.4-alkylgruppe, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-, Chlor-C2-4-alkylsulfonyl-, Brom-C2-4-alkylsulfonyl-, Amino- C2-4-alkylsulfonyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-4-alkylsulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- C2-4-alkylsulfonyl-, (Pyrrolidin-1 -yl)-C2-4-alkylsulfonyl-, (Piperidin-1 -yl)-C2-4-alkyl- sulfonyl- oder (Morpholin-4-yl)-C2-4-alkylsulfonylgruppe, eine Cι-4-Alkyloxy-carbonylgruppe, eine Formyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkyloxy-Cι-3-alkyl-carbonyl-, Tetrahydrofuranylcarbonyl-, Tetrahydropyranylcarbonyl-, Amino-Cι-3-alkyl- carbonyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkyl- carbonyl-, Pyrrolidin-1 -yl-Cι-3-alkyl-carbonyl-, Piperidin-1 -yl-Cι.3-alkyl-carbonyl-, Piperazin-1-yl-Cι-3-alkyl-carbonyl-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1-yl-Cι.3-alkyI-carbonyl-, Morpholin-4-yl-Cι-3-alkyl-carbonyl- oder eine C1-3-Alkylsulfonyl-Cι-3-alkyl- carbonylgruppe, eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- carbonyl-, (d-3-Alkyloxy-C2-4-alkyl)aminocarbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-N- (Cι-3-Alkyloxy-C2-4-alkyl)aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonyl-, Piperidin-1 -ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Cι-3-Alkyl-morpholin- 4-ylcarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)morpholin-4-ylcarbonyl-, Homomorpholin-4- ylcarbonyl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-ylcarbonyl-, 3-Oxa-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-8-ylcarbonyl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-ylcarbonyl-, Piperazin-1 -ylcarbonyl-, 4-(Cι.3-alkyl)-piperazin-1 -ylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-sulfonyl-, Pyrrolidin-1 -yl-sulfonyl-, Piperidin-1 -ylsulfonyl- oder eine Morpholin-4-ylsulfonyigruppe darstellen, oder
eine Cyclopentylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Gruppe Rδ substituiert ist, wobei
R6 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, 2-Oxopiperidin-1-yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-hexahydro- pyrimidin-1-yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe darstellt,
eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R4-N-R5 substituiert ist, wobei R4 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe,
Rd ein Wasserstoff atom,
eine Cι-3-Alkyloxygruppe,
eine Methoxygruppe, die durch ein bis drei Fluoratome substituiert ist,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und
R7 eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, PyrroIidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yI-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo- [3.2.1 ]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl- oder eine 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -ylgruppe, oder eine Formylamino-, Cι-4-Alkylcarbonylamino-, d-s-Alkyloxy-d-s-alkyl- carbonylamino-, C-ι.4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, C1-3- Alkylaminocarbonylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Piperazin-1 -ylcarbonylamino-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -ylcarbonylamino- Morpholin-4-ylcarbonylamino- oder eine Cι-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,
eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest RD oder R substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethylgruppe,
Rc eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R4-N-R5 substituiert ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe und
R5 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Aminocarbonylmethyl-, Methylamino- carbonylmethyl-, Dimethylaminocarbonylmethyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonylmethyl-, Piperidin-1 -ylcarbonylmethyl-, Piperazin-1 -ylcarbonylmethyl-, 4-Methylpiperazin- 1 -ylcarbonylmethyl-, Morpholin-4-ylcarbonylmethyl-, 2-(Morpholin-4-yl- carbonyl)ethyl- oder 3-(Morpholin-4-yl-carbonyl)propylgruppe, eine Ethyl-, Propyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyethyl-, 3- Methoxypropyl-, 2-(Butyloxycarbonylamino)-ethyl-, 2-Aminoethyl-, 3-Aminopro- pyl-, 2-(Acetylamino)ethyl-, 3-(Acetylamino)propyl-, 2-(Ethylcarbonylamino)ethyl-, 3-(Ethylcarbonylamino)propyl-, 2-(Propylcarbonylamino)ethyl-, 3-(Propylcarbonyl- amino)propyl-, 2-(Ethylaminocarbonylamino)ethyl-, 3-(Ethylaminocarbonylamino)- propyl-, 2-(Dimethylaminocarbonylamino)ethyl-, 3-(Dimethylaminocarbonylami- no)propyl-, 2-(Morpholin-4-ylcarbonylamino)ethyl-, 3-(Morpholin-4-ylcarbonylami- no)propyl-, 2-(Methylsulfonyl)ethyl-, 3-(Methylsuifonyl)propyl-, 2-(Methylsulfonyl- amino)ethyl- oder eine 3-(Methylsulfonylamino)propylgruppe,
eine 2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)ethyl-, 2-(2-Oxopiperidin-1-yl)ethyl-, 2-(3-Oxo- morpholin-4-yl)ethyl-, 2-(2-Oxo-imidazolidin-1 -yl)ethyl-, 2-(2-Oxo-3-methyl- imidazolidin-1-yl)ethyl-, 2-(2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)ethyl- oder eine 2-(2- Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl)ethylgruppe,
eine 3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)propyl-, 3-(2-Oxopiperidin-1-yl)propyl-, 3-(3-Oxo- morpholin-4-yl)propyl-, 3-(2-Oxo-imidazolidin-1 -yl)propyl-, 3-(2-Oxo-3-methyl- imidazolidin-1-yl)propyl-, 3-(2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)propyl- oder eine 3- (2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl)propylgruppe,
eine Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, 3-Chlorpropylsulfonyl-, 2-(Morpholin-4-yl)- ethylsulfonyl- oder eine 3-(Morpholin-4-yl)-propylsulfonylgruppe,
eine Propyloxycarbonyl- oder Butyloxycarbonylgruppe,
eine Formyl-, Acetyl-, Ethylcarbonyl-, Propylcarbonyl-, Methoxyacetyl-, (2- Methoxyethyl)carbonyl-, (3-Methoxypropyl)carbonyl-, Tetrahydrofuran-2- ylcarbonyl-, Tetrahydropyran-4-ylcarbonyl-, Aminoacetyl-, Methylaminoacetyl-, Dimethylaminoacetyl-, Morpholin-4-ylacetyl-, [2-(Morpholin-4-yl)ethyl]carbonyl-, [3-(Morpholin-4-yl)propyl]carbonyI- oder eine Methylsulfonylacetylgruppe,
eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Propylaminocarbonyl-, (2- Methoxyethyl)aminocarbonyl-, N-Methyl-N-(2-methoxyethyl)-aminocarbonyl-, (3-Methoxypropyl)aminocarbonyl-, N-Methyl-N-(3-methoxypropyl)- aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-, Piperidin-1- ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, 2-Methylmorpholin-4-ylcarbonyl-, 2,6- Dimethylmorpholin-4-ylcarbonyl-, Homomorpholin-4-ylcarbonyl-, 2-Oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-y!carbonyl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-ylcarbonyl-, 8- Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1 -ylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl- oder eine Morpholin-4-ylsulfonylgruppe darstellen,
eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R substituiert ist, wobei
