CN109734676B - 苯并二氮杂卓类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种苯并二氮杂卓类衍生物，其通式如下：
在该化合物的一些实施方案中证明，该化合物能够对Hippo通路产生较好的激动作用，从而对肿瘤细胞的增殖产生抑制效果，具有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新的潜在选择；同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，对肿瘤细胞的选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成药物技术领域，具体是指苯并二氮杂卓类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
Hippo通路在20多年前发现于果蝇体内，其在组织再生与修复和肿瘤治疗中有着重要的作用。Hippo通路受到抑制有助于在伤害中的组织修复和器官再生；而Hippo通路激动时可以控制细胞增殖从而达到控制肿瘤的作用。
在正常细胞中，Hippo通路处于动态平衡状态下，通路受抑制时，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡；当过度增值时，Hippo通路由抑制转为激动，抑制细胞增殖，从而维持器官、组织在一个合适的大小状态。当Hippo通路失调时，细胞大量增殖、抑制细胞凋亡，器官或组织肥大，形成肿瘤特性细胞，死亡。许多肿瘤细胞中均存在Hippo通路失调的现象，并且Hippo通路中存在许多的肿瘤抑制器，因此，将Hippo通路作为一个治疗肿瘤的靶标也许会成为一个有潜力的治疗途径。
苯并二氮杂酮类化合物最早在1960年用于精神类药物，后来由于其良好的药代特性以及无毒性，被应用于治疗其他疾病，例如HIV、血管疾病和动脉硬化、HCV、RNAi(RNAinterference)、leukemia等；目前未见有关于其能够抑制肿瘤生长的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够激动Hippo通路的化合物，该化合物主要为苯并二氮杂卓类衍生物。
本发明的另一个目的在于提供上述苯并二氮杂卓类衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供一种活性较高，选择性强，低毒性，类药性显著的Hippo通路激动剂以及相应治疗癌症的药物。
本发明还有一个目的在于提供该苯并二氮杂卓类衍生物的具体应用。
本发明提供一种苯并二氮杂卓类衍生物，其通式如下：
其中，
R1为独立的羟基、甲基、H；
R2为独立的H、甲基、硝基、F、Cl、Br、醚键；
R3为独立的甲基、H；
R4为独立的H、甲基、乙基、异丙基、双甲基、
R5为独立的H、羰基、硫基、
R6为独立的H、甲基、新丁基、
R7为独立的羰基、
R8为独立的
当化合物通式为
其具体合成线路如下：
当化合物通式为
其具体合成线路如下：
其中，试剂与反应条件：
a.无水甲苯，TsOH，110℃，过夜；
b.无水乙醇，乙酸，80℃，6-12h；
c.无水乙腈，HOBT、EDCI、Et3N，85℃，过夜；
d.二氯甲烷，三乙胺，0℃，2h。
通过此制备方法，得到如下结构式：
制备得到的苯并二氮杂卓类化合物及其衍生物能够激动Hippo通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖，目前，调控Hippo通路的小分子激动剂都是针对上游调控元件，由于其上游元件与体内许多调节通路有关，对其调节往往会引起一些非预期的变化；而本发明所提供的化合物针对Hippo通路下游的小分子激动剂，将会减少在抑制肿瘤过程中产生的各种副作用。
本发明提供一种Hippo通路激动剂，以上述出现的任一种化合物为主要活性成分的，生物药学上可接受的该化合物的盐。
本发明提供一种治疗癌症的药物组合物，以上述的Hippo通路激动剂为主要成分，添加生物药学上能够接受的辅助性成分制备而成。
本发明提供上述治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物为液体形式或固定形式，其中液体形式为水溶液形式，固定形式为粉末、颗粒、片剂或冻干粉。
本发明提供上述治疗癌症的药物组合物治疗的癌症包括食管癌、胰腺癌、肺癌、神经胶质瘤、非小细胞癌、肺腺癌、卵巢癌、肝癌、套细胞淋巴瘤、急性淋巴母细胞性白血病、乳腺癌。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
本发明合成了一种能够激动Hippo通路的苯并二氮杂卓类化合物及其衍生物，其针对下游的Hippo通路，能够减少在抑制肿瘤过程中产生各种副作用，其可以作为先导化合物进一步进行研究，为通过Hippo通路抑制癌症的发展提供依据；该化合物或其衍生物作为Hippo通路的激动剂具有高活性、高选择性、低毒性等优势，对其进行了一系列的药理实验验证，发现该化合物在蛋白水平上可以下调YAP/TAZ的表达水平，在细胞水平上针对于乳腺癌以及肝癌细胞的增殖具有显著抑制效果，具有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新的潜在选择；同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，对肿瘤细胞的选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其他特征、目的和优点将会变得更为明显：
