JP2005526837A - 二環式ヘテロ環化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法 - Google Patents

二環式ヘテロ環化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2005526837A
JP2005526837A JP2003586159A JP2003586159A JP2005526837A JP 2005526837 A JP2005526837 A JP 2005526837A JP 2003586159 A JP2003586159 A JP 2003586159A JP 2003586159 A JP2003586159 A JP 2003586159A JP 2005526837 A JP2005526837 A JP 2005526837A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
atom
atoms
carbon atoms
bicyclo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2003586159A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4527406B2 (ja
Inventor
フランク ヒンメルスバッハ
ビルギット ユング
フラフィオ ゾルカ
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト filed Critical ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
Publication of JP2005526837A publication Critical patent/JP2005526837A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4527406B2 publication Critical patent/JP4527406B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Abstract

本発明は、下記一般式(Ｉ)の二環式ヘテロ環化合物
【化１】
Figure 2005526837

（式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＸは、請求項１のとおりに定義される）、
それらの互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特に有益な薬理学特性、特にチロシンキナーゼによって与えられる信号伝達に及ぼす阻害作用を有する、無機若しくは有機酸とのそれらの生理学的に適合しうる塩に関する。本発明は、これら化合物の、疾患、特に腫瘍性疾患、及び良性前立腺肥大症(BPH)、肺や気道の疾患を治療するための使用、及びその製造に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、下記一般式の二環式ヘテロ環化合物、
Figure 2005526837
 その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特に有益な薬理学特性、特にチロシンキナーゼによって媒介される信号伝達に及ぼす阻害効果を有する、無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩、その疾患、特に腫瘍性疾患、及び良性前立腺肥大症(BPH)、肺や気道の疾患を治療するための使用、及びその製法に関する。
上記一般式Ｉ中、
Ｒaは、水素原子又はＣ1-4-アルキル基を表し、
Ｒbは、フェニル、ベンジル又は1-フェニルエチル基を表し、ここで、各場合に該フェニル核は基Ｒ1〜Ｒ3で置換されており、同時に、
Ｒ1とＲ2は同一若しくは異なっていてよく、各場合に水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ2-3-アルケニル若しくはＣ2-3-アルキニル基、
アリール、アリールオキシ、アリールメチル若しくはアリールメトキシ基、
ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールメチル若しくはヘテロアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子で置換されていているメチル若しくはメトキシ基、又は
シアノ、ニトロ若しくはアミノ基を表し、かつ
Ｒ3は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、
メチル又はトリフルオロメチル基を表し、
Ｒcは、水素原子又はフッ素、塩素若しくは臭素原子、
ヒドロキシ若しくはＣ1-4-アルキルオキシ基、
１〜３個のフッ素原子で置換されているメトキシ基、
１〜５個のフッ素原子で置換されているエチルオキシ基、
基Ｒ4で置換されているＣ2-4-アルキルオキシ基（Ｒ4は、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ3-6-シクロアルキルオキシ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-Ｃ1-3-アルキルオキシ-エチル)-アミノ、ビス-(3-Ｃ1-3-アルキルオキシ-プロピル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル又は4-(Ｃ1-3-アルキル)-ホモピペラジン-1-イル基を表す）、
Ｃ2-4-アルキルオキシ基（基Ｅで置換されており、Ｅは後で定義するとおりである）、
Ｃ3-7-シクロアルキルオキシ若しくはＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ若しくはテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、
テトラヒドロフラニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ若しくはテトラヒドロピラニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ基、
ピロリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-3-イルオキシ若しくはピペリジン-4-イルオキシ-基、
1-(Ｃ1-3-アルキル)-ピロリジン-3-イルオキシ、1-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペリジン-3-イルオキシ若しくは1-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペリジン-4-イルオキシ-基、
Ｃ1-4-アルコキシ基（１位で基Ｒ5（Ｒ5は水素原子若しくはＣ13-アルキル基を表す）によって置換されているピロリジニル、ピペリジニル若しくはホモピペリジニル基で置換されている）、
又はＣ1-4-アルコキシ基（４位で基Ｒ5（Ｒ5は前記定義どおりである）によって置換されているモルフォリニル若しくはホモモルフォリニル基で置換されている）を表し、
Ａは、イミノ又はＣ1-4-アルキルイミノ基を表し、
Ｂは、カルボニル又はスルホニル基を表し、
Ｃは、1,3-アレニレン、1,1-ビニレン若しくは1,2-ビニレン基（各場合に１若しくは２個のメチル基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい）、
エチニレン基又は
1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基（１若しくは２個のメチル基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい）を表し、
Ｄは、直鎖若しくは分岐Ｃ1-4-アルキレン基を表し、
Ｅは、ピロリジン-1-イル基（該炭素骨格上の２個の水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置換されており、このブリッジは、前記２個の水素原子が同一炭素原子上にある場合２〜６個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が隣接炭素原子上にある場合１〜５個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が１個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合２〜４個の炭素原子を含有し、同時に上記ピロリジン-1-イル基は、それぞれさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
ピペリジン-1-イル若しくはホモピペリジン-1-イル基（各場合に、該炭素骨格上の２個の水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置換されており、このブリッジは、前記２個の水素原子が同一炭素原子上にある場合２〜６個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が隣接炭素原子上にある場合１〜５個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が１個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜４個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が２個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜３個の炭素原子を含有し、同時に上記ピペリジン-1-イル-及びホモピペリジン-1-イル基は、それぞれさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
ピペラジン-1-イル若しくはホモピペラジン-1-イル基（各場合に、該炭素骨格上の２個の水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置換されており、このブリッジは、前記２個の水素原子が同一炭素原子上にある場合２〜６個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が隣接炭素原子上にある場合１〜５個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が１個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜４個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が２個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜３個の炭素原子を含有し、同時に上記ピペラジン-1-イル-及びホモピペラジン-1-イル基は、それぞれさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
