WO2002018370A1 - Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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WO2002018370A1
WO2002018370A1 PCT/EP2001/009535 EP0109535W WO0218370A1 WO 2002018370 A1 WO2002018370 A1 WO 2002018370A1 EP 0109535 W EP0109535 W EP 0109535W WO 0218370 A1 WO0218370 A1 WO 0218370A1
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alkyl
substituted
alkylene
amino
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PCT/EP2001/009535
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Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Birgit Jung
Stefan Blech
Flavio Solca
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • Bicyclic heterocycles pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for their preparation
  • the present invention relates to bicyclic heterocycles of the general formula
  • R a is a hydrogen atom or a methyl group
  • R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R x to R 3 , where
  • R x and R 2 which may be the same or different, each have a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
  • R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
  • R c is a hydrogen atom or a methyl group
  • X is a methine group or a nitrogen atom substituted by a cyano group
  • A is a 1,1- or 1,2-vinylene group, which can in each case be substituted by one or two methyl groups or by a trifluoromethyl group,
  • B is a hydrogen atom or a C 1 _ 4 -alkyl group, a methyl group substituted by 1 to 3 fluorine atoms, an ethyl group substituted by 1 to 5 fluorine atoms, a C 1 _ 4 -alkylcarbonyl, carboxy, C - ⁇ - alkoxycarbonyl- , aminocarbonyl, C 1-4 kylaminocarbonyl- -Al-, di- (C 1. 4, alkyl) aminocarbonyl, pyrrolidino carbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl or 4- (C ⁇ alkyl) -Piperazinocarbonyl distr , or
  • R 4 is a C 1 . 4 alkoxy group, one by 2 C 1 . 4 alkyl-substituted amino group in which the alkyl groups may be the same or different and each alkyl moiety from position 2 by a C 1-4 alkoxy or di- (C 1 _ 4 alkyl) amino group or by a 4- to 7 -linked alkyleneimino group can be substituted, in the above-mentioned 6- to 7-membered alkyleneimino groups each a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl or N- ( C 1, 4- alkyl) -imino group can be replaced,
  • a 6 to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 or 2 methyl groups, in each of which a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl or N- (C ⁇ -alkyl) -imino group is replaced, or
  • C is a C 1 _ 6 alkylene group, a wherein the alkylene part is linked to the radical D, or an oxygen atom, which cannot be linked to a nitrogen atom of the radical D, and
  • D is a pyrrolidino group in which the two hydrogen atoms in the 2-position are replaced by a group E in which
  • E is -CH 2 -0-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -0-CO-, -CH 2 -0-C0-CH 2 CH 2 - optionally substituted by one or two C 1 _ 2 alkyl groups Represents -CH 2 CH 2 -0-CO-CH 2 - or -CH 2 CH 2 CH 2 -0-CO- bridge,
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1 . 4 -alkyl group means
  • a pyrrolidino or piperidino group in which two vicinal hydrogen atoms are substituted by one -0-CO-CH 2 -, -CH 2 -0-CO-, -0-CO-CH 2 which is optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl groups CH 2 -, -CH 2 -0-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -0-CO-, -0-C0-CH 2 -NR 5 - or -0-CO-CH 2 -0-bridge are replaced, where R 5 is defined as mentioned above and the heteroatoms of the abovementioned bridges are not bonded to the 2- or 5-position of the pyrrolidino ring and not to the 2- or 6-position of the piperidine ring,
  • a piperazino or 4- (C 1.4 alkyl) piperazino group in which a hydrogen atom in the 2 position together with a water atom in the 3-position of the Piperazinoringes by an optionally by one or two C 1 "2 alkyl substituted -CH 2 -0-C0-CH 2 - CO-bridge are replaced -0 or -CH 2 CH 2,
  • R 6 is a 2-0xo-tetrahydrofuranyl-, 2-oxo-tetra-hydropyranyl-, 2-oxo-l, 4-dioxanyl- or 2-0xo-4- (optionally substituted by one or two C - ⁇ - alkyl groups Represents C 1-4 alkyl) morpholinyl group,
  • a pyrrolidino group substituted in the 3-position by a 2-oxomorpholino group it being possible for the 2-oxomorpholino group to be substituted by one or two C 1-4 alkyl groups,
  • R s substituted 4- (C 1 4 alkyl.) -piperazino- or 4- (C - ⁇ - alkyl) -homopiperazino- group in which R 6 is defined as mentioned above,
  • R 7 is a 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-0xo-te- which is optionally substituted by one or two C ⁇ -alkyl groups trahydrofuran-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-4-yl or 2-oxo-tetrahydropyran-5-yl group,
  • R 5 NR 7 (R 5 NR 7 ) -CO group substituted pyrrolidino, piperidino or hexahydroazepino group in which R s to R 7 are defined as mentioned above,
  • R 6 -CO-NR 4 -, R 6 -C 1 4- alkylene-CONR 4 -, (R 5 NR 7 ) -C ⁇ -alkylene-CONR,; -, R. j OC ⁇ -alkylene-CONR,; -, R 7 SC 1 _ 4 -alkylene-CONR 5 -, R 7 SO-C 1 . 4 -alkylene-CONR 5 -, R 7 S0 2 -C 1 _ 4 -alkylene-CONR 5 -, 2-0xo-morpholino-C 1 . 4 -alkylene-C0NR s -, R s -C 1 .
  • R 5 to R 7 are as defined above and
  • Y represents an oxygen or sulfur atom, an imino, N- (C - ⁇ - alkyl) imino, sulfinyl or sulfonyl group,
  • R s -CO-NR 5 - one in the 3 or 4 position by an R s -CO-NR 5 -, R g -C ⁇ -alkylene-CONR s -, (R S NR 7 ) -C 1 .
  • the 2-oxomorpholino part may be substituted by one or two C 1-4 alkyl groups can and the C 2 . 4 -alkyl part of the C 2 . 4 -Alkyl-Y group in each case from position 2 by a • (R 5 NR 7 ) -, R 7 0-, R 7 S, R 7 SO or R 7 S0 2 group, where R s to R 7 are defined as mentioned above,
  • R S NR 7 one on a ring carbon atom by a (R S NR 7 ) -C 1 . 4 -alkyl-, R 7 0-C 1-4 -alkyl-, R 7 SC 1 . 4- alkyl-, R 7 SO-C 1 . 4 -alkyl-, R 7 S0 2 -C 1 _ 4 -alkyl or R 5 NR 7 -CO group substituted 4- (C 1. 4 -alkyl) -piperazino- or 4- (C 1. 4 Alkyl) homopiperazino group in which R 5 to R 7 are defined as mentioned above,
  • R s -CO- one in 4 position by one , R s -CO-, R s -C 1 . 4 -alkylene-CO-, (R 5 NR 7 ) -C ⁇ -alkylene-CO-, R 7 0-C 1 . 4 -alkylene-CO-, R 7 SC 1 . 4 -alkylene-CO-, R 7 SO-C 1 . 4 -alkylene-CO- or R 7 S0 2 -C 1 _ 4 -alkylene- CO group substituted piperazino or homopiperazino group in which R 5 to R 7 are as defined above ,.
  • 4- Alkyl-Y group substituted piperidino or hexahydroazepino group in which Y is as defined above and the C 2 . 4 alkyl part of the C 2 .
  • 4- alkyl-Y group is substituted in each case from position 2 by a 2-0xo-morpholino group which is optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl groups,
  • R 7 one in the 1 position by the radical R 7 , by a , Rg-CO-, R 6 -C 1 _ 4 -alkylene-CO-, (R 5 NR 7 ) -C ⁇ -alkylene-CO-, ⁇ -C ⁇ -alkylene-CO-, R 7 SC 1 _ 4 -alkylene-CO-, R 7 SO-C 1 . 4 -alkylene-CO-, R 7 S0 2 -C 1 . 4- alkylene-CO- or 2-0xo-morpholino-C 1 .
  • R 7 one at the ring nitrogen atom through the radical R 7 , through one , R 6 -C0-, , (R 5 NR 7 ) -C 1 _ 4 -alkylene-CO-, R 7 0-C 1 . 4 -alkylene-CO-, R 7 SC 1 . 4 -alkylene-CO-, R ⁇ OC ⁇ -alkylene-CO-, R 7 S0 2 -C 1 .
  • a C 2 _ 4 alkyl-NR 4 group in which the C 2 " 4 -alkyl part in each case from position 2 by a (R 5 NR 7 ) -, R 7 0-, R 7 S-, R 7 SO- , R 7 S0 2 - or 2-0xo-morpholino group is substituted, where R 5 and R 7 are defined as mentioned above and the 2-oxo-morpholino part can be substituted by one or two C 1-4 alkyl groups,
  • a 2-oxomorpholin-4-yl group substituted by the radical R 8 or by the radical R 8 and a C- ⁇ ' -alkyl group, where R 8 is a C 3 . 4 alkyl, hydroxy-C ⁇ alkyl, C - ⁇ - alkoxy-C ⁇ alkyl-, di- (. 1 C 4 alkyl) amino-C 1 _ 4 alkyl, pyrrolidino C 1 .