图1为本发明中化合物33Western Blot结果图；
图2为本发明中化合物33与MST1/2在293-T细胞混合使用的双荧光素酶检测结果(其中A为化合物33，B为MST1/2抑制剂)；
图3为本发明中化合物33化合物33对四种乳腺肿瘤细胞(MDA-MB-231、MDA-MB-435、ZR-75-30、MCF-7)和三种肝癌体外细胞(SMMC-7721、HepG2、Hep3B)上的细胞克隆增殖实验结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此，在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
为使本发明的目的、工艺条件及优点作用更加清楚明白，结合以下实施实例，对本发明作进一步详细说明，此处所描述的具体实施实例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明所给通式所包含化合物具体合成路线如下：
实施例1：
化合物1：3-甲基-11-(5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C1)。
合成路线如下：
具体合成方法为：
在250ml的圆底烧瓶中加入邻苯二胺(1.0g，9.25mol)、5-甲基-1,3-环己二酮(1.4g，11.10mmol)、对甲苯磺酸(100mg)，溶剂使用无水甲苯，回流12h。TLC检测，反应完后，减压浓缩，加入100ml乙酸乙酯(EA)：乙醇(EtOH)＝9：1的混合溶剂，继续回流1h后，冷却静置，直接过滤，得到黄色固体，即为中间体I1，产率为92％。不需要继续纯化，可以直接进行下一步反应。
在50ml圆底烧瓶中加入中间体I1(200mg，0.925mmol)、5-(4-硝基苯基)呋喃-2-甲醛(241mg，1.11mmol)、乙酸(100μl)，使用无水乙醇溶解，80℃反应6h。TLC检测，反应完成后，减压浓缩，使用60-80目的硅胶拌样，柱层析分离，洗脱剂使用二氯甲烷(DCM)：甲醇(MeOH)＝50：1，得到黄色固体，即为化合物1，该化合物1的产率为83％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(d,J＝9.8Hz,1H),8.36(d,J＝8.9Hz,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,2H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.79–7.68(m,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),6.93(t,J＝3.8Hz,1H),6.79–6.71(m,1H),6.70–6.59(m,2H),6.33(dd,J＝10.6,6.1Hz,1H),5.95(dd,J＝16.3,3.2Hz,1H),5.78(dd,J＝24.5,5.4Hz,1H),2.72(d,J＝11.9Hz,1H),2.30(s,2H),2.10(s,2H),1.05(d,J＝5.2Hz,3H).ESI-MS m/z 415.15[M+H]+.
实施例2：
化合物2：7-甲基-11-苯基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C2)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物1制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物2的产率为75％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(d,J＝17.7Hz,1H),7.15–7.03(m,4H),6.99(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),6.94–6.84(m,1H),6.64–6.48(m,3H),6.24(d,J＝5.3Hz,1H),5.69(dd,J＝33.0,3.6Hz,1H),4.09(s,1H),2.78–2.62(m,1H),2.43(dd,J＝16.3,11.0Hz,1H),2.35–1.88(m,4H),1.05(dd,J＝6.2,2.1Hz,3H).ESI-MS m/z 304.16[M+H]+.
实施例3：
化合物3：(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C3)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物1制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物3的产率为76％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(d,J＝11.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,4.3Hz,2H),7.32(dd,J＝8.2,5.3Hz,2H),6.47–6.18(m,3H),5.79–5.69(m,1H),3.11(s,3H),2.71(dd,J＝19.5,13.0Hz,2H),2.32–2.16(m,2H),2.07(d,J＝4.8Hz,1H),2.03(s,2H),1.99–1.88(m,2H).ESI-MS m/z 382.14[M+H]+.