モルフォリン-4-イル若しくはホモモルフォリン-4-イル基（各場合に、該炭素骨格上の２個の水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置換されており、このブリッジは、前記２個の水素原子が同一炭素原子上にある場合２〜６個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が隣接炭素原子上にある場合１〜５個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が１個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜４個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が２個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜３個の炭素原子を含有し、同時に上記モルフォリン-4-イル-及びホモモルフォリン-4-イルは、それぞれさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）を表し、
かつ、
Ｘは、メチン基（シアノ基又は窒素原子で置換されている）を表し、
同時に、上記基の定義で言及するアリール基は、各場合にフェニル基（Ｒ6で一若しくは二置換され、該置換基は同一若しくは異なっていてよく、かつＲ6は、水素原子、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はＣ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はシアノ基を表す）を意味し、
上記基の定義で言及するへテロアリール基は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を意味し、同時に上記ヘテロアリール基は、それぞれ基Ｒ6で一若しくは二置換されており、該置換基は同一若しくは異なっていてよく、Ｒ6は前記定義どおりであり、かつ
特に言及しない限り、上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい。
上記一般式Ｉの好ましい化合物は、式中、
Ｒaが、水素原子を表し、
Ｒbが、フェニル基（基Ｒ1〜Ｒ3で置換されており、
Ｒ1は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、
メチル、トリフルオロメチル若しくはエチニル基、
フェニルオキシ若しくはフェニルメトキシ基（上記基のフェニル部分は、任意にフッ素若しくは塩素原子で置換されていてもよい）、又は
ピリジニルオキシ若しくはピリジニルメトキシ基（上記基のピリジニル部分は、任意にメチル若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ2は、水素、フッ素若しくは塩素原子を表し、かつ
Ｒ3は水素原子を表す）を表し、
Ｒcが、水素原子、
Ｃ1-3-アルキルオキシ基、
Ｃ4-6-シクロアルキルオキシ若しくはＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-2-アルキルオキシ-基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、テトラヒドロフラニル-Ｃ1-2-アルキルオキシ若しくはテトラヒドロピラニル-Ｃ1-2-アルキルオキシ基、
エチルオキシ基（２位で基Ｒ4によって置換されており、
Ｒ4は、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル、 ホモピペラジン-1-イル、又は4-(Ｃ1-3-アルキル)-ホモピペラジン-1-イル基を表す）、
プロピルオキシ基（３位で基Ｒ4によって置換されており、Ｒ4は前記定義どおりである）、又は
ブチルオキシ基（４位で基Ｒ4によって置換されており、Ｒ4は前記定義どおりである）を表し、
Ａが、イミノ基を表し、
Ｂが、カルボニル又はスルホニル基を表し、
Ｃが、1,1-ビニレン、1,2-ビニレン又はエチニレン基を表し、
Ｄが、メチレン、1,1-エチレン又は1,2-エチレン基を表し、
Ｅが、ピペリジン-1-イル基（該炭素骨格上の２個の水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置換されており、このブリッジは、前記２個の水素原子が同一炭素原子上にある場合２〜５個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が隣接炭素原子上にある場合１〜４個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が１個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜３個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が２個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１若しくは２個の炭素原子を含有し、同時に上記ピペリジン-1-イル-基は、それぞれさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
ピペラジン-1-イル基（該炭素骨格上の２個の水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置換されており、このブリッジは、前記２個の水素原子が同一炭素原子上にある場合２〜５個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が隣接炭素原子上にある場合１〜４個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が１個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜３個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が２個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１若しくは２個の炭素原子を含有し、同時に上記ピペラジン-1-イル-基は、それぞれさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、又は
モルフォリン-4-イル基（該炭素骨格上の２個の水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置換されており、このブリッジは、前記２個の水素原子が同一炭素原子上にある場合２〜５個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が隣接炭素原子上にある場合１〜４個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が１個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜３個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が２個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１若しくは２個の炭素原子を含有し、同時に上記モルフォリン-4-イル-基は、それぞれさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）を表し、
かつ
Ｘが、窒素原子を表し、
同時に、特に言及しない限り、上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい、化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は、式中、
Ｒaが、水素原子を表し、
Ｒbが、3-エチニルフェニル、3-ブロモフェニル、3,4-ジフルオロフェニル又は3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基を表し、
Ｒcが、水素原子、
メトキシ、エチルオキシ、2-(メトキシ)エチルオキシ、3-(モルフォリン-4-イル)プロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ又はテトラヒドロピラン-4-イルメトキシ基を表し、
Ａが、イミノ基を表し、
Ｂが、カルボニル基を表し、
Ｃが、1,2-ビニレン基を表し、
Ｄが、メチレン基を表し、
Ｅが、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル又は8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル基を表し、
かつ
Ｘが、窒素原子を表す、化合物、
それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
最も特に好ましい一般式Ｉの化合物は、式中、
Ｒaが、水素原子を表し、
Ｒbが、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基を表し、
Ｒcが、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロプロピルメトキシ基を表し、
Ａが、イミノ基を表し、
Ｂが、カルボニル基を表し、
Ｃが、1,2-ビニレン基を表し、
Ｄが、メチレン基を表し、
Ｅが、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル基又は8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル基を表し、
かつ
Ｘが、窒素原子を表す、化合物、
それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
一般式Ｉの特に好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
(a)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(b)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(c)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-(3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(e)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(f)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-(8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(g)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン及び
(h)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
及びそれらの塩。
一般式Ｉの化合物は、例えば、以下の方法：
ａ）下記一般式の化合物を、