  • a 2-oxomorpholin-4-yl group in which the two hydrogen atoms of a methylene group are substituted by - (CH 2 ) m -, -CH 2 -Y-CH 2 -, optionally substituted by one or two C ⁇ alkyl groups, -CH 2 -Y-CH 2 -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -Y-CH 2 CH 2 - or -CH 2 CH 2 -Y-CH 2 CH 2 CH 2 - bridge are replaced, whereby
  • n represents the number 2, 3, 4, 5 or 6 and Y represents an oxygen or sulfur atom, a sulfinyl, sulfonyl or C - ⁇ - alkylimino group,
  • a 2-oxomorpholin-4-yl group in which a hydrogen atom in the 5-position together with a hydrogen atom in the 6-position is replaced by a - (CH 2 ) n -, -CH 2 -Y-CH 2 -, - CH 2 -Y-CH 2 CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -Y-CH 2 - bridge is replaced, wherein
  • Y is defined as mentioned above and n represents the number 2, 3 or 4,
  • R 9 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C ⁇ alkyl, trifluoromethyl or C ⁇ alkoxy group, or
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a 1-phenylethyl, 3-methylphenyl, 3-chlorophenyl, 3-bromophenyl or 3-chloro-4-fluorophenyl group,
  • R c is a hydrogen atom
  • X is a nitrogen atom
  • A is a 1,2-vinylene or ethynylene group
  • B is a hydrogen atom
  • C is a -0-CH 2 CH 2 -, -0-CH 2 CH 2 CH 2 - or -0-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - group, the alkylene part in each case being linked to the radical D, and
  • D is a piperidino group in which the two hydrogen atoms are in the 4-position by a -CH 2 -0-CO-CH 2 -, -CH 2 CH 2 -0-C0-, -CH 2 CH 2 -0-CO-CH 2 -, -0-CO-CH 2 -NCH 3 -CH 2 - or -0-CO-CH 2 -0-CH 2 bridge are replaced, a piperazino group in which a hydrogen atom in the 3-position together with the hydrogen atom in the 4-position are replaced by a -C0-0-CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -0-CO-CH 2 bridge, in each case the left end of the protruding bridges is bound to the 3-position of the piperazin ring,
  • R s represents a 2-oxotetrahydrofuran-3-yl or 2-oxotetrahydrofuran-4-yl group
  • a 2 -oxo-morpholin-4-yl group in which the two hydrogen atoms of a methylene group are replaced by a -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 -0-CH 2 CH 2 - or -CH 2 CH 2 -0-CH 2 CH 2 bridge are replaced,
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a 1-phenylethyl or 3-chloro-4-fluorophenyl group
  • R c is a hydrogen atom
  • X is a nitrogen atom
  • A is a 1,2-vinylene group
  • B is a hydrogen atom
  • C is a -0-CH 2 CH 2 -, -0-CH 2 CH 2 CH 2 - or -0-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - group, the alkylene part in each case being linked to the radical D, and
  • D is a piperazino group which is substituted in the 4-position by a 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl or 2-oxo-tetrahydrofuran-5-ylcarbonyl group,
  • the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by the following process:
  • R a to R c , C, D and and X are as defined in the introduction, with a compound of the general formula
  • a and B are defined as mentioned at the beginning and Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, or a hydroxyl group.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, methylene chloride / tetrahydrofuran or dioxane, optionally in the presence of an inorganic or organic base and, if appropriate, in the presence of a dehydrating agent, at temperatures between -80 and 150 ° C, preferably at temperatures between -60 and 80 ° C.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, methylene chloride / tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a tertiary organic Base such as triethylamine, pyridine, 2-dimethylaminopyridine or N-ethyl-diisopropylamine (Hünig base), which organic bases can also serve as solvents at the same time, or in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution advantageously at temperatures between -80 and 150 ° C, preferably at temperatures between -60 and 80 ° C, performed.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, methylene chlor
  • reaction is preferably In
  • a dehydrating agent for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, hexamethyldisilazane, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimine-benzide or hydroxysolimide-n-hydroxysolimide and optionally additionally in the presence of 4-dimethylamino-pyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / tetrahloro carbon, expediently in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane and optionally in the presence of a s
  • reaction is carried out particularly advantageously with acrylic acid and acrylic acid chloride in the presence of triethylamine.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-ethoxybenzyl group are considered.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base how.
  • Sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C. ,
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physicochemical differences according to methods known per se, for example by Separate chromatography and / or fractional crystallization into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active alcohols are (+) or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the signal transduction mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R), this being achieved, for example, by inhibiting the Ligand binding, the receptor dimerization or the tyrosine kinase itself can be effected. It is also possible that the signal transmission on further downstream components may be blocked.
  • EGF-R epidermal growth factor receptor
  • EGF-R mediated signal transmission can e.g. can be detected with cells that express human EGF-R and whose survival and proliferation depends on stimulation by EGF or TGF-alpha.
  • An interleukin-3 (IL-3) -dependent cell line of murine origin was used here, which has been genetically modified in such a way that it expresses functional human EGF-R.
  • the proliferation of these cells called F / L-HERc can therefore be stimulated either by murine IL-3 or by EGF (see von Rüden, T. et al. In EMBO J. 1, 2749-2756 (1988) and Pierce, JH et al. in Science 23_9_, 628-631 (1988)).
  • the FDC-Pi cell line the production of which by Dexter, TM et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980).
  • other growth factor-dependent cells can also be used (see, for example, Pierce, JH et al. In Science 2.3_9_, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 2__, 51-67 (1992) and Alexander, WS et al. in EMBO J. IQ, 3683-3691 (1991)).
  • Recombinant retroviruses were used to express the human EGF-R cDNA (see Ullrich, A. et al.
  • F / L-HERc cells were in RPMI / 1640 medium (BioWhittaker), supplemented with 10% fetal bovine serum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamine (BioWhittaker), standard antibiotics and 20 ng / ml human EGF (Promega), at 37 ° C and 5% CO 2 cultivated.
  • FCS fetal bovine serum
  • FCS Boehringer Mannheim
  • 2 mM glutamine BioWhittaker
  • standard antibiotics 20 ng / ml human EGF (Promega)
  • 20 ng / ml human EGF Promega
  • the compounds according to the invention were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) and added to the cultures in various dilutions, the maximum DMSO concentration being 1%. The cultures were incubated at 37 ° C for 48 hours.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the relative cell number was determined using the Cell
  • the compounds of the general formula I according to the invention thus inhibit signal transduction by tyrosine kinases, as was shown using the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes which are caused by overfunction of tyrosine kinases.
  • pathophysiological processes which are caused by overfunction of tyrosine kinases.
  • tyrosine kinases are, for example, benign or malignant tumors, in particular tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis and the abnormal proliferation of vascular endothelial cells (neoangiogenesis).
  • the compounds of the invention are also useful for the prevention and treatment of respiratory and lung diseases associated with increased or altered mucus production caused by stimulation of tyrosine kinases such as e.g. for inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, ⁇ l-antitrypsin deficiency, or for cough, pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis and hyperreactive airways.
  • tyrosine kinases such as e.g. for inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, ⁇ l-antitrypsin deficiency, or for cough, pulmonary
  • the compounds are also suitable for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and of the bile ducts and bladder, which are associated with an impaired activity of the tyrosine kinases, such as are found, for example, in the case of chronically inflammatory changes, such as cholecystitis, M. Crohn's disease, ulcerative colitis, and ulcers in the gastrointestinal tract or how they are associated with diseases of the gastrointestinal tract that increase Secretion, such as M. Menetrier, secreting adenomas and protein loss syndromes,
  • nasal polyps as well as of polyps of the gastrointestinal tract of different genesis such as e.g. villous or adenomatous polyps of the large intestine, but also of polyps for familial polyposis coli, for intestinal polyps as part of Gardner syndrome, for polyps in the entire gastrointestinal tract for Koz-Jeghers syndrome, for inflammatory pseudopolypes, for juvenile polyps , with colitis cystica profunda and with Pneumatosis cystoides intestinales.
  • different genesis such as e.g. villous or adenomatous polyps of the large intestine, but also of polyps for familial polyposis coli, for intestinal polyps as part of Gardner syndrome, for polyps in the entire gastrointestinal tract for Koz-Jeghers syndrome, for inflammatory pseudopolypes, for juvenile polyps , with colitis cystica profunda and with Pneumatosis cystoides intestinales.
  • kidney diseases in particular in the case of cystic changes such as in cystic kidneys
  • kidney cysts which may be of idiopathic origin or occur in the context of syndromes such as e.g. in tuberous sclerosis, in von Hippel-Lindau syndrome, in nephronophthisis and marrow marrow as well as other diseases which are caused by aberrant function of tyrosine kinases, such as e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells etc.
  • psoriasis epidermal hyperproliferation
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutic agents, for example in combination with topoisomerase inhibitors (for example etoposide) Mitosis inhibitors (e.g. vinblastine), compounds interacting with nucleic acids (e.g. cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (e.g. tamoxifen), inhibitors of metabolic processes (e.g. 5-FU etc.), cytokines (e.g. interferons), Antibodies, etc.
