JP2007523177A - キナゾリン誘導体およびキナゾリン誘導体の治療への使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、キナゾリン化合物、ならびにキナゾリン化合物を投与することによる癌を含む過剰増殖性障害(hyperproliferative disorder)の処置のための組成物、およびそれらの治療方法に関する。
キナゾリン化合物が合成され、抗癌活性を含む治療活性について分析された。本発明のキナゾリン化合物が、腫瘍(乳房腫瘍、脳腫瘍、腎腫瘍など)を含む過剰増殖性障害の処置のために有用であると実証される。
(定義)
用語「キナゾリン」「キナゾリン化合物」および「キナゾリン誘導体」は、本願において、下記に定義されるような式Iの化合物を意味するために、相互交換可能に使用される。本願において使用される科学用語および技術用語は全て、他に規定のない限り、当技術分野で一般に使用される意味を有する。本願において使用されるとき、次の語または語句は、規定される意味を有する。
本発明の方法において有用な化合物は、式Iを有するキナゾリンを含む:
(R1)nが6−NHCH2R3、H、6−ニトロ、6−ブロモ、6−ヨード、7−フルオロ、5−メチル、6,7−ジメトキシ、6,7−ジエトキシ、イミダゾール[4,5−g]−および3−メチルイミダゾール[4,5−g]−から選択され;そしてR3は、−CH(CH3)2およびArからなる群から選択され、ここでArは、
(a)4−置換フェニルであって、ここでこの4−置換基は、−CH(CH3)2、−OCH2Ph、−OCH2CH2CH3、および−Phから選択される、4−置換フェニル;
(b)3−置換フェニルであって、ここでこの3−置換基は、メトキシ、4−クロロフェノキシ、ベンジルオキシ、4−メトキシフェノキシ、4−メチルフェノキシ、3−トリフルオロメチルフェノキシ、およびメチルから選択される、3−置換フェニル;
(c)2−置換フェニルであって、ここでこの2−置換基は、メチル、ニトロ、およびベンジルオキシから選択される、2−置換フェニル;
(d)二置換フェニルであって、2,4−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2,5−ジメチルフェニル、および4,4−エチレンジオキシから選択される、二置換フェニル;
(e)ピリジン−3−イル;ならびに、
(f)必要に応じて2位がメトキシで置換されている、ナフチレン−1−イル;
から選択され、ここで、
(i)(R1)nが6−NHCH2R3のとき、R2は3−ブロモフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル(fluorphenyl)から選択され、そして、
(ii)(R1)nがH、6−ニトロ、6−ブロモ、6−ヨード、7−フルオロ、または5−メチルのとき、R2は、
(a)シクロヘキシル;
(b)置換フェニルであって、2,4,6−トリメチルフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、および2−クロロフェニルから選択される、置換フェニル;
(c)CH2Arであって、ここでArは、ナフチレン−1−イル、2−トリフルオロメチルフェニル、および3−トリフルオロメチルフェニルから選択される、CH2Ar;
(d)(CH2)2Arであって、ここでArは、フェニル、3−フルオロフェニル、および4−フルオロフェニルから選択される、(CH2)2Ar;
(e)α−メチルベンジル;ならびに、
(f)4−フェニルブチル;
から選択され、
(iii)(R1)nが6,7−ジメトキシ、または6,7−ジエトキシであるとき、R2は、
(a)(CH2)mArであって、ここでmは1、2または4であり、m=1のとき、Arは2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロ−6−フルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、および3,5−ジメトキシフェニルから選択され;m=2のとき、Arはフェニル、および3−フルオロフェニルから選択され、m=4のとき、Arはフェニルである、(CH2)mAr;ならびに、
(b)α−メチルベンジル;
から選択され、そして、
(iv)(R1)nがイミダゾール[4,5−g]−、および3−メチルイミダゾール[4,5−g]−のとき、R2は、
(a)イソプロピル;
(b)2,4,6,−トリメチルフェニル;または、フェニルであって、必要に応じて2位がメチル基で置換されている、フェニル、または4位がメトキシ、エチル、イソプロピル、2,4,6−トリメチルおよびn−ブチルから選択される置換基で置換されている、フェニル;
(c)CH2Arであって、ここでArは3−フルオロフェニル、および2,5−ジフルオロフェニルから選択される、CH2Ar;
(d)(CH2)mArであって、ここでmは2または4であり、m=2のとき、Arはフェニル、3−フルオロフェニル、4−メチルフェニルから選択され、m=4のとき、Arはフェニルである、(CH2)mAr;ならびに、
(e)α−メチルベンジル
から選択される。
(i)R3が2−メチルフェニルである、式IIbの化合物;
(ii)R2が4−フェニルブチルである、式IIIaの化合物;
(iii)R2が2−フェニルエチルである、式IIIdの化合物;
(iv)R2が2−クロロフェニルメチル、および2−クロロ−6−フルオロフェニルメチルから選択される、式IVbの化合物;または、
(v)R2がイソプロピルである、式Vaの化合物
の使用が挙げられる。
(a)R2が(CH2)2Phまたはベンジルのとき、(R1)nがH、6−ニトロ、6−ブロモ、または6−ヨードではない化合物;
(b)(R1)nがHのとき、R2が(CH2)4Ph、α−メチルベンジル、または2−クロロフェニルではない化合物;
(c)(R1)nがBrのとき、R2がα−メチルベンジルではない化合物;
(d)(R1)nが6,7−ジメトキシ、かつR2が(CH2)mArであるとき、
(i)mが1で、Arが2−クロロフェニルまたは3−トリフルオロメチルフェニルの化合物;および
(ii)mが2で、Arがフェニルではない化合物;ならびに、
(e)(R1)nが6,7−ジメトキシであって、R2がα−メチルベンジルではない化合物
を含まない。
本発明の化合物は、本明細書中で定義されるとおりの治療有効量の本発明の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を用いて、調製される薬学的組成物として有用である。