Figure 2005526837
 （式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ａ、Ｂ及びＸは、前記定義どおりであり、かつＲ7とＲ8は、同一若しくは異なっていてよく、Ｃ1-4-アルキル基を表す）
下記一般式の化合物
ＯＨＣ-Ｄ-Ｅ、(III)
（式中、
Ｄ及びＥは、前記定義どおりである）
と反応させることによって調製することができる。
この反応は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン/水、アセトニトリル、アセトニトリル/水、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロパノール、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド又はスルホランのような溶媒若しくは溶媒混合物中、任意に無機若しくは有機塩基、例えば炭酸ナトリウム、水酸化カリウム又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンの存在下、かつ任意にリチウム塩、例えば塩化リチウムの存在下、-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度で有利に行われる。反応は、一般式IIIの化合物の反応性誘導体、例えば水和物又はヘミアセタールでも遂行しうる。
ｂ）下記一般式の化合物を、
Figure 2005526837
 （式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＸは、前記定義どおりであり、かつＺ1は、ハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基、例えば、塩素若しくは臭素原子、メタンスルホニルオキシ又はp-トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基を表す）
下記一般式の化合物
Ｈ-Ｅ、(Ｖ)
（式中、Ｅは、前記定義どおりである）
と反応させる。
この反応は、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、スルホラン、トルエン若しくは塩化メチレンのような溶媒中、任意に無機若しくは有機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン若しくはN-エチル-ジイソプロピルアミンの存在下、かつ任意に反応促進剤、例えばアルカリ金属ヨウ化物の存在下、-20〜150℃の温度、好ましくは０〜100℃の温度で有利に行われる。しかし、反応は、溶媒なし或いは過剰の一般式Ｖの化合物を使用しても遂行しうる。
前述の反応では、反応中、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のようないずれの反応性基も、反応後に再び切断される慣習的な保護基で保護することができる。 例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、アセチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよい。
使用するいずれの保護基も、任意に引き続き、例えば、水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸のような酸の存在下、又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下、或いは非プロトン的に、例えばヨードトリメチルシランの存在下、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で加水分解によって切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中、パラジウム/木炭のような触媒の存在下、任意に塩酸のような酸を添加して、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度、かつ１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で、例えば水素による水素化分解的に切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはアニソールの存在下、トリフルオロ酢酸中で切断される。
tert.ブチル又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理し、或いは任意に塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用い、ヨードトリメチルシランで処理して切断される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは任意に酢酸のような溶媒の存在下、50〜120℃の温度で、塩酸のような酸で処理し、或いは任意にテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、０〜50℃の温度で、水酸化ナトリウム溶液で処理して切断される。
さらに、得られた一般式Ｉの化合物は、上述したようにそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、シス/トランス混合物はそのシス及びトランス異性体に分割し、少なくとも１個の光学活性な炭素原子を有する化合物はそのエナンチオマーに分離しうる。
従って、例えば、シス/トランス混合物は、クロマトグラフィーでそのシス及びトランス異性体に分割し、得られた一般式Ｉの化合物（ラセミ化合物として生じる）は、それ自体公知の方法(Allinger N. L.及びEliel E. L.,"Topics in Stereochemistry", Vol.6, Wiley Interscience, 1971参照)でその光学対掌体に分離し、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶を用い、その物理-化学的差異に基づいてそのジアステレオマーに分割し、かつ、これら化合物がラセミ形態で得られる場合、引き続き上述したようにエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上のカラム分離により、或いは光学活性な溶媒からの再結晶により、或いはラセミ化合物と塩又は例えばエステル若しくはアミドのような誘導体を形成する光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を例えばその溶解度の差異に基づいて分離し、同時に遊離対掌体が適切な薬剤の作用で純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出されることにより分離される。慣用の光学活性酸は、例えば酒石酸若しくはジベンゾイル酒石酸、ジ-oトルイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-及びL-型である。光学活性アルコールは、例えば(+)若しくは(-)-メタノールでよく、アミド中の光学活性なアシル基は、例えば(+)-若しくは(-)-メチルオキシカルボニルでよい。
さらに、式Ｉの化合物をその塩、特に医薬品用途のため無機若しくは有機塩との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のために使用しうる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
すでに前述したように、本発明の一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に上皮成長因子受容体(EGF-R)に媒介される信号伝達に及ぼす阻害効果を有するが、これは、例えば配位結合、受容体二量体化又はチロシンキナーゼ自体を阻害することで達成されうる。下流にある成分への信号の伝達を遮断することもできる。
この新化合物の生物学的特性を以下のように調べた。
ヒトEGF-受容体キナーゼの阻害は細胞質チロシンキナーゼドメイン(Nature 309(1984), 418で公表されている配列に基づいてメチオニン664〜アラニン1186)を用いて決定した。このため、バキュロウィルス発現系を用いてSf9昆虫細胞内でGST融合タンパク質として該タンパク質を発現させた。
段階希釈物中、試験化合物の存在下又は非存在下で酵素活性を測定した。SIGMAから得たポリマーpEY(4:1)を基質として用いた。ビオチン化pEY(ビオ-pEY)をトレーサー基質として加えた。100μlの反応溶液は、50% DMSO中の10μlのインヒビター、20μlの基質溶液(200mM HEPES pH7.4,50mM 酢酸マグネシウム,2.5mg/ml ポリ(EY)、5μg/ml ビオ-pEY)及び20μlの酵素調製試料を含んだ。酵素反応は50μlの10mM塩化マグネシウム中100μM ATP溶液を加えて開始した。酵素調製試料の希釈は、ビオ-pEY中のリン酸塩の取り込みが時間と酵素量の点から直線であるように調整した。酵素調製試料は、20mM HEPES pH7.4、1mM EDTA、130mM 食塩、0.05% Triton X-100、1mM DTT及び10% グリセロール中で希釈した。
酵素検定は周囲温度で30分間行い、50μlの停止溶液(20mM HEPES pH7.4中250mM EDTA)を添加して終わらせた。100μlをストレプトアビジン-被覆微量定量プレートに入れ、60分間周囲温度でインキュベートした。次にプレートを200μlの洗浄溶液(50mM Tris,0.05% Tween 20)で洗浄した。100μlのHRPO-標識化抗-PY抗体(Transduction Laboratories製PY20H Anti-PTyr:HRP,250ng/ml)を添加後、この調製試料を60分間インキュベートした。そして、微量定量プレートを３回200μlの洗浄溶液で洗浄した。試料を100μlのTMB-ペルオキシダーゼ溶液(A:B＝1:1,Kirkegaard Perry Laboratories)と混ぜ合わせた。10分後、反応を停止させた。ELISAリーダーでOD450nmにおける吸光度を測定した。すべての結果は３回測定した。
データは、可変Hillピッチを有するＳ字形曲線の解析プログラム(Graph Pad Prism Version 3.0)を用いて反復計算によって適合させた。生成した全反復データは、0.9より大きい相関係数を有し、曲線の上限及び下限値は少なくとも５の係数の広がりを示した。この曲線からEGF受容体キナーゼの活性を50%まで阻害する活性物質濃度(IC50)を導いた。
以下の結果が得られた。