  • Mitosis inhibitors e.g. vinblastine
  • nucleic acids e.g. cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin
  • hormone antagonists e.g. tamoxifen
  • inhibitors of metabolic processes e.g. 5-FU etc.
  • these compounds can be used alone or in Combination with other respiratory therapies, such as secretolytic, broncholytic and / or anti-inflammatory substances.
  • these compounds can also be given alone or in combination with motility or secretion-influencing or anti-inflammatory substances. These combinations can be administered either simultaneously or sequentially.
  • Combination with other active substances can take place intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intraperitoneally, intranasally, by inhalation or transdermally or orally, aerosol formulations in particular being suitable for inhalation.
  • the compounds according to the invention are generally used in warm-blooded vertebrates, in particular in humans, in doses of 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.1-15 mg / kg.
  • these are mixed with one or more conventional inert carriers and / or diluents, e.g.
  • the reaction mixture is refluxed for about two hours.
  • the inorganic salts are filtered off and washed with ethyl acetate and methylene chloride / methanol.
  • the filtrate is concentrated and the evaporation residue is taken up in methylene chloride / methanol.
  • the solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the yellow, resinous residue is chromatographed on a silica gel column using methylene chloride / methanol / concentrated, aqueous ammonia solution (95: 4: 1).
  • the title compound is obtained as a yellow solid. Yield: 625 mg (49% of theory),
  • 1 coated tablet contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl methyl cellulose and half of the stated amount of magnesium stearate.
  • a tableting machine compacts with a diameter; 13 mm, which are rubbed on a suitable machine through a sieve with a 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets with the desired shape.
  • the dragee cores thus produced are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethyl cellulose.
  • the finished film coated tablets are polished with beeswax.
  • 1 tablet contains:
  • Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and moistened uniformly with an aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone. After screening the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack drying cabinet at 50 ° C, sieving is again carried out (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-press mixture is processed into tablets.
  • Diameter 10 mm, biplane with facet on both sides and partial notch on one side.
  • Composition 1 tablet contains:
  • colloidal silica 10.0 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone solution and passed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the specified amount of magnesium stearate. Tablets are pressed from the mixture.
  • 1 capsule contains: Active ingredient 150.0 mg corn starch dr. approx. 180.0 mg powdered milk sugar approx. 87.0 mg magnesium stearate 3.0 mg approx. 420.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve with a mesh size of 0.75 mm and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mix is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1.
  • 1 suppository contains: active ingredient 150.0 mg
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • Hprst-.sllnn ⁇ After the suppository mass has melted, the active ingredient is homogeneously distributed therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • Carboxymethylcellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g
  • Dest. Water is heated to 70 ° C. P-Hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved therein with stirring. It is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously. After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated with stirring for deaeration. 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • Active ingredient 50.0 mg 0.01N hydrochloric acid s.q.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.
  • 1 capsule contains:
  • 1 hub includes:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50).
  • the pH of the solution is adjusted with 1N hydrochloric acid.
  • the adjusted solution is filtered and filled into containers (cartridges) suitable for the hand-held nebuliser. Filling mass of the container: 4.5 g

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel (I), in der Ra bis Rc, A bis E und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe- sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal- transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste Rx bis R3 substituiert ist, wobei
Rx und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Methyl-, Ethyl-, Hydroxy- , Methoxy- , Ethoxy-, Amino-, Cyano-, Vinyl- oder Ethinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy- , Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder
R-L zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH- , -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
Rc ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine 1,1- oder 1, 2-Vinylengruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine Ethinylengruppe, oder
eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethyl- gruppe substituierte 1, 3 -Butadien-1, 4-ylengruppe,
B ein Wasserstoffatom oder eine C1_4-Alkylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethylgruppe, eine C1_4-Alkylcarbo- nyl-, Carboxy- , C-^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl- , C1-4-Al- kylaminocarbonyl-, Di- (C1.4-Alkyl) -aminocarbonyl-, Pyrrolidino- carbonyl-, Piperidinocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oder eine 4- (C^-Alkyl) -Piperazinocarbonylgruppe, oder
eine durch den Rest R4 substituierte C-^-Alkylgruppe, wobei
R4 eine C1.4-Alkoxygruppe, eine durch 2 C1.4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, in der die Alkylreste gleich oder verschieden sein können und jeder Alkylteil ab Position 2 durch eine C1-4-Alkoxy- oder Di- (C1_4-Alkyl) -aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-glie- drige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkylenimino- gruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sul- fonyl- oder N- (C1.4-Alkyl) -iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen sübstitu- ierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder N- (C^-Alkyl) -iminogruppe ersetzt ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe darstellt,
C eine C1_6-Alkylengruppe, eine
Figure imgf000004_0001
wobei der Alkylenteil mit dem Rest D verknüpft ist, oder ein Sauerstoff- atom, wobei dieses nicht mit einem Stickstoffatom des Restes D verknüpft sein kann, und
D eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, in der
E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1_2-Alkylgruppen substituierte -CH2-0-CO-CH2- , -CH2CH2-0-CO- , -CH2-0-C0-CH2CH2-, -CH2CH2-0-CO-CH2- oder -CH2CH2CH2-0-CO- Brücke darstellt,
eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3 -Stellung durch eine Gruppe F ersetzt sind, in der F eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituierte -0-CO-CH2CH2-, -CH2-0-CO-CH2- , -CH2CH2-0~CO- , -0-CO-CH2CH2CH2-, -CH2-0-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-0-CO-CH2- , -CH2CH2CH2-0-CO-, -0-CO-CH2-NR5-CH2- , -CH2-0-CO-CH2-NR5- , -0-CO-CH2-0-CH2- oder -CH2-0-CO-CH2-0-Brücke darstellt, wobei
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1.4-Alkylgruppe bedeu- tet,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen die beiden Wasserstoffatome in 2 -Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen jeweils die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe F ersetzt sind, wobei F wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperazino- oder 4- (C1_4-Alkyl) -piperazinogruppe, in denen die beiden Wasserstoffatome in 2 -Stellung oder in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen zwei vici- nale Wasserstoffatome durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituierte -0-CO-CH2-, -CH2-0-CO-, -0-CO-CH2CH2-, -CH2-0-CO-CH2-, -CH2CH2-0-CO- , -0-C0-CH2-NR5- oder -0-CO-CH2-0-Brücke ersetzt sind, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die Heteroatome der vorstehend erwähnten Brücken nicht an die 2- oder 5-Stellung des Pyrrolidino- ringes und nicht an die 2- oder 6-Stellung des Piperidinorin- ges gebunden sind,
eine Piperazino- oder 4- (C1.4-Alkyl) -piperazinogruppe, in denen ein Wasserstoffatom in 2 -Stellung zusammen mit einem Wasser- stoffatom in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1„2-Alkylgruppen substituierte -CH2-0-C0-CH2- oder -CH2CH2-0-CO-Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stellung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituierte -C0-0-CH2CH2- oder -CH2-0-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehend erwähnten Brücken an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine durch den Rest R6 substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C-^-Alkylgrup- pen substituierte 2-0xo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetra- hydropyranyl- , 2-Oxo-l,4-dioxanyl- oder 2-0xo-4- (C^-al- kyl) -morpholinylgruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, wobei die 2-0xo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1_2-Alkylgrup- pen substituiert sein kann,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch Rs substituierte 4- (C1.4-Alkyl) -piperazino- oder 4- (C-^-Alkyl) -homopiperazino- gruppe, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch den Rest R7 substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
R7 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C^-Alkylgrup- pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-0xo-te- trahydrofuran-4-yl- , 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo- tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Grup- pe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine (R5NR7)-, R70- , R7S-, R7SO- oder R7S02-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine (R5NR7)-, R70-, R7S- R7SO- oder R7S02-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine
Figure imgf000007_0001
kyl-, R7S-C1.4-alkyl-,
Figure imgf000007_0002
, R7S02-C1_4-alkyl- oder
(R5NR7) -CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino- , Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen Rs bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine R6-CO-NR4-, R6-C1.4-alkylen-CONR4- , (R5NR7) -C^-alkylen-CONR,;-, R.jO-C^-alkylen-CONR,;- , R7S-C1_4-al- kylen-CONR5- , R7SO-C1.4-alkylen-CONR5- , R7S02-C1_4-alkylen-CONR5- , 2-0xo-morpholino-C1.4-alkylen-C0NRs-, Rs-C1.4-alkylen-Y- oder C2.4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei der C2_4-Alkylteil der C2.4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R70-, R7S-, R7SO- oder R7S02-Gruppe substituiert ist und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1.2-Alkylgruppen substituiert sein kann, in denen
R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, N- (C-^-Alkyl) -imino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt,
eine in 3- oder 4 -Stellung durch eine Rs-CO-NR5-, Rg-C^-al- kylen-CONRs-, (RSNR7) -C1.4-alkylen-CONRΞ- , R70-C1-4-alkylen-CONR5- R7S-C1_4-alkylen-CONR5- , R7SO-C1.4-alkylen-CONR5- , R7S02-C1„4-al- kylen-CONR5-, 2-Oxo-morpholino-C1.4-alkylen-CONR5- , R6-C1.4-al- kylen-Y- oder C2„4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist, der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann und der C2.4-Alkylteil der C2.4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine • (R5NR7)-, R70-, R7S-, R7SO- oder R7S02-Gruppe substituiert ist, wobei Rs bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine
Figure imgf000008_0001
(RSNR7) -C1.4-alkyl-, R70-C1-4-alkyl- , R7S-C1.4-alkyl- , R7SO-C1.4-al- kyl-, R7S02-C1_4-alkyl- oder R5NR7-CO-Gruppe substituierte 4- (C1.4-Alkyl) -piperazino- oder 4- (C1.4-Alkyl) -homopiperazino- gruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine
Figure imgf000008_0002
, Rs-CO-, Rs-C1.4-al- kylen-CO-, (R5NR7) -C^-alkylen-CO- , R70-C1.4-alkylen-CO- , R7S-C1.4-alkylen-CO-, R7SO-C1.4-alkylen-CO- oder R7S02-C1_4-alkylen- CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, .