典型的な実施例において、キナゾリン化合物は、処置が望まれる細胞(例えば、ヒト癌細胞)を標的にする。上記化合物は、特異的に所望の細胞と結合する標的部分への結合体化によって、所望の細胞を標的にし、それにより、結合体分子の投与が導かれる。有用な標的部分は、特異的に細胞抗原と結合するリガンド、または、例えば、B細胞抗原、CD19(例えば、B43)などに対する抗体と結合する、細胞表面のリガンドである。
全ての化学物質は、Aldrich Chemical Company(Milwaukee,Wis.)から購入し、直接合成に使用した。アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、および塩化メチレンといった無水溶媒は、窒素下の密閉ボトル(sure seal bottle)としてAldrichから入手して、カニューレ挿入により反応容器に移した。
融点は補正されていない。1H NMRスペクトルを、DMSO−d6、CDCl3、アセトニトリル−d3、またはアセトン−d6中で、Bruker 300MHz分光計を使用して記録した。化学シフトを、0ppmの内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で報告する。結合定数(J)をHzで提示し、省略形s、d、t、qおよびmは、それぞれ、一重線、二重線、三重線、四重線および多重線を指す。TLCを、プレコートされたシリカゲルプレート(Silica Gel KGF;Whitman Inc)上で実施する。シリカゲル(200〜400メッシュ、Whitman Inc.)を、全てのカラムクロマトグラフィーによる分離に使用した。全ての化学物質は、試薬の等級であり、Aldrich Chemical Company(Milwaukee,Wis.)、またはSigma Chemical Company(St.Louis,Mo.)から購入した。
N4−フェニル,N6−二置換キナゾリン誘導体を、スキーム1で考察するとおり合成して特徴づける。構造および物理的データを、以下に示す:
15gの5−ニトロアントラニロニトリル(化合物1、92mmol)を、200mlのクロロホルム中の25mlのN,N−ジメチルホルムアミドに加え、この反応混合物を、170℃で5時間、還流下で加熱した。この反応混合物を、室温で30分間、そして4℃で1時間冷却した後、固体残渣を、ジエチルエーテルを用いて洗浄することにより、19.23g(収率、96%)の化合物2を得た。
50mlの酢酸中の10gの化合物2(45.82mmol)と8.7gの3−ブロモアニリン(50.5mmol)との溶液を、120℃で8時間、還流下で加熱した。この反応混合物を冷却後、固体残渣を、ジエチルエーテルを用いて洗浄することにより、11.8g(収率、75%)の化合物3bを得た。
100mlのエチルアルコール中の10gの化合物3bと、6−ニトロ−4−(3−ブロモフェニルアニリン)キナゾリン(28mmol)、30mlの酢酸、7.8gのFe(144mmol)との溶液を、120℃で8時間、還流下で加熱した。反応混合物を冷却後、固体残渣を、水およびエチルアルコールを用いて洗浄した。この粗固体を、SiO2カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;230〜400メッシュ)によって精製することにより、5.5g(収率、60%)の化合物4bを得た。
化合物4aと、1.2当量の2,5−ジメトキシベンズアルデヒド、1.2当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、ジクロロメタン中で混合し、この混合物を、室温で8時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗固体をSiO2カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;230〜400メッシュ)によって精製することにより、化合物5bを得た。
上記化合物5bの調製のような、化合物4aと3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアルデヒドとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーがにより、化合物RX−1071を得た。
上記化合物5bの調製のような、化合物4aと3−(4−クロロフェノキシ)ベンズアルデヒドとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1089を得た。
上記化合物5bの調製のような、化合物4aと3−(4−メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒドとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1098を得た。
上記化合物5bの調製のような、化合物4aと3−(メチルフェノキシ)ベンズアルデヒドとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1099を得た。
上記化合物5bの調製のような、化合物4bと3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアルデヒドとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1141を得た。
上記化合物5bの調製のような、化合物4bと4−ビスフェニル−カルボキシアルデヒドとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1144を得た。
上記化合物5bの調製のような、化合物4bと1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキシアルデヒドとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1145を得た。
上記化合物5bの調製のような、化合物4bと3−(4−クロロフェノキシ)ベンズアルデヒドとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1146を得た。
76.5g(64ml)のホルムアミド(1.7mol)中の18.2gの化合物6a(100mmol)の溶液を、120℃〜125℃で4時間、還流下で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、エチルアルコールから粗固体を再結晶化することにより、12.7gの化合物7a(収率、87%)を得た。
