CN109381469A - 喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗过度增生性疾病的药物方面的应用，通式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、n如说明书中所定义。

Description

喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的新用途
1、技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂、其立体异构体及其药学上可接受的盐在制备治疗过度增生疾病的药物方面的新应用。
2、背景技术
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号通路的传导，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌症。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌症和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avianerythroblastic leukemia viral,v-erb-b)致癌基因同源体。目前小分子EGFR抑制剂可分为第一代可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为阿法替尼，第三代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为奥希替尼(AZD9291)，2015年在美国批准上市，AZD9291是阿斯利康的第三代靶向EGFR-TKI，针对T790M突变导致的耐药有极好的响应率。目前已上市的药物多数针对肺癌，还没有针对胆囊癌的EGFR抑制剂上市，因此，寻找对胆囊癌具有很好治疗效果的药物意义重大。
WO2012027960A1公开了一系列Pan-HER不可逆抑制的喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂，在对上述专利化合物进行研究的过程中，发明人意外地发现，本发明化合物除了对肺癌等具有良好抑制效果外，对胆囊癌也表现出十分优异的抑制作用。
3、发明内容
本发明涉及式(I)所示化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增生性疾病的药物方面的新应用。
本发明的技术方案如下所示：
方案1：通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗过度增生性疾病的药物方面的应用，
其中，
R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的以下基团：6-10元并环C0-6烷基、7-10元螺环C0-6烷基或7-10元桥环C0-6烷基，其中所述并环、螺环或桥环中的1-3个碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻，
Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基和C3-8环烷基；
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，
Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C3-8环烷基，不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的3-8元杂环基，其中所述C3-8环烷基、不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的3-8元杂环基可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基和卤素取代的C1-6烷氧基；
R3选自氢，卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰胺基；
R4、R5和R6各自独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基或二(C1-6烷基)胺基；
L选自共价键，O，S(O)m，N(H)m，NCH3或C(O)；
n选自1，2或3；和
m独立选自0，1或2。
方案2、如方案1所述的应用，其中，
R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的以下基团：6-10元饱和并环C0-4烷基、7-10元饱和螺环C0-4烷基或7-10元饱和桥环C0-4烷基，其中所述并环、螺环或桥环中的1-3个碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻，
Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基和C3-6环烷基；
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，
Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，C3-6环烷基，不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的5-8元杂环基，其中所述C3-6环烷基、不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基和卤素取代的C1-4烷氧基；
R3选自卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰胺基；
R4、R5和R6各自独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基或二(C1-4烷基)胺基；
L选自共价键，O，S(O)m或N(H)m；
n选自1，2或3；和
m独立选自0，1或2。
方案3：如方案1-2任一项所述的应用，其中，
R1选自未被取代或被1-2个取代基Q1取代的以下基团：
其中环上的1-3个碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻，p选自0，1或2，
Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基和C3-6环烷基；
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的C1-4烷基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，
Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，C3-5环烷基以及饱和或不饱和的5-8元杂环基，其中所述C3-5环烷基、饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基和卤素取代的C1-4烷氧基；
R3选自氟，氯，溴，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4、R5和R6各自独立地选自氢，氟或氯；
L选自共价键，O，S(O)m或N(H)m；
n选自1，2或3；和
m选自0，1或2。
方案4：如方案1-3任一项所述的应用，其中，
R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的下列基团：
p选自0，1或2，
Q1选自下列一组基团：卤素，氨基，C1-4烷基，C1-4烷基胺基和二(C1-4烷基)胺基；
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的甲基或乙基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，
Q2选自下列一组基团：
(1)卤素，羟基，氨基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基和甲基磺酰胺基，
(2)环丙基，环戊基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，吡啶基，吡嗪基和嘧啶基，所述这些Q2基团可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，卤素取代的C1-4烷氧基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基和甲基磺酰胺基；
R3选自氟或氯；
R4、R5和R6为氢；
L选自共价键或O；
n为2；和
m独立选自0，1或2。
方案5：如方案1-4任一项所述的应用，其中，
R1选自：
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的甲基或乙基，
Q2选自下列一组基团：
(1)甲氧基和二(C1-4烷基)胺基，
(2)哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，呋喃基，环丙烷基，环戊烷基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基和噻唑基，所述这些Q2基团可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
Q3选自下列一组基团：卤素，羟基、氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基和卤素取代的C1-4烷氧基；