eine in 4-Stellung durch eine C2.4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen die C2_4-Alkyl- gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R70-, R7S-, R7SO- oder R7S02-Gruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine 2-0xo-morpholino-C1_4-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino- , Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C-^-Alkyl- gruppen substituiert sein kann,
eine in 3 -Stellung durch eine C2.4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2.4-Alkylteil der C2.4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C-^-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine C2.4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen Y wie 'vorstehend erwähnt definiert ist und der C2.4-Alkyl- teil der C2.4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substitu- ierte 2-0xo-morpholinogruppe substituiert ist,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine 2-Oxo-morpholino- C1.4-alkyl-Gruppe substituierte 4- (C1.4-Alkyl) -piperazino- oder 4- (C-^-Alkyl) -homopiperazinogruppe, in denen der 2-0xo-morpho- linoteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-C1.4-alkylen-CO- Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der 2-0xo-morpholinoteil durch eine oder zwei C^-Alkyl- gruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine C2.4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der C2_4-Alkyl- teil jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholino- gruppe substituiert ist,
eine in 1-Stellung durch den Rest R7, durch eine
Figure imgf000009_0001
, Rg-CO-, R6-C1_4-alkylen-CO-, (R5NR7) -C^-alkylen-CO- , ^-C^-al- kylen-CO-, R7S-C1_4-alkylen-CO- , R7SO-C1.4-alkylen-CO- , R7S02-C1.4-alkylen-CO- oder 2-0xo-morpholino-C1.4-alkylen-C0- Gruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine in 1-Stellung durch eine C2_4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe , in denen der C2.4-Alkyl- teil jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R70-, R7S-, R7SO-, R7S02- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C-^-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch den Rest R7, durch eine
Figure imgf000010_0001
, R6-C0-,
Figure imgf000010_0002
, (R5NR7) -C1_4-al- kylen-CO-, R70-C1.4-alkylen-CO- , R7S-C1.4-alkylen-CO- , R^O-C^-alkylen-CO-, R7S02-C1.4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-mor- pholino-C-^-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidin- 3-yl-NR5-, Piperidin-3-yl-NRs- oder Piperidin-4-yl-NR5-Gruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C-^-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch eine C2.4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR5- , Piperidin-3-yl-NR5- oder Piperidin-4-yl-NR5-Gruppe, in denen der C2_4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (RSNR7)-, R70-, R7S-, R7SO-, R7S02- oder 2-0xo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine
Figure imgf000010_0003
in der R5 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
eine C2_4-Alkyl-NR4-Gruppe, in denen der C2„4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R70- , R7S-, R7SO-, R7S02- oder 2-0xo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine durch den Rest R8 oder durch den Rest R8 und eine C-^'-Al- kylgruppe substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, wobei R8 eine C3.4-Alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl- , C-^-Alkoxy-C^-al- kyl-, Di- (C1.4-Alkyl) -amino-C1_4-alkyl- , Pyrrolidino-C1.4-al- kyl-, Piperidino-C^-alkyl-, Morpholino-C^-alkyl- , 4- (C^-Alkyl) -piperazino-C^-alkyl- , C-^-Alkylsulfanyl-
C^-alkyl- , C-^-Alkylsulfinyl-C-^-alkyl- , C^-Alkylsulfonyl- C^-alkyl-, Cyan-C-^-alkyl-, C1.4-Alkoxycarbonyl-C1.4-alkyl- , Aminocarbonyl-C1.4-alkyl- , C^-AIkyl-aminocarbonyl- C-^-alkyl-, Di- (C1.4-alkyl) -aminocarbonyl-C1.4-alkyl- , .! Pyrrolidinocarbonyl-C1_4-alkyl- , Piperidinocarbonyl-C-L.4- alkyl-, Morpholinocarbonyl-C-^-alkyl- oder eine • • 4- (C-^-Alkyl) -piperazinocarbonyl-C^-alkylgruppe darstellt,
eine durch zwei Reste R8 substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl- Gruppe, wobei R8 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die beiden Reste R8 gleich oder verschieden sein können,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituierte -(CH2)m-, -CH2-Y-CH2-, -CH2-Y-CH2-CH2-, -CH2CH2-Y-CH2CH2- oder -CH2CH2-Y-CH2CH2CH2- Brücke ersetzt sind, wobei
m die Zahl 2 , 3 , 4 , 5 oder 6 und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sul- fonyl- oder C-^-Alkylimino-Gruppe darstellen,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom in 5-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 6-Stellung durch eine -(CH2)n-, -CH2-Y-CH2-, -CH2-Y-CH2CH2- oder -CH2-CH2-Y-CH2- Brücke ersetzt ist, wobei
Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und n die Zahl 2, 3 oder 4 darstellt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R9 mono- oder di- substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R9 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C^-Alkyl- , Trifluormethyl- oder C^-Alkoxygruppe darstellt, oder
zwei Reste R9, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3.4-Alkylen- , Methylendioxy- oder 1, 3 -Butadien-1,4-ylengruppe. darstellen.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethyl- , 3-Methylphenyl- , 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe ,
Rc ein Wasserstoffatom,
X ein Stickstoffatom,
A eine 1,2-Vinylen- oder Ethinylengruppe ,
B ein Wasserstoffatom,
C eine -0-CH2CH2-, -0-CH2CH2CH2- oder -0-CH2CH2CH2CH2- Gruppe, wobei der Alkylenteil jeweils mit dem Rest D verknüpft ist, und
D eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 4-Stellung durch eine -CH2-0-CO-CH2-, -CH2CH2-0-C0- , -CH2CH2-0-CO-CH2-, -0-CO-CH2-NCH3-CH2- oder -0-CO-CH2-0-CH2-Brücke ersetzt sind, eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3 -Stellung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine -C0-0-CH2-CH2- oder -CH2-0-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehenden Brücken an die 3-Stel- lung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-mor- pholino- oder 2-Oxo-morpholinomethylgruppe substituiert ist, wobei der 2-Oxo-morpholinoteil jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R6S-Gruppe substituiert ist, wobei
Rs eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra- hydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-0xo- tetrahydrofuranylmethyl- oder 2-0xo-tetrahydrofuranylcar- bonylgruppe substituiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine [2- (2-Oxo- tetrahydrofuran-3-ylsulfenyl) ethyl] gruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl- Gruppe substituiert ist,
eine 2-Oxo-morpholin-4-ylgruppe, die durch eine Methoxymethyl- oder Methoxyethylgruppe substituiert ist,
eine 2 -Oxo-morpholin-4-ylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine -CH2CH2CH2CH2- , -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2-0-CH2CH2- oder -CH2CH2-0-CH2CH2-Brücke ersetzt sind,
bedeuten, deren Tautomere, Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom,
X ein Stickstoffatom,
A eine 1, 2-Vinylengruppe,
B ein Wasserstoffatom,
C eine -0-CH2CH2-, -0-CH2CH2CH2- oder -0-CH2CH2CH2CH2- Gruppe, wobei der Alkylenteil jeweils mit dem Rest D verknüpft ist, und
D eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-5-ylcarbonyl- Gruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomere, Stereoisomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I erwähnt :
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {3- [4- (2-oxo-tetrahy- drofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -propyloxy}-6- [ (vinylcarbonyl) - amino] -chinazolin, (2) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -7- (2-{4- [ (S) - (2-oxo-te- trahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazin-1-yl} -ethoxy) -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin,
(3) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetrahydrofu- ran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin und
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7-{2- [4- (2-oxo-tetra- hydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6- [ (vinylcarbonyl) - amino] -chinazolin,
deren Tautomere, Stereoisomere und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgendem Verfahren herstellen:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
in der
Ra bis Rc, C, D und und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
- CO A B (III)
in der
A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chloroder Bromatom, oder eine Hydroxygruppe darstellt. Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methylen- chlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegen- wart einer anorganischen oder organischen Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -60 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Zλ- eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, Pyridin, 2-Dimethylaminopyridin oder N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base) , wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat , Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -60 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Zx eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise In
Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl- disilazan, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino- pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorko lenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -80 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -60 und 80°C, durchgeführt .
