JP2015503507A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015503507A5 JP2015503507A5 JP2014548963A JP2014548963A JP2015503507A5 JP 2015503507 A5 JP2015503507 A5 JP 2015503507A5 JP 2014548963 A JP2014548963 A JP 2014548963A JP 2014548963 A JP2014548963 A JP 2014548963A JP 2015503507 A5 JP2015503507 A5 JP 2015503507A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- dihydropyrano
- carbonitrile
- pyrazole
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- GMDKZHJZAGRRGP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-methyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C)C2=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C(C#N)=C(N)O2 GMDKZHJZAGRRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OOCJZFSWSZJDAT-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-diphenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C#N)=C(N)OC2=C1C(C=1C=CC=CC=1)=NN2C1=CC=CC=C1 OOCJZFSWSZJDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NZVWFTPWXPMPBG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-3-phenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C#N)=C(N)OC2=C1C(C=1C=CC=CC=1)=NN2C NZVWFTPWXPMPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MZKALFCNIJHTJG-UHFFFAOYSA-N 2,5-diphenyl-4H-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1CC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 MZKALFCNIJHTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYIHKMOPWDYBOS-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-4H-pyrazol-3-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C)C(=O)C1 SYIHKMOPWDYBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 20
- 101700028023 RALA Proteins 0.000 claims 8
- 101700029718 ral Proteins 0.000 claims 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- 230000036678 protein binding Effects 0.000 claims 3
- GDXRSVQMDSLVIB-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-4H-pyrazol-3-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1 GDXRSVQMDSLVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NXBVNTCZEKBZTM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-4H-pyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN(C)C(=O)C1 NXBVNTCZEKBZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JSJKAIQJGDEDOI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl-4H-pyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1 JSJKAIQJGDEDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SYCVVGUTFUBQMP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3,4-triphenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound O1C(N)=C(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)C2=C1N(C=1C=CC=CC=1)N=C2C1=CC=CC=C1 SYCVVGUTFUBQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XKIUDYBVYGLWGY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-dimethyl-4-phenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=2C(C)=NN(C)C=2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC=C1 XKIUDYBVYGLWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ODYQQEGFOATJHL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-methyl-3,4-diphenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)OC=2N(C)N=C(C=3C=CC=CC=3)C=2C1C1=CC=CC=C1 ODYQQEGFOATJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZTPKVVZQRNAVOM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,4-bis(4-methoxyphenyl)-1-methyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C#N)=C(N)OC2=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=NN2C ZTPKVVZQRNAVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AZBZPRFEFCPULP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,4-bis(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C#N)=C(N)OC2=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=NN2C1=CC=CC=C1 AZBZPRFEFCPULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JRPYVPUCLKTUEM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methyl-4-phenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C)C2=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C#N)=C(N)O2 JRPYVPUCLKTUEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UONYAMWNGJIPBM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C2=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C(C#N)=C(N)O2 UONYAMWNGJIPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- APGMIYQSKPWOIM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-(4-methoxyphenyl)-1,4-diphenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C2=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C#N)=C(N)O2 APGMIYQSKPWOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AFZCVZDIMNSNTG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-4-phenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN(C)C2=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C#N)=C(N)O2 AFZCVZDIMNSNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PRYBIJAJECYWEP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-methyl-1,4-diphenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=2C(C)=NN(C=3C=CC=CC=3)C=2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC=C1 PRYBIJAJECYWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GHGGSZZQRQFCAA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(4-fluorophenyl)-1,3-dimethyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=2C(C)=NN(C)C=2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(F)C=C1 GHGGSZZQRQFCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PWCFOCGCELAIIU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(4-fluorophenyl)-1,3-diphenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound O1C(N)=C(C#N)C(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=C1N(C=1C=CC=CC=1)N=C2C1=CC=CC=C1 PWCFOCGCELAIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LGDUEGBBOZVQQA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(4-fluorophenyl)-1-methyl-3-phenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)OC=2N(C)N=C(C=3C=CC=CC=3)C=2C1C1=CC=C(F)C=C1 LGDUEGBBOZVQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NEYQQEJZTHZMMT-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN(C)C2=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C(C#N)=C(N)O2 NEYQQEJZTHZMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RCVFMHJNRULPOD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C2=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C(C#N)=C(N)O2 RCVFMHJNRULPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SDHROKOVSZAYNC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(4-fluorophenyl)-3-methyl-1-phenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=2C(C)=NN(C=3C=CC=CC=3)C=2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(F)C=C1 SDHROKOVSZAYNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PKILIQNZXIGJQU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-dimethyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C#N)=C(N)OC2=C1C(C)=NN2C PKILIQNZXIGJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VDANGQOCOBTKTG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-phenyl-4H-pyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C#N)=C(N)OC2=C1C(C)=NN2C1=CC=CC=C1 VDANGQOCOBTKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101710005568 A31R Proteins 0.000 claims 2
- 101700076062 FLNA Proteins 0.000 claims 2
- 102100001842 FLNA Human genes 0.000 claims 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 2
- 101700060028 PLD1 Proteins 0.000 claims 2
- 101710009126 PLDALPHA1 Proteins 0.000 claims 2
- 102100008062 PRKCSH Human genes 0.000 claims 2
- 101710037360 PRKCSH Proteins 0.000 claims 2
- 102100000883 RALBP1 Human genes 0.000 claims 2
- 101710003865 RALBP1 Proteins 0.000 claims 2
- 101700007353 Rlip Proteins 0.000 claims 2
- 108060007365 SEC5 Proteins 0.000 claims 2
- 102100016574 YBX3 Human genes 0.000 claims 2
- 101710003767 YBX3 Proteins 0.000 claims 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 108060002714 exo84 Proteins 0.000 claims 2
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 2