R3选自氟或氯；
R4、R5和R6为氢；
L选自共价键或O；和
n为2。
方案6：如方案1-5任一项所述的应用，其中，
R1选自：
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的甲基或乙基，
Q2选自下列一组基团：甲氧基，二甲胺基，二乙胺基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基；
R3选自氟或氯；
R4、R5和R6为氢；
L选自共价键或O；和
n为2。
方案7：如方案1-6任一项所述的应用，其中，所述化合物选自：
(E)-N-[7-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺(化合物1)，
(E)-N-[7-(7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺(化合物2)，
(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲基-2,7-二氮螺[4.5]癸烷-7-基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺(化合物3)，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(化合物4)，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-3-基氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(化合物5)，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(化合物6)，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺环[4,5]癸烷-2-基甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(化合物7)，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((1R,5S,6S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基乙氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(化合物8)，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((2-甲基八氢环戊[c]吡咯-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(化合物9)，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(化合物10)，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(化合物11)，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((5-甲基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(化合物12)，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((6-甲基-6-氮杂螺环[2.5]辛烷-1-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(化合物13)，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(6-甲基-6-氮杂螺环[2.5]辛烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(化合物14)，
(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((1R，5S，6S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙氧基)喹唑啉-6-基]-2-丁烯酰胺(化合物15)，
(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-2-丁烯酰胺(化合物16)，
(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-2-戊烯酰胺(化合物17)，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(化合物18)，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(7-甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)乙氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(化合物19)，
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺(化合物20)，
(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((2-(3-甲基-3-氮-双环[3.1.0]-6-己基)-乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-二甲胺基]-巴豆酰胺(化合物21)，
(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(((螺环[3.5]辛烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-二甲胺基]-巴豆酰胺(化合物22)，和
(E)-N-(7-(双环[3.1.0]己烷-6-基甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁基-2-烯酰胺(化合物23)。
方案8：如方案1-7任一项所述的应用，其中，所述过度增生疾病选自癌症。
方案9：如方案1-8任一项所述的应用，其中，所述过度增生疾病选自胆囊癌。
发明详述
在本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，术语“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，其实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”是指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
在本发明中，术语“C1-6烷氧基”指“C1-6烷基-O-”基团，其中的C1-6烷基如前文所定义；其实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指C1-6烷氧基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
在本发明中，术语“C3-8环烷基”指含有3-8个例如3、4、5、6、7或8个碳原子的单环饱和碳环基团，优选3-6个或3-5个碳原子，其实例包括但不限于环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在本发明中，术语“C1-6烷基胺基”指“C1-6烷基-NH-”基团，其中的C1-6烷基如前文所定义；其实例包括但不限于甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、仲丁胺基、戊胺基、新戊胺基、己胺基等。
在本发明中，术语“二(C1-6烷基)胺基”指“(C1-6烷基)2-N-”基团，其中的两个C1-6烷基可以相同或不同，分别如前文所定义；其实例包括但不限于二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基等。
在本发明中，术语“C1-6烷基羰氧基”、“C1-6烷基酰胺基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基磺酰胺基”以及“C1-6烷基亚磺酰基”分别指“C1-6烷基-C(O)O-”、“C1-6烷基-C(O)NH-”、“C1-6烷基-SO2-”、“C1-6烷基-SO2NH-”和“C1-6烷基-SO-”基团，其中的C1-6烷基如前文所定义。
在本发明中，术语“6-10元并环”是指由至少两个环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的含有6-10个碳原子的饱和或不饱和的稠环体系，其中的环碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻。其实例包括但不限于5,6-二氢咪唑[1.2-a]吡嗪-7(8H)-基、5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-基、5H-吡咯[3.4-b]吡啶-6(7H)-基、7,8-二氢吡啶[4.3-d]嘧啶-6(5H)-基、2,3,6,7-四氢-1H-吡唑[4.3-c]吡啶-5(4H)-基、6,7-二氢噻唑[5.4-c]吡啶-5(4H)-基、3-甲基-6,7-二氢-3H-吡唑[4.5-c]吡啶-5(4H)-基，2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基等。