Die Umsetzung wird jedoch besonders vorteilhaft mit Acrylsäure und Acrylsäurechlorid in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt .
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy- , Carboxy- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu- tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran- ylgruppe und '■ ■
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- , Ethoxycarbonyl- , tert .Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Di- ethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di- ethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te- trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei- spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En- antiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze- oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren ■ Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder DibenzoylWeinsäure, Di-o-TolylWeinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin- säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder (-) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe- feisäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht . Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis III sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis IX) .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden- bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft :
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z.B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktioneilen humanen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al . in EMBO J. 1, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al . in Science 23_9_, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell- linie FDC-Pi, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al . in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen verwendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al . in Science 2.3_9_, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al . in Cell 2__, 51-67 (1992) und Alexander, W. S. et al . in EMBO J. IQ, 3683- 3691 (1991)) . Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al . in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re- kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al . , EMBO J. 1, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al . in BioTechniques 1, 980-990 (1989) ) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al . in J. Virol. ___, 1120-1124 (1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt :
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker) , supplementiert mit 10 % foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim) , 2 mM Glutamin (BioWhittaker) , Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega) , bei 37°C und 5% CO2 kultiviert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er- findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 x 104 Zellen pro Vertiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 μl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen entweder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie ■ X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al . in Eur. J. Immunol.
18., 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell
Titer 96™ AQueθus Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera- tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50) , abgeleitet. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Figure imgf000022_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, -wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer- den. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta- sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel- zellen (Neoangiogenese) .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nichtallergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibröse, αl-An- titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib- rose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei chronisch entzündlichen Verän- derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernie- rende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von Nasenpolypen sowie von Polypen des Gastrointestinaltraktes unterschiedlicher Genese wie z.B. villöse oder adenomatöse Polypen des Dickdarms, aber auch von Polypen bei familiärer Polyposis coli, bei Darmpolypen im Rahmen des Gardner-Syndroms, bei Polypen im gesamten Magen-Darm- Trakt bei Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopoly- pen, bei juvenilen Polypen, bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales .
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Nierenerkrankungen, insbesondere bei zystischen Veränderungen wie bei Zystennieren, zur Behandlung von Nierenzysten, die idiopathischer Genese sein können oder im Rahmen von Syndromen auftreten wie z.B. bei der tuberöser Sklerose, bei dem von- Hippel-Lindau-Syndrom, bei der Nephronophthisis und Mark- schwa mniere sowie anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis) , inflam- matorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc..
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Eto- poside) , Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin) , mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclo- phosphamid, Adriamycin) , Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen) , Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen) , Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z.B. sekre- tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirksamen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti- litäts- oder Sekretions-beeinflussenden oder entzündungshemmenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in
Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal- kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispie] I 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {3- [4- (2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-l~y"l ] -propyloxy} -chinazolin 610 mg 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-nitro-7- {3- [4- (2- oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -propyloxy} -chinazolin und 268 mg Eisenpulver werden in 22 ml Ethanol suspendiert und zum Sieden erhitzt. Dann werden 0.76 ml Eisessig und 0.50 ml Wasser zugegeben. Innerhalb weniger Minuten entsteht eine klare braune Lösung und nach einer Stunde ist die Reduk- tion beendet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid verrührt, mit wenigen Brocken Eis versetzt und mit 1 ml 15N Natronlauge alkalisch gestellt . Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) extrahiert. Die vereinten or- ganischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der harzartige Rückstand wird durch Verrühren mit tert .Butylmethylether zur Kristallisation gebracht. Der gelbliche Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet . Ausbeute: 437 mg (76 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H] +
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten: <
(1) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2- {4- [ (S) - (2- oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazin-1-yl} -ethoxy) - chinazolin Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 529, 531 [M+H] +
(2) 6-Amino-4- [ (R) - (1-phenyl-ethyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-te- trahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -chinazolin
RE-Wert: 0.36 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 477 [M+H] +
(3) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -chinazolin Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 501, 503 [M+H] +
Beispiel II
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-nitro-7- {3- [4- (2-oxo- tehrahyrirofuran-4-yl) -piperazin-1-yll -propyloxy} -chinazol n 1.10 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3-methansulfonyl- oxy-propyloxy) -6-nitro-chinazolin und 2.33 g 4-Piperazin-l-yl- dihydro-furan-2-on x 2 Trifluoressigsäure in 25 ml Acetonitril werden mit 360 mg Natriumiodid und 1.63 g Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung werden die anorganischen Salze abfiltriert und mit Essigester und Methylenchlorid/Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Eindampf- rückstand in Methylenchlorid/Methanol aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der gelbe, harzartige Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter, wäß- riger Ammoniaklösung (95:4:1) chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als gelben Feststoff. Ausbeute: 625 mg (49 % der Theorie) ,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 545, 547 [M+H] +
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten: '
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -7- {2- [4- (tert .butyloxy- carbonyl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1) (2) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- {2- [4- (tert .butyloxycarbonyl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI") : m/z = 521 [M-H]"
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetra- hydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6-nitro-chinazolin Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier- te, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI") : m/z = 529, 531 [M-H]"
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {3- [4- (tert .- butyloxycarbonyl) -piperazin-1-yl] -propyloxy} -6-nitro- chinazolin
Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 561, 563 [M+H] +
(5): 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {4- [4- (tert .- butyloxycarbonyl.) -piperazin-1-yl] -butyloxy} -6-nitro-chinazolin Rf-Wert : 0.49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 597, 599 [M+Na] +
Beispie] IIX
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3-methansulfonyloxy-pro- yloxy) - -nitro-chinazolin
Zu.4.60 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3 -hydroxy-propyloxy) -6-nitro-chinazolin und 4.29 ml Diisopropylethylamin in 150 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren 0.96 ml Methansulfonsäurechlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann werden nochmals 0.1 ml Methansulfonsäurechlorid zugegeben. Nach etwa einer Stunde ist die Umsetzung vollständig und die trübe Reaktionslösung wird mit Eiswasser versetzt. Es fällt ein dicker, gelblicher Niederschlag aus, welcher abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid und Wasser gewaschen und im Exsik- kator getrocknet wird. Ausbeute: 5.06 g (92 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 469, 471 [M-H]"
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2-methansulfonyloxy- ethoxy) -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 455, 457 [M-H] "
(2) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- (2-methansulfonyloxy-ethoxy) -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 431 [M-H]"
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (4-methansulfonyloxy- butyloxy) -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 483, 485 [M-H] "
Bei -g l TV
4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3-hydroxy-propyloxy) -
6-nitro-china olin
Zu 21.30 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (tetra- hydropyran-2-yloxy) -propyloxy] -6-nitro-chinazolin (Rohprodukt aus Beispiel V) in 200 ml Methanol werden 3.00 ml konzentrierte Salzsäure getropft. Dabei fällt ein gelber Niederschlag aus. Die Suspension wird noch etwa 3.5 Stunden bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Methanol am Rotationsver- dampfer im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Essigester und etwas Eiswasser versetzt und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird mit Wasser und ge- sättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wobei ein gelber Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen und getrocknet. Das Filtrat wird eingeengt und der Eindampf- rückstand aus Essigester umkristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle werden mit dem zuvor abgesaugten Niederschlag vereinigt und nochmals aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das gewünschte Produkt in Form von schwach gelblichen Kristallen. Ausbeute: 4.60 g (40 % der Theorie), Schmelzpunkt: 224-227°C Massenspektrum (ESI"): m/z = 391, 393 [M-H]"
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2-hydroxy-ethoxy) - 6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 377, 379 [M-H]"
(2) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- (2-hydroxy-ethoxy) -6-ni- tro-chinazolin Schmelzpunkt: 192-194°C Massenspektrum (ESI") : m/z = 353 [M-H] "
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (4-hydroxy-butyloxy) - 6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI"): m/z = 405, 407 [M-H]"
Beispiel V
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (tetrahydropyran-2-yl- oxy) -propyloxy] -6-rn ro-chinazol n
14.50 g 3- (Tetrahydropyran-2-yloxy) -propan-1-ol in 120 ml Tetrahydrofuran werden portionsweise mit Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) 2.40 g versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden unter Eisbad-Kühlung 10.10 g 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- fluor-6-nitro-chinazolin zugegeben und mit 20 ml Tetrahydrofu- ran nachgespült . Das Reaktionsgemisch färbt sich schlagartig dunkelrot und das Eisbad wird entfernt. Nach etwa 2.5 Stunden werden insgesamt nochmals 500 mg Natriumhydrid in zwei Por- . tionen zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Zur Aufarbeitung wird die dunkle Reak- tionslosung auf ca. 400 ml Eiswasser gegossen, mit tert.Butyl- methylether und Essigester versetzt und mit Zitronensäure neutral gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt. Man erhält 21.30 g eines braunen Öls, welches ohne weitere Reinigung der Schutzgruppenabspaltung (siehe Beispiel IV) unterzogen wird.