R6 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, 2-Oxopiperidin-1-yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2- Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydropyri- midin-1-yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe darstellt,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe,
Rd ein Wasserstoffatom,
eine Methoxy-, Difluormethoxy- oder Ethyloxygruppe,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und
R7 eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl-, 4- Methylpiperazin-1-yl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylgruppe, oder eine Acetylamino-, Ethylcarbonylamino-, Propylcarbonylamino-, Butylcarbonylamino-, Methoxyacetylamino-, Butyloxycarbonylamino-, Ethylaminocarbonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Morpholin-4-ylcarbonylamino-, Methylsulfonyla ino-, Ethylsulfonylamino- oder Butylsulfonylamino-Gruppe darstellt,
eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethylgruppe,
Rc eine Cyclohexylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino-, N-(Acetyl)-methylamino-, Methoxyacetylamino-, N- (Methoxyacetyl)-methylamino-, Tetrahydropyran-4-ylcarbonylamino-, N-
(Tetrahydropyran-4-ylcarbonyl)-methylamino-, tert.-Butyloxycarbonylamino-, N-(tert.- Butyloxycarbonyl)-methylamino-, N-(Ethylaminocarbonyl)-methylamino-,
Dimethylaminocarbonylamino-, N-(Dimethylaminocarbonyl)-methylamino-, N-(Piperidin- 1 -ylcarbonyl)-methylamino-, Morpholin-4-ylcarbonylamino-, N-(Morpholin-4-ylcarbonyl)- methylamino-, N-(4-Methylpiperazin-1 -ylcarbonyl)-methylamino-, Methylsulfonylamino-, N-(Methylsulfonyl)-methylamino-, Ethylsulfonylamino-, N-(Ethylsulfonyl)-methylamino-, Dimethylaminosulfonylamino-, N-(Dimethylaminosulfonyl)-methylamino-, Morpholin-4- ylsulfonylamino- oder N-(Morpholin-4-yIsulfonyl)-methylamino-Gruppe substituiert ist,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine tert.-Butyloxycarbonyl- oder Methylsulfonylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-3-ylgruppe,
eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine tert.-Butyloxycarbonyl- oder Methylsulfonylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-ylgruppe,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Methyl-, (Aminocarbonyl)methyl-, (Dimethylaminocarbonyl)methyl-, (Morpholin-4-ylcarbonyl)methyl-, 2-(tert.-
Butyloxycarbonylamino)ethyl-, 2-Aminoethyl-, 2-(Acetylamino)ethyl-, 2-
(Methylsulfonylamino)ethyl-, Cyano-, Acetyl-, Methoxyacetyl-, (Dimethylamino)acetyl-, (Morpholin-4-yl)acetyl-, Tetrahydropyran-4-ylcarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-,
Isopropylaminocarbonyl-, Di methyl aminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Pyrrolidin-1- ylcarbonyl-, Piperidin-1 -ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, 2-Methylmorpholin-4- ylcarbonyl-, 2,6-Dimethylmorpholin-4-ylcarbonyl-, Homomorpholin-4-ylcarbonyl-, 4- Methylpiperazin-1 -ylcarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-,
Methylsulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl- oder Morpholin-4-ylsulfonylgruppe substituiert ist, oder
eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe,
Rd eine Methoxy-, Ethyloxy- oder eine 2-(Methoxy)-ethyloxy-Gruppe,
und X ein Stickstoffatom bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Insbesondere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethylgruppe,
Rc eine Piperidin-4-ylgruppe,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Methyl-, Cyano-, Acetyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl- oder Methylsulfonyl-Gruppe substituiert ist,
Rd eine Methoxygruppe
und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, Rd und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1 - R° ,(lll)
in der
Rc wie eingangs erwähnt definiert ist und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B. Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Ethylenglycoldiethylether bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rd eine der eingangs erwähnten, gegebenenfalls substituierten Alkyloxygruppen darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, R° und X wie eingangs erwähnt definiert, sind mit einer mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - Rd' ,(V)
in der Rd' eine d-4-Alkylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethylgruppe, eine durch einen Rest R6 oder R7 substituiert C2-4-Alkylgruppe, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, eine Cι-4-Alkylgruppe, die durch eine in 1 -Stellung durch den Rest R8 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, oder eine d-4-Alkylgruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R8 substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R8. jeweils wie eingangs erwähnt definiert ist, darstellt und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy- oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Handelt es sich bei der Austrittsgruppe um ein Halogenatom wie ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder um eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe wie die die Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder N-Ethyl-diisopropylamin durchgeführt. Handelt es sich bei der Austrittsgruppe um eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B. Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester durchgeführt. c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rd eine der eingangs erwähnten Al,kyloxygruppen darstellt, die durch eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls substituierte, über ein Iminostickstoffatom gebundene heterocyclischen Gruppe substituiert ist:Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, Rc und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Z3 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit
Ammoniak, einem entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Alkylamin, Dialkylamin oder einer Iminoverbindung oder deren geeigneten Salzen oder Derivaten, wie beispielsweise Morpholin.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rd eine Hydroxygruppe darstellt:
Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, Rc und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Rd" eine in eine Hydroxygruppe überführbare Gruppe darstellt, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxygruppe, eine Trimethylsilyloxy-, Acetyloxy-, Benzoyloxy-, Methoxy-, Ethoxy-, tert-Butoxy- oder Trityloxygruppe. Die Abspaltung des Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl- oder Methoxybenzylrestes erfolgt beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder Benzylrestes erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rc eine -NH- Gruppe enthält:
Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, Rd und X wie eingangs erwähnt definiert sind und R°' mit der Maßgabe die eingangs für Rc erwähnten Bedeutungen besitzt, daß R° ein geschütztes Stickstoffatom enthält.