实施例4：
化合物4：11-环丁基-7-甲基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C4)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物1制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物4的产率为71％。
其NMR数据如下：
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(d,J＝9.3Hz,1H),6.90–6.77(m,1H),6.48(t,J＝20.5Hz,2H),5.65(s,1H),4.47(d,J＝9.2Hz,1H),2.54(d,J＝6.3Hz,2H),2.18(dd,J＝9.5,4.9Hz,2H),2.14(s,1H),2.11(s,2H),1.90–1.82(m,1H),1.81–1.67(m,3H),1.69–1.55(m,3H),1.50(dd,J＝21.0,9.2Hz,2H).ESI-MS m/z 282.17[M+H]+.
实施例5：
化合物5：4-(7-甲基-1-氧代2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-11-基)苄腈
使用原料A为
(原料A2)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C5)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物1制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物5的产率为76％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝11.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,3.7Hz,2H),7.26(dd,J＝8.1,5.1Hz,2H),6.32(ddd,J＝34.7,22.4,7.0Hz,3H),5.75–5.69(m,1H),2.70(dt,J＝12.1,5.9Hz,2H),2.25(dd,J＝14.3,8.0Hz,2H),2.04(d,J＝14.6Hz,3H),1.98–1.91(m,2H).ESI-MS m/z 329.15[M+H]+.
实施例6：
化合物6：7-氟-11-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A3)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物1制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物6的产率为79％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s,1H),6.89(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),6.47(dd,J＝10.6,2.7Hz,1H),6.39(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.16(s,1H),6.10(d,J＝5.8Hz,1H),5.57(d,J＝5.2Hz,1H),3.17(s,2H),2.71–2.53(m,2H),2.27–2.15(m,2H),2.12(s,3H),1.90(d,J＝4.3Hz,3H).ESI-MS m/z 312.14[M+H]+.
实施例7：
化合物7：7-氟-11-苯乙基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A3)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C7)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物1制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物7的产率为81％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,2H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,3H),6.68(dd,J＝10.6,2.8Hz,1H),6.52(d,J＝2.5Hz,1H),6.08(d,J＝6.0Hz,1H),4.52(dd,J＝13.6,6.5Hz,1H),2.72–2.53(m,3H),2.49–2.34(m,2H),2.25–2.08(m,2H),1.92–1.70(m,2H),1.47(dd,J＝15.5,7.9Hz,2H).ESI-MS m/z 336.16[M+H]+.
实施例8：
化合物8：11-环丁基-7-甲基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A2)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C4)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物1制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物8的产率为70％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(d,J＝9.3Hz,1H),6.90–6.77(m,1H),6.48(t,J＝20.5Hz,2H),5.65(s,1H),4.47(d,J＝9.2Hz,1H),2.54(d,J＝6.3Hz,2H),2.18(dd,J＝9.5,4.9Hz,2H),2.14(s,1H),2.11(s,2H),1.90–1.82(m,1H),1.81–1.67(m,3H),1.69–1.55(m,3H),1.50(dd,J＝21.0,9.2Hz,2H).ESI-MS m/z282.17[M+H]+.