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 475, 477 [M-H]"
Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (tetrahydropyran- 2-yloxy) -ethoxy] -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI"): m/z = 461, 463 [M-H]"
(2) 4- [ (i?) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (tetrahydropyran-2-yl- oxy) -ethoxy] -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 437 [M-H] "
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- (tetrahydropyran-2- yloxy) -butyloxy] -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 489, 491 [M-H]"
Beispiel VI 4 - [ ( 3 -Chlor-4 - fluor-phenyl ) amino] - 7 - (2 - { 4 - [ (S) - (2 -oxo-tetra- hydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazin-1-yl} -ethoxy) -6-nitro- chinazolin
Zu 320 mg 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (piperazin- 1-yl) -ethoxy] -6-nitro-chinazolin in 4 ml N,N-Dimethylformamid werden 93 mg (S) - (+) -5-Oxo-tetrahydrofuran-2 -carbonsäure und
176 μl Triethylamin gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 230 mg (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N N^-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat versetzt und vier Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden etwa 20 ml Eiswasser zugegeben. Der dabei entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und tert .Butylmethylether nachgewaschen und im Exsikkator getrocknet. Das ockerfarbene, feste Rohprodukt wird ohne weiter Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 330 mg (82 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3- {4- [ ( S) - (2-oxo- tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazin-1-yl} -propyloxy) -6- nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz . wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 573, 575 [M+H] +
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (4- {4- [ ( S) - (2-oxo- tetrahydrofuran-5 -yl) carbonyl] -piperazin-1-yl} -butyloxy) -6- nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 585, 587 [M-H]"
Rp-i.q i l VTT 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [2- (piperazin-1-yl) -eth- oxyl -6-rn tro-chinazolin
780 mg 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2- [4- (tert .butyloxycarbonyl) -piperazin- 1-yl] -ethoxy} -6-nitro-chinazolin in 10 ml Methylenchlorid werden mit 2.00, ml Trifluoressigsäure versetzt. Die gelbe Reaktionslösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Am nächsten Morgen wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit ca. 20 ml Wasser versetzt und mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser und tert .Butylmethylether nachgewaschen. Der gelbliche Feststoff wird in Methylenchlorid/Methanol (5:1) aufgenommen. Die Lösung wird mit 2 N Natronlauge gewaschen. Die wässrige Phase wird mit insgesamt 400 ml Methylenchlo- rid/Methanol (5:1) extrahiert. Die vereinigten organischen-
Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit tert .Butylmethylether verrieben, abgesaugt und im Exsikkator getrocknet . Ausbeute: 680 mg (5 % der Theorie) ,
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1) Massenspektrum (ESI") : m/z = 445, 447 [M-H]"
Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:'
(1) 4- [ (R) - (1-Phenyl -ethyl) amino] -7- [2- (piperazin-1-yl) -ethoxy] -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier- te, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1) Massenspektrum (ESI") : m/z = 421 [M-H]"
(2) 4- (Piperazin- 1-yl) -dihydro-furan-2-on x 2 Trifluoressigsäure (Die Reaktionslösung wird ohne wäßrige Aufarbeitung ein- geengt.)
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 171 [M+H] +
(3) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (piperazin-1-yl) - propyloxy] -6-nitro-chinazolin Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 461, 463 [M+H] +
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [4- (piperazin-1-yl) - butyloxy] -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 475, 477 [M+H] +
Beispiel VIII
4- [ (R) - (1-Phenyl -ethyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-
4-yl) -piperazin- 1-yl] -ethoxy} -6-nitro-chinazolin
1.99 g 4- [ (R) - (1-Phenyl -ethyl) amino] -7- [2- (piperazin-1-yl) - ethoxy] -6-nitro-chinazolin werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 376 μl (5H) -Furan-2-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann werden nochmals 35 μl (5H) -Furan-2-on zugegeben. Nach weiteren 1.5 Stunden
Rühren bei Raumtemperatur ist die Umsetzung vollständig. Die braune Reaktionslösung wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95:5 bis 93:7) als Laufmittel chromatographiert . Man erhält die Titelverbindung als gelblichen Feststoff. Ausbeute: 1.71 g (72 % der Theorie), Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 505 [M-H]"
Analog Beispiel VIII wird folgende Verbindung erhalten: (1) 4- (4-tert .Butyloxy-piperazin-1-yl) -dihydro-furan-2-on (Die Reaktion wird in Methylenchlorid durchgeführt.)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 293 [M+Na] +
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {4- [4- (2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -butyloxy} -6-nitro- chinazolin Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 559, 561 [M+H] +
Beispiel IX
4- r (R) - (l-Phenyl-ethyl) mino] -6-nitro-7- luor-chinazolin
Zu 108.8 g 4-Chlor-6-nitro-7-fluor-chinazolin in 800 ml Methylenchlorid wird eine Lösung aus 74 ml (R) -1-Phenyl-ethylamin in 100 ml Dioxan unter Eisbad-Kühlung getropft. Das Reaktions- gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird es mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiseh über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester (1:1) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 52.90 g (35 % der Theorie), Schmelzpunkt: 203°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 313 [M+H] +
Beispiel X
6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3- {4- [ (S) - (2-oxo- tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazin-1-yl} -propyloxy) - chinazolin
Die Substanz wird in 75 % Ausbeute durch Hydrierung von 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3- {4- [ (S) - (2-oxo- tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazin-1-yl} -propyloxy) -6- nitro-chinazolin in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Raney- Nickel in einer Parr-Apparatur bei einem Wasserstoffpartialdruck von 50 psi erhalten. Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 541, 543 [M-H] "
Analog Beispiel X. werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {4- [4- (2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -butyloxy} -chinazolin Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 529, 531 [M+H] +
(2) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (4- {4- [ (S) - (2- oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazin-1-yl} -butyloxy) - chinazolin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 579, 581 [M+Na] +
Herstellung der Endverbindungen:
Beispi l 1
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {3- [4- (2-oxo-tetrahydro- furan-4-yl) -piperazin-1-yl] -propyloxy} -6- [ (vinylcarbonyl) - amino] -chinazolin Eine Mischung aus 166 mg Acrylsaure und 0.77 ml Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wird im Trockeneis/Aceton-Kühlbad auf -50°C abgekühlt und mit einer Lösung aus 175 μl Acrylsäurechlorid in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung aus 427 mg 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {3- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin- 1-yl] -propyloxy} -chinazolin in 10 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Nun läßt man das Reaktionsgemisch langsam auf 0°C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur, bis die Umsetzung vollständig ist. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, wobei sich ein zäher Niederschlag bildet. Dieser wird mehrmals gründlich mit Essigester/Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das gelbliche, harzartige Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlo- rid/Methanol (95:5) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 148 mg (31 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 567, 569 [M-H] "
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2- {4- [ (S) - (2-oxo-te- trahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazin-1-yl} -ethoxy) -6- [ (vi- nylcarbonyl) amino] -chinazolin
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 581, 583 [M-H]"
(2) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetrahydrofu- ran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin (Die Reaktion wird nur mit Acrylsäurechlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt . ) Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier- te, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 529 [M-H]"
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetra- hydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6- [ (vinylcarbonyl) - amino] -chinazolin (Die Reaktion wird mit Acrylsaure und Isobu- tylchloroformiat in Gegenwart von Triethylamin in Tetrahydrofuran durchgeführt . ) Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 553, 555 [M-H]"
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3- {4- [ (S) - (2-oxo- tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazin-1-yl} -propyloxy) -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 597, 599 [M+H] +
(5) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {4- [4- (2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -butyloxy} -6-
[ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 583, 585 [M+H] +
(6) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (4- {4- [ (S) - (2-oxo- tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazin-1-yl} -butyloxy) -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz . wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 611, 613 [M+H] +
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3- {4- [ (2-oxo-tetra- hydrofuran-5-yl)methyl] -piperazin-1-yl} -propyloxy) -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (4- {2- [ (2-oxo-te- trahydrofuran-3-yl) sulfanyl] -ethyl} -piperazin-1-yl) -propyl- oxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin (3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {3- [1- (2-oxo-tetrahy- drofuran-4-yl) -piperidin-4-yl] -propyloxy} -6- [ (vinylcarbonyl) - amino] -chinazolin
(4) 4- [ (3-Brom-phenyl) amino] -7-{3- [1- (2-oxo-tetrahydrofuran- 4-yl) -piperidin-4-yl] -propyloxy} -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
(5) 4- [ (3 -Methyl-phenyl) amino] -7- {3- [1- (2-oxo-tetrahydrofuran- 4-yl) -piperidin-4-yl] -propyloxy} -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (3-oxo-perhydro- pyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbo- nyl) amino] -chinazolin
(7) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (1-oxo-perhydro- pyrazino [2, 1-c] [1,4] oxazin-8-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
(8) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (2-oxa-3-oxo-8-aza- spiro [4.5] dec-8-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
(9) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (3-oxa-2-oxo-9-aza- spiro [5.5] undecan-9-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
(10) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (1, 4-dioxa-2-oxo- 9-aza-spiro [5.5] undecan-9-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) - amino] -chinazolin
(11) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (4-methyl-l-oxa- 2-OXO-4 , 9-diaza-spiro [5.5] undecan-9-yl) -propyloxy] -6- [ (vinyl- carbonyl) amino] -chinazolin (12) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {3- [4- (2-oxo-morpho- lin-4-yl) -piperidin-1-yl] -propyloxy} -6- [ (vinylcarbonyl) amino] chinazolin
(13) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {3- [4- (6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -piperidin-1-yl] -propyloxy} -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
(14) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (3- {4- [ (6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)methyl] -piperidin-1-yl} -propyloxy) -
6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
(15) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -7- (3- {4- [ (2-oxo-tetra- hydrofuran-3-yl) sulfanyl] -piperidin-1-yl} -propyloxy) -6- [ (vi- nylcarbonyl) amino] -chinazolin
(16) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (6-methoxymethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
(17) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {3- [6- (2-methoxy- ethyl) -2-oxo-morpholin-4-yl] -propyloxy} -6- [ (vinylcarbonyl) - amino] -chinazolin
(18) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- [3- (1, 9-dioxa-2-oxo- 4-aza-spiro [5.5] ndecan-4-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) - amino] -chinazolin
Beispiel 2
Dragees mit 75 mg Wirksubstanz
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1. , 5 mg
230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat , Maisstärke, Poly- vinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser ; on ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge- wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel : 9 mm, gewölbt • •
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt .
Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 3
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: . •
1 Tablette enthält :
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg Herstellungverfahren :
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50 °C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt . Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten ver- arbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 4
Tabletten mit 150 mg Wi ksubstanz
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mg
300,0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr- rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen. Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt. Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 5
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält : Wirkstoff 150,0 mg Maisstärke getr. ca. 180,0 mg Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt . Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt .
Kapsel fül lung : ca . 320 mg
Kapselhülle : Hartgelatine-Kapsel Größe 1 .
Beispiel 6
Supposi torien mi 150 mg Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält : Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2 000,0 mg
Hprst-.sllnnσ: Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 7
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert . 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
B I .qp el 8
Λmpnlleπ mi 10 mg Wi-rk.cjnb.g1-.anz
Zusammensetzung :
Wirkstoff 10,0 mg
0,01N Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2 , 0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01N HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispie] 2.
Ampullen mi 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirkstoff 50,0 mg 0,01N Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01N HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel in
Kapseln zur Pul verinhalati on mit 5 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält :
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 1 ,0 mg
20,0 mg
Herstel lung- Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt. Kapselgewicht: 70,0 mg Kapselgröße: 3
Beispiel 11
Inhalat onslösung für Handvernebler mit , mg Wirksubstanz
1 Hub enthält :
Wirksubstanz 2,500 mg
Benzalkoniumchlorid 0,001 mg lN-Salzsäure q.s.
Ethanol/Wasser (50/50) ad 15,000 mg
Herstellung;
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit lN-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt. Füllmasse des Behälters: 4,5 g

Claims

Patentansprüche
1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
Figure imgf000046_0001
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste Rx bis R3 substituiert ist, wobei
R-L und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Methyl-, Ethyl-, Hydroxy-, Methoxy- , Ethoxy-, Amino- Cyano-, Vinyl- oder Ethinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe ,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder
Rx zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
Rc ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine 1,1- oder 1, 2-Vinylengruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine Ethinylengruppe, oder
eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte 1, 3-Butadien-1, 4-ylengruppe,
B ein Wasserstoffatom oder eine C-^-Alkylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethylgruppe, eine C1-4-Alkylcarbonyl-, Carboxy- , C1_4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C-^-Al- kylaminocarbonyl-, Di- (C1.4-Alkyl) -aminocarbonyl-, Pyrrolidino- carbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl- oder eine 4- (C1.4-Alkyl) -Piperazinocarbonylgruppe, oder
eine durch den Rest R4 substituierte C1-4-Alkylgruppe, obei
R4 eine C1_4-Alkoxygruppe,
eine durch 2 C^-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, in der die Alkylreste gleich oder verschieden sein können und jeder Alkylteil ab Position 2 durch eine C1„4-Alkoxy- oder Di- (C1.4-AIkyl) -aminogruppe oder durch eine 4- bis 7-glie- drige Alkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkylenimino- gruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfo- nyl- oder N- (C^-Alkyl) -iminogruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder N- (Cx.2-AIkyl) -iminogruppe ersetzt ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe darstellt,
C eine
Figure imgf000048_0001
wobei der Alkylenteil mit dem Rest D verknüpft ist, oder ein Sauerstoff- atom, wobei dieses nicht mit einem Stickstoffatom des Restes D verknüpft sein kann, und
D eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 2 -Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, in der
E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1.2-Alkylgruppen substituierte -CH2-0-C0-CH2- , -CH2CH2-O-C0- ,
-CH2-0-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-0-CO-CH2- oder -CH2CH2CH2-0-C0- Brücke darstellt,
eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3 -Stellung durch eine Gruppe F ersetzt sind, in der
F eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C-^-Alkylgruppen substituierte -0-CO-CH2CH2- , -CH2-0-CO-CH2- , -CH2CH2-0-CO- , -0-CO-CH2CH2CH2-, -CH2-0-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-0-CO-CH2- , -CH2CH2CH2-0-CO-, -0-CO-CH2-NR5-CH2- , -CH2-0-CO-CH2-NR5- , -0-CO-CH2-O-CH2- oder -CH2-0-CO-CH2-0-Brücke darstellt, wobei
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cx_4-Alkylgruppe bedeu- tet, eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen jeweils die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe F ersetzt sind, wobei F wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperazino- oder 4- (C-^-Alkyl) -piperazinogruppe, in denen die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung oder in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen zwei vici- nale Wasserstoffatome durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C-^-Alkylgruppen substituierte -0-CO-CH2-, -CH2-0-CO-, -0-C0-CH2CH2-, -CH2-0-C0-CH2-, -CH2CH2-0-CO- , -0-C0-CH2-NR5- oder -0-CO-CH2-0-Brücke ersetzt sind, wobei Rs wie vorstehend er- wähnt definiert ist und die Heteroatome der vorstehend erwähnten Brücken nicht an die 2- oder 5-Stellung des Pyrrolidino- ringes und nicht an die 2- oder 6-Stellung des Piperidino- ringes gebunden sind,
eine Piperazino- oder 4- (C-^-Alkyl) -piperazinogruppe, in denen ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 3 -Stellung des Piperazinoringes durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C-^-Alkylgruppen substituierte -CH2-0-CO-CH2- oder -CH2CH2-0-CO-Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stellung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1_2-Alkylgruppen substituierte -CO-0-CH2CH2- oder -CH2-0-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehend erwähnten Brücken an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist, eine durch den Rest Rs substituierte Pyrrolidino- , Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen
Rs eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C-^-Alkylgrup- pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetra- hydropyranyl- , 2-Oxo-l,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4- (Cx_4-al- kyl) -morpholinylgruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substitu- ierte Pyrrolidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1.2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1.2-Alkylgrup- pen substituiert sein kann,
eine an einem Ringkohlenstoffatom durch R6 substituierte 4- (Cx_4-Alkyl) -piperazino- oder 4- (C1_4-Alkyl) -homopiperazino- gruppe, in denen R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch den Rest R7 substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
R7 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C^-Alkylgrup- pen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- , 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl- , 2-Oxo-tetrahydropyran-3-yl-, 2-Oxo- tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Gruppe darstellt,
eine in 3-Stellung durch eine (R5NR7)-, R70- , R7S-, R7SO- oder R7S02-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine (RSNR7)-, R70-, R7S-, R7SO- oder R7S02-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroaze- pinogruppe, in denen R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine
Figure imgf000051_0001
(R5NR7) -Cx.4-alkyl- , R70-C1_4-al- kyl-, R7S-C1_4-alkyl-, R7SO-C1.4-alkyl- , R7S02-C1_4-alkyl- oder
(R5NR7) -CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino- , Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3 -Stellung durch eine R6-CO-NR4-, Re-C1.4-alkylen-CONR4- , (R5NR7) -C1..4-alkylen-CONRs-, R.-O-C^-alkylen-CONR,;- , R7S-C1_4-al- kylen-CONR5- , R7SO-C1.4-alkylen-CONR5- , R7S02-C1.4-alkylen-CONR5- , 2-Oxo-morpholino-C1_4-alkylen-CONR5-,
Figure imgf000051_0002
oder C2_4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei der C2.4-Alkylteil der C2.4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R70-, R7S-, R7SO- oder R7S02-Gruppe substituiert ist und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1.2-Alkylgruppen substituiert sein kann, in denen
R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, N- (C^-Alkyl) -imino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine RS-C0-NR5-,
Figure imgf000051_0003
kylen-CONRs-, (R5NR7)
Figure imgf000051_0004
, R7S-C1.4-alkylen-CONRs- , R7SO-C1_4-alkylen-C0NRs- , R7S02-C1.4-al- kylen-CONR5-, 2-0xo-morpholino-C1.4-alkylen-C0NRs- ,
Figure imgf000051_0005
kylen-Y- oder C2.4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist, der 2-0xo-morpholinoteil durch eine oder zwei C .2-Alkylgruppen substituiert sein kann und der C2.4-Alkylteil der C2.4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (RSNR7)-, R70-, R7S-, R7S0- oder R7S02-Gruppe substituiert ist, wobei R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R6-C1.4-alkyl- , (R5NR7) -C^-alkyl-, R^-C^-alkyl- , R7S-CM-alkyl- , R.-SO-C-^-al- kyl-, R7S02-C1.4-alkyl- oder R5NR7-CO-Gruppe substituierte 4- (Ci.4-Alkyl) -piperazino- oder 4- (C1-4-Alkyl) -homopiperazino- gruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine Rs-C,^-alkyl- , R6-CO-, Rs-C1.4-al- kylen-CO-, (RSNR7)