Übliche Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe sind beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe , wobei für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht kommt.
Die Abspaltung des Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonyl restes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether. Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rc eine durch eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine über ein Stickstoffatom gebundenene, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe substituierte Alkylgruppe enthält:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, Rd und X wie eingangs erwähnt definiert sind, Z3 eine Austrittsgruppe darstellt, beispielsweise ein Halogenatom wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, und Rc" mit der Maßgabe, daß ein an ein aliphatisches Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch die Gruppe Z3 ersetzt ist, die für Rc eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt,
mit Ammoniak, einem entsprechenden, gegenenfalls substituierten Alkylamin, Dialkylamin oder einer Iminoverbindung oder deren geeigneten Salzen oder Derivaten, wie beispielsweise Morpholin. Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung, Cyanierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl-, Cyano- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, wobei als Acylierungsmittel beispielsweise Isocyanate, Carbamoylchloride,
Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureanhydride und Carbonsäuren mit Aktivierungsmitteln wie N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodümid oder O- (Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat, als Sulfonylierungsmit- tel Sulfonylhalogenide und als Cyanierungsmittel Chlor- oder Bromcyan in Frage kommen, und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Chlor-d-4-alkylsulfonyl- oder Brom- d-4-alkylsulfonylgruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in eine entsprechende Amino-Cι-4-alkylsulfonylverbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine tert.-Butyloxycarbonylamino-, N- Alkyl-N-(tert.-butyloxycarbonyl)amino- oder eine N-tert.-Butyloxycarbonyliminogruppe enthält, so kann diese mittels Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure in eine entsprechende Amino-, Alkylamino- oder Iminoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-, Al.kylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Iso- propanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonyl restes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxy- benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht. Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IX sind literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren oder den vorstehend beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten (z.B. Verbindungen der Formel IV bzw. VII und VIII), erhalten werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der humanen EGF-Rezeptorkinase wurde mit Hilfe der cyto- plasmatischen Tyrosinkinase-Domäne (Methionin 664 bis Alanin 1186 basierend auf der in Nature 309 (1984), 418 publizierten Sequenz) bestimmt. Hierzu wurde das Protein in Sf9 Insektenzellen als GST-Fusionsprotein unter Verwendung des Baculovirus-Expressionssystems exprimiert.
Die Messung der Enzymaktivität wurde in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindungen in seriellen Verdünnungen durchgeführt. Das Polymer pEY (4:1) von SIGMA wurde als Substrat verwendet. Biotinyliertes pEY (bio-pEY) wurde als Tracer-Substrat zugesetzt. Jede 100 l Reaktionslösung enthielt 10 μl des Inhibitors in 50% DMSO, 20 μ\ der Substrat-Lösung (200 mM HEPES pH 7.4, 50 mM Magnesiumacetat, 2.5 mg/ml poly(EY), 5 //g/ml bio-pEY) und 20 μ\ Enzympräparation. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 5O I einer 100 μM ATP Lösung in 10 mM Magnesiumchlorid gestartet. Die Verdünnung der Enzympräparation wurde so eingestellt, daß der Phosphat-Einbau in das bio-pEY hinsichtlich Zeit und Enzymmenge linear war. Die Enzympräparation wurde in 20 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EDTA, 130 mM Kochsalz, 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT und 10% Glycerin verdünnt.
Die Enzymassays wurden bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten ausgeführt und durch Zugabe von 50 μ\ einer Stopplösung (250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4) beendet. 100 μ\ wurden auf eine Streptavidin-beschichtete Mikrotiterplatte gebracht und 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Danach wurde die Platte mit 200 μ\ einer Waschlösung (50 mM Tris, 0.05% Tween 20) gewaschen. Nach Zugabe von 100 μ\ eines HRPO-gelabelten anti-PY Antikörpers (PY20H Anti- PTyπHRP von Transduction Laboratories, 250 ng/ml) wurde 60 Minuten inkubiert. Danach wurde die Mikrotiterplatte dreimal mit je 200 μ\ Waschlösung gewaschen. Die Proben wurden dann mit 100 μ\ einer TMB-Peroxidase-Lösung (A:B = 1 :1 , Kirkegaard Perry Laboratories) versetzt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion gestoppt. Die Εxtinktion wurde bei OD450nm mit einem ELISA-Leser gemessen. Alle Datenpunkte wurden als Triplikate bestimmt.
