KR100942865B1 - 퀴나졸린 유도체 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 대표되는 퀴나졸린 유도체와 이의 약리적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 과다증식성 장애의 치료를 위한 상기 화합물의 사용 방법이 또한 기술되어 있다.
퀴나졸린 유도체, 과다증식성 장애, 암, 종양

Description

퀴나졸린 유도체 및 이의 치료적 용도 {QUINAZOLINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 퀴나졸린 화합물, 조성물 및 퀴나졸린 화합물을 투여하여 암을 비롯한 과다증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
퀴나졸린 화합물은 광대한 범위의 생리적 효과 및 활성을 갖는 다양한 군이다. 4-아미노퀴나졸린의 유도체는 살균성 및 살진드기성 활성을 갖는 것으로 나타났다 (문헌 [미국 특허 제3,541,094호]). 이차 [4-(아릴아미노)] 치환기를 갖는 퀴나졸린은 위의 (H+/K+)-ATPase를 억제하기 위한 구조-활성 관계를 나타낸다 (문헌 [Ife et al., J. Med. Chem., 38: 2763-2773 (1995)]). 퀴나졸린 유도체인 찬그롤린 (Changrolin) 및 관련 화합물은 항부정맥 효과를 가질 수 있다 (문헌 [Sun et al., Yao Xue Xue Bao, 16: 564-570 (1981)]). 특정 퀴나졸린 유도체는 NF-κB 활성화의 억제제인 것으로 밝혀졌고, 래트에서 카라지닌-유도 발 부종에 항염증성 효과를 가질 수 있다 (문헌 [Tobe et al., Bioorg. Med. Chem., 11: 383-391 (2003)]).
일부 퀴나졸린은 인간 상피 성장 인자 수용체 제2형 (HER2)의 활성을 특징으로 하는 세포 성장 및 분화의 치료에 제안되었다. 예를 들어, 문헌 [Myers et. al., 미국 특허 제5,721,237호]을 참조한다. 일부 퀴나졸린 유도체는 특이 수용체 티로신 키나제-발현 암, 특히 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 티로신 키나제를 발현하는 것의 치료에 제안되었다. 예를 들어, 문헌 [Barker, 미국 특허 제5,457,105호]을 참조한다. 일부 퀴나졸린 화합물이 뇌 종양 세포의 성장을 억제하는 반면, 동일한 효능의 티로신 키나제 억제 활성을 갖는 다른 것은 뇌 종양 세포의 성장을 억제하지 못한다 (문헌 [Narla et. al., Clin. Cancer Res., 4: 1405-1414 (1998); Narla et. al., Clin. Cancer Res., 4: 2463-2471 (1998)]). 따라서, EGF 수용체를 발현하는 여러 종양은 퀴나졸린 화합물에 의해 사멸되지 않는 반면, EGF 수용체를 발현하지 않는 일부 종양은 사멸된다. 퀴나졸린 화합물의 세포독성 활성은 화합물의 티로신 키나제 억제 활성, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제를 억제하는 화합물의 활성에 기여할 수 없다. 퀴나졸린 유도체의 항암 활성을 결정하는 화학적 구조-활성 관계는 확립되어 있지 않다.
암과 같은 장애를 치료하기 위한 치료 분자로서 신규 퀴나졸린 화합물이 요구된다. 특정 장애의 치료를 위해 공지 및 신규 퀴나졸린 화합물을 사용하는 방법이 요구된다.
도 1은 HCT116 인간 결장 암종 세포를 피하 주입한 누드 마우스에서 RX-0183에 의한 종양 성장 억제를 보여주는 그래프이다.
<발명의 요약>
항암 활성을 비롯한 치료 활성을 위해 퀴나졸린 화합물을 합성하고 분석하였 다. 본 발명의 퀴나졸린 화합물은 종양, 예컨대 유방 종양, 뇌 종양, 및 신장 종양을 비롯한 과다 증식성 장애의 치료에 유용한 것으로 기술되어 있다.
정의
용어 "퀴나졸린", "퀴나졸린 화합물", 및 "퀴나졸린 유도체"는 본 명세서에서 하기에 정의한 화학식 I의 화합물을 의미하는 것과 호환가능한 것으로 사용된다. 본 출원에 사용되는 과학적이고 기술적인 모든 용어는 달리 명시하지 않는 한 당업계에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 하기의 단어 또는 어구는 구체적인 의미를 갖는다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 알킬, 알카노일 등은 직쇄 및 분지된 기 모두를 기술하나, 개별의 라디칼, 예컨대 "프로필"에 대한 언급은 직쇄 라디칼 만을 포함하고, 분지쇄 이성질체, 예컨대 "이소프로필"은 구체적으로 언급된다. (C1-C4)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, 및 sec-부틸을 포함하고; (C1-C4)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, 및 sec-부톡시를 포함하고; (C1-C4)알카노일은 아세틸, 프로파노일 및 부타노일을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 담체"는 본 발명의 화합물과 합해질 경우, 상기 화합물이 생물학적 활성, 예컨대 비만 세포 및 대식세포의 항균 활성을 강화시키는 활성을 보유하도록 하는 임의의 물질을 의미한다. 예는 임의의 표준 제약상 담체, 예컨대 포스페이트 완충 식염수, 물, 에멀젼, 예컨대 오일/물 에멀젼, 및 다양한 유형의 습윤제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 담체를 포함하는 조성물은 널리 공지된 통상의 방법에 의해 제형화된다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Chapter 43, 14th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa.] 참조).
용어 "접합"은 둘 이상의 분자 사이의 합성물로서 형성된 화합물을 의미한다. 보다 구체적으로, 본 발명에서 퀴나졸린 유도체는, 예를 들어 상기 제제를 관심 세포로 효율적이고 특이적으로 전달하기 위한 접합 화합물을 형성하는 세포-특이 표적화 잔기에 결합, 예를 들어 공유적으로 결합한다.
어구 "표적화 잔기"는 목적하는 활성을 위해 본 발명의 화합물을 특이 부위로 전달하도록 작용하는 분자를 의미한다. 표적화 잔기는, 예를 들어 특이 세포 표면 상에 분자를 특이적으로 결합시키는 분자를 포함한다. 본 발명에 유용한 상기 표적화 잔기는 항-세포 표면 항원 항체를 포함한다. 인터루킨 및 인자, 예컨대 과립구/대식세포 자극 인자 (GMCSF)를 비롯한 시토킨은 또한 이들의 수용체를 높은 수준으로 발현하는 특이 세포에 결합하는 것으로 공지된 특이 표적화 잔기이다.
용어 "전구약물 잔기"는, 예를 들어 상기 약물의 세포 내 진입 또는 상기 화합물의 투여를 용이하게 함으로써 본 발명의 화합물의 사용을 용이하게 하는 치환기이다. 전구약물 잔기는, 예를 들어 생체내 절단 효소에 의해 상기 화합물로부터 절단될 수 있다. 전구약물 잔기의 예는 포스페이트기, 펩티드 연결기 및 당을 포함하며, 이들 잔기는 생체 내에서 가수분해될 수 있다.
"치료하는"은 상기 상태의 우려가 있거나 이를 앓는 대상에서, 병리 상태를 특징으로 하는 하나 이상의 징후를 억제, 감소, 완화, 개선 또는 차단하는 것을 의미한다.
"과다증식성 장애"는 세포의 이상 증식을 특징으로 하고, 일반적으로 피부 장애, 예컨대 건선 및 모든 기관계의 양성 및 악성 종양을 포함한다. 과다증식성 장애의 후반 부류는, 예를 들어 유방 암종 (소엽 및 관 암종 포함) 및 다른 고형 종양, 암종, 육종, 및 암, 예컨대 폐 암종, 예를 들어 소세포 암종, 대세포 암종, 편평 암종, 및 샘 암종, 폐의 중피종, 결장직장 샘 암종, 위 암종, 전립샘 암종, 난소암종, 예컨대 장액 낭샘암종 및 점액 낭샘 암종, 난소 생식 세포 종양, 고환 암종, 및 생식 세포 종양, 췌장 샘암종, 담샘 암종, 헵타세포성 암종, 방광 암종, 예컨대 이행 세포 암종, 샘암종, 및 편평 암종, 신장 세포 샘암종, 자궁내막 암종, 예컨대 샘암 및 혼합 뮐러 종양 (암육종), 경관내막 암종, 경관외막 암종, 및 질 암종, 예컨대 샘암종 및 편평 암종, 피부 종양, 예컨대 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 흑색종, 및 피부 부속기 종양, 식도 암종, 비강인두 및 구인두의 암종, 예컨대 편평 암종 및 샘암종, 침샘 암종, 뇌 및 중추신경계 종양, 예컨대 아교 종양, 신경성, 및 수막 기원 종양, 말초 신경 종양, 연 조직 육종 및 뼈 및 연골 육종을 포함한다.
본 발명은 퀴나졸린 화합물 및 대상 (예를 들어, 인간 환자 또는 다른 동물 대상)에서 과다증식성 장애, 질환 또는 상태의 치료에서 이들의 용도를 포함한다. 본 발명에 따른 방법은 대상에게 유효량의 본 발명에 따른 퀴나졸린 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 치료는, 예를 들어 과다증식성 상태의 징후를 억제, 개선 및(또는) 억제할 수 있고(있거나) 세포 증식 또는 성장, 예를 들어 종양, 예컨대 악성 신생물을 예방하거나 억제할 수 있다. 본 발명의 치료 전략은 종양 부하를 적어도 측정가능한 정도로 감소시키고, 과다증식성 상태를 앓는 환자의 생존을 증진시키는 것이다. 질환 중에서, 본 발명의 제제에 의해 치료 가능한 질환, 장애 및 상태는 신생물, 및 보다 구체적으로 다양한 기원의 종양 (폐, 결장, 위, 평활근, 식도, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암 등)이다.
본 발명에 따른 방법에서 유용한 화합물
본 발명의 방법에 유용한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린을 포함한다.
Figure 112006067152900-pct00001
상기 식에서,
(R1)n은 6-NHCH2R3, H, 6-니트로, 6-브로모, 6-요오도, 7-플루오로, 5-메틸, 6,7-디메톡시, 6,7-디에톡시, 이미다졸[4,5-g]- 및 3-메틸이미다졸[4,5-g]-로부터 선택되고; R3은 -CH(CH3)2 및 Ar으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Ar은
(a) 4-치환된 페닐 (여기서, 4-치환기는 -CH(CH3)2, -OCH2Ph, -OCH2CH2CH3 및 -Ph로부터 선택됨);
(b) 3-치환된 페닐 (여기서, 3-치환기는 메톡시, 4-클로로페녹시, 벤질옥시, 4-메톡시페녹시, 4-메틸페녹시, 3-트리플루오로메틸페녹시 및 메틸로부터 선택됨);
(c) 2-치환된 페닐 (여기서, 2-치환기는 메틸, 니트로 및 벤질옥시로부터 선택됨);
(d) 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,5-디메틸페닐 및 4,4-에틸렌디옥시로부터 선택된, 이치환된 페닐;
(e) 피리딘-3-일; 및
(f) 2-위치에서 메톡시로 임의로 치환된 나프틸렌-1-일
로부터 선택되고, 여기서
(i) (R1)n이 6-NHCH2R3인 경우, R2는 3-브로모페닐, 3-클로로-4-플루오르페닐로부터 선택되고,
(ii) (R1)n이 H, 6-니트로, 6-브로모, 6-요오도, 7-플루오로 또는 5-메틸인 경우, R2는
(a) 시클로헥실;
(b) 2,4,6-트리메틸페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 및 2-클로로페닐로부터 선택된, 치환된 페닐;
(c) CH2Ar (여기서, Ar은 나프틸렌-1-일, 2-트리플루오로메틸페닐 및 3-트리 플루오로메틸페닐로부터 선택됨);
(d) (CH2)2Ar (여기서, Ar은 페닐, 3-플루오로페닐 및 4-플루오로페닐로부터 선택됨);
(e) α-메틸벤질; 및
(f) 4-페닐부틸
로부터 선택되고,
(iii) (R1)n이 6,7-디메톡시 또는 6,7-디에톡시인 경우, R2는
(a) (CH2)mAr (여기서, m은 1, 2 또는 4이고, m이 1인 경우, Ar은 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택되고; m이 2인 경우, Ar은 페닐 및 3-플루오로페닐로부터 선택되고; m이 4인 경우, Ar은 페닐임); 및
(b) α-메틸벤질
로부터 선택되고;
(iv) (R1)n이 이미다졸[4,5-g]- 및 3-메틸이미다졸[4,5-g]-인 경우, R2는
(a) 이소프로필;
(b) 2,4,6-트리메틸 페닐; 또는 2-위치에서 메틸기로, 또는 4-위치에서 메톡시, 에틸, 이소프로필, 2,4,6-트리메틸 및 n-부틸로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐;
(c) CH2Ar, (여기서, Ar은 3-플루오로페닐 및 2,5-디플루오로페닐로부터 선택됨);
(d) (CH2)mAr, (여기서, m은 2 또는 4이고, m이 2인 경우, Ar은 페닐, 3-플루오로페닐, 4-메틸페닐로부터 선택되고, m이 4인 경우, Ar은 페닐임); 및
(e) α-메틸벤질
로부터 선택된다.
보다 구체적으로, 화합물은 화학식 II일 수 있다.
Figure 112006067152900-pct00002
상기 식에서, X는 F이고 Y는 Cl이거나, 또는 X는 H이고 Y는 Br이다. 즉, 화합물은 화학식 IIa 또는 IIb이다.
Figure 112006067152900-pct00003
Figure 112006067152900-pct00004
상기 식에서, R3은 이소프로필이거나, 또는 (a) 4-치환된 페닐 (여기서, 4-치환기는 -CH(CH3)2, -OCH2Ph, -OCH2CH2CH3 및 -Ph로부터 선택됨); (b) 3-치환된 페닐 (여기서, 3-치환기는 메톡시, 4-클로로페녹시, 벤질옥시, 4-메톡시페녹시, 4-메틸페녹시, 3-트리플루오로메틸페녹시 및 메틸로부터 선택됨); (c) 2-치환된 페닐 (여기서, 2-치환기는 메틸, 니트로 및 벤질옥시로부터 선택됨); (d) 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,5-디메틸페닐 및 4,4-에틸렌디옥시로부터 선택된, 이치환된 페닐; (e) 피리딘-3-일; 및 (f) 2-위치에서 메톡시로 임의로 치환된 나프틸렌-1-일로부터 선택된다.
별법으로, 상기 화합물은 화학식 III일 수 있다.
Figure 112006067152900-pct00005
상기 식에서, R은 H, 6-니트로, 6-브로모, 6-요오도, 7-플루오로, 및 5-메틸로부터 선택된다. 즉, 화학식 IIIa 내지 IIIf 중 하나인 화합물이다.
Figure 112006067152900-pct00006
상기 식에서, R2는 (a) 시클로헥실; (b) 2,4,6-트리메틸페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 및 2-클로로페닐로부터 선택된, 치환된 페닐; (c) CH2Ar (여기서, Ar은 나프틸렌-1-일; 2-트리플루오로메틸페닐, 및 3-트리플루오로메틸페닐로부터 선택됨); (d) (CH2)2Ar (여기서, Ar은 페닐, 3-플루오로페닐 및 4-플루오로페닐로부터 선택됨); (e) α-메틸벤질; 및 (f) 4-페닐부틸로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 IV일 수 있다.
Figure 112006067152900-pct00007
상기 식에서, R은 메틸 또는 에틸이다. 즉, 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물이다.
Figure 112006067152900-pct00008
Figure 112006067152900-pct00009
상기 식에서, R2는 (a) (CH2)mAr (여기서, m은 1, 2 또는 4이고, m이 1인 경우, Ar은 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택되고; m이 2인 경우, Ar은 페닐 및 3-플루오로페닐로부터 선택되고, m이 4인 경우, Ar은 페닐임); 및 (b) α-메틸벤질로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 화학식 V이다.
Figure 112006067152900-pct00010
상기 식에서, R6은 H이고, R4는 R5와 함께 이중 결합을 형성하거나, 또는 R4는 CH3이고, R5는 R6과 함께 이중 결합을 형성한다. 이는 화학식 Va 또는 Vb인 화합물이다.
Figure 112006067152900-pct00011
Figure 112006067152900-pct00012
상기 식에서, R2는 (a) 이소프로필; (b) 2-위치에서 메틸기로, 또는 4-위치에서 메톡시, 에틸, 이소프로필 및 n-부틸로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐; (c) 2,4,6-트리메틸 페닐; (d) CH2Ar (여기서, Ar은 3-플루오로페닐 및 2,5-디플루오로페닐로부터 선택됨); (e) (CH2)mAr (여기서, m은 2 또는 4이고, m이 2인 경우, Ar은 페닐, 3-플루오로페닐, 4-메틸페닐로부터 선택되고, m이 4인 경우, Ar은 페닐임); 및 (f) α-메틸벤질로부터 선택된다.
화학식 II의 구조를 갖는 일부 실시양태에서, R3은 4-이소프로필페닐, 2-메틸페닐 및 2,4-디메톡시페닐로부터 선택된다. 화학식 III의 구조를 갖는 일부 실시양태에서, R2는 2-(3-플루오로페닐)에틸, 2-페닐에틸, 나프틸렌-1-일메틸, 2-트리플루오로메틸페닐메틸, 2-(4-플루오로페닐)에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐메틸, 시클로헥실, 2-클로로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, α-메틸벤질 및 4-페닐부틸로부터 선택된다. 화학식 IV의 구조를 갖는 일부 실시양태에서, R2는 2-클로로페닐메틸 및 2-클로로-6-플루오로페닐메틸로부터 선택된다. 화학식 V의 구조를 갖는 일부 실시양태에서, R2는 이소프로필, 4-페닐부틸, 3-플루오로페닐메틸, 2-(2-플루오로페닐)에틸, 2-(3-플루오로페닐)에틸 또는 페닐 (4-위치에서 부틸, 이소프로필, 에틸 및 메톡시로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R3은 4-이소프로필페닐 및 2,4-디메톡시페닐로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 본 발 명에 따른 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R3은 2-메틸페닐이다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 IIIc 또는 IIId를 가지며, R2는 2-(3-플루오로페닐)에틸, 4-페닐부틸, 2-페닐에틸, 나프틸렌-1-일메틸, 2-트리플루오로메틸페닐메틸 및 2-플루오로-4-클로로페닐로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 IIIb를 가지며, R2는 2,4,6-트리메틸페닐이다. 다른 실시양태는 R2가 2-(3-플루오로페닐)에틸, α-메틸벤질, 및 4-페닐부틸로부터 선택된 화학식 IIIa를 갖는 본 발명에 따른 화합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 IIIc를 가지며, R2는 4-플루오로페닐이다. 일부 실시양태는 R2가 2-(4-플루오로페닐)에틸인 화학식 IIIe 또는 IIIf를 갖는다. 일부 실시양태는 R2가 3-트리플루오로메틸페닐메틸, 시클로헥실 및 2-클로로페닐로부터 선택된 화학식 IIId를 갖는다. 특정 실시양태는 R2가 2-클로로페닐메틸 및 2-클로로-6-플루오로페닐메틸로부터 선택된 화학식 IVb인 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태는 화학식 Va를 가지며, R2는 이소프로필, 4-페닐부틸 또는 페닐 (4-위치에서 부틸, 이소프로필, 에틸 및 메톡시로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다. 본 발명의 추가 실시양태는 R2가 2-(3-플루오로페닐)메틸, 2-(2-플루오로페닐)에틸, 2-(3-플루오로페닐)에틸 및 4-에틸페닐인 화학식 Vb의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 예시적인 실시양태는
(i) R3이 2-메틸페닐인 IIb;
(ii) R2가 4-페닐부틸인 IIIa;
(iii) R2가 2-페닐에틸인 IIId;
(iv) R2가 2-클로로페닐메틸 및 2-클로로-6-플루오로페닐메틸로부터 선택된 화학식 IVb; 또는
(v) R2가 이소프로필인 Va
의 화학식의 화합물의 사용을 포함한다.
주요 국면의 조성물에서, 본 발명은 이전에 공지되지 않은 본 발명에 따른 방법을 실행하는데 있어서 유용한 임의의 화합물을 포함한다. 특히, 본 발명은 구체적으로
(a) R2가 (CH2)2Ph 또는 벤질인 경우, (R1)n은 H, 6-니트로, 6-브로모 또는 6-요오도가 아니고;
(b) (R1)n이 H인 경우, R2는 (CH2)4Ph, α-메틸벤질 또는 2-클로로페닐이 아니고;
(c) (R1)n이 Br인 경우, R2는 α-메틸벤질이 아니고;
(d) (R1)n이 6,7-디메톡시이고 R2가 (CH2)mAr인 경우,
(i) m이 1인 경우, Ar은 2-클로로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐이 아니고;
(ii) m이 2인 경우, Ar은 페닐이 아니고;
(e) (R1)n이 6,7-디메톡시인 경우, R2는 α-메틸벤질이 아닌
화합물은 배제한다.
본 발명의 화합물은 종양을 비롯한 다양한 범위의 과다증식성 질환에 대해 매우 높은 활성을 보일 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 난소 종양, 유방 종양, 자궁경부 종양, 전립선 종양, 간 종양, 폐 종양, 신장 종양, 결장 종양, 췌장 종양, 뇌 종양, 위 종양 및 흑색종에 대해 활성을 가질 수 있다. 매우 활성적이라는 것은, 화합물이 특정 종양에 대한 하나 이상의 세포주에 대해 10 μM 이하, 5.0 μM 이하, 1.0 μM 이하 또는 0.5 μM 이하의 IC50 값을 가질 수 있음을 의미한다. 활성을 측정하기 위한 예시적인 세포주는 난소 종양에 대한 인간 OVCAR-3, 유방 종양에 대한 MCF-7 또는 Hs 578T 또는 MDA-MB-231, 자궁경부 종양에 대한 HeLa, 전립선 종양에 대한 PC3, 간 종양에 대한 HepG2, 폐 종양에 대한 A549, 신장 종양에 대한 Caki-1 또는 UMRC2, 결장 종양에 대한 HT-29, 췌장 종양에 대한 PANC-1, 뇌 종양에 대한 U251, 위 종양에 대한 MKN-45 및 흑색종에 대한 Lox IMVI를 포함한다.
제약 조성물 및 투여
본 발명의 화합물은 본원에 정의한 바와 같은, 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제조한 제약 조성물로서 유용하다.
본 발명의 퀴나졸린 화합물은 제약 조성물로서 제형화되고 치료를 필요로 하는 대상, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간 환자에게 선택된 투여 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구로 정맥 내, 근육 내, 국부 또는 피하 경로에 적합한 다양한 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 퀴나졸린 화합물은 전신으로, 예를 들어, 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구로, 또는 흡입 또는 통기에 의해 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 넣거나 정제 내로 압착시키거나 환자의 음식에 직접 포함될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 퀴나졸린 화합물은 하나 이상의 부형제와 합해지고 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁물, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 퀴나졸린 화합물은 미세 불활성 분말 담체와 합해지고 대상에 의해 흡입되거나 통기될 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 퀴나졸린 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 다양할 수 있고 편리하게 약 2 중량% 내지 약 60 중량%의 제시된 단위 투여 형태일 수 있다. 치료적으로 유용한 조성물 내 퀴나졸린 화합물의 양은 효과적인 투여 수준이 얻어지는 정도이다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 또한 하기 성분: 결합제, 예컨대 검 트래거 캔스, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 동록유를 함유하거나 또는 체리향미제를 첨가할 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 상기 형태의 물질에 추가로 액상 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅제로서 존재하거나, 그렇지 않을 경우 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약, 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프럭토스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리향 또는 오렌지향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 사용량이 제약상 허용되고 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 퀴나졸린 화합물은 지속-방출 제제 및 기구에 포함될 수 있다.
퀴나졸린 화합물은 또한 주입 또는 주사로 정맥 내 또는 복막 내에 투여될 수 있다. 퀴나졸린 화합물의 용액은 물 중에 제조될 수 있고, 임의로 비독성 계면활성제와 혼합될 수 있다. 분산제는 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 이의 혼합물 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 정규 상태 하에, 이들 제제는 방부제를 함유하여 미생물의 성장을 예방할 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 제약 투여 형태는 멸균 주사 또는 주입가능한 용액 또는 분산액의 임시 제제에 적합하고, 임의로 리포솜 내에 캡슐화된 퀴나졸린 화합 물을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 최후의 투여 형태는 멸균 상태이고, 유체이며 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 한다. 액상 담체 또는 비히클은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 적합한 이의 혼합물을 포함하는 용매 또는 액상 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성은, 예를 들어 리포솜을 형성하고, 분산액의 경우 필요 입자 크기를 유지시키거나 또는 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다. 미생물 작용은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 예방할 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들어 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 흡수를 지연시키는 작용제의 조성물 내에, 예를 들어 모노스테아르산알루미륨 및 젤라틴을 사용함으로써 주사용 조성물을 지속적으로 흡수시킬 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요량의 퀴나졸린 화합물을 앞서 열거한 다른 다양한 성분과 함께 적합한 용매 내에 포함시킨 후에 필터를 멸균시켜 제조한다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기술이며, 이는 활성 성분의 분말에 미리 멸균-여과시킨 용액 내에 존재하는 임의의 추가 목적 성분을 추가로 수득한다.
국소 투여를 위해, 퀴나졸린 화합물은 순수한 형태로 제공될 수 있다. 그러나, 일반적으로 이들을 고체 또는 액체일 수 있는, 피부에 용인되는 담체와 조합하여 조성물 또는 제형으로서 피부에 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 미분 담체, 예컨대 활석, 점토, 미결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등을 포함한다. 다른 고체 담체는 비독성 중합성 나노입자 또는 미립자를 포함한다. 유용한 액상 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물알코올/글리콜 혼합물을 포함하며, 퀴나졸린 화합물은 임의의 비독성 계면활성제의 도움으로 유효한 수준으로 용해되거나 분산될 수 있다. 보조제, 예컨대 방향제 및 추가 항균제를 첨가하여 제시된 용도를 위한 특성을 최적화시킬 수 있다. 생성된 액상 조성물을 흡수성 패드로부터 도포되거나, 밴드 및 다른 드레싱을 침투시키는데 사용되거나, 또는 펌프형 또는 에어로졸 스프레이어를 사용하여 영향을 받는 영역 상에 분무될 수 있다.
증점제, 예컨대 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방성 알코올, 개질된 셀룰로스 또는 개질된 미네랄 물질은 또한 액상 담체와 함께 사용하여 사용자의 피부에 직접 적용하기 위한 살포성 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
퀴나졸린 화합물을 피부에 전달하는데 사용할 수 있는 유용한 피부과 조성물의 예는 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어, 문헌 [Jacquet et al. (미국 특허 제4,608,392호), Geria (동 제4,992,478호), Smith et al. (동 제4,559,157호) 및 Wortzman (동 제4,820,508호)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 유용한 투여량은 이들의 시험관 내 활성, 및 동물 모델에서 생체 내 활성을 비교함으로써 측정할 수 있다. 마우스, 및 다른 동물에서의 유효 투여량을 인간에게 외삽시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어 문헌 [동 제4,938,949호]을 참조한다.
일반적으로, 액상 조성물, 예컨대 로션 내 퀴나졸린 화합물의 농도는 약 0.1-25 중량%, 또는 약 0.5-10 중량%일 것이다. 반-고형 또는 고형 조성물, 예컨대 겔 또는 분말에서의 농도는 약 0.1-5 중량, 또는 약 0.5-2.5 중량%일 수 있다.
치료에 사용하기 위한 퀴나졸린 화합물의 양은 선택된 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 상태의 성질, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 다양해 질 것이고 최후에 주치의 또는 임상의의 판단에 따를 것이다.
본 발명의 작용제의 유효 투여량 및 투여 경로는 통상적이다. 상기 작용제의 정확한 양 (유효 투여량)은, 예를 들어 대상의 종, 연령, 체중 및 일반적 또는 임상 상태, 치료되는 임의의 장애의 중증도 또는 기전, 사용되는 특정 제제 또는 비히클, 및 투여 방법 및 일정에 따라 대상마다 다양해질 것이다. 치료적으로 유효한 투여량은 당업계에 공지된 통상의 절차에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, eds., Macmillan Publishing Co., New York]을 참조한다. 예를 들어, 유효 투여량은 세포 배양 분석 또는 적합한 동물 모델 내에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 측정하는데 사용될 수 있다. 이어서, 상기 정보는 인간에서 유용한 투여량 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료 투여량은 또한 유사한 치료제의 투여량에서 유추하여 선택할 수 있다.
특정 투여 방식 및 투여 섭생은 상기 특정 상황 (예를 들어, 대상, 질환, 관 련된 질환 상태, 및 치료가 예방적인지의 여부)에 관한 평가를 담당한 수행 임상의가 선택할 것이다. 치료는 수일에서 수개월 또는 심지어 수년의 기간에 걸쳐 화합물(들)의 일일 또는 수일 투여를 필요로 할 수 있다.
그러나, 일반적으로 적합한 투여량은 약 0.5 내지 약 100 mg/kg, 예를 들어, 하루에 체중당 약 10 내지 약 75 mg/kg, 예컨대 하루에 수혜자 체중당 3 내지 약 50 mg/kg, 6 내지 90 mg/kg/day, 또는 15 내지 60 mg/kg/day의 범위일 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여량은 하루에 체중당 0.5, 5, 10, 25, 50, 100, 250 또는 500 mg/kg일 수 있다.
퀴나졸린 화합물은 편리하게 단위 투여 형태로 투여되는데; 예를 들어, 단위 투여 형태마다 5 내지 1000 mg, 10 내지 750 mg, 또는 50 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다.
퀴나졸린 화합물을 투여하여 피크 혈장 농도가 약 0.5 내지 약 75 μM, 약 1 내지 50 μM, 또는 약 2 내지 약 30 μM이 되게 할 수 있다. 대표적인 바람직한 혈장 농도는 적어도 또는 0.25, 0.5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100 또는 200 μM 이하를 포함한다. 이는, 예를 들어 퀴나졸린 화합물을 염수 내에 임의로 0.05 내지 5% 용액으로 정맥 내 주사하거나, 또는 약 1-100 mg의 퀴나졸린 화합물을 함유하는 볼루스로 경구로 투여하여 달성할 수 있다. 목적하는 혈중 농도는 지속적으로 주입하여 약 0.01-5.0 mg/kg/hr, 예를 들어 적어도 또는 0.005, 0.01, 0.1, 2.5, 5.0 또는 10.0 mg/kg/hr 이하를 유지할 수 있다. 별법으로, 상기 수준은 약 0.4-15 mg/kg, 예를 들어 적어도 또는 0.25, 0.5, 1.0, 5.0, 10.0, 15.0 또는 25.0 mg/kg 이하의 퀴나졸린 화합물을 간헐적으로 주입하여 얻어질 수 있다.
퀴나졸린 화합물은 편리하게는 하루에 적절한 간격, 예를 들어, 2회, 3회, 4회 이상의 서브투여량으로 투여되는 단일 투여량 또는 분리 투여량으로 존재할 수 있다. 서브-투여량 자체는 또한, 예를 들어 다수의 구별된 느슨한 간격의 투여, 예컨대 통기구로부터의 다중 흡입 또는 안구로의 다수 점적 사용으로 나뉠 수 있다.
퀴나졸린의 세포로의 표적화
대표적인 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 치료를 필요로 하는 세포, 예를 들어 인간 암세포로 표적화된다. 상기 화합물은 목적하는 세포에 특이적으로 결합하는 표적화 잔기에 접합하고, 이로써 접합된 분자의 투여를 지시함으로써 목적하는 세포를 표적화한다. 유용한 표적화 잔기는 세포 항원 또는 세포 표면 리간드, 예를 들어 B 세포 항원, CD 19 (예컨대, B43) 등에 대한 항체에 특이적으로 결합하는 리간드이다.
본 발명의 접합물을 형성하기 위하여, 표적화 잔기는 퀴나졸린 화합물 상의 부위에 공유적으로 결합한다. 흔히 폴리펩티드 분자인 표적화 잔기는 NH2, SH, CHO, COOH 등을 비롯한 반응 부위에서 본 발명의 화합물과 결합한다. 특이 연결제는 화합물을 연결시키는데 사용된다. 연결제는 표적화 잔기가 부착되는 반응 부위에 따라 선택된다.
본 발명의 화합물에 표적화 잔기를 부착시키기 위한 적절한 연결제 및 반응 부위를 선택하는 방법은 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Hermanson, et al., Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996], [Hermanson, et al., Immobilized Affinity Ligand Techniques, Academic Press, 1992] 및 [Pierce Catalog and Handbook, 1996, pp. T155-T201]에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 바람직한 실시양태의 일부를 예시하는데 도움이 되나 본 발명을 임의의 방식으로 제한하지는 않는 하기의 실시예를 참고로 하여 분명해질 수 있다.
실시예 1-6. 퀴나졸린 유도체의 합성
모든 화학물질은 위스콘신주 밀와우키 소재의 알드리치 케미칼 컴퍼니 (Aldrich Chemical Company)로부터 구입하였고, 합성에 직접 사용하였다. 무수 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 및 메틸렌 클로라이드는 질소하에 확실히 밀봉된 병으로서 알드리치로부터 입수하였고 캐뉼러를 통해 반응 용기로 전달하였다.
물리적 특징
용융점은 정확하지 않다. 1H NMR 스펙트럼은 DMSO-d6, CDCl3, 아세토니트릴-d3 또는 아세톤-d6 중에서 브루커 (Bruker) 300 MHz 분광계를 사용하여 기록하였다. 화학적 이동은 내부 기준으로서 0 ppm에서 테트라메틸실란 (TMS)으로 백만당 부 (ppm)로 기록하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠로 나타내었고, 약어 s, d, t, q, 및 m은 각각 단일항, 이중항, 삼중항, 사중항 및 다중항을 나타낸다. TLC는 예비코팅된 실리카 겔 플레이트 (실리카 겔 KGF; 휘트만 인코포레이션 (Whitman Inc.)) 상에서 수행하였다. 실리카 겔 (200-400 메쉬, 휘트만 인코포레이션)은 모든 컬럼 크로마토그래피 분리에 사용하였다. 모든 화학물질에 시약 등급을 정하였고 알드리치 케미칼 컴퍼니 (위스콘신주, 밀와우키 소재) 또는 시그마 케미칼 컴퍼니 (Sigma Chemical Company) (미저리주, 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다.
실시예 1. N 4 - 페닐 , N 6 - 이치환된 퀴나졸린 화합물
N4-페닐, N6-이치환된 퀴나졸린 유도체를 합성하고 반응식 1에 나타낸 바와 같이 특성화하였다. 구조 및 물리적 데이터를 하기에 나타내었다.
Figure 112006067152900-pct00013
Figure 112006067152900-pct00014
Figure 112006067152900-pct00015
N'-(2- 시아노 -4-니트로- 페닐 )-N,N-디메틸- 포름아미딘 (화합물 2)의 제조
5-니트로안트라닐로니트릴 (화합물 1, 92 mmol) 15 g을 클로로포름 200 ml 중 N,N-디메틸포름아미드 25 ml에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 170℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 및 4℃에서 1시간 동안 냉각시킨 후에, 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 화합물 2 19.23 g (수율, 96%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00016
화합물 3b의 제조
아세트산 50 ml 중 화합물 2 (45.82 mmol) 10 g 및 3-브로모아닐린 (50.5 mmol) 8.7 g의 용액을 환류하에 120℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 화합물 3b 11.8 g (수율, 75%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00017
화합물 4b의 제조
에틸 알코올 100 ml 중 화합물 3b 10 g, 6-니트로-4-(3-브로모페닐아닐린)퀴나졸린 (28 mmol), 아세트산 30 ml 및 Fe (144 mmol) 7.8 g의 용액을 환류하에 120℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 고체 잔류물을 물 및 에틸 알코올로 세척하였다. 조 고형물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 230-400 메쉬)로 정제하여 화합물 4b 5.5 g (수율, 60%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00018
화합물 5b ( RX -1010)의 제조
화합물 4a, 2,5-디메톡시벤즈알데히드 1.2 당량 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 1.2 당량을 디클로로메탄 중에서 혼합하고, 상기 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 고형물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 230-400 메쉬)로 정제하여 화합물 5b를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00019
화합물 RX -1025의 제조
화합물 4b를 상기와 같이 3,5-디메톡시벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1025를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00020
화합물 RX -1057의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 1-나프트알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1057을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00021
화합물 RX -1058의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 4-이소프로필벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1058을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00022
화합물 RX -1059의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 2,4-디메톡시벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1059를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00023
화합물 RX -1066의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 4-프로폭시벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1066을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00024
화합물 RX -1070의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 2-벤질옥시벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1070을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00025
화합물 RX -1071의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1071을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00026
화합물 RX -1074의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 m-톨루알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1074를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00027
화합물 RX -1078의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 2-메톡시-1-나프트알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1078을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00028
화합물 RX -1082의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 3,5-디메톡시벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1082를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00029
화합물 RX -1083의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 이소부티르알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1083을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00030
화합물 RX -1086의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 3-메톡시벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1086을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00031
화합물 RX -1089의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 3-(4-클로로페녹시)벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1089를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00032
화합물 RX -1090의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 3-피리딘카르복스알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1090을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00033
화합물 RX -1092의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 2,6-디메톡시벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1092를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00034
화합물 RX -1093의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 4-벤질옥시벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1093을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00035
화합물 RX -1096의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 3-벤질옥시벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1096을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00036
화합물 RX -1098의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 3-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1098을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00037
화합물 RX -1099의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 3-(메틸페녹시)벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1099를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00038
화합물 RX -1100의 제조
화합물 4a를 상기와 같이 2,5-디메틸벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1100을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00039
화합물 RX -1140의 제조
화합물 4b를 상기와 같이 2-벤질옥시벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1140을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00040
화합물 RX -1141의 제조
화합물 4b를 상기와 같이 3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1141을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00041
화합물 RX -1142의 제조
화합물 4b를 상기와 같이 o-톨루알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1142를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00042
화합물 RX -1143의 제조
화합물 4b를 상기와 같이 3-메틸벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1143을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00043
화합물 RX -1144의 제조
화합물 4b를 상기와 같이 4-비스페닐-카르복스알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1144를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00044
화합물 RX -1145의 제조
화합물 4b를 상기와 같이 1,4-벤조디옥산-6-카르복스알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1145를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00045
화합물 RX -1146의 제조
화합물 4b를 상기와 같이 3-(4-클로로페녹시)벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1146을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00046
화합물 RX -1147의 제조
화합물 4b를 상기와 같이 2-니트로벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 5b를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1147을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00047
실시예 2. 4-치환된 아미노 퀴나졸린 화합물
Figure 112006067152900-pct00048
Figure 112006067152900-pct00049
Figure 112006067152900-pct00050
Figure 112006067152900-pct00051
Figure 112006067152900-pct00052
Figure 112006067152900-pct00053
Figure 112006067152900-pct00054
화합물 7a의 제조
포름아미드 (1.7 mol) 76.5 g (64 ml) 중 화합물 6a (100 mmol) 18.2 g의 용액을 환류하에 120~125℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 고형물을 에틸 알코올로 재결정화하여 화합물 7a 12.7 g을 수득하였다 (수율, 87%).
Figure 112006067152900-pct00055
화합물 8a의 제조
티오닐 클로라이드 (2 mol) 230 ml를 0℃에서 교반하면서 화합물 7a (50 mmol) 7.3 g에 적가하였다. 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 2-3 방울을 적가하고 환류하에 3-4시간 동안 가열하였다. 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 탄산나트륨으로 세척하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 230-400 메쉬)로 정제하여 화합물 8a 6.47 g (수율, 79%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00056
화합물 RX -1122의 제조
아세토니트릴 중 화합물 8a (0.18 mmol) 30 mg 및 2,4,6-트리메틸 아닐린 1.2 당량의 용액을 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 조 고형물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 230-400 메쉬)로 정제하여 화합물 RX-1122를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00057
화합물 RX -1123의 제조
화합물 8a를 상기와 같이 α-메틸벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1123을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00058
화합물 RX -1137의 제조
화합물 8a를 상기와 같이 3-플루오로페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1137을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00059
화합물 RX -1160의 제조
화합물 8b를 상기와 같이 α-메틸벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1160을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00060
화합물 RX -1169의 제조
화합물 8b를 상기와 같이 페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1169를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00061
화합물 RX -0183의 제조
화합물 8b를 상기와 같이 4-페닐부틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-0183을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00062
화합물 RX -1195의 제조
화합물 8b를 상기와 같이 3-플루오로페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1195를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00063
화합물 RX -1230의 제조
화합물 8c를 상기와 같이 1-나프틸렌메틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1230을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00064
화합물 RX -1236의 제조
화합물 8c를 상기와 같이 α-메틸벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1236을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00065
화합물 RX -1242의 제조
화합물 8c를 상기와 같이 3-플루오로페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1242를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00066
화합물 RX -1243의 제조
화합물 8c를 상기와 같이 페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1243을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00067
화합물 RX -1251의 제조
화합물 8c를 상기와 같이 4-페닐부틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1251을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00068
화합물 RX -1260의 제조
화합물 8c를 상기와 같이 2-(트리플루오로메틸)벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1260을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00069
화합물 RX -1277의 제조
화합물 8c를 상기와 같이 4-플루오로아닐린과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1277을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00070
화합물 RX -1279의 제조
화합물 8c를 상기와 같이 4-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1279를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00071
화합물 RX -1294의 제조
화합물 8d를 상기와 같이 4-플루오로페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1294를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00072
화합물 RX -1297의 제조
화합물 8d를 상기와 같이 페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1297을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00073
화합물 RX -1541의 제조
화합물 8e를 상기와 같이 4-플루오로페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1541을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00074
화합물 RX -1567의 제조
화합물 8e를 상기와 같이 α-메틸벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1567을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00075
화합물 RX -1573의 제조
화합물 8e를 상기와 같이 4-페닐부틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1573을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00076
화합물 RX -1656의 제조
화합물 8f를 상기와 같이 3-(트리플루오로메틸)벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1656을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00077
화합물 RX -1659의 제조
화합물 8f를 상기와 같이 시클로헥실아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1659를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00078
화합물 RX -1664의 제조
화합물 8f를 상기와 같이 2-클로로아닐린과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1664를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00079
화합물 RX -1668의 제조
화합물 8f를 상기와 같이 3-플루오로페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1668을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00080
화합물 RX -1670의 제조
화합물 8f를 상기와 같이 4-페닐부틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1670을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00081
화합물 RX -1674의 제조
화합물 8f를 상기와 같이 1-나프틸렌메틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1674를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00082
화합물 RX -1675의 제조
화합물 8f를 상기와 같이 페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1675를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00083
화합물 RX -1679의 제조
화합물 8f를 상기와 같이 α-메틸벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1679를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00084
화합물 RX -1682의 제조
화합물 8f를 상기와 같이 2-(트리플루오로메틸)벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1682를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00085
화합물 RX -1701의 제조
화합물 8f를 상기와 같이 4-클로로-2-플루오로아닐린과 반응시켜 화합물 RX-1122를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1701을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00086
실시예 3. 6,7- 디메톡시 -4-치환된 아미노 퀴나졸린 화합물
Figure 112006067152900-pct00087
Figure 112006067152900-pct00088
화합물 11의 제조
화합물 10 (5 mmol) 9.85 g 및 포름아미딘 히드로클로라이드 (85 mmol) 6.8 g의 용액을 환류하에 210℃에서 15분 동안 가열하였다. 80℃로 냉각시킨 후에, 상기 용액을 포화된 수산화나트륨으로 염기화시키고 n-헥산 및 물로 세척하여 화합물 11 6.59 g (수율, 64%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00089
화합물 12의 제조
화합물 11 (10 mmol) 2.06 g을 티오닐 클로라이드 (0.4 mol) 47 ml에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 2-3 방울을 적가하고 환류하에 3-4시간 동안 가열하였다. 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하고 생성된 잔류물을 탄산나트륨으로 세척하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 ; 230-400 메쉬)로 정제하여 화합물 12 0.58 g (수율, 26%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00090
화합물 RX -1707의 제조
아세토니트릴 중 화합물 12 (0.13 mmol) 30 mg 및 α-메틸 벤질아민 1.2 당량의 용액을 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 조 고형물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 230-400 메쉬)로 정제하여 화합물 RX-1707을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00091
화합물 RX -1715의 제조
화합물 12를 상기와 같이 4-페닐부틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1707을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1715를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00092
화합물 RX -1728의 제조
화합물 12를 상기와 같이 3-플루오로페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1707을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1728을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00093
실시예 4. 6,7- 디에톡시 -4-치환된 아미노 퀴나졸린 화합물
Figure 112006067152900-pct00094
Figure 112006067152900-pct00095
화합물 15의 제조
무수 테트라히드로푸란 90 ml 중 3,4-디히드록시벤조산 (0.19 mol) 30 g을 0℃에서 교반하면서 4.0 M 수산화나트륨 225 ml에 첨가한 다음, 0℃에서 교반하면서 에틸 요오다이드 (0.409 mol) 32.7 ml를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고 TLC로 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 100℃에서 가열하였다. 냉각시키고 n-헥산으로 세척한 후에, 상기 용액을 1N-HCl로 pH 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 세척하여 화합물 15 37 g (수율, 90%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00096
화합물 16의 제조
디클로로메탄 100 ml 중 주석(IV) 클로라이드 (0.097 mol) 11.4 ml 및 훈연 질산 (0.155 mol) 0.1 ml의 혼합물에 디클로로메탄 100 ml 중 화합물 15 (0.08 mol) 17 g을 -25℃에서 교반하면서 적가하였다. 5분 후에, 물 200 ml를 첨가하고 생성물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 16 (16.4 g, 85%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00097
화합물 17의 제조
메틸 알코올 (30 ml) 중 화합물 16 (8 g, 0.033 mol)의 용액을 5% Pd/C 상에서 수소화하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 조 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 230-400 메쉬)로 정제하여 화합물 17 (5.0 g, 67%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00098
화합물 18의 제조
화합물 17 (5 g, 0.22 mol) 및 포름아미딘 히드로클로라이드 (500 mg, 0.356 mol)의 용액을 210℃에서 15분 동안 환류하에 가열하였다. 80℃로 냉각시킨 후에, 상기 용액을 0.33 M 수산화나트륨 (5 ml)으로 염기화하고 n-헥산 및 물로 세척하여 화합물 18 (4.2 g, 81%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00099
화합물 19의 제조
화합물 18 (18 mmol) 4.2 g에 티오닐 클로라이드 (0.72 mol) 52 ml를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하고 생성된 잔류물을 탄산나트륨으로 세척하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 230-400 메쉬)로 정제하여 화합물 19 1.5 g (수율, 33%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00100
화합물 RX -1758의 제조
아세토니트릴 중 화합물 19 및 α-메틸벤질아민 1.2 당량의 용액을 환류하에 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 조 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 230-400 메쉬)로 정제하여 화합물 RX-1758을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00101
화합물 RX -1763의 제조
화합물 19를 상기와 같이 3-(트리플루오로메틸)벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1758을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1763을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00102
화합물 RX -1766의 제조
화합물 19를 상기와 같이 페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1758을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1766을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00103
화합물 RX -1767의 제조
화합물 19를 상기와 같이 4-페닐부틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1758을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1767을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00104
화합물 RX -1777의 제조
화합물 19를 상기와 같이 3,5-디메톡시벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1758을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1777을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00105
화합물 RX -1779의 제조
화합물 19를 상기와 같이 2-플루오로벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1758을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1779를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00106
화합물 RX -1792의 제조
화합물 19를 상기와 같이 2-클로로-6-플루오로벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1758을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1792를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00107
화합물 RX -1798의 제조
화합물 19를 상기와 같이 2-클로로벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1758을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1798을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00108
화합물 RX -1799의 제조
화합물 19를 상기와 같이 4-클로로벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1758을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1799를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00109
실시예 5. 3H- 이미다조[4,5-g]퀴나졸린 화합물
Figure 112006067152900-pct00110
Figure 112006067152900-pct00111
화합물 22의 제조
화합물 21 (10 g, 62 mmol)을 농축된 황산 (50 ml) 및 훈연 질산 (50 ml)의 냉각 용액에 0℃에서 교반하면서 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 환류하에 1시간 동안 가열한 후에 냉각시키고 냉수에 부었다. 침전물을 수집하여 화합물 22 (8.47 g, 66%)를 수득하였다.
화합물 23의 제조
무수 메틸 알코올 (80 ml) 중 화합물 22 (5 g, 0.024 mol)의 용액을 5% Pd/C 상에서 수소화시키고 셀라이트를 통해 여과하고 N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 화합물 23 (3.4 g, 82%)을 수득하였다.
화합물 24의 제조
화합물 23 (4 g, 22.5 mmol) 및 포름아미드 (1.8 mg, 38.3 mmol)의 용액을 환류하에 120~125℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 생성물을 에틸 알코올로 재결정화하여 화합물 24 (3.6 g, 87%)를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00112
화합물 25의 제조
피리딘 (80 ml) 중 화합물 24 (1.7 g, 9.1 mmol) 및 인 펜타술피드 (4.04 g, 18.2 mmol)의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하고 피리딘을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 끓는 물로 처리하고, 황색 침전물을 여과하여 수집하고 0.1 M NaOH 용액 중에 용해시켰다. 여과하여 불용성 물질을 제거한 후에, 상기 용액을 NH4Cl로 중성화시키고 용매를 감압하에 증발시켜 화합물 25 (1.0 g, 59%)를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00113
화합물 26의 제조
50% MeOH/물 (50 ml) 중 화합물 25 (1 g, 4.93 mmol) 및 1 N NaOH (6.9 ml)의 용액에 MeI (0.73 g, 5.1 mmol)를 0℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 0.5-1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 1N 염산으로 중성화시키고 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 조 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 230-400 메쉬)로 정제하여 화합물 26 (0.32 g, 39%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00114
화합물 RX -1805의 제조
이소프로필 알코올 (20 ml) 중 화합물 26 (30 mg, 0.14 mmol), 4-부틸아닐린 1.5 당량 및 4-부틸아닐린-HCl 1.5 당량의 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 230-400 메쉬)로 정제하여 화합물 RX-1805를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00115
화합물 RX -1806의 제조
화합물 26을 상기와 같이 p-이소프로필아닐린과 반응시켜 화합물 RX-1805를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1806을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00116
화합물 RX -1807의 제조
화합물 26을 상기와 같이 p-아니시딘과 반응시켜 화합물 RX-1805를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1807을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00117
화합물 RX -1810의 제조
화합물 26을 상기와 같이 p-에틸아닐린과 반응시켜 화합물 RX-1805를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1810을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00118
화합물 RX -1813의 제조
화합물 26을 상기와 같이 3-플루오로페네틸아닐린과 반응시켜 화합물 RX-1805를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1813을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00119
화합물 RX -1815의 제조
화합물 26을 상기와 같이 아닐린과 반응시켜 화합물 RX-1805를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1815를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00120
화합물 RX -1818의 제조
화합물 26을 상기와 같이 2,4,6-트리플루오로메틸아닐린과 반응시켜 화합물 RX-1805를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1818을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00121
화합물 RX -1819의 제조
화합물 26을 상기와 같이 2-메틸아닐린과 반응시켜 화합물 RX-1805를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1819를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00122
화합물 RX -1828의 제조
화합물 26을 상기와 같이 페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1805를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1828을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00123
화합물 RX -1834의 제조
화합물 26을 상기와 같이 이소프로필아민과 반응시켜 화합물 RX-1805를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1834를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00124
화합물 RX -1835의 제조
화합물 26을 상기와 같이 4-메틸페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1805를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1835를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00125
화합물 RX -1840의 제조
화합물 26을 상기와 같이 α-메틸벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1805를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1840을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00126
화합물 RX -1842의 제조
화합물 26을 상기와 같이 4-페닐부틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1805를 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1842를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00127
실시예 6. 1- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H- 이미다조[4,5-g]퀴나졸린 화합물
Figure 112006067152900-pct00128
Figure 112006067152900-pct00129
화합물 29의 제조
화합물 28 (50 g, 0.45 mol)을 농축된 황산 (180 ml) 및 훈연 질산 (125 ml)의 냉각된 용액에 0℃에서 교반하면서 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 냉각시키고 냉수에 부었다. 생성된 침전물을 수집하고, 여과하고 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 용액을 포화된 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 CH2Cl2/헥산으로 재결정화하여 화합물 29 (63 g, 70%)를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00130
화합물 30의 제조
농축된 황산 (280 ml) 중에 용해시킨 화합물 29 (29.5 g, 0.15 mol)의 냉각된 용액에 물 (25 ml) 중에 용해시킨 CrO3 (35.4 g, 2.4 당량, 0.35 mol)를 20분 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 30 (17.3 g, 50%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00131
화합물 31의 제조
에틸 알코올 (100 ml) 중에 용해시킨 화합물 30 (65 mmol) 15 g에 40% 수성 메틸아민 30 ml를 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과하여 수집하고 에틸 알코올로 세척하여 화합물 31 (15.7 g, 86%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00132
화합물 32의 제조
DMF 2방울을 함유한 SOCl2 (100 ml) 중 화합물 31 (15 g, 62 mmol)의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 과량의 SOCl2를 감압하에 제거하여 화합물 32 (15.3 g, 95%)를 수득하였다.
화합물 33의 제조
CH2Cl2 (100 ml) 중 화합물 32 (57.7 mmol) 15 g에 이소프로필 알코올 (1.5 당량, 86.6 mmol) 중 2M 암모니아 43 ml를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 고체 잔류물을 EtOH/CH2Cl2로 재결정화하여 화합물 33 (13.9 g, 85%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00133
화합물 34의 제조
포름산 (25 ml)을 함유하는 에틸 알코올 (100 ml) 중 화합물 33 (13 g, 54 mmol)의 현탁액을 5% Pd/C (470 mg) 상에 30 psi에서 수소화하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 증발시켜 화합물 34 (9.7 g, 95%)를 수득하였다.
화합물 35의 제조
HCOOH (100 ml) 중 화합물 34 (9 g, 50 mmol)의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 과량의 HCOOH를 감압하에 제거하고, 잔류물을 1N-HCl 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축된 암모니아로 염기화시켰다. 생성된 고형물을 여과로 수집하여 화합물 35 (5 g, 50%)를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00134
화합물 36의 제조
무수 피리딘 (40 ml) 중 화합물 35 (2.5 g, 12.5 mmol) 및 인 펜타술피드 (5.55 g, 25 mmol) 2 당량의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하고, 상기 피리딘을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 끓는 물로 처리하고, 생성된 황색 침전물을 여과하여 수집하고 0.1M KOH 용액 중에 용해시켰다. 여과로 불용성 물질을 제거한 후에, 상기 용액을 포화된 NH4Cl로 중성화시키고 용매를 감압하에 증발시켜 화합물 36 (1.1 g, 41%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00135
화합물 37의 제조
50% MeOH/물 (20 ml) 중 화합물 36 (1 g, 4.6 mmol) 및 1N KOH (1.4 eq, 6.44 ml)의 용액에 MeI (0.7 g, 5.0 mmol)를 0℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 0.5-1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 1N HCl로 중성화시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 230-400 메쉬)로 정제하여 화합물 37 (0.26 g, 25%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00136
화합물 RX -1857의 제조
이소프로필 알코올 (20 ml) 중 화합물 37 (20 mg, 0.087 mmol), 2-플루오로페닐에틸아민 (17 ㎕, 0.131 mmol) 1.5 당량 및 2-플루오로페닐에틸아민 히드로클로라이드 (23 mg, 0.131 mmol) 1.5 당량의 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 230-400 메쉬)로 정제하여 화합물 RX-1857 (8.4 mg, 30%)을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00137
화합물 RX -1860의 제조
화합물 37을 상기와 같이 p-에틸아닐린과 반응시켜 화합물 RX-1857을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1860을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00138
화합물 RX -1873의 제조
화합물 37을 상기와 같이 2,5-디플루오로벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1857을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1873을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00139
화합물 RX -1881의 제조
화합물 37을 상기와 같이 3-플루오로벤질아민과 반응시켜 화합물 RX-1857을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1881을 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00140
화합물 RX -1892의 제조
화합물 37을 상기와 같이 4-페닐부틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1857을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1892를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00141
화합물 RX -1894의 제조
화합물 37을 상기와 같이 3-플루오로페네틸아민과 반응시켜 화합물 RX-1857을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1894를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00142
화합물 RX -1895의 제조
화합물 37을 상기와 같이 아닐린과 반응시켜 화합물 RX-1857을 제조한 다음, SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물 RX-1895를 수득하였다.
Figure 112006067152900-pct00143
실시예 7. 퀴나졸린 화합물의 세포 성장 억제
암 세포주의 성장
퀴나졸린 화합물의 효과를 측정하기 위해 본 연구에 사용된 암 세포는 하기 공급원으로부터 수득하였다: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection (ATCC)(버지니아주 마나사스 소재))으로부터 인간 OVCAR-3 (난소), MCF-7 (유방, 호르몬-의존성), Hs 578T (유방), MDA-MB-231 (유방), HeLa (자궁경부), PC3 (전립선), HepG2 (간), A549 (폐), Caki-1 (신장), HT-29 (결장), HCT116 (결장) 및 PANC-1 (췌장); 리켄 (Riken)(일본)으로부터 U251 (뇌); DSMZ (독일)로부터 MKN-45 (위); 미국 국립 암 연구소 (메릴랜드주 베데스다 소재)로부터 UMRC2 (신장) 및 Lox IMVI (흑색종). Hs 578T, MDA-MB-231, HCT116, UMRC2, Caki-1 및 PANC-1을 제외한 모든 세포주는 10% 소 태아 혈청 ("FBS"), 1 mM 소듐 피루베이트, 10 mM HEPES 및 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 ("P/S")을 보충한 RPMI1640 배지 (캘리포니아주 칼스바드, 인비트로겐사)에서 성장시켰다. Hs 578T, MDA-MB-231, HCT116, UMRC2, Caki-1 및 PANC-1 세포는 10% FBS, P/S, 10 mM HEPES 및 2 mM L-글루타민를 보충한 둘베코 개질된 이글스 배지 (인비트로겐사, "DMEM")에서 보관하였다. 모든 세포는 습윤한 5% CO2하에 37℃에서 인큐베이션하였다.
세포 성장 억제 분석
다양한 인간 종양 세포에 대한 치환된 퀴나졸린 유도체 화합물의 성장 억제를 평가하였다. 상기 화합물 상의 특이한 치환기 군의 상대적 중요성을 또한 연구하였다. 상기 기술한 바와 같이 제조한 치환된 퀴나졸린 유도체 화합물을 대조군으로서 DMSO와 함께 시험하였다.
15개의 인간 종양 세포주에 대한 다양한 화합물의 성장 억제 분석은 술포르호드아민 B ("SRB") 방법 (문헌 [Skehan et al., J. National Cancer Institute, 82: 1107-1112 (1990)])을 사용하여 수행하였다. 요약하면, 기하급수적으로 성장하는 종양 세포를 2 - 3 × 103 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하고 다음날 퀴나졸린 화합물로 처리하였다. 각 처리에 3중 웰을 사용하였다. 상기 세포를 습윤화된 5% CO2 대기하에 37℃에서 96시간 동안 다양한 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 96-시간 동안 인큐베이션한 후에, 세포를 10% 트리클로로아세트산 ("TCA")으로 고정시키고, 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 수돗물로 3회 세척하였다. 이어서, 세포를 1% 아세트산 중 0.4% 술포르호드아민 B로 30분 동안 염색하고, 1% 아세트산으로 4회 세척하고 다시 대기-건조시켰다. 10 mM 트리스 용액 중에서 5분 동안 교반한 후에, 각 웰의 흡수율을 벤치마크 플러스 마이크로플레이트 (Benchmark Plus Microplate) 판독기 (캘리포니아주 헤르큘레스 소재의 바이오-라드 래버로토리즈 (Bio-Rad Laboratories))를 사용하여 530 nm에서 측정하였다.
OD530 값을 각 웰에서 살아있는 세포 수로 바꾸기 위하여, OD530 값을 표준 OD530 -대- 각 세포주에 대해 발생시킨 세포 수의 곡선과 비교하였다. 생존 백분율을 식:
생존율%= 살아있는 세포의 수 [시험] / 살아있는 세포의 수 [대조군] x 100
을 사용하여 계산하였다.
IC50 값은 비-선형 회귀 분석으로 계산하였다.
QSAR 및 조합 화학 기술을 사용하여, 상기 표 1-12에 나타낸 화합물을 비롯한 다수의 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물을 대략 1 μM의 농도에서 3개 이상의 세포주, MCF-7, HepG2 및 MKN-45에 대하여 스크리닝하였다. 추가 스크리닝을 위하여 이들 세포주 중 하나 이상에서 활성을 보이는 화합물을 선택하였다. 표 1-12에 나열한 화합물은 치료 용도를 위한 실질적인 활성을 나타내었다. 이들 화합물로부터, 광범위한 항-증식제로서 추가 평가하기 위하여 36개를 선택하였다.
36개의 선택된 퀴나졸린 화합물에 의한 세포 성장 억제 (IC50, μM)를 하기 표 13 및 14에 나타내었다.
Figure 112006067152900-pct00144
Figure 112006067152900-pct00145
표 13 및 14에 나타낸 화합물은 다양한 범위의 종양 세포주에 대한 활성을 나타낸다. IC50 값으로 측정한 바와 같이, 상기 화합물 중 많은 것이 유의적으로 2 μM 또는 2.5 μM 미만, 여러 개는 1.0 μM 또는 심지어 0.5 μM 미만의 활성을 갖는다. 특히, RX-0183은 3개의 세포주, PANC-1, Hs 578T 및 UMRC2에서 IC50 값이 약 0.1 μM 이하이고, 9개의 다른 세포주에서 유의미한 활성을 갖는다. 화합물 RX-1142는 모든 세포주에서 상당한 활성을 보였는데, 15개의 세포주 중 7개에서 IC50 값이 0.5 μM 미만이고, MDA-MB-231에 대해 특히 높은 활성 (IC50 = 0.14 μM)을 보였다. 또한, RX-1675에 대해 1 μM 미만의 활성이 관찰되었다. 화합물 RX-1792 및 RX-1834는 거의 모든 세포주를 시험할 때 IC50 값이 1 μM 미만인데, 낮은 농도에서 광범위한 활성을 보였다. 특히 RX-1834의 IC50은 4개의 시험 세포주에서 0.2 μM 미만이었다. RX-1798은 또한 15개의 평가 세포주 중 11개에 대해 IC50 < 2 μM, 8개의 세포주에서 IC50 < 1 μM인, 광범위한 활성을 보였다. 표 13 및 14에서 보는 바와 같이, 많은 다른 시험 화합물은 많은 세포주에 대해 IC50 < 1 μM이고, 몇 개에서는 IC50 < 0.5 μM를 보였다. 2.5 μM, 2.0 μM, 1.5 μM, 1.0 μM 또는 0.5 μM 미만 또는 동일한 IC50 값은 상당한 치료 활성을 반영할 수 있다. 따라서, 표 13 및 14의 화합물의 IC50은 상당한 치료 활성을 반영한다.
실시예 8. 생체 외 이종이식 연구
동물 모델에서 종양의 성장 억제를 관찰하기 위하여, RX-0183를 사용하여 누드 마우스의 생체 외 이종이식 연구를 수행하였다. 적합한 인간 암 세포주는 암 세포 성장의 억제를 미리 시험한 것이고, 특히 결장 암종 HCT116이 바람직하다. 누드 마우스에서 피하로 주입한 종양 이종이식에 대해 RX-0183의 항 종양 효능을 평가하였고, 종양 부피는 RX-0183 처리 후 측정하였다.
HCT116 세포 현탁액 (RPMI 0.1 ml 중 2 x 106 세포)을 0일 째에 6주 된 수컷 무흉선 마우스 (BALB/c nu/nu)의 우측 옆구리에 피하로 주입하였다. 충분한 수의 마우스에 HCT116 세포 현탁액을 주입하여 처리 개시일의 시험을 위해 가능한 적은 부피의 종양 범위를 선택하였다. 10일째 RX-0183의 처리 시작 전에 종양의 부피는 60-65 mm3가 되도록 하였다. 적절한 크기 범위의 종양을 가진 동물은 다양한 처리군으로 분배하였다. RX-0183을 PBS 및 단독으로 대조군으로서 작용하는 용매 중 10% DMSO 중에 용해시켰다. 모든 연구 투약 (대조군, RX-0183 1 mg/kg/일, RX-0183 3 mg/kg/일)은 10일째에 시작하여 35일에 종료하였고 주당 3회 복막 내 주사하였다. 종양 성장의 양을 측정하기 위하여, 종양의 3개의 수직 직경을 매 3-5일 마다 캘리퍼로 측정하였고, 마우스의 체중은 독성에 대해 모니터링하였다. 종양 부피는 식: 종양 부피 (mm3) = (너비) × (길이) × (높이) × π/6를 사용하여 계산하였다.
도 1에 동물의 각 군에서 종양 부피 (평균±SEM)를 도시하였는데, 이는 HCT116 인간 결장 암종 이종이식에 대한 RX-0183 효능의 지시제로서 종양 부피의 측정을 가리킨다. RX-0183 처리는 사망 없이 허용되었고 체중 1 g 이하의 변동이 관찰되었다. 35일 후, 종양 부피는 대조군에 비해 RX-0183을 1 및 3 mg/kg으로 처리한 마우스에서 현저하게 감소하였다.
본 명세서에 예시되고 논의된 실시양태는 오직 본 발명을 만들고 사용하는 본 발명자에게 공지된 최선의 방식으로 오직 당업자를 교시하려는 것이다. 본 명세서의 어떤 것도 본 발명의 범주를 제한하려는 것으로 고려되어서는 안된다. 나타낸 모든 실시예는 대표적이고 비제한적이다. 상기 기술한 본 발명의 실시양태는 상기 교시의 뜻에서 당업자에게 인식된 바와 같이, 본 발명에서 벗어나지 않고 변형되거나 다양화될 수 있다. 그러므로 청구항 및 이들의 등가물의 범주 내에서, 본 발명은 구체적으로 기술되지 않은 다른 것으로 실행될 수 있는 것으로 이해된다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는 종양 치료용 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112009061943466-pct00146
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    n이 1인 경우, (R1)1은 6-NHCH2R3, H, 6-니트로, 6-브로모, 6-요오도, 7-플루오로 및 5-메틸로부터 선택되고; n이 2인 경우, (R1)2는 6,7-디메톡시, 6,7-디에톡시 및 이미다졸[4,5-g]-로부터 선택되고;
    R3은 -CH(CH3)2 및 Ar으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Ar은
    (a) 4-치환된 페닐 (여기서, 4-치환기는 -CH(CH3)2, -OCH2Ph, -OCH2CH2CH3 및 -Ph로부터 선택됨);
    (b) 3-치환된 페닐 (여기서, 3-치환기는 메톡시, 4-클로로페녹시, 벤질옥시, 4-메톡시페녹시, 4-메틸페녹시, 3-트리플루오로메틸페녹시 및 메틸로부터 선택됨);
    (c) 2-치환된 페닐 (여기서, 2-치환기는 메틸, 니트로 및 벤질옥시로부터 선택됨);
    (d) 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,5-디메틸페닐 및 4,4-에틸렌디옥시로부터 선택된, 이치환된 페닐;
    (e) 피리딘-3-일; 및
    (f) 2-위치에서 메톡시로 임의로 치환된 나프틸렌-1-일
    로부터 선택되고,
    (i) (R1)1이 6-NHCH2R3인 경우, R2는 3-브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐로부터 선택되고,
    (ii) (R1)1이 6-니트로, 6-브로모, 6-요오도, 7-플루오로 또는 5-메틸인 경우, R2는
    (a) 시클로헥실;
    (b) 2,4,6-트리메틸페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 및 2-클로로페닐로부터 선택된, 치환된 페닐;
    (c) CH2Ar (여기서, Ar은 나프틸렌-1-일, 2-트리플루오로메틸페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐로부터 선택됨);
    (d) (CH2)2Ar (여기서, Ar은 페닐, 3-플루오로페닐 및 4-플루오로페닐로부터 선택됨);
    (e) α-메틸벤질; 및
    (f) 4-페닐부틸
    로부터 선택되고,
    (iii) (R1)2가 6,7-디메톡시인 경우, R2는
    (a) (CH2)mAr (여기서, m은 2 또는 4이고, m이 2인 경우, Ar은 페닐 및 3-플루오로페닐로부터 선택되고; m이 4인 경우, Ar은 페닐임)
    로부터 선택되고;
    (iv) (R1)2가 6,7-디에톡시인 경우, R2는
    (a) (CH2)mAr (여기서, m은 1, 2 또는 4이고, m이 1인 경우, Ar은 2-클로로페닐, 및 2-클로로-6-플루오로페닐로부터 선택되고; m이 2인 경우, Ar은 페닐 및 3-플루오로페닐로부터 선택되고; m이 4인 경우, Ar은 페닐임); 및
    (b) α-메틸벤질
    로부터 선택되고;
    (v) (R1)2가 이미다졸[4,5-g]-인 경우, R2는
    (a) 이소프로필;
    (b) 2-위치에서 메틸기로, 또는 4-위치에서 메톡시, 에틸, 이소프로필 및 n-부틸로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐;
    (c) 2,4,6-트리메틸페닐;
    (d) CH2Ar (여기서, Ar은 3-플루오로페닐 및 2,5-디플루오로페닐로부터 선택됨);
    (e) (CH2)mAr (여기서, m은 2 또는 4이고, m이 2인 경우, Ar은 페닐, 3-플루오로페닐, 4-메틸페닐로부터 선택되고, m이 4인 경우, Ar은 페닐임); 및
    (f) α-메틸벤질
    로부터 선택되고;
    (vi) (R1)1이 H인 경우, R2는
    (a) 시클로헥실;
    (b) (CH2)2Ar (여기서, Ar은 페닐, 3-플루오로페닐 및 4-플루오로페닐로부터 선택됨); 및
    (c) 4-페닐부틸
    로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물의 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염인 조성물:
    (A) R2는 3-클로로-4-플루오로페닐이고, (R1)1은 6-NHCH2R3임 (여기서, R3은 4-이소프로필페닐 및 2,4-디메톡시페닐로부터 선택됨);
    (B) R2는 3-브로모페닐이고, (R1)1은 6-NHCH2R3임 (여기서, R3은 2-메틸페닐임);
    (C) (R1)1은 6-브로모 또는 6-요오도이고, R2는 2-(3-플루오로페닐)에틸, 4-페닐부틸, 2-페닐에틸, 나프틸렌-1-일메틸, 2-트리플루오로메틸페닐메틸 및 2-플루오로-4-클로로페닐로부터 선택됨;
    (D) (R1)1은 6-니트로이고, R2는 2,4,6-트리메틸페닐임;
    (E) (R1)1은 H이고, R2는 2-(3-플루오로페닐)에틸 및 4-페닐부틸로부터 선택됨;
    (F) (R1)1은 5-메틸이고, R2는 2-(4-플루오로페닐)에틸임;
    (G) (R1)1은 6-요오도이고, R2는 3-트리플루오로메틸페닐메틸, 시클로헥실 및 2-클로로페닐로부터 선택됨;
    (H) (R1)2는 6,7-디에톡시이고, R2는 2-클로로페닐메틸 및 2-클로로-6-플루오로페닐메틸로부터 선택됨; 및
    (I) (R1)2는 이미다졸[4,5-g]이고, R2는 이소프로필, 4-페닐부틸, 또는 4-위치에서 수소, 부틸, 이소프로필, 에틸 및 메톡시로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐임.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물의 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염인 조성물:
    (A) R2는 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 3-브로모페닐이고, (R1)1은 6-NHCH2R3임 (여기서, R3은 4-이소프로필페닐, 2-메틸페닐 및 2,4-디메톡시페닐로부터 선택됨);
    (B) (R1)1은 6-니트로, 6-브로모, 6-요오도, 7-플루오로 또는 5-메틸이고, R2는 2-(3-플루오로페닐)에틸, 2-페닐에틸, 나프틸렌-1-일메틸, 2-트리플루오로메틸페닐메틸, 2-(4-플루오로페닐)에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐메틸, 시클로헥실, 2-클로로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, α-메틸벤질, 및 4-페닐부틸로부터 선택됨;
    (C) (R1)2는 6,7-디에톡시이고, R2는 2-클로로페닐메틸 및 2-클로로-6-플루오로페닐메틸로부터 선택됨;
    (D) (R1)2는 이미다졸[4,5-g]이고, R2는 이소프로필, 4-페닐부틸, 3-플루오로페닐메틸, 2-(2-플루오로페닐)에틸, 2-(3-플루오로페닐)에틸, 또는 4-위치에서 수소, 부틸, 이소프로필, 에틸 및 메톡시로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐로부터 선택됨; 및
    (E) (R1)1은 H이고, R2는 2-(3-플루오로페닐)에틸, 2-(4-플루오로페닐)에틸, 및 4-페닐부틸로부터 선택됨.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물의 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염인 조성물:
    (A) R2는 3-브로모페닐이고, (R1)1은 6-NHCH2R3임 (여기서, R3은 2-메틸페닐임);
    (B) (R1)1은 H이고, R2는 4-페닐부틸임;
    (C) (R1)1은 6-요오도이고, R2는 2-페닐에틸임;
    (D) (R1)2는 6,7-디에톡시이고, R2는 2-클로로페닐메틸 및 2-클로로-6-플루오로페닐메틸로부터 선택됨; 및
    (E) (R1)2는 이미다졸[4,5-g]이고, R2는 이소프로필임.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112009061943466-pct00147
    인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염인 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 종양이 난소 종양, 난소의 호르몬-의존성 종양, 유방 종양, 자궁경부 종양, 전립선 종양, 간 종양, 폐 종양, 신장 종양, 결장 종양, 췌장 종양, 뇌 종양, 위 종양 및 흑색종으로부터 선택된 것인 조성물.
  9. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009061943466-pct00148
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    n이 1인 경우, (R1)1은 6-NHCH2R3, H, 6-니트로, 6-브로모, 6-요오도, 7-플루오로 및 5-메틸로부터 선택되고; n이 2인 경우, (R1)2는 6,7-디메톡시, 6,7-디에톡시 및 이미다졸[4,5-g]-로부터 선택되고;
    R3은 -CH(CH3)2 및 Ar으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Ar은
    (a) 4-치환된 페닐 (여기서, 4-치환기는 -CH(CH3)2, -OCH2Ph, -OCH2CH2CH3 및 -Ph로부터 선택됨);
    (b) 3-치환된 페닐 (여기서, 3-치환기는 메톡시, 4-클로로페녹시, 벤질옥시, 4-메톡시페녹시, 4-메틸페녹시, 3-트리플루오로메틸페녹시 및 메틸로부터 선택됨);
    (c) 2-치환된 페닐 (여기서, 2-치환기는 메틸, 니트로 및 벤질옥시로부터 선택됨);
    (d) 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,5-디메틸페닐 및 4,4-에틸렌디옥시로부터 선택된, 이치환된 페닐;
    (e) 피리딘-3-일; 및
    (f) 2-위치에서 메톡시로 임의로 치환된 나프틸렌-1-일
    로부터 선택되고,
    (i) (R1)1이 6-NHCH2R3인 경우, R2는 3-브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐로부터 선택되고,
    (ii) (R1)1이 6-니트로, 6-브로모, 6-요오도, 7-플루오로 또는 5-메틸인 경우, R2는
    (a) 시클로헥실;
    (b) 2,4,6-트리메틸페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 및 2-클로로페닐로부터 선택된, 치환된 페닐;
    (c) CH2Ar (여기서, Ar은 나프틸렌-1-일, 2-트리플루오로메틸페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐로부터 선택됨);
    (d) (CH2)2Ar (여기서, Ar은 페닐, 3-플루오로페닐 및 4-플루오로페닐로부터 선택됨);
    (e) α-메틸벤질; 및
    (f) 4-페닐부틸
    로부터 선택되고,
    (iii) (R1)2가 6,7-디메톡시인 경우, R2는
    (a) (CH2)mAr (여기서, m은 2 또는 4이고, m이 2인 경우, Ar은 페닐 및 3-플루오로페닐로부터 선택되고; m이 4인 경우, Ar은 페닐임)
    로부터 선택되고;
    (iv) (R1)2가 6,7-디에톡시인 경우, R2는
    (a) (CH2)mAr (여기서, m은 1, 2 또는 4이고, m이 1인 경우, Ar은 2-클로로페닐, 및 2-클로로-6-플루오로페닐로부터 선택되고; m이 2인 경우, Ar은 페닐 및 3-플루오로페닐로부터 선택되고; m이 4인 경우, Ar은 페닐임); 및
    (b) α-메틸벤질
    로부터 선택되고;
    (v) (R1)2가 이미다졸[4,5-g]-인 경우, R2는
    (a) 이소프로필;
    (b) 2-위치에서 메틸기로, 또는 4-위치에서 메톡시, 에틸, 이소프로필 및 n-부틸로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐;
    (c) 2,4,6-트리메틸페닐;
    (d) CH2Ar (여기서, Ar은 3-플루오로페닐 및 2,5-디플루오로페닐로부터 선택됨);
    (e) (CH2)mAr (여기서, m은 2 또는 4이고, m이 2인 경우, Ar은 페닐, 3-플루오로페닐, 4-메틸페닐로부터 선택되고, m이 4인 경우, Ar은 페닐임); 및
    (f) α-메틸벤질
    로부터 선택되고;
    (vi) (R1)1이 H인 경우, R2는
    (a) (CH2)2Ar (여기서, Ar은 3-플루오로페닐 및 4-플루오로페닐로부터 선택됨)
    로부터 선택되며, 단
    (a) R2가 (CH2)2Ph 또는 벤질인 경우, (R1)1은 6-니트로, 6-브로모 또는 6-요오도가 아니고;
    (b) (R1)1이 Br인 경우, R2는 α-메틸벤질이 아니고;
    (c) (R1)2가 6,7-디메톡시이고 R2가 (CH2)2Ar인 경우, Ar은 페닐이 아니다.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화합물의 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    (A) R2는 3-클로로-4-플루오로페닐이고, (R1)1은 6-NHCH2R3임 (여기서, R3은 4-이소프로필페닐 및 2,4-디메톡시페닐로부터 선택됨);
    (B) R2는 3-브로모페닐이고, (R1)1은 6-NHCH2R3임 (여기서, R3은 2-메틸페닐임);
    (C) (R1)1은 6-브로모 또는 6-요오도이고, R2는 2-(3-플루오로페닐)에틸, 4-페닐부틸, 나프틸렌-1-일메틸, 2-트리플루오로메틸페닐메틸 및 2-플루오로-4-클로로페닐로부터 선택됨;
    (D) (R1)1은 6-니트로이고, R2는 2,4,6-트리메틸페닐임;
    (E) (R1)1은 H이고, R2는 2-(3-플루오로페닐)에틸임;
    (F) (R1)1은 5-메틸이고, R2는 2-(4-플루오로페닐)에틸임;
    (G) (R1)1은 6-요오도이고, R2는 3-트리플루오로메틸페닐메틸, 시클로헥실 및 2-클로로페닐로부터 선택됨;
    (H) (R1)2는 6,7-디에톡시이고, R2는 2-클로로페닐메틸 및 2-클로로-6-플루오로페닐메틸로부터 선택됨; 및
    (I) (R1)2는 이미다졸[4,5-g]이고, R2는 이소프로필, 4-페닐부틸, 또는 4-위치에서 부틸, 이소프로필, 에틸 및 메톡시로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐임.
  11. 제9항에 있어서, 하기 화합물의 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    (A) R2는 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 3-브로모페닐이고, (R1)1은 6-NHCH2R3임 (여기서, R3은 4-이소프로필페닐, 2-메틸페닐 및 2,4-디메톡시페닐로부터 선택됨);
    (B) (R1)1은 6-니트로, 6-브로모, 6-요오도, 7-플루오로 또는 5-메틸이고, R2는 2-(3-플루오로페닐)에틸, 나프틸렌-1-일메틸, 2-트리플루오로메틸페닐메틸, 2-(4-플루오로페닐)에틸, 2-플루오로-4-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐메틸, 시클로헥실, 2-클로로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 및 4-페닐부틸로부터 선택됨;
    (C) (R1)2는 6,7-디에톡시이고, R2는 2-클로로페닐메틸 및 2-클로로-6-플루오로페닐메틸로부터 선택됨;
    (D) (R1)2는 이미다졸[4,5-g]이고, R2는 이소프로필, 4-페닐부틸, 3-플루오로페닐메틸, 2-(2-플루오로페닐)에틸, 2-(3-플루오로페닐)에틸, 또는 4-위치에서 수소, 부틸, 이소프로필, 에틸 및 메톡시로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐로부터 선택됨; 및
    (E) (R1)1은 H이고, R2는 2-(3-플루오로페닐)에틸 및 2-(4-플루오로페닐)에틸부터 선택됨.
  12. 제9항에 있어서, 하기 화합물의 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    (A) R2는 3-브로모페닐이고, (R1)1은 6-NHCH2R3임 (여기서, R3은 2-메틸페닐임);
    (B) (R1)2는 6,7-디에톡시이고, R2는 2-클로로페닐메틸 및 2-클로로-6-플루오로페닐메틸로부터 선택됨; 및
    (C) (R1)2는 이미다졸[4,5-g]이고, R2는 이소프로필임.
  13. 삭제
  14. 제9항에 있어서, 난소 종양, 유방 종양, 자궁경부 종양, 전립선 종양, 간 종양, 폐 종양, 신장 종양, 결장 종양, 췌장 종양, 뇌 종양, 위 종양 및 흑색종으로부터 선택된 종양에 대한 하나 이상의 세포주에 대해 IC50 값이 10 μM 이하인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 세포주가 난소 종양에 대한 인간 OVCAR-3; 유방 종양에 대한 MCF-7, Hs 578T 및 MDA-MB-231; 자궁경부 종양에 대한 HeLa; 전립선 종양에 대한 PC3; 간 종양에 대한 HepG2; 폐 종양에 대한 A549; 신장 종양에 대한 Caki-1 또는 UMRC2; 결장 종양에 대한 HT-29 및 HCT116; 췌장 종양에 대한 PANC-1; 뇌 종양에 대한 U251; 위 종양에 대한 MKN-45; 및 흑색종에 대한 Lox IMVI으로부터 선택된 것인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, IC50 값이 1.0 μM 이하인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, IC50 값이 0.5 μM 이하인 화합물.
  18. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112009043493590-pct00150
  19. 제18항에 기재된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는 종양 치료용 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    n이 2이고;
    (R1)2가 이미다졸[4,5-g]-이며;
    R2가 이소프로필인
    화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염인 조성물.
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