- 101700066534 spo14 Proteins 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 2
- NDELSWXIAJLWOU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4H-pyrazol-3-one Chemical compound CN1N=C(C)CC1=O NDELSWXIAJLWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NWXCKWDMRABXRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methoxyphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(C=2C(=CC=CC=2)OC)NC(C=2C(=CC=CC=2)O)C1 NWXCKWDMRABXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGXVQHQYAMRXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-ethylphenyl)-2-(4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]phenol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(C)=CC=2)NC(C=2C(=CC=CC=2)O)C1 SGXVQHQYAMRXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PWNPNWGMUVGBAZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-phenyl-4H-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1CC(C=2C=CC=CC=2)=NN1CC1=CC=CC=C1 PWNPNWGMUVGBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIXIJMXBXHWPEK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-4H-pyrazol-3-one Chemical compound C1C(=O)N(C)N=C1C1=CC=CC=C1 NIXIJMXBXHWPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XERBEDAMDXRGFD-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-5-pentanoyl-8,9,10,11-tetrahydro-6H-benzo[b][1,4]benzodiazepin-7-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC1=CC=CC=C1N(C(=O)CCCC)C2C1=CC=CC=C1Cl XERBEDAMDXRGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLMQBVUFKIKYLU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-3-naphthalen-2-yl-2,4-dihydropyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C2C(=C(N)OC=3C2=C(NN=3)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C#N)=C1 CLMQBVUFKIKYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NFPWWZIRTMIQKT-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl)-3-propyl-2,4-dihydropyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C12=C(CCC)NN=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O NFPWWZIRTMIQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N Edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 claims 1
- 101700037298 RALB Proteins 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 108010050749 geranylgeranyltransferase type-I Proteins 0.000 claims 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 4-Anisaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N Malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Description
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル ＵＣ−Ｅ２１： エタノール（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（３００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、マロノニトリル（１９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（４００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１分間撹拌し、その後３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（６７２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。形成された析出物を瀘別して、エタノール及びヘキサンで洗浄し、エタノールから再結晶化して、６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル（７８２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、６７％）を白色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：７．２０〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．０３（ｍ，５Ｈ）、６．９６〜６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８０〜６．７８（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：１６２．６、１５９．０、１４８．７、１４６．０、１４４．６、１４１．０、１４１．０、１２９．８、１２９．７、１２５．９、１２０．４、１１９．０、１１５．７、１１５．４、１１１．８、１０９．８、９４．７、５５．８、５５．７、３７．３、３４．４；ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ：４０７．１→３４１．１ｍ／ｚ；ＧＳ１及びＧＳ２ ３０、ＤＰ＝７１、ＣＥ＝３３、ＣＸＰ＝２２、ｔＲ＝３．８６分。