Die Daten wurden mittels einer iterativen Rechnung unter Verwendung eines Analysen- programmes für sigmoidale Kurven (Graph Pad Prism Version 3.0) angepaßt. Alle Analysen wiesen einen Korrelationskoeffizienten von über 0.9 auf. Aus den Kurven wurde die Wirkstoffkonzentration abgeleitet, die die Aktivität der EGF-Rezeptorkinase zu 50% hemmt (IC5o).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, beispielsweise des humanen EGF-Rezeptors, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie akute Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Husten, Lungenemphysem, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, chronische Sinusitis oder Rhinitis, Asthma, allergische Bronchitis, Alveolitis, Farmer's disease, hyperreaktive Atemwege, Bronchitis oder Pneumonitis verursacht durch Infektionen, wie z.B. Bakterien oder Viren, Helminthen, Pilze oder Protozooen, pädiatrisches Asthma, Bronchiektasien, akutes Atemnotsyndrom (ARDS), Lungenödem, Bronchitis oder Pneumonitis oder interstitielle Pneumonie oder Lungenfibrose verschiedener Ursachen, wie z.B. durch Aspiration, Inhalation von toxischen Gasen oder Dämpfen, durch Herzversagen, Bestrahlung, Chemotherapie, bei Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie, Asbestose, Silikose, M. Boeck oder Sarkoidose, Granulomatose, idiopathische Lungenfibrose (IPF), zystische Fibröse oder Mukoviszidose, oder alphal-Antitrypsin-Mangel oder Nasenpolypen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie villöse oder adenomatöse Polypen des Magen-Darm Traktes, Polypen bei familiärer Polyposis coli, intestinale Polypen bei Gardner's Syndrom, Polypen bei Peutz-Jehers Syndrome, inflammatorische Pseudopolypen, juvenile Polypen, Polypen bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales, akute oder chronische Cholecystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, Geschwüre oder Polypen des Gastrointestinaltraktes, Erkrankungen des Magen-Darm Traktes, die mit vermehrter Sekretion einhergehen, wie M. Menetrier, sezemierende Adenome oder Proteinverlustsyndrom.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Haut und der Gelenke verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis) und Arthritis sowie zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie (BPH), Erkrankungen des Immunsystems und Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z.B. sekretolytisch (z.B. Ambroxol, N-acetylcystein), broncholytisch (z.B. Tiotropium oder Ipratropium oder Fenoterol, Salmeterol, Salbutamol) und/oder entzündungshemmend (z.B. Theophylline oder Glucocorticoide) wirksamen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Motilitäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0.01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0.1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Endverbindüngen:
Beispiel 1
(R)-4-(1-Phenylethylamino)-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin
4,8 g (ß)-4-(1-Phenylethylamino)-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolin (siehe WO 02/18351), 7,55 g 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-(p-toluolsulfonyloxy)-piperidin, 5,7 g Kaliumcarbonat und 50 ml Dimethylformamid werden 48 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Essigester verdünnt und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak gereinigt. Ausbeute: 5,2 g (67 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:1) Massenspektrum (ESI+): m z = 479 [M+H]+
Beispiel 2 (/:?)-4-(1-Phenylethylamino)-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin-dihydrochlorid
Hergestellt durch Behandlung von (R)-4-(1-Phenylethylamino)-6-[1-(tert- butyIoxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin mit 5M isopropanolischer
Salzsäure in Methylenchlorid bei Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.52 (Reversed Phase Kieselgel RP8, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure =
50:50:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 379 [M+H]+
Beispiel 3
(R)-4-(1-Phenylethylamino)-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
Hergestellt durch Behandlung von (fi)-4-(1-Phenylethylamino)-6-(piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin-dihydrochiorid mit Formaldehyd, Natriumtriacetoxyborhydrid und N-
Ethyl-diisopropylamin in Tetrahydrofuran.
RrWert: 0.48 (Reversed Phase Kieselgel RP8, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure =
50:50:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 393 [M+H]+
Beispiel 4 (/ϊ?)-4-(1-Phenylethylamino)-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
Hergestellt durch Behandlung von (fl)-4-(1-Phenylethylamino)-6-(piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin-dihydrochlorid mit Acetanhydrid und N-Ethyl-diisopropylamin in
Tetrahydrofuran.
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 421 [M+H]+
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) (R)-4-(l -Phenylethylamino)-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
Die Umsetzung erfolgt mit Methansulfonsäurechlorid.
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 457 [M+H]+
(2) (f?)-4-(1 -Phenylethylamino)-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
Die Umsetzung erfolgt mit (Morpholin-4-yl)carbonylchlorid.
RrWert: 0.34 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 492 [M+Hf
(3) ( ?)-4-(1 -Phenylethylamino)-6-(1 -cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
Die Umsetzung erfolgt mit Bromcyan in Methylenchlorid.
RrWert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+
Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:
Beispiel 5
Dragees mit 75 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 75.0 mg Calciumphosphat 93.0 mg Maisstärke 35.5 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg Magnesiumstearat 1.5 mg 230.0 mg Herstellung: Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium- stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesium- stearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt.
Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 6
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100.0 mg Milchzucker 80.0 mg Maisstärke 34.0 mg Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg Magnesiumstearat 2.0 mg 220.0 mg
Herstellungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des
Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 7
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150.0 mg Milchzucker pulv. 89.0 mg Maisstärke 40.0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg Magnesiumstearat 1.0 mg 300.0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer
20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden
Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 8 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150.0 mg Maisstärke getr. ca. 180.0 mg Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 9
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150.0 mg Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000.0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 10
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1.00 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0.10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0.05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0.01 g Rohrzucker 10.00 g Glycerin 5.00 g Sorbitlösung 70%ig 20.00 g Aroma 0.30 g Wasser dest.ad 100.00 ml
Herstellung:
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-
Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der
Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 11
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 10.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 12
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 13
Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5.0 mg Lactose für Inhalationszwecke 15.0 mg 20.0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70.0 mg Kapselgröße: 3 Beispiel 14
Inhalationslösung für Handvemebler mit 2.5 mg Wirksubstanz
1 Hub enthält:
Wirksubstanz 2.500 mg Benzalkoniumchlorid 0.001 mg 1 N-Salzsäure q.s. EthanolΛ/Vasser (50/50) ad 15.000 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in EthanolΛ/Vasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvemebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4.5 g

Claims

Patentansprüche
1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
in denen
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-4-Alkylgruppe,
Rb eine 1-Phenylethylgruppe, in der der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, C2-3-AlkenyI- oder C2-3-Alkinylgruppe, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe, eine Heteroaryl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylmethyl- oder Heteroarylmethoxy- gruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe, und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe darstellen, Rc eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die jeweils durch eine Gruppe R -N-R5 substituiert ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe und
R5 ein Wasserstoff atom oder eine Cι-3-Alkylgruppe, eine Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(C-ι-3-al- kyl)aminocarbonyl-Cι-3-aikyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-Cι-3-alkyl-, Piperidin-1 - ylcarbonyl-Cι-3-alkyl-, Homopiperidin-1 -ylcarbonyl-Cι-3-alkyl-, Morpholin-4-yl- carbonyl-Cι-3-alkyl-, Homomorpholin-4-ylcarbonyl-Cι-3-alkyl-,. Piperazin-1 -yl- carbonyl-Cι-3-alkyl-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -ylcarbonyl-Cι-3-alkyl-, Homo- piperazin-1-ylcarbonyl-Cι-3-alkyl- oder eine 4-Cι-3-Alkyl-homopiperazin-1-yl- carbonyl-Cι-3-alkylgruppe, eine Hydroxy-C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-C2-4-alkyl-, Cι- -Alkyloxy-carbonylamino- C2-4-alkyl-, Amino-C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-4-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)amino- C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-C2-4-alkyl-, Aminocarbonylamino-C -4-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonylamino-C2-4-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylamino- C2-4-alkyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonylamino-C -4-alkyl-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino- C2-4-alkyl-, Morpholin-4-ylcarbonylamino-C2-4-alkyl-, Cι-3-Aikylsulfonyl-C2-4-alkyl- oder eine Cι.3-Alkylsulfonylamino-C2-4-alkylgruppe, eine (2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxopiperidin-1-yl)-C2-4-alkyl-, (3-Oxo- morpholin-4-yl)-C2-4~alkyl-, (2-Oxo-imidazolidin-1 -yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxo-3- d-3-alkyl-imidazolidin-l -yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxo-hexahydropyrimidin-1 -yl)- C2-4-alkyl- oder eine (2-Oxo-3-Cι-3-alkyl-hexahydropyrimidin-1-yl)-C2-4-alkyl- gruppe, eine Cι- -Alkylsulfonyl-, Chlor-d-4-alkylsulfonyl-, Brom-Cι-4-alkylsulfonyl-, Amino- Cι-4-alkylsulfonyl-, Cι-3-Alkylamino-C1-4-alkylsulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- C1-4-alkylsulfonyl-, (Pyrrolidin-1-yl)-Cι- -alkylsulfonyl-, (Piperidin-1-yl)-Cι-4-alkyl- sulfonyl-, (Homopiperidin-1 -yl)-Cι-4-alkylsulfonyl-, (Morpholin-4-yl)-Cι-4-alkyl- sulfonyl-, (Homomorpholin-4-yl)-Cι-4-alkylsulfonyl-, (Piperazin-1 -yl)-C-ι-4-alkyI- sulfonyl-, (4-C1.3-Alkyl-piperazin-1-yl)-Cι-4-alkylsulfonyl-, . (Homoρiperazin-1-yl)- Cι-4-alkylsulfonyl- oder eine (4-Cι-3-Alkyl-homopiperazin-1-yl)-Cι.4-alkylsulfonyl- gruppe, eine Cι-4-AIkyloxycarbonylgruppe, eine Formyl-, Cι-4-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkyloxy-Cι. -alkyl-carbonyl-, Tetrahydrofuranylcarbonyl-, Tetrahydropyranylcarbonyl-, Amino-Cι-4-alkyl- carbonyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-4-alkyl-carbonyl-, Di-(C1.3-alkyl)amino-Cι-4-alkyl- carbonyl-, Pyrrolidin- -yl-Cι-4-alkyl-carbonyl-, Piperidin-1 -yl-Cι-4-alkyl-carbonyl-, (Homopiperidin-1-yl)-Cι.4-alkyl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-C1-4-alkyi-carbonyl-, (Homomorpholin-4-yl)-Cι.4-alkyl-carbonyl-, (Piperazin-1-yl)-Cι- -alkyl-carbonyl-, (4-Cι.3-Alkyl-piperazin-1-yl)-Cι-4-alkyl-carbonyI-, (Homopiperazin-1-yl)-Cι- -alkyl- carbonyl-, (4-Cι-3-Alkyl-homopiperazin-1-yl)-Cι-4-alkyl-carbonyl- oder eine Cι.3-Alkylsulfonyl-Cι-4-alkyl-carbonylgruppe, oder eine Cyano-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkyl-raminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- carbonyl-, (Cι-3-Alkyloxy-C2-4-alkyl)aminocarbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-N-(Cι-3- alkyloxy-C2-4-alkyl)aminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-, Piperidin-1 -ylcarbonyl-, Homopiperidin-1 -ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Homomorpholin-4-ylcarbonyl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-ylcarbonyl-, 3- Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-ylcarbonyl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3- ylcarbonyl-, Piperazin-1 -ylcarbonyl-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -ylcarbonyl-, Homopiperazin-1 -ylcarbonyl-, 4-Cι-3-Alkyl-homopiperazin-1 -ylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-sulfonyl-, Pyrrolidin-1 -yl-sulfonyl-, Piperidin-1 -ylsulfonyl-, Homopiperidin-1 -ylsulfonyl-, Morpholin-4-ylsulfonyl-, Homomorpholin-4-ylsulfonyl-, Piperazin-1 -ylsulfonyl-, 4- Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -ylsulfonyl-, Homopiperazin-1 -ylsulfonyl- oder eine 4- Cι-3-Alkyl-homopiperazin-1 -ylsulfonylgruppe darstellen,
eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die jeweils durch eine Gruppe R6 substituiert ist, wobei R6 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, 2-Oxopiperidin-1-yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2- Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-3-Cι-3-alkyl-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-hexahydro- pyrimidin-1-yl- oder eine 2-Oxo-3-Cι-3-alkyl-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe darstellt,
eine Azetidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-yl- gruppe,
Rd ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Hydroxygruppe,
eine Cι-4-Alkyloxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyloxygruppe,
eine C2-4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei
R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R7 eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, C3-6-Cycloalkyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1- yl-, Homopiperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo- [3.2.1]oct-3-yl-, Piρerazin-1-yl-, 4-C1-3-Alkyl-piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl- oder Cι-3-Alkyl-homopiperazin-1-ylgruppe, oder eine Formylamino-, Cι-4-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkyloxy-C-ι.3-alkyl- carbonylamino-, Cι-4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, C1-3- Alkylaminocarbonylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Piperazin-1 -ylcarbonylamino-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -ylcarbonylamino- Morpholin-4-ylcarbonylamino- oder eine Cι-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,
eine C3-7-Cycloalkyloxy- oder C3-7-Cycloalkyl-Cι-4-alkyloxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxy- gruppe,
eine Tetrahydrofuranyl-d-4-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Cι-4-alkyloxygruppe,
eine Cι-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 1 -Stellung durch den Rest R8 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, wobei
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
oder eine Cι-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R8 substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R8 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten, wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen jeweils eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R9 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R9 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Difluormethyl- Trifluormethyl-, Difiuor- methoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstellt, unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen jeweils durch den Rest R9 mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R9wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
die vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen jeweils durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein können, und
soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen gerad- kettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel l gemäß Anspruch 1 , in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethylgruppe
Rc eine Cyclopentylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Gruppe R4-N-R5 substituiert ist, wobei
R4 ein Wasserstoff atom oder eine d-3-Alkylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
eine Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-d-s-alkyl-, Di-(d-3-al- kyl)aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-d-3-alkyl-, Piperidin-1 -yl- carbonyl-d-3-alkyl-, Piperazin-1 -ylcarbonyl-Cι-3-alkyl-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -yl- carbonyl-Cι-3-alkyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-d-3-alkylgruppe,
eine Hydroxy-C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkyloxy-C2-4-alkyl-, Cι-4-Alkyloxy-carbonylamino- C -4-alkyl-, Amino-C -4-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-4-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-C2-4-alkyl-, Aminocarbonylamino-C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonylamino-C2-4-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylamino- C2-4-alkyl-, Morpholin-4-ylcarbonylamino-C2-4-alkyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkyl- oder Cι- -Alkylsulfonylamino-C2-4-alkylgruppe,
eine (2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxopiperidin-1-yl)-C -4-alkyl-, (3-Oxo- morpholin-4-yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxo-imidazolidin-1 -yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxo-3-methyl- imidazolidin-1-yl)-C2-4-alkyl-, (2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)-C2-4-alkyl- oder (2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl)-C2-4-alkylgruppe,
eine Cι-3-Alkylsulfonyl-, Chlor-C2-4-alkylsulfonyl-, Brom-C2-4-alkylsulfonyl-, Amino- C2-4-alkylsulfonyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-4-alkylsulfonyl-, Di-(C1-3-alkyl)amino- C2-4-alkylsulfonyl-, (Pyrrolidin-1-yl)-C2-4-alkylsulfonyl-, (Piperidin-1-yl)-C2-4-alkyl- sulfonyl- oder (Morpholin-4-yl)-C2-4-alkylsulfonylgruppe,
eine Cι-4-Alkyloxycarbonylgruppe,
eine Formyl-, Cι.3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkyloxy-Cι.3-alkyl-carbonyl-, Tetrahydrofuranylcarbonyl-, Tetrahydropyranylcarbonyl-, Amino-Cι_3-alkyl- carbonyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkyl- carbonyl-, Pyrrolidin-1 -yl-Cι-3-alkyl-carbonyl-, Piperidin-1 -yl-d-3-alkyl-carbonyl-, Piperazin-1 -yl-Cι-3-alkyl-carbonyl-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -yl-Cι-3-alkyl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-Cι-3-alkyl-carbonyl- oder eine Ci-s-Alkylsulfonyl-d-s-alkyl- carbonylgruppe, oder eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)amino- carbonyl-, (C1-3-Alkyloxy-C2-4-alkyl)aminocarbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-N- (Cι-3-Alkyloxy-C2-4-alkyl)aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonyl-, Piperidin-1 -ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Cι-3-Alkyl-morpholin- 4-ylcarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)morpholin-4-ylcarbonyl-, Homomorpholin-4- ylcarbonyl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-y!carbonyl-, 3-Oxa-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-8-ylcarbonyI-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-ylcarbonyl-, Piperazin-1 -ylcarbonyl-, 4-(d-3-alkyl)-piperazin-1 -ylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι- -alkyl)amino-sulfonyl-, Pyrrolidin-1 -yl-sulfonyl-, Piperidin-1 -ylsulfonyl- oder eine Morpholin-4-ylsulfonylgruppe darstellen,