7.3gの化合物7a(50mmol)に、230mlの塩化チオニル(2mol)を、0℃で、攪拌しながら滴下した。混合物に、2〜3滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、3〜4時間、還流下で加熱した。塩化チオニルを、減圧下で除去し、生じた残渣を、炭酸ナトリウムを用いて洗浄した。生成物を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、SiO2カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;230〜400メッシュ)によって精製することにより、6.47gの化合物8a(収率、79%)を得た。
アセトニトリル中の30mgの化合物8a(0.18mmol)と1.2当量の2,4,6−トリメチルアニリンとの溶液を、8時間、還流下で加熱した。有機溶媒を、減圧下で除去し、粗固体を、SiO2カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;230〜400メッシュ)によって精製することにより、化合物RX−1122を得た。
上記化合物RX−1122の調製のような、化合物8aと3−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1137を得た。
上記化合物RX−1122の調製のような、化合物8bと3−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1195を得た。
上記化合物RX−1122の調製のような、化合物8cと1−ナフタレンメチルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1230を得た。
上記化合物RX−1122の調製のような、化合物8cと3−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1242を得た。
上記化合物RX−1122の調製のような、化合物8cと2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1260を得た。
上記化合物RX−1122の調製のような、化合物8cと4−クロロ−2−フルオロアニリンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1279を得た。
上記化合物RX−1122の調製のような、化合物8dと4−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1294を得た。
上記化合物RX−1122の調製のような、化合物8eと4−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1541を得た。
上記化合物RX−1122の調製のような、化合物8fと3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1656を得た。
上記化合物RX−1122の調製のような、化合物8fと3−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1668を得た。
上記化合物RX−1122の調製のような、化合物8fと1−ナフタレンメチルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1674を得た。
上記化合物RX−1122の調製のような、化合物8fと2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1682を得た。
上記化合物RX−1122の調製のような、化合物8fと4−クロロ−2−フルオロアニリンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1701を得た。
9.85gの化合物10(5mmol)と6.8gのホルムアミジン塩酸塩(85mmol)との溶液を、210℃で15分間、還流下で加熱した。80℃に冷却後、この溶液を、飽和水酸化ナトリウムを用いて塩基性化し、n−ヘキサンおよび水を用いて洗浄することにより、6.59gの化合物11(収率、64%)を得た。
2.06gの化合物11(10mmol)を、47mlの塩化チオニル(0.4mol)に、0℃で、攪拌しながら滴下した。混合物に、2〜3滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、3〜4時間、還流下で加熱した。塩化チオニルを減圧下で除去し、生じた残渣を炭酸ナトリウムを用いて洗浄した。生成物を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をSiO2カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;230〜400メッシュ)によって精製することにより、0.58gの化合物12(収率、26%)を得た。
アセトニトリル中の30mgの化合物12(0.13mmol)と1.2当量のα−メチルベンジルアミンとの溶液を、8時間、還流下で加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗固体をSiO2カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;230〜400メッシュ)によって精製することにより、化合物RX−1707を得た。
上記化合物RX−1707の調製のような、化合物12と3−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1728を得た。
90mlの無水テトラヒドロフラン中の30gの3,4−ジヒドロキシ安息香酸(0.19mol)に、225mlの4.0M 水酸化ナトリウムを、0℃で攪拌しながら加え、続いて32.7mlのヨウ化エチル(0.409mol)を、0℃で攪拌しながら滴下した。この混合物を、室温で5分間攪拌し、TLCが出発物質を検出しなくなるまで100℃で加熱した。冷却してn−ヘキサンで洗浄後、溶液を、1N−HClでpH2に酸性化し、酢酸エチルを用いて洗浄することにより、37gの化合物15(収率、90%)を得た。
100mlのジクロロメタン中の11.4mlの塩化スズ(IV)(0.097mol)と0.1mlの発煙硝酸(0.155mol)との混合物に、100mlのジクロロメタン中の17gの化合物15(0.08mol)を、−25℃で攪拌しながら、滴下した。5分後、200mlの水を加え、生成物をジクロロメタンおよび酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して濃縮することにより、化合物16(16.4g、85%)を得た。