实施例9：
化合物9：10-乙酰基-7-氟-11苯乙基2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A3)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C7)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
从化合物7制备得到化合9的合成方法为：
在250ml的圆底烧瓶中加入原料A3(1.0g，9.25mol)、原料B2(1.4g，11.10mmol)、对甲苯磺酸(100mg)，溶剂使用无水甲苯，回流12h。TLC检测，反应完后，减压浓缩，加入100ml乙酸乙酯(EA)：乙醇(EtOH)＝9：1的混合溶剂，继续回流1h后，冷却静置，直接过滤，得到黄色固体，即为中间体I3，产率为84％。不需要继续纯化，可以直接进行下一步反应。
在50ml圆底烧瓶中加入中间体I3(200mg，0.925mmol)、原料C7(241mg，1.11mmol)、乙酸(100μl)，使用无水乙醇溶解，80℃反应6h。TLC检测，反应完成后，减压浓缩，使用60-80目的硅胶拌样，柱层析分离，洗脱剂使用二氯甲烷(DCM)：甲醇(MeOH)＝50：1，得到黄色固体，即为中间体II1(化合物7)。
将中间体II1溶解在吡啶中，60℃下加热搅拌6h，反应后，加硫酸铜水溶液稀释，使用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到白色固体。
该化合物9的产率为86％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.50(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),7.30(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.21–7.16(m,3H),7.14–7.10(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,2H),5.96(dd,J＝10.7,3.8Hz,1H),2.56(d,J＝5.7Hz,2H),2.48–2.33(m,2H),2.19(dd,J＝13.8,6.5Hz,2H),1.85(s,3H),1.71(s,2H),1.54–1.38(m,2H).ESI-MS m/z 378.17[M+H]+.
实施例10：
化合物10：10-乙酰基-7,11-二甲基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A2)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C9)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物10的产率为75％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.21–6.99(m,3H),6.04–5.91(m,1H),2.55(t,J＝10.9Hz,2H),2.28(d,J＝11.7Hz,3H),2.18(d,J＝5.9Hz,2H),1.82(s,2H),1.73(d,J＝7.1Hz,3H),0.79(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 284.15[M+H]+.
实施例11：
化合物11：10-乙酰基-7,11-二甲基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C10)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物11的产率为74％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(s,1H),9.03(s,1H),7.21(d,J＝32.0Hz,1H),7.14–7.00(m,2H),6.93(d,J＝6.2Hz,2H),6.77(d,J＝7.0Hz,2H),6.65(dd,J＝19.2,6.7Hz,1H),2.77–2.63(m,1H),2.39–2.22(m,2H),2.14(s,3H),2.04(dd,J＝24.9,13.1Hz,1H),1.90(s,2H),1.80(s,3H),1.08(dd,J＝17.1,6.0Hz,3H).ESI-MS m/z 360.18[M+H]+.
实施例12：
化合物12：10-乙酰基-11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂卓-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物12的产率为66％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.17–7.00(m,3H),6.80(dd,J＝14.9,6.3Hz,3H),6.63(d,J＝6.9Hz,2H),3.60(s,3H),2.76–2.64(m,1H),2.36–2.19(m,2H),2.16(s,1H),2.11–1.92(m,2H),1.78(s,3H),1.06(t,J＝6.3Hz,3H).ESI-MS m/z 376.18[M+H]+.
实施例13：
化合物13：10-乙酰基-7-甲基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A2)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C12)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物13的产率为72％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(s,1H),7.27(dd,J＝9.0,6.1Hz,3H),7.08–7.01(m,1H),2.63–2.53(m,3H),2.27–2.12(m,3H),1.91–1.83(m,2H),1.80(s,3H).ESI-MS m/z270.14[M+H]+.
实施例14：
化合物14：N6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹喔啉-4,6-二胺
使用原料A为
(原料A3)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C13)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物14的产率为76％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),10.15(s,1H),8.89(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.44–7.36(m,1H),7.30–7.22(m,1H),6.89(dd,J＝8.7,5.9Hz,1H),6.67(t,J＝7.5Hz,1H),6.62–6.57(m,1H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),6.40(d,J＝1.6Hz,1H),6.34(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.27(d,J＝6.5Hz,1H),6.13(d,J＝6.3Hz,1H),5.99(dd,J＝10.1,2.7Hz,1H),2.87–2.62(m,2H),2.25(dt,J＝16.7,9.2Hz,2H),1.99(s,2H).ESI-MS m/z 389.15[M+H]+.
实施例15：
化合物15：10-(2-氯乙酰基)-7-氟-11-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A3)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C6)，原料D为
(原料D2)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物15的产率为73％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.17(s,1H),7.08–6.87(m,3H),6.16(s,1H),4.05(s,2H),2.75–2.60(m,2H),2.25(s,2H),2.08(s,3H),1.91(s,2H).ESI-MS m/z388.11[M+H]+.