Figure imgf000052_0001
R7S-C1_4-alkylen-CO-, R7SO-C1-4-alkylen-CO- oder R7S02-C1.4-alkylen- CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine C2_4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen die C2.4-Alkyl- gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R70- , R7S-, R7S0- oder R7S02-Gruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch eine 2-0xo-morpholino-C1_4-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C^-Alkyl- gruppen substituiert sein kann,
eine in 3-Stellung durch eine C2.4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2_4-Alkylteil der C2.4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cλ,2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substitu- iert ist,
eine in 3- oder 4-Stellung durch eine C2.4-Alkyl-Y-Gruppe • substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2_4-Alkyl- teil der C2.4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C-^-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine 2-0xo-morpholino- C^-alkyl-Gruppe substituierte 4- (C^-Alkyl) -piperazino- oder 4- (C1.4-Alkyl) -homopiperazinogruppe, in denen der 2-0xo-morpho- linoteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-C1.4-alkylen-C - Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Cx_2-Alkyl- gruppen substituiert sein kann,
eine in 4-Stellung durch eine C2.4-Alkylgruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen der C2_4-Alkyl- teil jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C-^-Alkylgruppen substituierte 2-0xo-morpholino- gruppe substituiert ist,
eine in 1-Stellung durch den Rest R7, durch eine R6-C1-4-alkyl- ,
Figure imgf000053_0001
kylen-CO-, R7S-C1.4-alkylen-CO- , R7SO-C1.4-alkylen-CO- , R7S02-C1.4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-C1.4-alkylen-CO- Gruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen Rs bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-0xo-morpholinoteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine ,C2.4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe, in denen der C2.4-Alkyl- teil jeweils ab Position 2 durch eine (RSNR7)-, R70-, R7S-, R7S0-, R7S02- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1_2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine j eweils am Ringstickstoff atom durch den Rest R7 , durch eine R6 -Cx_4- alkyl - , Rs-C0- , Rg-C^-alkylen-CO- , (R5NR7) -Cx.4-al - kylen-CO-, R70-C^-alkylen-CO-, R7S-C1.4-alkylen-CO- , R7SO-C1„4-alkylen-CO-, R7SQ2-C1.4-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpho- lino-C-^-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR5- , Piperidin-3-yl-NR5- oder Piperidin-4-yl-NR5-Gruppe, in denen R5 bis R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist und der 2-Oxo-mor- pholinoteil durch eine oder zwei Cx_2-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine jeweils am Ringstickstoffatom durch eine C2.4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR5- , Piperidin-3-yl-NR5- oder Piperidin-4-yl-NR5-Gruppe, in denen der C2.4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R5NR7)-, R70-, R7S-, R7SO- , R7S02- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine Rs-C1.4-alkylen-NR5-Gruppe, in der R5 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
eine C2_4-AIkyl-NR4-Gruppe, in denen der C2_4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (RSNR7)-, R70-, R7S-, R7SO-, R7S02- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R5 und R7 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine durch den Rest R8 oder durch den Rest Ra und eine C1.4-Al- kylgruppe substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, wobei
R8 eine C3.4-Alkyl-, Hydroxy-Cx_4-alkyl- , C^-Alkoxy-C-L^-al- kyl-, Di- (C^-Alkyl) -amino-C^-alkyl-, Pyrrolidino-C-^-al- kyl-, Piperidino -CX_A-alkyl-, Morpholino-C^-alkyl-, 4- (C^-Alkyl) -piperazino-C^-alkyl-, C^-Alkylsulfanyl- C^-alkyl-, C^-Alkylsulfinyl-C^-alkyl-, Cx_4-Alkylsulfonyl- Cx.4-alkyl-, Cyan-C^-alkyl-, C1_4-Alkoxycarbonyl-C1_4-alkyl-, Aminocarbonyl -CX_A-alkyl-, Cx_4-Alkyl-aminocarbonyl-C^-alkyl-, Di- (C1-4-alkyl) -aminocarbonyl-C^-alkyl-, Pyrrolidino-
Figure imgf000054_0001
Piperidinocarbonyl-Cx_4-alkyl- , Morpho- linocarbonyl-C^-alkyl- oder eine 4- (C1-4-Alkyl) -piperazino- carbonyl-C1.4-alkylgruppe darstellt,
eine durch zwei Reste R8 substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl- Gruppe, wobei R8 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die beiden Reste Ra gleich oder verschieden sein können,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cx_2-Alkylgruppen substituierte -(CH2)m-, -CH2-Y-CH2-, -CH2-Y-CH2-CH2-, -CH2CH2-Y-CH2CH2- oder -CH2CH2-Y-CH2CH2CH2- Brücke ersetzt sind, wobei
m die Zahl 2 , 3 , , 5 oder 6 und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sul- fonyl- oder C1-4-Alkylimino-Gruppe darstellen,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom in 5-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 6-Stellung durch eine -(CH2)n-, -CH2-Y-CH2-, -CH2-Y-CH2CH2- oder -CH2-CH2-Y-CH2- Brücke ersetzt ist, wobei
Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und n die Zahl 2, 3 oder 4 darstellt,
bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R9 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R9 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C^-Alkyl- , Trifluormethyl- oder C^-Alkoxygruppe darstellt, oder
zwei Reste R9, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3.4-Alkylen- , Methylendioxy- oder 1, 3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen, deren Tautomere, Stereoisomere und deren Salze.
2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An- spruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethyl- , 3-Methylphenyl- , 3-Chlorphenyl- , 3-Bromphenyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom,
X ein Stickstoffatom,
A eine 1,2-Vinylen- oder Ethinylengruppe,
B tein Wasserstoffatom,
C eine -0-CH2CH2-, -0-CH2CH2CH2- oder -0-CH2CH2CH2CH2- Gruppe, wobei der Alkylenteil jeweils mit dem Rest D verknüpft ist, und
D eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 4-Stellung durch eine -CH2-0-CO-CH2- , -CH2CH2-0-CO- ,
-CH2CH2-0-CO-CH2-, -0-CO-CH2-NCH3-CH2- oder -0-CO-CH2-0-CH2-Brücke ersetzt sind,
eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stel- lung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine -C0-O-CH2-CH2- oder -CH2-0-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehenden Brücken an die 3-Stel- lung des Piperazinoringes gebunden ist,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-mor- p olino- oder 2-Oxo-morpholinomethylgruppe substituiert ist, wobei der 2-Oxo-morpholinoteil jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine R6S-Gruppe substituiert ist, wobei
Rs eine 2-0xo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetra- hydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuranylmethyl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcar- bonylgruppe substituiert ist,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine [2-(2-Oxo- tetrahydrofuran-3-ylsulfenyl) ethyl] gruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine
2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-
Gruppe substituiert ist,
eine 2-Oxo-morpholin-4-ylgruppe, die durch eine Methoxymethyl- oder Methoxyethylgruppe substituiert ist,
eine 2-Oxo-morpholin-4-ylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine -CH2CH2CH2CH2- , -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2-0-CH2CH2- oder -CH2CH2-0-CH2CH2-Brücke ersetzt sind,
bedeuten, deren Tautomere,, Stereoisomere und deren Salze.
3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-f1uorphenylgruppe ,
Rc ein Wasserstoffatom,
X ein Stickstoffatom,
A eine 1, 2-Vinylengruppe,
B ein Wasserstoffatom,
C eine -0-CH2CH2-, -0-CH2CH2CH2- oder -0-CH2CH2CH2CH2- Gruppe, wobei der Alkylenteil jeweils mit dem Rest D verknüpft ist, und
D eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-0xo- tetrahydrofuran-4-yl- oder 2 -Oxo-tetrahydrofuran-5-ylcarbonyl- Gruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomere, Stereoisomere und deren Salze.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {3- [4- (2-oxo-tetrahy- drofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -propyloxy} -6- [ (vinylcarbonyl) - amino] -chinazolin,
(2) 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- (2- {4- [ (S) - (2-oxo-te- trahydrofuran-5-yl) carbonyl] -piperazin-1-yl} -ethoxy) -6- [(vinylcarbonyl) amino] -chinazolin,
(3) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetrahydrofu- ran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin und (4) 4- [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -7- {2- [4- (2-oxo-tetra- hydrofuran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethoxy} -6- [ (vinylcarbonyl) - amino] -chinazolin,
deren Tautomere, Stereoisomere und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, zur Behandlung von Polypen, von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, der Gallengänge und -blase sowie der Niere und der Haut geeignet ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine
Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000060_0001
in der
Ra bis Rc, C, D und und X wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000060_0002
in der A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, Zx eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so' erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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