メチルアルコール(30ml)中の化合物16(8g、0.033mol)の溶液を、5%のPd/Cを用いて水素化し、セライトに通して濾過した。溶媒を減圧下でエバポレートさせ、粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィ(シリカゲル;230〜400メッシュ)によって精製することにより、化合物17(5.0g、67%)を得た。
化合物17(5g、0.22mol)およびホルムアミジン塩酸塩(500mg、0.356mol)との溶液を、210℃で15分間、還流下で加熱した。80℃に冷却後、溶液を、0.33M 水酸化ナトリウム(5ml)を用いて塩基性化し、n−ヘキサンおよび水を用いて洗浄することにより、化合物18(4.2g、81%)を得た。
4.2gの化合物18(18mmol)に、52mlの塩化チオニル(0.72mol)を、0℃で攪拌しながら滴下した。塩化チオニルを減圧下で除去し、生じた残渣を炭酸ナトリウムを用いて洗浄した。生成物を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層をMgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をSiO2カラムクロマトグラフィ(シリカゲル;230〜400メッシュ)によって精製することにより、1.5gの化合物19(収率、33%)を得た。
アセトニトリル中の化合物19と1.2当量のα−メチルベンジルアミンとの溶液を、100℃で8時間、還流下で加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートさせ、粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィ(シリカゲル;230〜400メッシュ)によって精製することにより、化合物RX−1758を得た。
上記化合物RX−1758の調製のような、化合物19と3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1763を得た。
上記化合物RX−1758の調製のような、化合物19と3,5−ジメトキシベンジルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1777を得た。
上記化合物RX−1758の調製のような、化合物19と2−フルオロベンジルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1779を得た。
上記化合物RX−1758の調製のような、化合物19と2−クロロ−6−フルオロベンジルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1792を得た。
濃硫酸(50ml)と発煙硝酸(50ml)との冷却溶液に、化合物21(10g、62mmol)を0℃で攪拌しながら加え、この混合物を室温で攪拌し、続いて1時間還流下で加熱した後、冷却して氷水に注いだ。沈殿物を収集することにより、化合物22(8.47g、66%)を得た。
乾燥メチルアルコール(80ml)中の化合物22(5g、0.024mol)の溶液を、5%のPd/Cを用いて水素化し、セライトに通して濾過し、N,N−ジメチルホルムアミドを用いて洗浄した。溶媒を減圧下でエバポレートさせることにより、化合物23(3.4g、82%)を得た。
化合物23(4g、22.5mmol)とホルムアミド(1.8mg、38.3mmol)との溶液を、120℃〜125℃で2時間、還流下で加熱した。冷却後、エチルアルコールからこの生成物を再結晶化し、化合物24(3.6g、87%)を得た。
ピリジン(80ml)中の化合物24(1.7g、9.1mmol)と五硫化リン(4.04g、18.2mmol)との混合物を、16時間、還流下で加熱し、ピリジンを減圧下で除去した。残渣を、沸騰水を用いて処理し、黄色の沈殿物を濾過により収集し、0.1M NaOH溶液に溶解した。濾過による不溶物の除去後、溶液をNH4Clを用いて中和し、溶媒を減圧下でエバポレートさせることにより、化合物25(1.0g、59%)を得た。
MeOHの50%水溶液(50ml)中の化合物25(1g、4.93mmol)と1N NaOH(6.9ml)との溶液に、MeI(0.73g、5.1mmol)を0℃で滴下し、この混合物を、室温で0.5時間〜1時間、攪拌した。溶液を1N 塩酸を用いて中和し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、SiO2カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;230〜400メッシュ)によって精製することにより、化合物26(0.32g、39%)を得た。
イソプロピルアルコール(20ml)中の化合物26(30mg、0.14mmol)と、1.5当量の4−ブチルアニリン、および1.5当量の4−ブチルアニリン・HClとの混合物を、8時間、還流下で加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣を、SiO2カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;230〜400メッシュ)によって精製することにより、化合物RX−1805を得た。
上記化合物RX−1805の調製のような、化合物26と3−フルオロフェネチルアニリンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1813を得た。
上記化合物RX−1805の調製のような、化合物26と2,4,6−トリフルオロメチルアニリンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1818を得た。
上記化合物RX−1805の調製のような、化合物26と4−メチルフェネチルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1835を得た。
化合物28(50g、0.45mol)を、濃硫酸(180ml)と発煙硝酸(125ml)との冷却した溶液を、0℃で攪拌しながら滴下し、この混合物を室温で30分間攪拌して冷却し、氷水に注いだ。生じた沈殿物を収集して濾過し、酢酸エチルに溶解した。有機溶液を、飽和NaClを用いて洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下でエバポレートさせた。CH2Cl2/ヘキサンから固体残渣を再結晶化することにより、化合物29(63g、70%)を得た。