实施例16：
化合物16：10-丙烯酰基-7-氟-11-苯乙基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A3)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C7)，原料D为
(原料D3)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物16的产率为86％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78–7.60(m,2H),7.48(dd,J＝16.7,8.3Hz,1H),7.25(t,J＝7.3Hz,2H),7.17–7.07(m,3H),6.11–6.06(m,2H),5.76(s,1H),5.64(dd,J＝13.7,9.2Hz,2H),2.78–2.58(m,2H),2.39(dd,J＝22.6,15.8Hz,2H),2.30–2.19(m,2H),2.20–2.02(m,2H),1.66–1.36(m,2H).ESI-MS m/z 390.17[M+H]+.
实施例17：
化合物17：10-乙酰基-7-氟-11-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A3)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C6)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物17的产率为86％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(d,J＝54.8Hz,1H),6.94(dd,J＝54.0,37.2Hz,4H),6.17(s,1H),2.64(d,J＝18.2Hz,2H),2.22(s,2H),2.06(s,3H),1.90(s,3H),1.78(d,J＝22.3Hz,2H).ESI-MS m/z 354.15[M+H]+.
实施例18：
化合物18：10-(2-氯乙酰基)-7-氟11苯乙基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A3)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C6)，原料D为
(原料D2)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物18的产率为85％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.61(d,J＝9.6Hz,1H),7.31–6.95(m,7H),4.40(d,J＝13.8Hz,2H),2.21(d,J＝7.6Hz,2H),1.83(s,2H),1.47(s,2H),1.07(s,2H),0.85(s,2H).ESI-MS m/z 412.14[M+H]+.
实施例19：
化合物19：10-丙烯酰基-7-氟-11-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A3)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C6)，原料D为
(原料D3)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物19的产率为77％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.61(d,J＝9.6Hz,1H),7.31–6.95(m,7H),4.40(d,J＝13.8Hz,2H),2.21(d,J＝7.6Hz,2H),1.83(s,2H),1.47(s,2H),1.07(s,2H),0.85(s,2H).ESI-MS m/z 366.15[M+H]+.
实施例20：
化合物20：10-乙酰基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C12)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物20的产率为69％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(s,1H),7.27(dd,J＝9.0,6.1Hz,3H),7.08–7.01(m,1H),2.63–2.53(m,3H),2.27–2.12(m,3H),1.91–1.83(m,2H),1.80(s,3H).ESI-MS m/z256.12[M+H]+.
实施例21：
化合物21：10-乙酰基-7-硝基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A4)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C12)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物21的产率为72％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(d,J＝35.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.82(s,1H),5.70(d,J＝14.4Hz,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.59(s,2H),2.26(d,J＝15.7Hz,2H),2.05(s,2H),1.89(s,3H).ESI-MS m/z 301.11[M+H]+.
实施例22：
化合物22：4-(10-乙酰基-7-甲基-1-氧代2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-11-基)苄腈
使用原料A为
(原料A2)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C5)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物22的产率为80％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(d,J＝10.7Hz,1H),7.59(t,J＝6.9Hz,2H),7.29(d,J＝5.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.94–6.85(m,1H),6.85–6.75(m,1H),5.76(s,1H),2.83–2.62(m,2H),2.28(t,J＝6.3Hz,2H),2.17–2.04(m,3H),2.02–1.91(m,2H),1.84(d,J＝9.3Hz,3H).ESI-MS m/z371.16[M+H]+.
实施例23：
化合物23：10-乙酰基-7-甲基-11-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A2)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C3)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物23的产率为75％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(d,J＝11.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝4.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(dd,J＝16.8,8.1Hz,1H),6.77(s,1H),3.10(d,J＝3.8Hz,3H),2.74(dt,J＝28.8,12.6Hz,2H),2.28(s,2H),2.15(s,1H),2.01–1.89(m,2H),1.84(d,J＝8.7Hz,3H).ESI-MS m/z424.14[M+H]+.