Figure 2005526837
このようにヒトEGF受容体の例で実証されるように、本発明の一般式Ｉの化合物はチロシンキナーゼによる信号伝達を阻害するので、チロシンキナーゼの機能亢進によって引き起こされる病態生理学的プロセスの治療に有用である。このプロセスは、例えば良性又は悪性腫瘍、特に上皮及び神経上皮起源の腫瘍、転移、血管内皮細胞の異常な増殖(新血管形成)である。
本発明の化合物は、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性若しくは非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α1-アンチトリプシン欠損症、又は咳、肺気腫、肺線維症及び反応性亢進性気道のような気道の炎症性疾患で、チロシンキナーゼによる刺激によって引き起こされる粘膜生成の増加又は変化を伴う気道及び肺の病気の予防と治療にも有用である。
本化合物は、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び胃腸管内の潰瘍のような炎症性変化に見られるような、或いはメネトリエー病、分泌腺腫及びタンパク質損失症候群のような増加した分泌と関連する胃腸管の病気で起こりうるようなチロシンキナーゼの破壊活性と関連する胃腸管及び胆管や胆嚢の病気の治療にも好適である。
さらに、一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩を用いて、例えば上皮過剰増殖(乾癬)、良性前立腺肥大(BPH)、炎症プロセス、免疫系の病気、造血細胞の過剰増殖などのようなチロシンキナーゼの異常な機能によって引き起こされる他の病気を治療することができる。
本発明の化合物は、その生物学的特性のため、それ単独で又は他の薬理学的に活性な化合物と共に、例えば腫瘍治療で、単療法又は他の抗腫瘍治療薬と共に、例えば、トポイソメラーゼインヒビター(例えばエトポシド)、有糸分裂インヒビター(例えばビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物(例えばシス-プラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモンアンタゴニスト(例えばタモキシフェン)、代謝プロセスのインヒビター(例えば5-FUなど)、サイトカイン(例えばインターフェロン)、抗体などと組み合わせて使用することができる。気道疾患治療のため、これら化合物は、それ単独で又は抗分泌性物質(例えばアンブロキソール、N-アセチルシステイン)、抗気管支炎物質(例えばチオトロピウム(tiotropium)又はイプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール(salmeterol)、サルブタモール)及び／又は抗炎症活性物質(例えばテオフィリン又はグルココルチコイド)のような他の気道用治療薬と共に使用しうる。胃腸管領域の病気治療のため、これら化合物は、それ単独で或いは運動性又は分泌に効果を及ぼす物質と共に投与することもできる。この併用は、同時又は経時的のどちらでもよい。
これら化合物は、それ単独で又は他の活性物質と共に、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内若しくは鼻腔内経路で、吸入によって、又は経皮的若しくは経口的に投与できるが、吸入にはエアゾール製剤が特に好適である。
医薬品用では、本発明の化合物は、一般的に温血脊椎動物、特にヒトのため、0.01-100mg/kg体重、好ましくは0.1-15mg/kgの用量で使用される。投与のため、本化合物は、１種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは硬脂質のような脂肪性物質又はそれらの混合物と共に、プレーン又は被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、スプレー剤又は座剤のような通常のガレヌス製剤で調製される。
以下の実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を説明することを意図する。
出発化合物の調製：
実施例Ｉ
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチルアミノ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
60.07gのジエトキシホスホリル酢酸を750mlのN,N-ジメチルホルムアミド中に入れ、周囲温度で48.67gのN,N'-カルボニルジイミダゾールと混ぜ合わせる。気体の発生が終了後、90.00gの4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-アミノ-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリンを加え、反応が完了するまで反応混合物を約4〜5時間周囲温度で撹拌する。反応混合物を水浴内で穏やかに加熱し、750mlの水を２回分加える。この濃厚懸濁液を一晩中撹拌して次の日の朝さらに350mlの水を加える。懸濁液を氷浴内で冷却し、さらに１時間撹拌し、かつ吸引ろ過する。フィルターケークを240mlのN,N-ジメチルホルムアミド/水(1:2)と240mlのジイソプロピルエーテルで洗浄し、循環空気乾燥器内40℃で乾燥させる。
収量：117.30g(理論の88%)
Rf値：0.37(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 553, 555 [M+H]+
以下の化合物は、実施例Ｉと同様に得られる。
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチルアミノ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 553, 555 [M+H]+
実施例II
(1S,4S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-アセトアルデヒド-塩酸塩
(1S,4S)-5-(2,2-ジメトキシ-エチル)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンを水中80℃で濃塩酸と処理して調製する。得られた溶液をさらに直接実施例2及び2(5)で反応させる。
以下の化合物は、実施例IIと同様に得られる。
(1)(3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-アセトアルデヒド-塩酸塩
得られた溶液をさらに直接実施例2(1)で反応させる。
(2)(1R,4R)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-アセトアルデヒド-塩酸塩
得られた溶液をさらに直接実施例2(2)及び2(4)で反応させる。
(3)(8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-アセトアルデヒド-塩酸塩
得られた溶液をさらに直接実施例2(3)で反応させる。
実施例III
(1S,4S)-5-(2,2-ジメトキシ-エチル)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
N-メチルピロリジノン中炭酸カリウムの存在下、100℃で(1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-塩酸塩をブロモアセトアルデヒド-ジメチルアセタールと反応させて調製する。
Rf値：0.35(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 188 [M+H]+
以下の化合物は、実施例IIIと同様に得られる。
(1)8-(2,2-ジメトキシ-エチル)-3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン
Rf値：0.81(シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
(2)(1R,4R)-5-(2,2-ジメトキシ-エチル)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
Rf値：0.23(シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 188 [M+H]+
使用する(1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-塩酸塩は、(2R,4R)-1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-2-[(4-メチルフェニル-スルホニルオキシ)-メチル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン(J. Org. Chem., 1992, 57, 3783-3789参照)をテトラヒドロフラン中水素化ナトリウムと反応させ、次いでジオキサン中塩酸と反応させて調製する。
(3)3-(2,2-ジメトキシ-エチル)-8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン
Rf値：0.84(シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
最終化合物の調製：
実施例１
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
Figure 2005526837
 4.50gのブロモクロトン酸を40mlの塩化メチレンに溶かし、4.70mlの塩化オキサリルと混ぜ合わせる。0.02mlのN,N-ジメチルホルムアミドの添加後、激しく気体が発生し初め、約２時間後に終わる。反応混合物を真空中エバポレートし、フラスコ残渣を40mlの塩化メチレンに溶かす。この溶液を80mlのテトラヒドロフラン中の7.00gの4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-アミノ-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリンと9.60mlのヒューニッヒ塩基の混合物に氷浴で冷却しながら一滴ずつ添加する。反応溶液を氷浴内で１時間撹拌し、周囲温度でさらに１時間撹拌する。
この溶液の1/5を除去し、740mgの(1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-塩酸塩と1mlのヒューニッヒ塩基と混ぜ合わせる。反応混合物を一晩中60℃で撹拌してから真空中エバポレートする。フラスコ残渣を酢酸エチルと小量のメタノールで処理し、水で抽出する。有機相をシリカゲル上に取り、シリカゲルカラムを通して溶出液として酢酸エチル/メタノール(95:5→70:30)でクロマトグラフ処理する。得られた生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて吸引ろ過する。
収量：850mg(理論の42%)
Rf値：0.36(シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
以下の化合物は、実施例１と同様に得られる。
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
Figure 2005526837
 Rf値：0.40(逆相既製TLCプレート(E. Merck),アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 536, 538 [M-H]-
実施例２
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
Figure 2005526837
 22mlのテトラヒドロフラン中の4.44gの4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチルアミノ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリンの溶液を、22mlの水中の340mgの塩化リチウムの溶液に周囲温度で加える。次いで、2.73gの水酸化カリウムフレークを加えてから氷とアセトンの冷浴内で反応混合物を-3℃に冷却する。実施例IIで得た(1S,4S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-アセトアルデヒド-塩酸塩の溶液を５分以内で一滴ずつ０℃の温度で添加する。添加終了後、反応混合物を０℃でさらに10分間、周囲温度でさらに20分間撹拌する。仕上げに100mlの酢酸エチルを加え、水相を分離する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートする。粗生成物を、溶出液として塩化メチレン/メタノール/濃メタノール性アンモニア(980:18:2→750:225:25)を用いてシリカゲルカラム上クロマトグラフィーで精製する。得られた生成物を小量のジイソプロピルエーテルで結晶化させる。
収量：2.60g(理論の60%)
Rf値：0.33(シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
以下の化合物は、実施例２と同様に得られる。
(1)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-(3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
Figure 2005526837
 質量スペクトル (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+
(2)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
Figure 2005526837
 Rf値： 0.08 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 538, 540 [M-H]-
(3)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-(8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
Figure 2005526837
 Rf値：0.77(酸化アルミニウム, 酢酸エチル/メタノール = 95:5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+
(4)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
Figure 2005526837
 質量スペクトル(ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(5)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン












Figure 2005526837
 質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
以下の化合物も前記実施例及び文献公知の他の方法と同様に調製することができる。

































Figure 2005526837




Figure 2005526837
Figure 2005526837

Figure 2005526837


Figure 2005526837
Figure 2005526837
Figure 2005526837
Figure 2005526837
Figure 2005526837
実施例３
75mgの活性物質を含む被覆錠剤
１錠剤コアは以下の成分を含む：
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
コーンスターチ 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤製造機で直径13mmのブランクを作り、これをメッシュサイズ1.5mmのふるいを通してこすり、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの重量：230mg
ダイ：9mm、凸状
このようにして作った錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムで被覆する。完成したフィルム被覆錠剤を蜜蝋で磨く。
被覆錠剤の重量：245mg。
実施例４
100mgの活性物質を含む錠剤
組成：
１錠剤は以下の成分を含む：
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。この湿潤組成物をふるっい(2.0mmメッシュサイズ)、ラック型乾燥器内で50℃で乾燥させた後、再びふるい(1.5mmメッシュサイズ)、潤滑剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：10mm、二平面、両側に小面切り出し、片側に刻み目つき。
実施例５
150mgの活性物質を含む錠剤
組成：
１錠剤は以下の成分を含む：
活性物質 50.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイドシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
調製：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20%の水性ポリビニルピロリドン溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmのふるいを通す。45℃で乾燥させた顆粒を同サイズのふるいを再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤を圧縮成形する。
錠剤の重量：300mg
ダイ：10mm、フラット
実施例６
150mgの活性物質の硬ゼラチンカプセル剤
１カプセル剤は以下の成分を含む：
活性物質 50.0mg
コーンスターチ(乾燥) 約80.0mg
ラクトース(粉末化) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズのふるいを通し、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を１号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物：約320mg
カプセルシェル：１号サイズの硬ゼラチンカプセル。
実施例７
150mgの活性物質を含む座剤
１座剤は以下の成分を含む：
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2000.0mg
調製：
座剤練薬を融かした後、その中に活性物質を均質に分散させ、その融解物をチルド鋳型中に注ぐ。
実施例８
50mgの活性物質を含む懸濁液
100mlの懸濁液は以下の成分を含む：
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロース-Na-塩 0.10g
メチルp-ヒドロキシベンゾエート 0.05g
プロピルp-ヒドロキシベンゾエート 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70%ソルビトール溶液 20.00g
調味料 0.30g
蒸留水 100ml
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。撹拌しながらその中にメチル及びプロピルpヒドロキシベンゾエートをグリセロールとカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に溶かす。溶液を周囲温度に冷まし、活性物質を加え、撹拌しながらその中に均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び調味料を加えて溶かした後、懸濁液を撹拌しながら減圧して空気を除去する。
5mlの懸濁液は50mgの活性物質を含む。
実施例９
10mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質 10.0mg
0.01N 塩酸 適量
二重蒸留水 2.0ml
調製：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、除菌して２mlのアンプルに移す。
実施例10
50mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質 50.0mg
0.01N 塩酸 適量
二重蒸留水 10.0ml
調製：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、除菌して10mlのアンプルに移す。
実施例11
5mgの活性物質を含む粉末吸入用カプセル剤
１カプセル剤は以下の成分を含む：
活性物質 5.0mg
吸入用ラクトース 15.0mg
20.0mg
調製：
活性物質を吸入用ラクトースと混合する。混合物をカプセル製造機でカプセル中に詰める(空のカプセルの重量は約50mg)。
カプセル剤の重量：70.0mg
カプセルのサイズ＝３号
実施例12
2.5mgの活性物質を含む携帯型噴霧器用の吸入用溶液
１スプレーは以下の成分を含む：
活性物質 2.500mg
塩化ベンザルコニウム 0.001mg
1N塩酸 適量
エタノール/水(50/50) 15.000mg
調製：
活性物質と塩化ベンザルコニウムをエタノール/水(50/50)に溶かす。1Nの塩酸で溶液のpHを調整する。結果溶液をろ過し、携帯型噴霧器用の適切な容器に移す(カートリッジ)。
容器の中身：4.5g