濃硫酸(280ml)中に溶解させた化合物29(29.5g、0.15mol)の冷却した溶液に、20分間、水(25ml)中に溶解させたCrO3(35.4g、2.4当量、0.35mol)を、一滴ずつ加えた。この混合物を、室温で4時間攪拌し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和NaHCO3を用いて洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することにより、化合物30(17.3g、50%)を得た。
エチルアルコール(100ml)中に溶解させた15gの化合物30(65mmol)に、30mlの40%メチルアミン水を加えた。沈殿した固体を濾過により収集し、エチルアルコールを用いて洗浄することにより、化合物31(15.7g、86%)を得た。
2滴のDMFを含むSOCl2(100ml)中の化合物31(15g、62mmol)の溶液を、2時間、還流下で加熱した。過剰なSOCl2を減圧下で除去することにより、化合物32(15.3g、95%)を得た。
CH2Cl2(100ml)中の15gの化合物32(57.7mmol)に、イソプロピルアルコール(1.5当量、86.6mmol)中の43mlの2M アンモニアを、0℃で加えた。この混合物を1時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。EtOH/CH2Cl2から固体残渣を再結晶化することにより、化合物33(13.9g、85%)を得た。
ギ酸(25ml)を含むエチルアルコール(100ml)中の化合物33(13g、54mmol)の懸濁液を、30psiで、5%のPd/C(470mg)を用いて水素化し、セライトに通して濾過した。溶媒をエバポレートさせることにより、化合物34(9.7g、95%を得た。
HCOOH(100ml)中の化合物34(9g、50mmol)の溶液を、2時間、還流下で加熱した。過剰なHCOOHを減圧下で除去し、残渣を1N−HCl中に溶解させ、セライトに通して濾過し、濃アンモニアを用いて塩基性化した。生じた固体を濾過して収集することにより、化合物35(5g、50%)を得た。
乾燥ピリジン(40ml)中の化合物35(2.5g、12.5mmol)と2当量の五硫化リン(5.55g、25mmol)との混合物を、16時間、還流下で加熱し、ピリジンを減圧下で除去した。残渣を沸騰水を用いて処理し、生じた黄色沈殿物を、濾過により収集し、0.1M KOH溶液中に溶解した。濾過による不溶物の除去後、溶液を飽和NH4Clを用いて中和し、溶媒を減圧下でエバポレートさせることにより、化合物36(1.1g、41%)を得た。
MeOHの50%水溶液(20ml)中の化合物36(1g、4.6mmol)と1N KOH(1.4当量、6.44ml)との溶液に、MeI(0.7g、5.0mmol)を0℃で一滴ずつ加え、この混合物を、室温で0.5時間〜1時間攪拌した。溶液を1N HClを用いて中和し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、SiO2カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;230〜400メッシュ)によって精製することにより、化合物37(0.26g、25%)を得た。
イソプロピルアルコール(20ml)中の化合物37(20mg、0.087mmol)と、1.5当量の2−フルオロフェニルエチルアミン(17μl、0.131mmol)、1.5当量の2−フルオロフェニルエチルアミン塩酸塩(23mg、0.131mmol)との混合物を、8時間、還流下で加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣を、SiO2カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;230〜400メッシュ)によって精製することにより、化合物RX−1857(8.4mg、30%)を得た。
上記化合物RX−1857の調製のような、化合物37と2,5−ジフルオロベンジルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1873を得た。
上記化合物RX−1857の調製のような、化合物37と3−フルオロベンジルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1881を得た。
上記化合物RX−1857の調製のような、化合物37と3−フルオロフェネチルアミンとの反応、および続くSiO2を用いたクロマトグラフィーにより、化合物RX−1894を得た。
(癌細胞株の増殖)
キナゾリン化合物の効果を判定するために本研究で使用した癌細胞を、以下の供給源から入手した:American Type Culture Collection(ATCC)(Manassas、VA)のヒトOVCAR−3(卵巣)、MCF−7(乳房、ホルモン依存性)、Hs 578T(乳房)、MDA−MB−231(乳房)、HeLa(頚部)、PC3(前立腺)、HepG2(肝臓)、A549(肺)、Caki−1(腎臓)、HT−29(結腸)、HCT116(結腸)およびPANC−1(膵臓);理研(日本)のU251(脳);DSMZ(ドイツ)のMKN−45(胃);米国国立癌研究所(Bethesda,MD)のUMRC2(腎臓)およびLox IMVI(メラノーマ)。Hs 578T、MDA−MB−231、HCT116、UMRC2、Caki−1およびPANC−1を除く全ての細胞株を、10%のウシ胎仔血清(「FBS」)、1mMのピルビン酸ナトリウム塩、10mMのHEPES、および100U/mlのペニシリンと100μg/mlのストレプトマイシン(「P/S」)とを補充したRPMI1640培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)中で増殖させた。Hs 578T、MDA−MB−231、HCT116、UMRC2、Caki−1およびPANC−1の細胞は、10%のFBS、P/S、10mMのHEPES、および2mMのL−グルタミンを補充した、ダルベッコ変法イーグル培地(「DMEM」,Invitrogen)中で維持した。全ての細胞は、加湿した5%のCO2下、37℃でインキュベートした。
様々なヒト腫瘍細胞に対する、置換キナゾリン誘導体化合物の増殖阻害を評価した。化合物に存在する、特定の置換基の相対的重要度も研究した。上記のとおり調製した、置換キナゾリン誘導体化合物を、対照としてDMSOを用いて試験した。
生存%=生細胞数[試験]/生細胞数[対照]×100
を使用して計算した。
動物モデルにおける腫瘍の増殖阻害を観測するために、ヌードマウスのエキソビボ異種移植研究を、RX−0183を利用して実施した。適するヒト癌細胞株は、癌細胞の増殖阻害に対して既に試験したものであり、特に好ましいものは、結腸癌腫HCT116であった。ヌードマウスにおけるRX−0183の抗腫瘍の効能は、皮下に注射した腫瘍異種移植に対して評価し、RX−0183の処理後、腫瘍体積を測定した。