实施例24：
化合物24：10-乙酰基11环丁基-7-甲基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A2)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C4)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物24的产率为68％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(d,J＝11.1Hz,1H),7.18–6.92(m,3H),5.98(t,J＝9.0Hz,1H),2.57(dd,J＝11.7,6.1Hz,2H),2.27(d,J＝12.9Hz,3H),2.23–2.18(m,2H),1.88–1.80(m,2H),1.72–1.57(m,4H),1.55(s,2H).ESI-MS m/z324.18[M+H]+.
实施例25：
化合物25：N-乙基-7-甲基-1-氧代1,2,3,4,5,11六氢10H二苯并[b，E][1,4]二氮杂-10-甲酰胺
使用原料A为
(原料A2)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C12)，原料D为
(原料D4)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物25的产率为74％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(d,J＝22.0Hz,1H),7.17–6.91(m,3H),5.74–5.64(m,1H),3.00–2.96(m,2H),2.55(t,J＝5.5Hz,2H),2.29–2.14(m,5H),1.90–1.78(m,2H),1.01–0.89(m,5H).ESI-MS m/z299.16[M+H]+.
实施例26：
化合物26：10-(2-氯乙酰基)-11-环己基-7,8-二甲基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A5)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C14)，原料D为
(原料D2)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物26的产率为76％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s,1H),7.16(s,1H),7.04(s,1H),4.31(d,J＝13.5Hz,1H),3.84(d,J＝13.5Hz,1H),2.58(dd,J＝13.2,7.6Hz,2H),2.18(dd,J＝16.5,7.1Hz,8H),1.96–1.70(m,4H),1.54(d,J＝8.9Hz,2H),1.46(d,J＝12.0Hz,1H),1.31–1.14(m,2H),1.05–0.94(m,2H),0.89–0.81(m,2H),0.66(dd,J＝24.0,11.9Hz,2H).ESI-MS m/z400.19[M+H]+.
实施例27：
化合物27：7-溴-10-(2-氯乙酰基)-11-环己基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A6)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C14)，原料D为
(原料D2)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物27的产率为79％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.21(t,J＝8.4Hz,1H),4.37–4.30(m,1H),2.60(dd,J＝13.9,9.1Hz,2H),2.25(dd,J＝18.2,12.4Hz,3H),1.84(dd,J＝10.7,6.0Hz,3H),1.73(d,J＝11.9Hz,2H),1.56(s,3H),1.47(d,J＝12.0Hz,2H),1.10–0.77(m,7H),0.76–0.53(m,3H).ESI-MS m/z450.07[M+H]+.
实施例28：
化合物28：10-乙酰基11环己基7,8-二甲基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A5)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C14)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物28的产率为83％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(s,1H),7.03(d,J＝11.7Hz,2H),2.62–2.53(m,2H),2.18(d,J＝11.2Hz,8H),1.85(s,2H),1.76(s,3H),1.54(d,J＝9.2Hz,2H),1.45(d,J＝11.3Hz,1H),1.30–1.14(m,3H),0.98(dd,J＝25.4,13.1Hz,2H),0.86–0.77(m,2H),0.65(dd,J＝26.4,11.9Hz,2H).ESI-MS m/z366.23[M+H]+.
实施例29：
化合物29：10-乙酰基-7-溴-11-环己基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A6)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C14)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物29的产率为78％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(d,J＝13.4Hz,1H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.50–7.42(m,1H),7.18(d,J＝4.4Hz,1H),2.60(dd,J＝11.1,5.4Hz,3H),2.28(d,J＝4.8Hz,1H),2.22(t,J＝6.2Hz,2H),1.87(dd,J＝15.8,10.6Hz,2H),1.80(s,3H),1.56(s,3H),1.47(d,J＝12.0Hz,2H),1.26(d,J＝20.2Hz,3H),1.06–0.58(m,10H).ESI-MS m/z416.11[M+H]+.