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル ＵＣ−Ｅ２８： エタノール（１０ｍＬ）中のアニスアルデヒド（３５０μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、マロノニトリル（１９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（４００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１分間撹拌し、その後１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（６７８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２４時間後に濃縮して、析出物をエタノール及びヘキサンで洗浄した。生成物をエタノールから再結晶化して、６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル（１．０５ｇ、８７％、２．５０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：７．９４〜７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．６３〜７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｔ，２Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、７．１３〜７．１１（ｄ，２Ｈ）、６．７８〜６．７６（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：１５８．９、１５８．４、１４６．７、１４５．６、１３７．９、１３６．５、１３２．６、１２９．８、１２９．０、１２８．７、１２８．５、１２７．２、１２７．０、１２１．２、１２０．３、１１４．２、９８．３、６０．２、５５．３、３７．１；ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ：４２１．２→３５５．０ｍ／ｚ；ＧＳ１及びＧＳ２ ３０、ＤＰ＝８１、ＣＥ＝３５、ＣＸＰ＝２４、ｔＲ＝４．３２分。
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル： エタノール（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（３００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、マロノニトリル（１９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（４００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１分間撹拌し、その後３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（６７２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。形成された析出物を瀘別して、エタノール及びヘキサンで洗浄し、エタノールから再結晶化して、６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル（７８２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、６７％）を白色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：７．２０〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．０３（ｍ，５Ｈ）、６．９６〜６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８０〜６．７８（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６
９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：１６２．６、１５９．０、１４８．７、１４６．０、１４４．６、１４１．０、１４１．０、１２９．８、１２９．７、１２５．９、１２０．４、１１９．０、１１５．７、１１５．４、１１１．８、１０９．８、９４．７、５５．８、５５．７、３７．３、３４．４；ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ：４０７．１→３４１．１ｍ／ｚ；ＧＳ１及びＧＳ２ ３０、ＤＰ＝７１、ＣＥ＝３３、ＣＸＰ＝２２、ｔＲ＝３．８６分
９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：１６２．６、１５９．０、１４８．７、１４６．０、１４４．６、１４１．０、１４１．０、１２９．８、１２９．７、１２５．９、１２０．４、１１９．０、１１５．７、１１５．４、１１１．８、１０９．８、９４．７、５５．８、５５．７、３７．３、３４．４；ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ：４０７．１→３４１．１ｍ／ｚ；ＧＳ１及びＧＳ２ ３０、ＤＰ＝７１、ＣＥ＝３３、ＣＸＰ＝２２、ｔＲ＝３．８６分
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル： エタノール（１０ｍＬ）中のアニスアルデヒド（３５０μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、マロノニトリル（１９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（４００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１分間撹拌し、その後１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（６７８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２４時間後に濃縮して、析出物をエタノール及びヘキサンで洗浄した。生成物をエタノールから再結晶化して、６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル（１．０５ｇ、８７％、２．５０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：７．９４〜７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．６３〜７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｔ，２Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、７．１３〜７．１１（ｄ，２Ｈ）、６．７８〜６．７６（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：１５８．９、１５８．４、１４６．７、１４５．６、１３７．９、１３６．５、１３２．６、１２９．８、１２９．０、１２８．７、１２８．５、１２７．２、１２７．０、１２１．２、１２０．３、１１４．２、９８．３、６０．２、５５．３、３７．１；ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ：４２１．２→３５５．０ｍ／ｚ；
ＧＳ１及びＧＳ２ ３０、ＤＰ＝８１、ＣＥ＝３５、ＣＸＰ＝２４、ｔＲ＝４．３２分。
ＧＳ１及びＧＳ２ ３０、ＤＰ＝８１、ＣＥ＝３５、ＣＸＰ＝２４、ｔＲ＝４．３２分。
Claims (20)
- 個体においてがんを防止、治療、改善する、又はがんの転移を防止するための医薬組成物であって、Ｒａｌ ＧＴＰアーゼを阻害する化合物を治療に効果的な量で含む医薬組成物。
- 前記化合物がＲａｌＡ又はＲａｌＢの少なくとも一方を阻害する、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記化合物がＲａｌＧＤＰに結合し、ＲａｌＧＴＰには結合しない、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、並びにその薬学的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び塩である、請求項１に記載の医薬組成物。 - 前記化合物が、
- 前記化合物が、下記構造：
式中、
ｎは０〜５であり、
Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｚ及びＺ’は個々に、Ｃ、Ｎ又はＮ−オキシドから選択され、
Ｒ１〜Ｒ９は独立して（Ｘ、Ｙ又はＺがＣである場合を含む）、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ３〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ４〜Ｃ２４ジエニル、Ｃ６〜Ｃ２４トリエニル、Ｃ８〜Ｃ２４テトラエニル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ１４アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１４アルカノイルアミノ、Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０及び−ＮＨＣＯ２Ｒ１０から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン及びＣ４〜Ｃ２０ヒドロキシヘテロアリールから選択される１つ〜３つの基で任意に置換された、フェニル又はナフチルであり、ここでヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。 - 前記化合物が、下記構造：