腫瘍体積(mm3)=(幅)×(長さ)×(高さ)×π/6
を使用して計算した。
Claims (17)
- 過剰増殖性障害を処置するための方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式:
(R1)nが6−NHCH2R3、H、6−ニトロ、6−ブロモ、6−ヨード、7−フルオロ、5−メチル、6,7−ジメトキシ、6,7−ジエトキシ、イミダゾール[4,5−g]−および3−メチルイミダゾール[4,5−g]−から選択され;そしてR3は、−CH(CH3)2、およびArからなる群から選択され、ここでArは、
(a)4−置換フェニルであって、ここで該4−置換基は、−CH(CH3)2、−OCH2Ph、−OCH2CH2CH3、および−Phから選択される、4−置換フェニル;
(b)3−置換フェニルであって、ここで該3−置換基は、メトキシ、4−クロロフェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシ、4−メトキシフェノキシ、4−メチルフェノキシ、3−トリフルオロメチルフェノキシ、およびメチルから選択される、3−置換フェニル;
(c)2−置換フェニルであって、ここで該2−置換基は、メチル、ニトロ、およびベンジルオキシから選択される、2−置換フェニル;
(d)二置換フェニルであって、2,4−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2,5−ジメチルフェニル、および4,4−エチレンジオキシから選択される、二置換フェニル;
(e)ピリジン−3−イル;ならびに、
(f)必要に応じて2位がメトキシで置換されている、ナフチレン−1−イル;
から選択され、
(i)(R1)nが6−NHCH2R3のとき、R2は3−ブロモフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニルから選択され、そして
(ii)(R1)nがH、6−ニトロ、6−ブロモ、6−ヨード、7−フルオロ、または5−メチルのとき、R2は、
(a)シクロヘキシル;
(b)置換フェニルであって、2,4,6−トリメチルフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、および2−クロロフェニルから選択される、置換フェニル;
(c)CH2Arであって、ここでArは、ナフチレン−1−イル、2−トリフルオロメチルフェニル、および3−トリフルオロメチルフェニルから選択される、CH2Ar;
(d)(CH2)2Arであって、ここでArは、フェニル、3−フルオロフェニル、および4−フルオロフェニルから選択される、(CH2)2Ar;
(e)α−メチルベンジル;ならびに、
(f)4−フェニルブチル;
から選択され、
(iii)(R1)nが6,7−ジメトキシ、または6,7−ジエトキシであるとき、R2は、
(a)(CH2)mArであって、ここでmは1、2または4であり、m=1のとき、Arは2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロ−6−フルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、および3,5−ジメトキシフェニルから選択され;m=2のとき、Arはフェニル、および3−フルオロフェニルから選択され、m=4のとき、Arはフェニルである、(CH2)mAr;ならびに、
(b)α−メチルベンジル;
から選択され、
(iv)(R1)nがイミダゾール[4,5−g]−、および3−メチルイミダゾール[4,5−g]−のとき、R2は、
(a)イソプロピル;
(b)フェニルであって、2位がメチル基で、必要に応じて置換されている、フェニル、または4位がメトキシ、エチル、イソプロピルおよびn−ブチルから選択される置換基で置換されている、フェニル;
(c)2,4,6,−トリメチルフェニル;
(d)CH2Arであって、ここでArは3−フルオロフェニル、および2,5−ジフルオロフェニルから選択される、CH2Ar;
(e)(CH2)mArであって、ここでmは2または4であり、m=2のとき、Arはフェニル、3−フルオロフェニル、4−メチルフェニルから選択され、m=4のとき、Arはフェニルである、(CH2)mAr;ならびに、
(f)α−メチルベンジル;
から選択される、過剰増殖性障害を処置するための方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記化合物が、
(A)R2が3−クロロ−4−フルオロフェニルであり、(R1)nが6−NHCH2R3であって、ここでR3は、4−イソプロピルフェニル、および2,4−ジメトキシフェニルから選択される化合物;
(B)R2が3−ブロモフェニルであって、(R1)nが6−NHCH2R3であって、ここでR3は2−メチルフェニルである化合物;
(C)(R1)nが6−ブロモまたは6−ヨードであって、R2が2−(3−フルオロフェニル)エチル、4−フェニルブチル、2−フェニルエチル、ナフチレン−1−イルメチル、2−トリフルオロメチルフェニルメチル、および2−フルオロ−4−クロロフェニルから選択される化合物;
(D)(R1)nが6−ニトロであって、R2が2,4,6−トリメチルフェニルである化合物;
(E)(R1)nがHであって、R2が2−(3−フルオロフェニル)エチル、α−メチルベンジル、および4−フェニルブチルから選択される化合物;
(F)(R1)nが5−メチルであって、R2が2−(4−フルオロフェニル)エチルである化合物;
(G)(R1)nが6−ヨードであって、R2が3−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシル、および2−クロロフェニルから選択される化合物;
(H)(R1)nが6,7−ジエトキシであって、R2が2−クロロフェニルメチル、および2−クロロ−6−フルオロフェニルメチルから選択される化合物;
(I)(R1)nがイミダゾール[4,5−g]であって、R2がイソプロピル、4−フェニルブチル、または4位が、水素、ブチル、イソプロピル、エチル、およびメトキシから選択される置換基で、必要に応じて置換されているフェニルである化合物;ならびに、
(J)(R1)nが3−メチルイミダゾール[4,5−g]であって、R2が2−(3−フルオロフェニル)メチル、2−(2−フルオロフェニル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、および4−エチルフェニルである化合物;
の群から選択される、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記化合物が、