Claims (10)

  1. 下記一般式の二環式ヘテロ環化合物
    Figure 2005526837
     （式中、
    Ｒaは、水素原子又はＣ1-4-アルキル基を表し、
    Ｒbは、フェニル、ベンジル又は1-フェニルエチル基を表し、ここで、各場合に該フェニル核は基Ｒ1〜Ｒ3で置換されており、同時に、
    Ｒ1とＲ2は同一若しくは異なっていてよく、各場合に水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
    Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ2-3-アルケニル若しくはＣ2-3-アルキニル基、
    アリール、アリールオキシ、アリールメチル若しくはアリールメトキシ基、
    ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールメチル若しくはヘテロアリールメトキシ基、
    １〜３個のフッ素原子で置換されていているメチル若しくはメトキシ基、又は
    シアノ、ニトロ若しくはアミノ基を表し、かつ
    Ｒ3は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、
    メチル又はトリフルオロメチル基を表し、
    Ｒcは、水素原子又はフッ素、塩素若しくは臭素原子、
    ヒドロキシ若しくはＣ1-4-アルキルオキシ基、
    １〜３個のフッ素原子で置換されているメトキシ基、
    １〜５個のフッ素原子で置換されているエチルオキシ基、
    基Ｒ4で置換されているＣ2-4-アルキルオキシ基（Ｒ4は、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ、Ｃ3-6-シクロアルキルオキシ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-Ｃ1-3-アルキルオキシ-エチル)-アミノ、ビス-(3-Ｃ1-3-アルキルオキシ-プロピル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル又は4-(Ｃ1-3-アルキル)-ホモピペラジン-1-イル基を表す）、
    Ｃ2-4-アルキルオキシ基（基Ｅで置換されており、Ｅは後で定義するとおりである）、
    Ｃ3-7-シクロアルキルオキシ若しくはＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ14-アルキルオキシ基、
    テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ若しくはテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、
    テトラヒドロフラニル-Ｃ1-4-アルキルオキシ若しくはテトラヒドロピラニル-Ｃ14-アルキルオキシ基、
    ピロリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-3-イルオキシ若しくはピペリジン-4-イルオキシ-基、
    1-(Ｃ1-3-アルキル)-ピロリジン-3-イルオキシ、1-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペリジン-3-イルオキシ若しくは1-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペリジン-4-イルオキシ-基、
    Ｃ1-4-アルコキシ基（１位で基Ｒ5（Ｒ5は水素原子若しくはＣ1-3-アルキル基を表す）によって置換されているピロリジニル、ピペリジニル若しくはホモピペリジニル基で置換されている）、
    又はＣ1-4-アルコキシ基（４位で基Ｒ5（Ｒ5は前記定義どおりである）によって置換されているモルフォリニル若しくはホモモルフォリニル基で置換されている）を表し、
    Ａは、イミノ又はＣ1-4-アルキルイミノ基を表し、
    Ｂは、カルボニル又はスルホニル基を表し、
    Ｃは、1,3-アレニレン、1,1-ビニレン若しくは1,2-ビニレン基（各場合に１若しくは２個のメチル基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい）、
    エチニレン基又は
    1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基（１若しくは２個のメチル基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい）を表し、
    Ｄは、直鎖若しくは分岐Ｃ1-4-アルキレン基を表し、
    Ｅは、ピロリジン-1-イル基（該炭素骨格上の２個の水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置換されており、このブリッジは、前記２個の水素原子が同一炭素原子上にある場合２〜６個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が隣接炭素原子上にある場合１〜５個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が１個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合２〜４個の炭素原子を含有し、同時に上記ピロリジン-1-イル基は、それぞれさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
    ピペリジン-1-イル若しくはホモピペリジン-1-イル基（各場合に、該炭素骨格上の２個の水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置換されており、このブリッジは、前記２個の水素原子が同一炭素原子上にある場合２〜６個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が隣接炭素原子上にある場合１〜５個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が１個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜４個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が２個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜３個の炭素原子を含有し、同時に上記ピペリジン-1-イル-及びホモピペリジン-1-イル基は、それぞれさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
    ピペラジン-1-イル若しくはホモピペラジン-1-イル基（各場合に、該炭素骨格上の２個の水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置換されており、このブリッジは、前記２個の水素原子が同一炭素原子上にある場合２〜６個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が隣接炭素原子上にある場合１〜５個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が１個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜４個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が２個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜３個の炭素原子を含有し、同時に上記ピペラジン-1-イル-及びホモピペラジン-1-イル基は、それぞれさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
    モルフォリン-4-イル若しくはホモモルフォリン-4-イル基（各場合に、該炭素骨格上の２個の水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置換されており、このブリッジは、前記２個の水素原子が同一炭素原子上にある場合２〜６個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が隣接炭素原子上にある場合１〜５個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が１個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜４個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が２個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜３個の炭素原子を含有し、同時に上記モルフォリン-4-イル-及びホモモルフォリン-4-イルは、それぞれさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）を表し、
    かつ、
    Ｘは、メチン基（シアノ基又は窒素原子で置換されている）を表し、
    同時に、上記基の定義で言及するアリール基は、各場合にフェニル基（Ｒ6で一若しくは二置換され、該置換基は同一若しくは異なっていてよく、かつＲ6は、水素原子、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はＣ1-3-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又はシアノ基を表す）を意味し、
    上記基の定義で言及するへテロアリール基は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を意味し、同時に上記ヘテロアリール基は、それぞれ基Ｒ6で一若しくは二置換されており、該置換基は同一若しくは異なっていてよく、Ｒ6は前記定義どおりであり、かつ
    特に言及しない限り、上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい）、
    それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
  2. 式中、
    Ｒaが、水素原子を表し、
    Ｒbが、フェニル基（基Ｒ1〜Ｒ3で置換されており、
    Ｒ1は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、
    メチル、トリフルオロメチル若しくはエチニル基、
    フェニルオキシ若しくはフェニルメトキシ基（上記基のフェニル部分は、任意にフッ素若しくは塩素原子で置換されていてもよい）、又は
    ピリジニルオキシ若しくはピリジニルメトキシ基（上記基のピリジニル部分は、任意にメチル若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ2は、水素、フッ素若しくは塩素原子を表し、かつ
    Ｒ3は水素原子を表す）を表し、
    Ｒcが、水素原子、
    Ｃ1-3-アルキルオキシ基、
    Ｃ4-6-シクロアルキルオキシ若しくはＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-2-アルキルオキシ-基、
    テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、テトラヒドロフラニル-Ｃ1-2-アルキルオキシ若しくはテトラヒドロピラニル-Ｃ1-2-アルキルオキシ基、
    エチルオキシ基（２位で基Ｒ4によって置換されており、
    Ｒ4は、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル、 ホモピペラジン-1-イル、又は4-(Ｃ1-3-アルキル)-ホモピペラジン-1-イル基を表す）、