式中、
ｎは０〜５であり、
Ａ、Ｂ、Ｍ及びＤは個々に、Ｃ、Ｎ又はＮ−オキシドから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は独立して（Ｂ、Ｍ又はＤが炭素である場合を含む）、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１４、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ３〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ４〜Ｃ２４ジエニル、Ｃ６〜Ｃ２４トリエニル、Ｃ８〜Ｃ２４テトラエニル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ１４アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１４アルカノイルアミノ、Ｓ−Ｒ１４、−ＳＯ２−Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４及び−ＮＨＣＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びハロゲン、並びにＣ４〜Ｃ２０ヒドロキシヘテロアリールから選択される１つ〜３つの基で置換された、フェニル又はナフチルであり、ここでヘテロ原子は硫黄、窒素及び酸素からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。 - 前記個体が哺乳動物である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、治療に効果的な量の前記化合物と、薬学的に許容可能な担体とから本質的になる、非経口投与又は経口投与に適した単相医薬組成物である、請求項８に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、１つ若しくは複数のＩ型ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（ＧＧＴアーゼ−Ｉ）阻害剤、外科手術、化学療法、放射線療法、免疫療法、又はそれらの組合せと併せて投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
- 下記のいずれかの化合物。
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
６−アミノ−３−メチル−１，４−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−１，３−ジメチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−１−メチル−３，４−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−１，３，４−トリフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
６−アミノ−３−メチル−１，４−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−１，３−ジメチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−１−メチル−３，４−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−１，３，４−トリフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジフェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル、
６−アミノ−３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボニトリル - 請求項１１に記載の化合物と、少なくとも１つの医薬賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項１〜１０および１２のいずれかに記載の医薬組成物を含む医薬パッケージ。
- 請求項１〜１０および１２のいずれかに記載の医薬組成物と、該組成物についての処方情報と、容器とを備える、医薬キット。
- Ｒａｌ−ＧＴＰアーゼタンパク質結合活性を阻害する方法であって、Ｒａｌタンパク質を、ＧＴＰ結合に続いて起こるＲａｌタンパク質の立体構造の変化を防ぐ化合物に接触させることを含む、方法。
- 前記化合物が請求項１１に記載の化合物である、請求項１５に記載の方法。
- 前記化合物が、ｅｘｏ８４、ｓｅｃ５及びＲａｌＢＰ１から選択される少なくとも１つのＲａｌ関連タンパク質とのＲａｌタンパク質結合を妨げる、請求項１５に記載の方法。
- 前記化合物が、ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ＰＬＤ１及びＺＯＮＡＢから選択される少なくとも１つの更なるＲａｌ関連タンパク質とのＲａｌタンパク質結合を妨げる、請求項１７に記載の方法。
- 被験体においてがんを治療するための医薬組成物であって、該被験体においてｅｘｏ８４、ｓｅｃ５、ＲａｌＢＰ１、ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ＰＬＤ１及びＺＯＮＡＢから選択されるＲａｌタンパク質の結合を阻害する化合物を含有する、医薬組成物。
- 前記化合物が請求項１１に記載の化合物である請求項１９に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161578869P | 2011-12-21 | 2011-12-21 | |
| US61/578,869 | 2011-12-21 | ||
| PCT/US2012/071341 WO2013096820A1 (en) | 2011-12-21 | 2012-12-21 | Anti-cancer compounds targeting ral gtpases and methods of using the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015503507A JP2015503507A (ja) | 2015-02-02 |
| JP2015503507A5 true JP2015503507A5 (ja) | 2016-02-25 |
| JP6473330B2 JP6473330B2 (ja) | 2019-02-20 |
Family
ID=48669550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014548963A Active JP6473330B2 (ja) | 2011-12-21 | 2012-12-21 | ＲａｌＧＴＰアーゼを標的とする抗がん化合物及びその使用方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9353121B2 (ja) |
| EP (1) | EP2793881B1 (ja) |
| JP (1) | JP6473330B2 (ja) |
| KR (1) | KR102097343B1 (ja) |
| CN (1) | CN104271132B (ja) |
| AU (1) | AU2012358317B2 (ja) |
| CA (1) | CA2859985C (ja) |
| WO (1) | WO2013096820A1 (ja) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102097343B1 (ko) | 2011-12-21 | 2020-04-07 | 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코퍼레이트 | RAL GTPases를 타겟으로 하는 항암용 화합물 및 이의 사용방법 |
| KR20200034824A (ko) | 2014-07-10 | 2020-03-31 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 | Ral gtpases를 타겟으로 하는 항암용 화합물 및 이의 사용방법 |
| SG11201702194SA (en) | 2014-09-19 | 2017-04-27 | Forma Therapeutics Inc | Pyridin-2(1h)-one quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors |
| WO2016044781A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Forma Therapeutics, Inc. | Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors |
| WO2016049500A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Duke University | Kinase inhibitors and related methods of use |
| US10646475B2 (en) | 2015-03-10 | 2020-05-12 | The Trustees Of Princeton University | SHMT inhibitors |
| US20180170942A1 (en) * | 2015-06-16 | 2018-06-21 | Nantbio, Inc. | Polycyclic derivatives targeting ral gtpases and their therapeutical applications |
| JP7038414B2 (ja) | 2016-06-22 | 2022-03-18 | ヴァンダービルト ユニヴァーシティ | ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子 |
| US10077273B2 (en) | 2016-09-14 | 2018-09-18 | The Trustees Of Princeton University | SHMT inhibitors |
| US10947241B2 (en) | 2016-10-28 | 2021-03-16 | Seoul National University Hospital | Phenyl phthalazine derivative, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same |
| JP7098167B2 (ja) | 2016-11-07 | 2022-07-11 | ヴァンダービルト ユニヴァーシティ | ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子 |
| BR112018013879A2 (pt) | 2016-11-07 | 2018-12-11 | Univ Vanderbilt | moduladores alostéricos positivos do receptor muscarínico de acetilcolina m4 |
| CN109862893B (zh) | 2016-11-07 | 2023-02-17 | 范德比尔特大学 | 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂 |
| ES2808096T3 (es) | 2016-11-23 | 2021-02-25 | Ericsson Telefon Ab L M | Método y aparato para el control adaptativo de los filtros de decorrelación |
| TW201930311A (zh) | 2017-12-05 | 2019-08-01 | 泛德比爾特大學 | 蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體m4之正向別構調節劑 |
| CN111406058A (zh) | 2017-12-05 | 2020-07-10 | 范德比尔特大学 | 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂 |
| WO2019142192A1 (en) | 2018-01-17 | 2019-07-25 | Gavish-Galilee Bio Applications Ltd. | New methionine metabolic pathway inhibitors |
| EP4324329A3 (en) * | 2018-01-17 | 2024-04-17 | Migal Galilee Research Institute Ltd. | New methionine metabolic pathway inhibitors |
| US11013734B2 (en) | 2018-05-16 | 2021-05-25 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation |
| WO2019222551A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Forma Therapeutics, Inc. | Solid forms of ((s)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile |
| US11013733B2 (en) | 2018-05-16 | 2021-05-25 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1) |
| US11311527B2 (en) | 2018-05-16 | 2022-04-26 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1) |
| EP3720442B1 (en) | 2018-05-16 | 2022-12-28 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting mutant idh-1 |
| CN109305972B (zh) * | 2018-09-27 | 2021-07-09 | 广州医科大学 | 一种二氢吡喃并吡唑类化合物及其制备方法和应用 |
| CN109734676B (zh) * | 2019-01-16 | 2021-01-29 | 四川大学 | 苯并二氮杂卓类衍生物及其制备方法和应用 |
| EP4076416A4 (en) * | 2019-12-19 | 2024-04-10 | Univ Indiana Trustees | SMALL MOLECULAR COVALENT INHIBITION OF RAL GTPASEN |
| CN111406752B (zh) * | 2020-04-23 | 2021-07-23 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 二氢吡咯并吡唑酮类衍生物作为几丁质酶抑制剂或杀线虫剂的应用 |
| WO2022040005A1 (en) * | 2020-08-17 | 2022-02-24 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Profilin1:actin inhibitor an anti-angiogenic compound |
| WO2023004188A2 (en) * | 2021-07-23 | 2023-01-26 | The Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Inhibiting intracellular pathogens |
| WO2023150793A1 (en) * | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Cornell University | Inhibitors of malic enzyme 1 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US361185A (en) * | 1887-04-12 | Poueths to john h | ||
| US362503A (en) * | 1887-05-10 | Sectional boat | ||
| US4555396A (en) | 1982-12-22 | 1985-11-26 | Eastman Kodak Company | Use of pyrylium and thiapyrylium compounds as biological stains |
| US5750550A (en) * | 1995-09-15 | 1998-05-12 | Sanofi | 2-(pyrazol-5-yl-oxymethyl)-1,2-benzisothiazol-3 (2H)-One 1, 1-dioxides and compositions and method of use thereof |