(A)R2が3−クロロ−4−フルオロフェニル、または3−ブロモフェニルであって、(R1)nが6−NHCH2R3であって、ここでR3は4−イソプロピルフェニル、2−メチルフェニル、および2,4−ジメトキシフェニルから選択される化合物と;
(B)(R1)nがH、6−ニトロ、6−ブロモ、6−ヨード、7−フルオロ、または5−メチルであって、R2が2−(3−フルオロフェニル)エチル、4−フェニルブチル、2−フェニルエチル、ナフチレン−1−イルメチル、2−トリフルオロメチルフェニルメチル、2−(4−フルオロフェニル)エチル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシル、2−クロロフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、α−メチルベンジル、および4−フェニルブチルから選択される化合物;
(C)(R1)nが6,7−ジメトキシ、または6,7−ジエトキシであって、R2が2−クロロフェニルメチル、および2−クロロ−6−フルオロフェニルメチルから選択される化合物;ならびに、
(D)(R1)nがイミダゾール[4,5−g]、または3−メチルイミダゾール[4,5−g]であって、R2がイソプロピル、4−フェニルブチル、3−フルオロフェニルメチル、2−(2−フルオロフェニル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、または4位が、水素、ブチル、イソプロピル、エチル、およびメトキシから選択される置換基で、必要に応じて置換されているフェニルから選択される化合物
の群から選択される、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記化合物が、
(A)R2が3−クロロ−4−フルオロフェニルであり、(R1)nが6−NHCH2R3であって、ここでR3が、2−メチルフェニルである化合物;
(B)(R1)nがHであって、R2が4−フェニルブチルである化合物;
(C)(R1)nが6−ヨードであって、R2が2−フェニルエチルである化合物;
(D)(R1)nが6,7−ジエトキシであって、R2が2−クロロフェニルメチル、および2−クロロ−6−フルオロフェニルメチルから選択される化合物;ならびに、
(E)(R1)nがイミダゾール[4,5−g]であって、R2がイソプロピルである化合物
の群から選択される、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記過剰増殖性障害が腫瘍を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記組成物が、さらに薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記腫瘍が、卵巣腫瘍、卵巣のホルモン依存性腫瘍、乳房腫瘍、頸部腫瘍、前立腺腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、結腸腫瘍、膵臓腫瘍、脳腫瘍、胃腫瘍、および黒色腫から選択される、方法。
- 式:
(R1)nは6−NHCH2R3、H、6−ニトロ、6−ブロモ、6−ヨード、7−フルオロ、5−メチル、6,7−ジメトキシ、6,7−ジエトキシ、イミダゾール[4,5−g]−、および3−メチルイミダゾール[4,5−g]−から選択され;R3は基−CH(CH3)2、およびArから選択され、ここでArは、
(a)4−置換フェニルであって、ここで該4−置換基は、−CH(CH3)2、−OCH2Ph、−OCH2CH2CH3、および−Phから選択される、4−置換フェニル;
(b)3−置換フェニルであって、ここで該3−置換基は、メトキシ、4−クロロフェノキシ、ベンジルオキシ、4−メトキシフェノキシ、4−メチルフェノキシ、3−トリフルオロメチルフェノキシ、およびメチルから選択される、3−置換フェニル;
(c)2−置換フェニルであって、ここで該2−置換基は、メチル、ニトロ、およびベンジルオキシから選択される、2−置換フェニル;
(d)二置換フェニルであって、2,4−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2,5−ジメチルフェニル、および4,4−エチレンジオキシから選択される、二置換フェニル;
(e)ピリジン−3−イル;ならびに、
(f)2位がメトキシで、必要に応じて置換されている、ナフチレン−1−イル;
から選択され、ここで、
(i)(R1)nが6−NHCH2R3のとき、R2は3−ブロモフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニルから選択され;
(ii)(R1)nがH、6−ニトロ、6−ブロモ、6−ヨード、7−フルオロ、または5−メチルであるとき、R2は、
(a)シクロヘキシル;
(b)置換フェニルであって、2,4,6−トリメチルフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、および2−クロロフェニルから選択される、置換フェニル;
(c)CH2Arであって、ここでArはナフチレン−1−イル;2−トリフルオロメチルフェニル、および3−トリフルオロメチルフェニルから選択される、CH2Ar;
(d)(CH2)2Arであって、ここでArはフェニル、3−フルオロフェニル、および4−フルオロフェニルから選択される、(CH2)2Ar;
(e)α−メチルベンジル;ならびに、
(f)4−フェニルブチル;
から選択され、
(iii)(R1)nが6,7−ジメトキシ、または6,7−ジエトキシのとき、R2は、
(a)(CH2)mArであって、ここでmは1、2または4であり、m=1のとき、Arは2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロ−6−フルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、および3,5−ジメトキシフェニルから選択され;m=2のとき、Arはフェニル、および3−フルオロフェニルから選択され、m=4のとき、Arはフェニルである、(CH2)mAr;
(b)α−メチルベンジル;
から選択され、
(iv)(R1)nがイミダゾール[4,5−g]−、および3−メチルイミダゾール[4,5−g]であるとき、R2は、
(a)イソプロピル;
(b)フェニルであって、必要に応じて2位がメチル基で置換されている、フェニルか、または4位がメトキシ、エチル、イソプロピル、2,4,6,−トリメチル、およびn−ブチルから選択される置換基で置換されている、フェニル;
(c)CH2Arであって、ここでArは3−フルオロフェニル、および2,5−ジフルオロフェニルから選択される、CH2Ar;