在本发明中，术语“7-10元螺环”是指由至少两个环彼此共享一个原子形成的含有7-10个碳原子的饱和或不饱和的稠环体系，其中的环碳原子可以被1～3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻。其实例包括但不限于6-氮螺[2.5]辛烷-6-基、7-氮螺[3.5]壬烷-7-基、8-氮螺[4.5]癸烷-8-基、1-甲基-1,7-二氮螺[4.4]壬烷-7-基、2-甲基-2,6-二氮螺[3.4]辛烷-6-基、6-氮螺[3.4]辛烷-6-基、2-氧杂-7-氮螺[4.5]癸烷-7-基、2-氧杂-8-氮螺[4.5]癸烷-8-基、2-甲基-2,7-二氮螺[4.5]癸烷等。
在本发明中，术语“7-10元桥环”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有7-10个碳原子的饱和或不饱和的稠环体系，其中的环碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻。其实例包括但不限于(1S,4S)-2-甲基-2-氮双环[2.2.1]己烷、2-氮双环[2.2.1]庚烷、8-甲基双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-8氮双环[3.2.1]辛烷、2-氮双环[2.2.2]辛烷、7-氮双环[2.2.1]庚烷、3-氮双环[3.2.1]辛烷、3-氮双环[3.3.2]癸烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷等。
在本发明中，术语“不饱和的C5-7环烃基”指含有5～7个例如5、6或7个碳原子的单环不饱和碳环基团，其实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基等。
在本发明中，术语“3-8元杂环基”是指由3-8个例如3、4、5、6、7或8个、优选5-8个碳原子和1-4个(优选1-3个，更优选1-2个)选自氮、氧和硫的杂原子构成的环状体系，其实例包括但不限于下列环形成的基团：氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4,5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4,5-二氢吡唑、吡唑烷、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪、1,2,4,5-四嗪、氮杂环庚三烯、1,2-二氮杂环庚三烯、1,3-二氮杂环庚三烯、1,4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1,4-二氢-1,4-二氮杂环辛三烯、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1,2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、1,2-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1,4-二氧杂环辛三烯、氧氮杂环丙烷、噁唑、4,5-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪、6H-1,3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噁嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪、6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪、吗啉等。
本发明式(I)化合物可以以游离的形式或其药学上可接受的盐的形式使用。本发明式(I)化合物的药学上可接受的盐包括在碱性基团部位(如氨基等)形成的盐以及在酸性基团部位(如羟基、羧基等)形成的盐。在碱性基团部位形成的盐包括与无机酸形成的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐等；与有机羧酸形成的盐，如酒石酸盐，甲酸盐，乙酸盐、乳酸盐，柠檬酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐等；与磺酸形成的盐，如甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，萘磺酸盐等；在酸性基团部位形成的盐包括与碱金属如钠，钾等形成的盐；与碱土金属如钙，镁等形成的盐；铵盐；以及与含氮有机碱形成的盐，所述有机碱包括但不限于例如三甲基胺，三乙基胺，三丁基胺，吡啶，N,N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二乙基胺，二环己基胺，普鲁卡因，二苄基胺，N-苄基-β-苯乙基胺，1-二苯羟甲胺，N,N’-二苄基亚乙基二胺等。
本发明式(I)化合物包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。
本发明式(I)化合物含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括其顺式异构体和反式异构体。
本发明式(I)化合物可以以互变异构体形式存在，各互变异构体及其混合物都包括在本发明范围内。
4、具体实施方式
以下结合实验例对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实验例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实验例1本发明化合物对胆囊癌的体内药效学评价
材料
供试品：化合物18，自制，其结构式及制备方法见国际申请WO2012027960A1。
GL6899，胆囊癌，来源于74岁亚洲女性患者。
动物
BALB/c裸小鼠，5～7周，购自斯倍福(北京)生物科技有限公司。
方法
肿瘤接种与分组
从人源异体移植胆囊癌模型GL6899荷瘤小鼠收取肿瘤组织，切成[2-4mm]直径的瘤块接种于小鼠右前部皮下。当平均肿瘤体积达到100～150mm3时随机分组，分组日期为实验第0天。根据小鼠肿瘤体积随机分入2个实验组：化合物18的20mg/kg剂量组和Vehicle溶媒组(无菌水)，每组5只动物，给药开始于分组当天，口服灌胃(p.o.)给药，每天给药一次，共给药21天。用游标卡尺测量肿瘤体积(TV)，每周测量两次，根据相对肿瘤抑制率(TGI)进行疗效评价。
实验观察指标及计算：
肿瘤体积TV＝0.5a×b2。其中a是肿瘤的长径，b是肿瘤的短径。
相对肿瘤抑制率TGI(％)＝(1-T/C)×100％。T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)。
T/C％为相对肿瘤增值率，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积的百分比值。计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：溶媒对照组平均RTV；RTV＝Vt/V0，V0为分组时该动物的瘤体积，Vt为治疗后该动物的瘤体积)。
数据分析
两组数据之间比较采用独立样本t检验，所有的数据使用SPSS 17.0进行分析。p<0.05被认为具有显著差异。
结果
表1.本发明化合物在胆囊癌异体移植模型GL6899中的抑瘤效果
备注:a.平均值±标准误；
b.第21天时肿瘤体积与溶媒对照组相比；
**P<0.01及***P<0.001与等时间点的溶媒对照组相比。
结论
受试化合物18对胆囊癌异体移植模型GL6899的肿瘤具有优异的肿瘤生长抑制作用。

Claims (9)

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗过度增生性疾病的药物方面的应用，其中，
R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的以下基团：6-10元并环C0-6烷基、7-10元螺环C0-6烷基或7-10元桥环C0-6烷基，其中所述并环、螺环或桥环中的1-3个碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻，
Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基和C3-8环烷基；
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，
Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C3-8环烷基，不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的3-8元杂环基，其中所述C3-8环烷基、不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的3-8元杂环基可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基和卤素取代的C1-6烷氧基；
R3选自氢，卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰胺基；
R4、R5和R6各自独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基或二(C1-6烷基)胺基；
L选自共价键，O，S(O)m，N(H)m，NCH3或C(O)；
n选自1，2或3；和
m独立选自0，1或2。
2.如权利要求1所述的应用，其中，