| JPH10279480A (ja) * | 1997-04-07 | 1998-10-20 | Mitsubishi Chem Corp | 皮膚組織障害の予防・治療剤 |
| US6143471A (en) | 1998-03-10 | 2000-11-07 | Mitsubishi Paper Mills Limited | Positive type photosensitive composition |
| CA2702148C (en) | 1999-01-06 | 2014-03-04 | Genenews Inc. | Method of profiling gene expression in a human subject having an infectious disease |
| US20070105105A1 (en) | 2003-05-23 | 2007-05-10 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Surrogate cell gene expression signatures for evaluating the physical state of a subject |
| US20070105114A1 (en) | 2003-07-29 | 2007-05-10 | Martha Li | Biomarkers of cyclin-dependent kinase modulation |
| JPWO2006126625A1 (ja) * | 2005-05-25 | 2008-12-25 | 田辺三菱製薬株式会社 | ピラゾロン誘導体を含む医薬 |
| JP2009508809A (ja) * | 2005-07-29 | 2009-03-05 | チルドレンズ ホスピタル メディカル センター | ＲＡＣ−１ＧＴＰａｓｅのＧＴＰａｓｅ阻害因子とその使用方法およびその結晶構造 |
| KR20080040032A (ko) | 2005-09-02 | 2008-05-07 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | Ｈｃｖ 저해제로서의 벤조디아제핀 |
| US20090221568A1 (en) | 2005-11-04 | 2009-09-03 | Jared Shaw | Synthesis of Inhibitors of FtsZ |
| US20070203224A1 (en) | 2006-01-09 | 2007-08-30 | University Of Southern California | Small-molecules for treating cancer and abnormal cell proliferation disorders |
| WO2008143894A2 (en) * | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Phosphorylated rala |
| AU2008345225A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
| WO2011010715A1 (ja) | 2009-07-24 | 2011-01-27 | 国立大学法人 東京大学 | Ｐr－Ｓｅｔ７阻害剤 |
| US20120252792A1 (en) | 2009-09-17 | 2012-10-04 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for modulating rho-mediated gene transcription |
| US8673913B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-03-18 | Case Western Reserve University | SHP-2 phosphatase inhibitor |
| US20120214824A1 (en) | 2010-12-08 | 2012-08-23 | Bradley Tait | Proteostasis regulators |
| KR102097343B1 (ko) | 2011-12-21 | 2020-04-07 | 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코퍼레이트 | RAL GTPases를 타겟으로 하는 항암용 화합물 및 이의 사용방법 |
| US20150011411A1 (en) | 2011-12-21 | 2015-01-08 | THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF COLORADO a body corporation | Biomarkers of cancer |
| WO2013152313A1 (en) * | 2012-04-05 | 2013-10-10 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating cancer and diseases and conditions responsive to growth factor inhibition |
| EP2858981A1 (en) * | 2012-06-06 | 2015-04-15 | Basf Se | Pyrazolopyrans having herbicidal and pharmaceutical properties |
| CN103910737B (zh) | 2014-03-25 | 2016-08-17 | 浙江师范大学 | 手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物及其合成方法和应用 |
-
2012
- 2012-12-21 KR KR1020147020271A patent/KR102097343B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-21 US US14/366,035 patent/US9353121B2/en active Active
- 2012-12-21 JP JP2014548963A patent/JP6473330B2/ja active Active
- 2012-12-21 AU AU2012358317A patent/AU2012358317B2/en active Active
- 2012-12-21 EP EP12859252.4A patent/EP2793881B1/en active Active
- 2012-12-21 CN CN201280070263.9A patent/CN104271132B/zh active Active
- 2012-12-21 WO PCT/US2012/071341 patent/WO2013096820A1/en active Application Filing
- 2012-12-21 CA CA2859985A patent/CA2859985C/en active Active
-
2016
- 2016-04-29 US US15/142,011 patent/US10689392B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-12 US US15/930,188 patent/US11964985B2/en active Active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2015503507A5 (ja) | ||
| TWI579284B (zh) | 咪唑并吡咯啶酮化合物 | |
| JP5992054B2 (ja) | ピラゾロピロリジン化合物 | |
| JP6171003B2 (ja) | ピロロピロリジノン化合物 | |
| US8859586B2 (en) | Cyclohexyl isoquinolinone compounds | |
| DK2655378T3 (en) | RELATIONSHIPS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS | |
| US9556180B2 (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction | |
| US9403827B2 (en) | Substituted purinone compounds | |
| JP2014520860A (ja) | タンキラーゼ阻害剤として使用するための４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ｛４，３−ｄ｝ピルミニジニル化合物 |