    プロピルオキシ基（３位で基Ｒ4によって置換されており、Ｒ4は前記定義どおりである）、又は
    ブチルオキシ基（４位で基Ｒ4によって置換されており、Ｒ4は前記定義どおりである）を表し、
    Ａが、イミノ基を表し、
    Ｂが、カルボニル又はスルホニル基を表し、
    Ｃが、1,1-ビニレン、1,2-ビニレン又はエチニレン基を表し、
    Ｄが、メチレン、1,1-エチレン又は1,2-エチレン基を表し、
    Ｅが、ピペリジン-1-イル基（該炭素骨格上の２個の水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置換されており、このブリッジは、前記２個の水素原子が同一炭素原子上にある場合２〜５個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が隣接炭素原子上にある場合１〜４個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が１個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜３個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が２個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１若しくは２個の炭素原子を含有し、同時に上記ピペリジン-1-イル-基は、それぞれさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
    ピペラジン-1-イル基（該炭素骨格上の２個の水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置換されており、このブリッジは、前記２個の水素原子が同一炭素原子上にある場合２〜５個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が隣接炭素原子上にある場合１〜４個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が１個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜３個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が２個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１若しくは２個の炭素原子を含有し、同時に上記ピペラジン-1-イル-基は、それぞれさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、又は
    モルフォリン-4-イル基（該炭素骨格上の２個の水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置換されており、このブリッジは、前記２個の水素原子が同一炭素原子上にある場合２〜５個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が隣接炭素原子上にある場合１〜４個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が１個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１〜３個の炭素原子を含有し、又は前記２個の水素原子が２個の原子で隔てられた炭素原子上にある場合１若しくは２個の炭素原子を含有し、同時に上記モルフォリン-4-イル-基は、それぞれさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）を表し、
    かつ
    Ｘが、窒素原子を表し、
    同時に、特に言及しない限り、上記アルキル基は直鎖又は分岐していてよい、
    請求項１に記載の一般式Ｉの二環式ヘテロ環化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
  3. 式中、
    Ｒaが、水素原子を表し、
    Ｒbが、3-エチニルフェニル、3-ブロモフェニル、3,4-ジフルオロフェニル又は3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基を表し、
    Ｒcが、水素原子、
    メトキシ、エチルオキシ、2-(メトキシ)エチルオキシ、3-(モルフォリン-4-イル)プロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ又はテトラヒドロピラン-4-イルメトキシ基を表し、
    Ａが、イミノ基を表し、
    Ｂが、カルボニル基を表し、
    Ｃが、1,2-ビニレン基を表し、
    Ｄが、メチレン基を表し、
    Ｅが、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル又は8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル基を表し、
    かつ
    Ｘが、窒素原子を表す、
    請求項１に記載の一般式Ｉの二環式ヘテロ環化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
  4. 式中、
    Ｒaが、水素原子を表し、
    Ｒbが、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基を表し、
    Ｒcが、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロプロピルメトキシ基を表し、
    Ａが、イミノ基を表し、
    Ｂが、カルボニル基を表し、
    Ｃが、1,2-ビニレン基を表し、
    Ｄが、メチレン基を表し、
    Ｅが、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル基又は8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル基を表し、
    かつ
    Ｘが、窒素原子を表す、
    請求項１に記載の一般式Ｉの二環式ヘテロ環化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩。
  5. 請求項１に記載の一般式Ｉの以下の化合物：
    (a)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
    (b)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
    (c)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
    (d)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-(3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
    (e)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
    (f)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-(8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
    (g)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン及び
    (h)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-｛[4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
    及びそれらの塩。
  6. 請求項１〜５の少なくとも１項に記載の化合物と、無機若しくは有機酸又は塩との生理学的に許容しうる塩。
  7. 任意に１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と共に、請求項１〜５の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項６に記載の生理学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
  8. 良性又は悪性腫瘍を治療するため、気道と肺の病気の予防と治療のため、及び胃腸管、胆管と胆嚢の病気を治療するために好適な医薬組成物製造のための、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物の使用。
  9. 請求項７に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物を、非化学的方法によって１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法。
  10. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、
    ａ）下記一般式の化合物を、
    Figure 2005526837
     （式中、
    Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ａ、Ｂ及びＸは、請求項１のとおりに定義され、かつＲ7とＲ8は、同一又は異なっていてよく、Ｃ1-4-アルキル基を表す）
    下記一般式の化合物と反応させ、
    ＯＨＣ-Ｄ-Ｅ、(III)
    （式中、
    Ｄ及びＥは、前記定義どおりである）
    又は、
    ｂ）下記一般式の化合物を、
    Figure 2005526837
     （式中、
    Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＸは、請求項１のとおりに定義され、かつＺ1は、ハロゲン原子又は置換スルホニル基、例えば塩素若しくは臭素原子、メタンスルホニルオキシ又はp-トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基を表す）
    下記一般式の化合物と反応させ、
    Ｈ-Ｅ、(Ｖ)
    （式中、Ｅは、前記定義どおりである）
    かつ
    必要な場合、上記反応で用いたいずれの保護基も再び切断し、及び／又は
    所望により、このようにして得た一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、及び／又は
    このようにして得た一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬品用途のため生理学的に許容しうる塩に変換する方法。
JP2003586159A 2002-04-19 2003-04-14 二環式ヘテロ環化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法 Expired - Fee Related JP4527406B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10217689A DE10217689A1 (de) 2002-04-19 2002-04-19 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2003/003828 WO2003089439A1 (de) 2002-04-19 2003-04-14 Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005526837A true JP2005526837A (ja) 2005-09-08
JP4527406B2 JP4527406B2 (ja) 2010-08-18