eine Cyclopentylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Gruppe R6 substituiert ist, wobei
R6 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, 2-Oxopiperidin-1-yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2-Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-hexahydro- pyrimidin-1-yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe darstellt,
eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R -N-R5 substituiert ist, wobei R4 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1-Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe, Rd ein Wasserstoffatom,
eine Cι-3-Alkyloxygruppe,
eine Methoxygruppe, die durch ein bis drei Fluoratome substituiert ist,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und
R7 eine Hydroxy-, Cι- -Alkyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo- [3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl- oder eine 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -ylgruppe, oder eine Formylamino-, Cι-4-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkyloxy-Cι-3-alkyl- carbonylamino-, Cι-4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, d-3- Alkylaminocarbonylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Piperazin-1 -ylcarbonylamino-, 4-C-ι-3-Alkyl-piperazin-1 -ylcarbonylamino- Morpholin-4-ylcarbonylamino- oder eine Cι-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,
eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei Rδ und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 , in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
R eine 1-Phenylethylgruppe
Rc eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R4-N-R5 substituiert ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom.eine Methyl- oder Ethylgruppe und
R5 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Aminocarbonylmethyl-, Methylamino- carbonylmethyl-, Dimethylaminocarbonylmethyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonylmethyl-, Piperidin-1 -ylcarbonylmethyl-, Piperazin-1 -ylcarbonylmethyl-, 4-Methylpiperazin- 1 -ylcarbonylmethyl-, Morpholin-4 ylcarbonylmethyl-, 2-(Morpholin-4-yl- carbonyl)ethyl- oder 3-(Morpholin-4-yl-carbonyl)propylgruppe, eine Ethyl-, Propyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyethyl-, 3- Methoxypropyl-, 2-(Butyloxycarbonylamino)-ethyl-, 2-Aminoethyl-, 3-Aminopro- pyl-, 2-(Acetylamino)ethyl-, 3-(Acetylamino)propyl-, 2-(Ethylcarbonylamino)ethyl-, 3-(Ethylcarbonylamino)propyl-, 2-(Propylcarbonylamino)ethyl-, 3-(Propy!carbonyl- amino)propyl-, 2-(Ethylaminocarbonylamino)ethyl-, 3-(Ethylaminocarbonylamino)- propyl-, 2-(Dimethylaminocarbonylamino)ethyl-, 3-(Dimethylaminocarbonylami- no)propyl-, 2-(Morpholin-4-ylcarbonylamino)ethyl-, 3-(Morpholin-4-ylcarbonylami- no)propyl-, 2-(Methylsulfonyl)ethyl-, 3-(Methylsulfonyl)propyl-, 2-(Methylsulfonyl- amino)ethyl- oder eine 3-(Methylsulfonylamino)propylgruppe, eine 2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)ethyl-, 2-(2-Oxopiperidin-1-yl)ethyl-, 2-(3-Oxo- morpholin-4-yl)ethyl-, 2-(2-Oxo-imidazolidin-1 -yl)ethyl-, 2-(2-Oxo-3-methyl- imidazolidin-1-yl)ethyl-, 2-(2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)ethyl- oder eine 2-(2- Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl)ethylgruppe, eine 3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)propyl-, 3-(2-Oxopiperidin-1-yl)propyl-, 3-(3-Oxo- morpholin-4-yl)propyl-, 3-(2-Oxo-imidazolidin-1 -yl)propyl-, 3-(2-Oxo-3-methy l- imidazolidin-1-yl)propyl-, 3-(2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)propyl- oder eine 3- (2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl)propylgruppe, eine Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, 3-Chlorpropylsulfonyl-, 2-(Morpholin-4-yl)- ethylsulfonyl- oder eine 3-(Morpholin-4-yl)-propylsulfonylgruppe, eine Propyloxycarbonyl- oder Butyloxycarbonylgruppe, eine Formyl-, Acetyl-, Ethylcarbonyl-, Propylcarbonyl-, Methoxyacetyl-, (2- Methoxyethyl)carbonyl-, (3-Methoxypropyl)carbonyl-, Tetrahydrofuran-2- ylcarbonyl-, Tetrahydropyran-4-ylcarbonyl-, Aminoacetyl-, Methylaminoacetyl-, Dimethylaminoacetyl-, Morpholin-4-ylacetyl-, [2-(Morpholin-4-yl)ethyl]carbonyI-, [3-(Morpholin-4-yl)propyl]carbonyl- oder eine Methylsulfonylacetylgruppe, eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Propylaminocarbonyl-, (2- Methoxyethyl)aminocarbonyl-, N-Methyl-N-(2-methoxyethyl)-aminocarbonyl-, (3-Methoxypropyl) aminocarbonyl-, N-Methyl-N-(3-methoxypropyl) - aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyi-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-, Piperidin-1 - ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, 2-Methylmorpholin-4-ylcarbonyl-, 2,6- Dimethylmorpholin-4-ylcarbonyl-, Homomorpholin-4-ylcarbonyI-, 2-Oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-ylcarbonyl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-ylcarbonyl-, 8- Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1 -ylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl- oder eine Morpholin-4-ylsulfonylgruppe darstellen,
eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R6 substituiert ist, wobei
R6 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, 2-Oxopiperidin-1-yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2- Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydropyri- midin-1-yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe darstellt, eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe,
Rd ein Wasserstoffatom,
eine Methoxy-, Difluormethoxy- oder Ethyloxygruppe,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R6. oder R7 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist und
R7 eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yI-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Piperazin-1-yl-, 4- Methylpiperazin-1-yl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylgruppe, oder eine Acetylamino-, Ethylcarbonylamino-, Propylcarbonylamino-, Butylcarbonylamino-, Methoxyacetylamino-, Butyloxycarbonylamino-, Ethylaminocarbonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Morpholin-4-ylcarbonylamino-, Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino- oder Butylsulfonylamino-Gruppe darstellt,
eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder eine Butyloxygruppe, die in 4-StelIung durch einen Rest R6 oder R7 substituiert ist, wobei R6 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
R eine 1-Phenylethygruppe,
Rc eine Cyclohexylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Amino-, Methylami no-, Dimethylamino-, Acetylamino-, N-(Acetyl)-methylamino-, Methoxyacetylamino-, N- (Methoxyacetyl)-methylamino-, Tetrahydropyran-4-ylcarbonylamino-, N-
(Tetrahydropyran-4-ylcarbonyl)-methylamino-, tert.-Butyloxycarbonylamino-, N-(tert.- Butyloxycarbonyl)-methylamino-, N-(Ethylaminocarbonyl)-methylami no-,
Dimethylaminocarbonylamino-, N-(Dimethylaminocarbonyl)-methylamino-, N-(Piperidin- 1 -ylcarbonyl)-methylamino-, Morpholin-4-ylcarbonylamino-, N-(Morpholin-4-ylcarbonyl)- methylamino-, N-(4-Methylpiperazin-1 -ylcarbonyl)-methylamino-, Methylsulfonylamino-, N-(Methylsulfonyl)-methylamino-, Ethylsulfonylamino-, N-(Ethylsulfonyl)-methylamino-, Dimethylaminosulfonylamino-, N-(Dimethylaminosulfonyl)-methylamino-, Morpholin-4- ylsulfonylamino- oder N-(Morpholin-4-ylsulfonyl)-methylamino-Gruppe substituiert ist,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine tert.-Butyloxycarbonyl- oder Methylsulfonylgruppe substituiert ist, eine Piperidin-3-ylgruρpe, eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine tert.-Butyloxycarbonyl- oder Methylsulfonylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-ylgruppe,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Methyl-, (Aminocarbonyl)methyl-, (Dimethylaminocarbonyl)methyl-, (Morpholin-4-ylcarbonyl)methyl-, 2-(tert.-
Butyloxycarbonylamino)ethyl-, 2-Aminoethyl-, 2-(Acetylamino)ethyl-, 2-
(Methylsulfonylamino)ethyl-, Cyano-, Acetyl-, Methoxyacetyl-, (Dimethylamϊno)acetyl-, (Morpholin-4-yl)acetyl-, Tetrahydropyran-4-ylcarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-,
Isopropylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Pyrrolidin-1- ylcarbonyl-, Piperidin-1 -ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, 2-Methylmorpholin-4- ylcarbonyl-, 2,6-Dimethylmorpholin-4-ylcarbonyl-, Homomorpholin-4-ylcarbonyl-, 4- Methylpiperazin-1 -ylcarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-,
Methylsulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl- oder Morpholin-4-ylsulfonylgruppe substituiert ist, oder
eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- oder Tetrahydropyran-4-ylgruppe,
Rd eine Methoxy-, Ethyloxy- oder eine 2-(Methoxy)-ethyloxy-Gruppe,
und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethylgruppe, Rc eine Piperidin-4-ylgruppe,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Cyano-, Acetyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl- oder Methylsulfonyl-Gruppe substituiert ist,
Rd eine Methoxygruppe
und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel l gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb, Rd und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R° wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rd eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten, gegebenenfalls substituierten Alkyloxygruppen darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, R , Rc und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - Rd' ,(V)
in der Rd' eine d-4-Alkylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethylgruppe, eine durch einen Rest R6 oder R7 substituiert C2-4-Alkylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, eine Cι- -Alkylgruppe, die durch eine in 1 -Stellung durch den Rest R8 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, oder eine d-4-Alkylgruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R8 substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R8 jeweils wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist, und
Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rd eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Alkyloxygruppen darstellt, die durch eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls substituierte, über ein Iminostickstoffatom gebundene heterocyclischen Gruppe substituiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, R , Rc und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und Z3 eine Austrittsgruppe darstellt, mit Ammoniak, einem entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Alkylamin, Dialkylamin oder einer Iminoverbindung oder deren geeigneten Salzen oder Derivaten umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rd eine Hydroxygruppe darstellt,
ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, R° und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und Rd" eine in eine Hydroxygruppe überführbare Gruppe darstellt, abgespalten wird oder
e) zur Herstellung von Verbindungen, der allgemeinen Formel I, in der Rc eine -NH- Gruppe enthält,
ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, Rd und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und Rc' mit der Maßgabe die in den Ansprüchen 1 bis 6 für Rc erwähnten Bedeutungen besitzt, daß Rc ein geschütztes Stickstoffatom enthält, abgespalten wird oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rc eine durch eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkylamino- oder Dialkyaminogruppe oder durch eine über ein Stickstoffatom gebundenene, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe substituierte Alkylgruppe enthält,
ein Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, Rd und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, Z3 eine Austrittsgruppe darstellt und RG" mit der Maßgabe, daß ein an ein aliphatisches Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch die Gruppe Z3 ersetzt ist, die für Rc in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt Bedeutungen besitzt,
mit Ammoniak, einem entsprechenden, gegenenfalls substituierten Alkylamin, Dialkylamin oder einer Iminoverbindung oder deren geeigneten Salzen oder Derivaten umgesetzt wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Acylierung, Cyanierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl-, Cyano- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Chlor- d-4-alkylsulfonyl- oder eine Brom-d-4-alkylsulfonylgruppe enthält, mittels Umsetzung mit einem Amin in eine entsprechende Amino-Ci^-alkylsulfonylverbindung übergeführt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine tert.- Butyloxycarbonylamino-, N-Alkyl-N-(tert.-butyloxycarbonyl)amino- oder eine N-tert.- Butyloxycarbonyliminogruppe enthält, mittels Behandlung mit einer Säure in eine entsprechende Amino-, Alkylamino- oder Iminoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/öder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.
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