R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的以下基团：6-10元饱和并环C0-4烷基、7-10元饱和螺环C0-4烷基或7-10元饱和桥环C0-4烷基，其中所述并环、螺环或桥环中的1-3个碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻，
Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基和C3-6环烷基；
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，
Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，C3-6环烷基，不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的5-8元杂环基，其中所述C3-6环烷基、不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基和卤素取代的C1-4烷氧基；
R3选自卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰胺基；
R4、R5和R6各自独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基或二(C1-4烷基)胺基；
L选自共价键，O，S(O)m或N(H)m；
n选自1，2或3；和
m独立选自0，1或2。
3.如权利要求1所述的应用，其中，
R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的下列基团： 其中环上的1-3个碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻，p选自0，1或2，
Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基和C3-6环烷基；
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的C1-4烷基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，
Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，C3-5环烷基以及饱和或不饱和的5-8元杂环基，其中所述C3-5环烷基、饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1至2个取代基Q3取代，Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基和卤素取代的C1-4烷氧基；
R3选自氟，氯，溴，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4、R5和R6各自独立地选自氢，氟或氯；
L选自共价键，O，S(O)m或N(H)m；
n选自1，2或3；和
m选自0，1或2。
4.如权利要求1所述的应用，其中，
R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的下列基团：
p选自0，1或2，
Q1选自下列一组基团：卤素，氨基，C1-4烷基，C1-4烷基胺基和二(C1-4烷基)胺基；
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的甲基或乙基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，
Q2选自下列一组基团：
(1)卤素，羟基，氨基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基和甲基磺酰胺基，
(2)环丙基，环戊基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，吡啶基，吡嗪基和嘧啶基，所述这些Q2基团可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，卤素取代的C1-4烷氧基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基和甲基磺酰胺基；
R3选自氟或氯；
R4、R5和R6为氢；
L选自共价键或O；
n为2；和
m独立选自0，1或2。
5.如权利要求1所述的应用，其中，
R1选自：
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的甲基或乙基，
Q2选自下列一组基团：
(1)甲氧基和二(C1-4烷基)胺基，
(2)哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，呋喃基，环丙烷基，环戊烷基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基和噻唑基，所述这些Q2基团可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
Q3选自下列一组基团：卤素，羟基、氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基和卤素取代的C1-4烷氧基；
R3选自氟或氯；
R4、R5和R6为氢；
L选自共价键或O；和
n为2。
6.如权利要求1所述的应用，其中，
R1选自：
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的甲基或乙基，
Q2选自下列一组基团：甲氧基，二甲胺基，二乙胺基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基；
R3选自氟或氯；
R4、R5和R6为氢；
L选自共价键或O；和
n为2。
7.如权利要求1所述的应用，其中，所述化合物选自：
(E)-N-[7-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，
(E)-N-[7-(7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，
(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲基-2,7-二氮螺[4.5]癸烷-7-基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-3-基氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺环[4,5]癸烷-2-基甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((1R,5S,6S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基乙氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((2-甲基八氢环戊[c]吡咯-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((5-甲基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((6-甲基-6-氮杂螺环[2.5]辛烷-1-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(6-甲基-6-氮杂螺环[2.5]辛烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((1R，5S，6S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙氧基)喹唑啉-6-基]-2-丁烯酰胺，
(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-2-丁烯酰胺，
(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-2-戊烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(7-甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)乙氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺，
(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((2-(3-甲基-3-氮-双环[3.1.0]-6-己基)-乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-二甲胺基]-巴豆酰胺，
(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(((螺环[3.5]辛烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-二甲胺基]-巴豆酰胺，和
(E)-N-(7-(双环[3.1.0]己烷-6-基甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁基-2-烯酰胺。
8.如权利要求1-7任一项所述的应用，其中，所述过度增生疾病选自癌症。
9.如权利要求8任一项所述的应用，其中，所述过度增生疾病选自胆囊癌。
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