(d)(CH2)mArであって、ここでmは2または4であり、m=2のとき、Arはフェニル、3−フルオロフェニル、4−メチルフェニルから選択され、m=4のとき、Arはフェニルである、(CH2)mAr;ならびに、
(e)α−メチルベンジル;
から選択されるが、ただし、
(a)R2が(CH2)2Ph、またはベンジルであれば、(R1)nはHでも、6−ニトロでも、6−ブロモでも、6−ヨードでもなく;
(b)(R1)nがHであれば、R2は(CH2)4Phでも、α−メチルベンジルでも、2−クロロフェニルでもなく;
(c)(R1)nがBrであれば、R2はα−メチルベンジルではなく;
(d)(R1)nが6,7−ジメトキシであって、R2が(CH2)mArである場合、
(i)m=1であれば、Arは2−クロロフェニルでも、3−トリフルオロメチルフェニルでもなく;
(ii)m=2であれば、Arはフェニルではなく;そして
(e)(R1)nが6,7−ジメトキシであれば、R2はα−メチルベンジルではない、化合物。 - 請求項9に記載の化合物であって、
(A)3−クロロ−4−フルオロフェニルであるR2、ならびにR3が4−イソプロピルフェニル、および2,4−ジメトキシフェニルから選択される6−NHCH2R3である(R1)nを有する化合物;
(B)3−ブロモフェニルであるR2、およびR3が2−メチルフェニルの6−NHCH2R3である(R1)nを有する化合物;
(C)6−ブロモまたは6−ヨードである(R1)n、ならびに2−(3−フルオロフェニル)エチル、4−フェニルブチル、ナフチレン−1−イルメチル、2−トリフルオロメチルフェニルメチル、および2−フルオロ−4−クロロフェニルから選択されるR2を有する化合物;
(D)6−ニトロである(R1)n、および2,4,6−トリメチルフェニルであるR2を有する化合物;
(E)Hである(R1)n、および2−(3−フルオロフェニル)エチルであるR2を有する化合物;
(F)5−メチルである(R1)n、および2−(4−フルオロフェニル)エチルであるR2を有する化合物;
(G)6−ヨードである(R1)n、ならびに3−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシル、および2−クロロフェニルから選択されるR2を有する化合物;
(H)6,7−ジエトキシである(R1)n、ならびに2−クロロフェニルメチル、および2−クロロ−6−フルオロフェニルメチルから選択されるR2を有する化合物;
(I)イミダゾール[4,5−g]である(R1)n、ならびにイソプロピル、4−フェニルブチル、または必要に応じて4位がブチル、イソプロピル、エチル、およびメトキシから選択される置換基で置換されているフェニルから選択されるR2を有する化合物;そして、
(J)3−メチルイミダゾール[4,5−g]である(R1)n、ならびに2−(3−フルオロフェニル)メチル、2−(2−フルオロフェニル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、および4−エチルフェニルから選択されるR2を有する化合物;
の群から選択される、化合物。 - 請求項9に記載の化合物であって、
(A)3−クロロ−4−フルオロフェニルまたは3−ブロモフェニルであるR2、ならびにR3が4−イソプロピルフェニル、2−メチルフェニル、および2,4−ジメトキシフェニルから選択される6−NHCH2R3である(R1)nを有する化合物;
(B)H、6−ニトロ、6−ブロモ、6−ヨード、7−フルオロまたは5−メチルである(R1)n、ならびに2−(3−フルオロフェニル)エチル、4−フェニルブチル、ナフチレン−1−イルメチル、2−トリフルオロメチルフェニルメチル、2−(4−フルオロフェニル)エチル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシル、2−クロロフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、および4−フェニルブチルから選択されるR2を有する化合物;
(C)6,7−ジメトキシまたは6,7−ジエトキシである(R1)n、ならびに2−クロロフェニルメチル、および2−クロロ−6−フルオロフェニルメチルから選択されるR2を有する化合物;
(D)イミダゾール[4,5−g]または3−メチルイミダゾール[4,5−g]である(R1)n、ならびにイソプロピル、4−フェニルブチル、3−フルオロフェニルメチル、2−(2−フルオロフェニル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、または必要に応じて4位が水素、ブチル、イソプロピル、エチル、およびメトキシから選択される置換基で置換されているフェニルから選択されるR2を有する化合物;
の群から選択される、化合物。 - 請求項9に記載の化合物であって、
(A)3−クロロ−4−フルオロフェニルであるR2、およびR3が2−メチルフェニルである6−NHCH2R3である(R1)nを有する化合物;
(B)6,7−ジエトキシである(R1)n、ならびに2−クロロフェニルメチルおよび2−クロロ−6−フルオロフェニルメチルから選択されるR2を有する化合物;そして、
(C)イミダゾール[4,5−g]である(R1)n、およびイソプロピルであるR2を有する化合物
の群から選択される化合物。 - 薬学的組成物であって、治療有効量の請求項9に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
- 請求項9に記載の化合物であって、卵巣腫瘍、乳房腫瘍、頚部腫瘍、前立腺腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、結腸腫瘍、膵臓腫瘍、脳腫瘍、胃腫瘍、および黒色腫から選択される腫瘍の、少なくとも1つの細胞株に対して、10μM以下のIC50を有する、化合物。
- 請求項14に記載の化合物であって、前記細胞株が、卵巣腫瘍についてはヒトOVCAR−3;乳房腫瘍についてはMCF−7、Hs578TおよびMDA−MB−231;頚部腫瘍についてはHeLa;前立腺腫瘍についてはPC3;肝臓腫瘍についてはHepG2;肺腫瘍についてはA549;腎臓腫瘍についてはCaki−1またはUMRC2;結腸腫瘍についてはHT−29およびHCT116;膵臓腫瘍についてはPANC−1;脳腫瘍についてはU251;胃腫瘍についてはMKN−45;黒色腫についてはLox IMVIから選択される、化合物。
- 請求項14に記載の化合物であって、1.0μM以下のIC50を有する、化合物。
- 請求項14に記載の化合物であって、0.5μM以下のIC50を有する、化合物。
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