Family

ID=29224623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003586159A Expired - Fee Related JP4527406B2 (ja) 2002-04-19 2003-04-14 二環式ヘテロ環化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1499619A1 (ja)
JP (1) JP4527406B2 (ja)
AR (1) AR039571A1 (ja)
AU (1) AU2003226806A1 (ja)
CA (1) CA2484395C (ja)
DE (1) DE10217689A1 (ja)
PE (1) PE20040171A1 (ja)
TW (1) TW200408643A (ja)
UY (1) UY27767A1 (ja)
WO (1) WO2003089439A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014515358A (ja) * 2011-05-26 2014-06-30 山東軒竹医薬科技有限公司 チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、その調製方法及びその使用
JP2014532063A (ja) * 2011-10-12 2014-12-04 テリジェン リミテッドＴｅｌｉｇｅｎｅ Ｌｔｄ キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体およびその使用方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1731511E (pt) 1999-06-21 2015-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
EP2280003B1 (en) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
DK2210607T3 (da) 2003-09-26 2011-12-12 Exelixis Inc N-[3-fluor-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorphenyl)cyclopropan-1,1-dicarboxamid til behandling af kræft
NZ550796A (en) * 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
KR100832594B1 (ko) 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
JP5688877B2 (ja) 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
SI2068880T1 (sl) 2006-09-18 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Postopek za zdravljenje raka, ki vsebuje mutacije EGFR
WO2010083414A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
EP2448409A4 (en) 2009-07-02 2013-04-10 Newgen Therapeutics Inc PHOSPHOROUS CHINAZOLIN COMPOUNDS AND METHOD OF USE THEREOF
LT2451445T (lt) 2009-07-06 2019-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bibw2992, jo druskų ir kietų farmacinių kompozicijų, apimančių šį aktyvųjį ingredientą, džiovinimo būdas
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CN102020639A (zh) * 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
SG11202102981SA (en) 2018-09-25 2021-04-29 Black Diamond Therapeutics Inc Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038983A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
WO1999009016A1 (en) * 1997-08-01 1999-02-25 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
WO2000018740A1 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
WO2000051991A1 (en) * 1999-02-27 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-AMINO-QUINAZOLINE AND QUINOLINE DERIVATIVES HAVING AN INHIBITORY EFFECT ON SIGNAL TRANsSDUCTION MEDIATED BY TYROSINE KINASES
WO2000078735A1 (de) * 1999-06-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2001077104A1 (de) * 2000-04-08 2001-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2002018376A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2002018370A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19908567A1 (de) * 1999-02-27 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10017539A1 (de) * 2000-04-08 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbingungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038983A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
WO1999009016A1 (en) * 1997-08-01 1999-02-25 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
WO2000018740A1 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
WO2000051991A1 (en) * 1999-02-27 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-AMINO-QUINAZOLINE AND QUINOLINE DERIVATIVES HAVING AN INHIBITORY EFFECT ON SIGNAL TRANsSDUCTION MEDIATED BY TYROSINE KINASES
WO2000078735A1 (de) * 1999-06-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2001077104A1 (de) * 2000-04-08 2001-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2002018376A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2002018370A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014515358A (ja) * 2011-05-26 2014-06-30 山東軒竹医薬科技有限公司 チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、その調製方法及びその使用
US9586939B2 (en) 2011-05-26 2017-03-07 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Quinazoline derivative as tyrosine-kinase inhibitor, preparation method therefor and application thereof
US9956222B2 (en) 2011-05-26 2018-05-01 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Quinazoline derivative as tyrosine-kinase inhibitor, preparation method therefor and application thereof
JP2014532063A (ja) * 2011-10-12 2014-12-04 テリジェン リミテッドＴｅｌｉｇｅｎｅ Ｌｔｄ キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体およびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1499619A1 (de) 2005-01-26
JP4527406B2 (ja) 2010-08-18
DE10217689A1 (de) 2003-11-13
UY27767A1 (es) 2003-11-28
PE20040171A1 (es) 2004-06-02
TW200408643A (en) 2004-06-01
CA2484395A1 (en) 2003-10-30
WO2003089439A1 (de) 2003-10-30
CA2484395C (en) 2011-11-22
AU2003226806A1 (en) 2003-11-03
AR039571A1 (es) 2005-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7863281B2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
JP4527406B2 (ja) 二環式ヘテロ環化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法
JP4776882B2 (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
JP3827641B2 (ja) キナゾリン誘導体、その医薬組成物、使用及び製法
JP4468305B2 (ja) 二環式複素環、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの製造方法
US20070185081A1 (en) Bicyclic heterocylces, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20060264450A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20110136806A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
JP5377332B2 (ja) 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
JP2004507533A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びその生成方法
JP2004507537A (ja) キナゾリン化合物、この化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその調製方法
JP2007507445A (ja) キノリン及びキナゾリン誘導体、これを含む薬物、その使用及びその調製方法
JP2007507445A6 (ja) キノリン及びキナゾリン誘導体、これを含む薬物、その使用及びその調製方法
JP2009529511A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用方法及び製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060414

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091019

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100118

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100125

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100419

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100517

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100603

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130611

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees