JP2007523177A5

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Publication number: JP2007523177A5
Application number: JP2006554220A
Authority: JP
Filing date: 2005-02-17
Publication date: 2008-03-13
Anticipated expiration: 2025-02-17

Claims

過剰増殖性障害を処置するための組成物であって、該組成物は、式：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含み、ここで、
（Ｒ^１）_ｎが６−ＮＨＣＨ_２Ｒ^３、Ｈ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロ、５−メチル、６，７−ジメトキシ、６，７−ジエトキシ、イミダゾール［４，５−ｇ］−および３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］−から選択され；そしてＲ^３は、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、およびＡｒからなる群から選択され、ここでＡｒは、
（ａ）４−置換フェニルであって、ここで該４−置換基は、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および−Ｐｈから選択される、４−置換フェニル；
（ｂ）３−置換フェニルであって、ここで該３−置換基は、メトキシ、４−クロロフェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、およびメチルから選択される、３−置換フェニル；
（ｃ）２−置換フェニルであって、ここで該２−置換基は、メチル、ニトロ、およびベンジルオキシから選択される、２−置換フェニル；
（ｄ）二置換フェニルであって、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、および４，４−エチレンジオキシから選択される、二置換フェニル；
（ｅ）ピリジン−３−イル；ならびに、
（ｆ）必要に応じて２位がメトキシで置換されている、ナフチレン−１−イル；
から選択され、
（ｉ）（Ｒ^１）_ｎが６−ＮＨＣＨ_２Ｒ^３のとき、Ｒ^２は３−ブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルから選択され、そして
（ｉｉ）（Ｒ^１）_ｎがＨ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロ、または５−メチルのとき、Ｒ^２は、
（ａ）シクロヘキシル；
（ｂ）置換フェニルであって、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、および２−クロロフェニルから選択される、置換フェニル；
（ｃ）ＣＨ_２Ａｒであって、ここでＡｒは、ナフチレン−１−イル、２−トリフルオロメチルフェニル、および３−トリフルオロメチルフェニルから選択される、ＣＨ_２Ａｒ；
（ｄ）（ＣＨ_２）_２Ａｒであって、ここでＡｒは、フェニル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される、（ＣＨ_２）_２Ａｒ；
（ｅ）α−メチルベンジル；ならびに、
（ｆ）４−フェニルブチル；
から選択され、
（ｉｉｉ）（Ｒ^１）_ｎが６，７−ジメトキシ、または６，７−ジエトキシであるとき、Ｒ^２は、
（ａ）（ＣＨ_２）_ｍＡｒであって、ここでｍは１、２または４であり、ｍ＝１のとき、Ａｒは２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択され；ｍ＝２のとき、Ａｒはフェニル、および３−フルオロフェニルから選択され、ｍ＝４のとき、Ａｒはフェニルである、（ＣＨ_２）_ｍＡｒ；ならびに、
（ｂ）α−メチルベンジル；
から選択され、
（ｉｖ）（Ｒ^１）_ｎがイミダゾール［４，５−ｇ］−、および３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］−のとき、Ｒ^２は、
（ａ）イソプロピル；
（ｂ）フェニルであって、２位がメチル基で、必要に応じて置換されている、フェニル、または４位がメトキシ、エチル、イソプロピルおよびｎ−ブチルから選択される置換基で置換されている、フェニル；
（ｃ）２，４，６,−トリメチルフェニル；
（ｄ）ＣＨ_２Ａｒであって、ここでＡｒは３−フルオロフェニル、および２，５−ジフルオロフェニルから選択される、ＣＨ_２Ａｒ；
（ｅ）（ＣＨ_２）_ｍＡｒであって、ここでｍは２または４であり、ｍ＝２のとき、Ａｒはフェニル、３−フルオロフェニル、４−メチルフェニルから選択され、ｍ＝４のとき、Ａｒはフェニルである、（ＣＨ_２）_ｍＡｒ；ならびに、
（ｆ）α−メチルベンジル；
から選択される、過剰増殖性障害を処置するための組成物。
請求項１に記載の組成物であって、前記化合物が、
（Ａ）Ｒ^２が３−クロロ−４−フルオロフェニルであり、（Ｒ^１）_ｎが６−ＮＨＣＨ_２Ｒ^３であって、ここでＲ^３は、４−イソプロピルフェニル、および２，４−ジメトキシフェニルから選択される化合物；
（Ｂ）Ｒ^２が３−ブロモフェニルであって、（Ｒ^１）_ｎが６−ＮＨＣＨ_２Ｒ^３であって、ここでＲ^３は２−メチルフェニルである化合物；
（Ｃ）（Ｒ^１）_ｎが６−ブロモまたは６−ヨードであって、Ｒ^２が２−（３−フルオロフェニル）エチル、４−フェニルブチル、２−フェニルエチル、ナフチレン−１−イルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、および２−フルオロ−４−クロロフェニルから選択される化合物；
（Ｄ）（Ｒ^１）_ｎが６−ニトロであって、Ｒ^２が２，４，６−トリメチルフェニルである化合物；
（Ｅ）（Ｒ^１）_ｎがＨであって、Ｒ^２が２−（３−フルオロフェニル）エチル、α−メチルベンジル、および４−フェニルブチルから選択される化合物；
（Ｆ）（Ｒ^１）_ｎが５−メチルであって、Ｒ^２が２−（４−フルオロフェニル）エチルである化合物；
（Ｇ）（Ｒ^１）_ｎが６−ヨードであって、Ｒ^２が３−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシル、および２−クロロフェニルから選択される化合物；
（Ｈ）（Ｒ^１）_ｎが６，７−ジエトキシであって、Ｒ^２が２−クロロフェニルメチル、および２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択される化合物；
（Ｉ）（Ｒ^１）_ｎがイミダゾール［４，５−ｇ］であって、Ｒ^２がイソプロピル、４−フェニルブチル、または４位が、水素、ブチル、イソプロピル、エチル、およびメトキシから選択される置換基で、必要に応じて置換されているフェニルである化合物；ならびに、（Ｊ）（Ｒ^１）_ｎが３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］であって、Ｒ^２が２−（３−フルオロフェニル）メチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、および４−エチルフェニルである化合物；
の群から選択される、組成物。
請求項１に記載の組成物であって、前記化合物が、
（Ａ）Ｒ^２が３−クロロ−４−フルオロフェニル、または３−ブロモフェニルであって、（Ｒ^１）_ｎが６−ＮＨＣＨ_２Ｒ^３であって、ここでＲ^３は４−イソプロピルフェニル、２−メチルフェニル、および２，４−ジメトキシフェニルから選択される化合物と；
（Ｂ）（Ｒ^１）_ｎがＨ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロ、または５−メチルであって、Ｒ^２が２−（３−フルオロフェニル）エチル、４−フェニルブチル、２−フェニルエチル、ナフチレン−１−イルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシル、２−クロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、α−メチルベンジル、および４−フェニルブチルから選択される化合物；
（Ｃ）（Ｒ^１）_ｎが６，７−ジメトキシ、または６，７−ジエトキシであって、Ｒ^２が２−クロロフェニルメチル、および２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択される化合物；ならびに、
（Ｄ）（Ｒ^１）_ｎがイミダゾール［４，５−ｇ］、または３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］であって、Ｒ^２がイソプロピル、４−フェニルブチル、３−フルオロフェニルメチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、または４位が、水素、ブチル、イソプロピル、エチル、およびメトキシから選択される置換基で、必要に応じて置換されているフェニルから選択される化合物
の群から選択される、組成物。
請求項１に記載の組成物であって、前記化合物が、
（Ａ）Ｒ^２が３−クロロ−４−フルオロフェニルであり、（Ｒ^１）_ｎが６−ＮＨＣＨ_２Ｒ^３であって、ここでＲ^３が、２−メチルフェニルである化合物；
（Ｂ）（Ｒ^１）_ｎがＨであって、Ｒ^２が４−フェニルブチルである化合物；
（Ｃ）（Ｒ^１）_ｎが６−ヨードであって、Ｒ^２が２−フェニルエチルである化合物；
（Ｄ）（Ｒ^１）_ｎが６，７−ジエトキシであって、Ｒ^２が２−クロロフェニルメチル、および２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択される化合物；ならびに、
（Ｅ）（Ｒ^１）_ｎがイミダゾール［４，５−ｇ］であって、Ｒ^２がイソプロピルである化合物
の群から選択される、組成物。
請求項１に記載の組成物であって、前記化合物が、

である、組成物。
請求項１に記載の組成物であって、前記過剰増殖性障害が腫瘍を含む、組成物。
請求項１に記載の組成物であって、前記組成物が、さらに薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、組成物。
請求項６に記載の組成物であって、前記腫瘍が、卵巣腫瘍、卵巣のホルモン依存性腫瘍、乳房腫瘍、頸部腫瘍、前立腺腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、結腸腫瘍、膵臓腫瘍、脳腫瘍、胃腫瘍、および黒色腫から選択される、組成物。
式：

の化合物であって、ここで：
（Ｒ^１）_ｎは６−ＮＨＣＨ_２Ｒ^３、Ｈ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロ、５−メチル、６，７−ジメトキシ、６,７−ジエトキシ、イミダゾール［４，５−
ｇ］−、および３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］−から選択され；Ｒ^３は基−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、およびＡｒから選択され、ここでＡｒは、
（ａ）４−置換フェニルであって、ここで該４−置換基は、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および−Ｐｈから選択される、４−置換フェニル；
（ｂ）３−置換フェニルであって、ここで該３−置換基は、メトキシ、４−クロロフェノキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、およびメチルから選択される、３−置換フェニル；
（ｃ）２−置換フェニルであって、ここで該２−置換基は、メチル、ニトロ、およびベンジルオキシから選択される、２−置換フェニル；
（ｄ）二置換フェニルであって、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、および４，４−エチレンジオキシから選択される、二置換フェニル；
（ｅ）ピリジン−３−イル；ならびに、
（ｆ）２位がメトキシで、必要に応じて置換されている、ナフチレン−１−イル；
から選択され、ここで、
（ｉ）（Ｒ^１）_ｎが６−ＮＨＣＨ_２Ｒ^３のとき、Ｒ^２は３−ブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルから選択され；
（ｉｉ）（Ｒ^１）_ｎがＨ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロ、または５−メチルであるとき、Ｒ^２は、
（ａ）シクロヘキシル；
（ｂ）置換フェニルであって、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、および２−クロロフェニルから選択される、置換フェニル；
（ｃ）ＣＨ_２Ａｒであって、ここでＡｒはナフチレン−１−イル；２−トリフルオロメチルフェニル、および３−トリフルオロメチルフェニルから選択される、ＣＨ_２Ａｒ；
（ｄ）（ＣＨ_２）_２Ａｒであって、ここでＡｒはフェニル、３−フルオロフェニル、および４−フルオロフェニルから選択される、（ＣＨ_２）_２Ａｒ；
（ｅ）α−メチルベンジル；ならびに、
（ｆ）４−フェニルブチル；
から選択され、
（ｉｉｉ）（Ｒ^１）_ｎが６，７−ジメトキシ、または６，７−ジエトキシのとき、Ｒ^２は、
（ａ）（ＣＨ_２）_ｍＡｒであって、ここでｍは１、２または４であり、ｍ＝１のとき、Ａｒは２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択され；ｍ＝２のとき、Ａｒはフェニル、および３−フルオロフェニルから選択され、ｍ＝４のとき、Ａｒはフェニルである、（ＣＨ_２）_ｍＡｒ；
（ｂ）α−メチルベンジル；
から選択され、
（ｉｖ）（Ｒ^１）_ｎがイミダゾール［４，５−ｇ］−、および３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］であるとき、Ｒ^２は、
（ａ）イソプロピル；
（ｂ）フェニルであって、必要に応じて２位がメチル基で置換されている、フェニルか、または４位がメトキシ、エチル、イソプロピル、２，４，６，−トリメチル、およびｎ−ブチルから選択される置換基で置換されている、フェニル；
（ｃ）ＣＨ_２Ａｒであって、ここでＡｒは３−フルオロフェニル、および２，５−ジフルオロフェニルから選択される、ＣＨ_２Ａｒ；
（ｄ）（ＣＨ_２）_ｍＡｒであって、ここでｍは２または４であり、ｍ＝２のとき、Ａｒはフェニル、３−フルオロフェニル、４−メチルフェニルから選択され、ｍ＝４のとき、Ａｒはフェニルである、（ＣＨ_２）_ｍＡｒ；ならびに、
（ｅ）α−メチルベンジル；
から選択されるが、ただし、
（ａ）Ｒ^２が（ＣＨ_２）_２Ｐｈ、またはベンジルであれば、（Ｒ^１）_ｎはＨでも、６−ニトロでも、６−ブロモでも、６−ヨードでもなく；
（ｂ）（Ｒ^１）_ｎがＨであれば、Ｒ^２は（ＣＨ_２）_４Ｐｈでも、α−メチルベンジルでも、２−クロロフェニルでもなく；
（ｃ）（Ｒ^１）_ｎがＢｒであれば、Ｒ^２はα−メチルベンジルではなく；
（ｄ）（Ｒ^１）_ｎが６，７−ジメトキシであって、Ｒ^２が（ＣＨ_２）_ｍＡｒである場合、
（ｉ）ｍ＝１であれば、Ａｒは２−クロロフェニルでも、３−トリフルオロメチルフェニルでもなく；
（ｉｉ）ｍ＝２であれば、Ａｒはフェニルではなく；そして
（ｅ）（Ｒ^１）_ｎが６，７−ジメトキシであれば、Ｒ^２はα−メチルベンジルではない、化合物。
請求項９に記載の化合物であって、
（Ａ）３−クロロ−４−フルオロフェニルであるＲ^２、ならびにＲ^３が４−イソプロピルフェニル、および２，４−ジメトキシフェニルから選択される６−ＮＨＣＨ_２Ｒ^３である（Ｒ^１）_ｎを有する化合物；
（Ｂ）３−ブロモフェニルであるＲ^２、およびＲ^３が２−メチルフェニルの６−ＮＨＣＨ_２Ｒ^３である（Ｒ^１）_ｎを有する化合物；
（Ｃ）６−ブロモまたは６−ヨードである（Ｒ^１）_ｎ、ならびに２−（３−フルオロフェニル）エチル、４−フェニルブチル、ナフチレン−１−イルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、および２−フルオロ−４−クロロフェニルから選択されるＲ^２を有する化合物；
（Ｄ）６−ニトロである（Ｒ^１）_ｎ、および２，４，６−トリメチルフェニルであるＲ^２を有する化合物；
（Ｅ）Ｈである（Ｒ^１）_ｎ、および２−（３−フルオロフェニル）エチルであるＲ^２を有する化合物；
（Ｆ）５−メチルである（Ｒ^１）_ｎ、および２−（４−フルオロフェニル）エチルであるＲ^２を有する化合物；
（Ｇ）６−ヨードである（Ｒ^１）_ｎ、ならびに３−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシル、および２−クロロフェニルから選択されるＲ^２を有する化合物；
（Ｈ）６，７−ジエトキシである（Ｒ^１）_ｎ、ならびに２−クロロフェニルメチル、および２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択されるＲ^２を有する化合物；
（Ｉ）イミダゾール［４，５−ｇ］である（Ｒ^１）_ｎ、ならびにイソプロピル、４−フェニルブチル、または必要に応じて４位がブチル、イソプロピル、エチル、およびメトキシから選択される置換基で置換されているフェニルから選択されるＲ^２を有する化合物；そして、
（Ｊ）３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］である（Ｒ^１）_ｎ、ならびに２−（３−フルオロフェニル）メチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、および４−エチルフェニルから選択されるＲ^２を有する化合物；
の群から選択される、化合物。
請求項９に記載の化合物であって、
（Ａ）３−クロロ−４−フルオロフェニルまたは３−ブロモフェニルであるＲ^２、ならびにＲ^３が４−イソプロピルフェニル、２−メチルフェニル、および２，４−ジメトキシフェニルから選択される６−ＮＨＣＨ_２Ｒ^３である（Ｒ^１）_ｎを有する化合物；
（Ｂ）Ｈ、６−ニトロ、６−ブロモ、６−ヨード、７−フルオロまたは５−メチルである（Ｒ^１）_ｎ、ならびに２−（３−フルオロフェニル）エチル、４−フェニルブチル、ナフチレン−１−イルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシル、２−クロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、および４−フェニルブチルから選択されるＲ^２を有する化合物；
（Ｃ）６，７−ジメトキシまたは６，７−ジエトキシである（Ｒ^１）_ｎ、ならびに２−クロロフェニルメチル、および２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択されるＲ^２を有する化合物；
（Ｄ）イミダゾール［４，５−ｇ］または３−メチルイミダゾール［４，５−ｇ］である（Ｒ^１）_ｎ、ならびにイソプロピル、４−フェニルブチル、３−フルオロフェニルメチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、または必要に応じて４位が水素、ブチル、イソプロピル、エチル、およびメトキシから選択される置換基で置換されているフェニルから選択されるＲ^２を有する化合物；
の群から選択される、化合物。
請求項９に記載の化合物であって、
（Ａ）３−クロロ−４−フルオロフェニルであるＲ^２、およびＲ^３が２−メチルフェニルである６−ＮＨＣＨ_２Ｒ^３である（Ｒ^１）_ｎを有する化合物；
（Ｂ）６，７−ジエトキシである（Ｒ^１）_ｎ、ならびに２−クロロフェニルメチルおよび２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルから選択されるＲ^２を有する化合物；そして、（Ｃ）イミダゾール［４，５−ｇ］である（Ｒ^１）_ｎ、およびイソプロピルであるＲ^２を有する化合物
の群から選択される化合物。
薬学的組成物であって、治療有効量の請求項９に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
請求項９に記載の化合物であって、卵巣腫瘍、乳房腫瘍、頚部腫瘍、前立腺腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、結腸腫瘍、膵臓腫瘍、脳腫瘍、胃腫瘍、および黒色腫から選択される腫瘍の、少なくとも１つの細胞株に対して、１０μＭ以下のＩＣ_５０を有する、化合物。
請求項１４に記載の化合物であって、前記細胞株が、卵巣腫瘍についてはヒトＯＶＣＡＲ−３；乳房腫瘍についてはＭＣＦ−７、Ｈｓ５７８ＴおよびＭＤＡ−ＭＢ−２３１；頚部腫瘍についてはＨｅＬａ；前立腺腫瘍についてはＰＣ３；肝臓腫瘍についてはＨｅｐＧ２；肺腫瘍についてはＡ５４９；腎臓腫瘍についてはＣａｋｉ−１またはＵＭＲＣ２；結腸腫瘍についてはＨＴ−２９およびＨＣＴ１１６；膵臓腫瘍についてはＰＡＮＣ−１；脳腫瘍についてはＵ２５１；胃腫瘍についてはＭＫＮ−４５；黒色腫についてはＬｏｘＩＭＶＩから選択される、化合物。
請求項１４に記載の化合物であって、１．０μＭ以下のＩＣ_５０を有する、化合物。
請求項１４に記載の化合物であって、０．５μＭ以下のＩＣ_５０を有する、化合物。