实施例30：
化合物30：10-(2-氯乙酰基)-11-环丁基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C4)，原料D为
(原料D2)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物30的产率为79％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(d,J＝9.5Hz,1H),7.18–7.03(m,3H),5.98(t,J＝9.3Hz,1H),2.58(dd,J＝12.4,7.0Hz,2H),2.32–2.17(m,5H),1.94–1.77(m,3H),1.65(dd,J＝19.6,8.8Hz,3H),1.59–1.49(m,2H),1.40(s,1H).ESI-MS m/z344.12[M+H]+.
实施例31：
化合物31：11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-丙酰基-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D5)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物31的产率为81％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s,1H),7.12–7.03(m,2H),6.89–6.71(m,4H),6.62(d,J＝7.0Hz,2H),3.60(s,3H),3.17(s,1H),2.80–2.59(m,2H),2.35–2.24(m,2H),1.77(dd,J＝15.7,7.7Hz,1H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(td,J＝7.4,2.9Hz,3H).ESI-MS m/z390.19[M+H]+.
实施例32：
化合物32：10-丙烯酰基-11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D3)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物9制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物32的产率为82％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s,1H),7.33(d,J＝32.0Hz,1H),7.17–7.05(m,2H),6.88–6.76(m,3H),6.66–6.61(m,2H),6.22–6.14(m,1H),6.03–5.93(m,1H),5.59(d,J＝10.3Hz,1H),3.60(s,3H),2.77–2.65(m,1H),2.55(d,J＝10.5Hz,1H),2.46(d,J＝10.5Hz,1H),2.37–1.95(m,4H),1.06(t,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 388.18[M+H]+.
实施例33：
化合物33：11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体合成方法为：
在250ml的圆底烧瓶中加入邻苯二胺(1.0g，9.25mol)、5-甲基-1,3-环己二酮(1.4g，11.10mmol)、对甲苯磺酸(100mg)，溶剂使用无水甲苯，回流12h。TLC检测，反应完后，减压浓缩，加入100ml乙酸乙酯(EA)：乙醇(EtOH)＝9：1的混合溶剂，继续回流1h后，冷却静置，直接过滤，得到黄色固体，即为中间体I1，产率为92％。不需要继续纯化，可以直接进行下一步反应。
在50ml圆底烧瓶中加入中间体I1(200mg，0.925mmol)、原料C11(241mg，1.11mmol)、乙酸(100μl)，使用无水乙醇溶解，80℃反应6h。TLC检测，反应完成后，减压浓缩，使用60-80目的硅胶拌样，柱层析分离，洗脱剂使用二氯甲烷(DCM)：甲醇(MeOH)＝50：1，得到黄色固体，即为中间体II17，产率为83％。
将3-三氟甲氧基苯乙酸(40.0mg，0.180mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(34.4mg，0.180mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(41.0mg，0.300mmol)、使用无水乙腈溶解在50ml圆底烧瓶中，常温搅拌30min；加入中间体II17(50mg，0.150mmol)、三乙胺(Et3N)(62.4μl，0.450mmol)，移至85℃下，搅拌12h；TLC检测，反应完后，减压浓缩，60-80目硅胶拌样，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷(DCM)：甲醇(MeOH)＝60：1，得到白色固体，即为化合物33。
该化合物33的产率为78％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s,1H),7.31(dt,J＝17.3,8.8Hz,2H),7.17(s,1H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),6.96(t,J＝8.5Hz,1H),6.86(ddd,J＝19.7,13.0,8.2Hz,5H),6.63(d,J＝7.7Hz,2H),3.59(d,J＝7.0Hz,3H),3.53(d,J＝14.9Hz,2H),3.38(d,J＝7.0Hz,1H),2.73(d,J＝13.2Hz,1H),2.37–2.20(m,2H),2.14–1.89(m,2H),1.05(dd,J＝14.0,7.4Hz,3H).ESI-MS m/z 536.19[M+H]+.
实施例34：
化合物34：11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(2-(间甲苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e]1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D7)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物34的产率为81％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),7.34–7.29(m,1H),7.20–7.10(m,2H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.99–6.88(m,2H),6.87–6.84(m,1H),6.84–6.80(m,3H),6.63(dd,J＝8.6,1.5Hz,2H),3.60(s,3H),3.55(s,2H),2.84–2.61(m,1H),2.49(s,1H),2.29(dd,J＝15.8,3.4Hz,2H),2.13–1.95(m,2H),1.04(dd,J＝8.8,6.4Hz,3H).ESI-MSm/z 536.19[M+H]+.
实施例35：
化合物35：3-(2-(11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-氧代-1,2,3,4,5,11-六氢-10H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-10-基)-2-氧代乙基)苄腈
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D8)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物35的产率为83％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ193.84(s),193.46(s),169.03(d,J＝4.7Hz),158.21(s),155.29(s),154.90(s),138.81(d,J＝5.2Hz),137.26(d,J＝2.5Hz),134.08(s),132.45(d,J＝6.0Hz),132.24(d,J＝5.6Hz),131.19(d,J＝8.0Hz),130.67(d,J＝4.1Hz),130.01(s),129.80(s),129.64(s),129.57(d,J＝3.5Hz),128.32(s),123.05(d,J＝5.6Hz),120.63(s),119.19(s),113.65(s),111.45(d,J＝2.1Hz),110.28(s),110.11(s),55.30(s),44.54(s),29.24(s),28.76(s),21.19(s),20.81(s).ESI-MS m/z 536.19[M+H]+.
实施例36：
化合物36：(2-氯乙酰基)-11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D2)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物36的产率为71％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.12(dd,J＝12.8,4.8Hz,2H),7.02–6.93(m,1H),6.87–6.77(m,3H),6.64(dd,J＝8.6,1.6Hz,2H),4.29–4.22(m,1H),3.86(dd,J＝13.5,3.3Hz,1H),3.61(s,3H),2.72(ddd,J＝20.2,16.3,3.5Hz,1H),2.61–2.51(m,1H),2.39–1.94(m,4H),1.05(d,J＝5.3Hz,3H).ESI-MS m/z 536.19[M+H]+.
实施例37：
化合物37：10-(2-(3-羟基苯基)乙酰基)-11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D9)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物37的产率为63％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.85(s,1H),7.16(d,J＝25.9Hz,2H),7.05–6.91(m,3H),6.81(dt,J＝16.3,7.4Hz,4H),6.62(d,J＝7.7Hz,2H),6.59–6.50(m,2H),6.40(d,J＝8.9Hz,1H),6.21(t,J＝6.8Hz,1H),3.58(d,J＝13.2Hz,3H),3.38(d,J＝9.2Hz,2H),3.17(d,J＝4.8Hz,1H),2.67(s,1H),2.40–2.26(m,2H),2.06(d,J＝33.0Hz,2H),1.04(t,J＝5.9Hz,3H),-2.26–-2.26(m,1H).ESI-MS m/z 468.20[M+H]+.
实施例38：
化合物38：10-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D10)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物38的产率为68％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(s,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(s,1H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(t,J＝8.0Hz,2H),6.84–6.75(m,4H),6.72(d,J＝8.1Hz,1H),6.64–6.57(m,3H),6.39(dd,J＝16.7,9.7Hz,2H),3.65(d,J＝4.2Hz,3H),3.56(d,J＝12.4Hz,4H),3.45(dd,J＝10.1,4.2Hz,2H),2.68(d,J＝13.6Hz,1H),2.45(s,2H),2.34–2.19(m,3H),2.11–1.90(m,3H),1.02(dd,J＝9.1,6.3Hz,4H).ESI-MS m/z 482.22[M+H]+.
实施例39：
化合物39：10-(2-(3-氟苯基)乙酰基)-11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D11)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物39的产率为73％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s,1H),7.37–7.32(m,1H),7.22(dd,J＝14.7,7.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,3H),6.95(dd,J＝19.9,7.9Hz,2H),6.81(d,J＝9.8Hz,2H),6.69(s,1H),6.64–6.59(m,2H),3.60(s,3H),3.50(s,2H),2.72(d,J＝14.9Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.37–2.21(m,2H),2.14–1.91(m,2H),1.12–0.96(m,3H).ESI-MS m/z 470.20[M+H]+.
实施例40：
化合物40：10-(2-(3-三氟甲基苯基)乙酰基)-11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D12)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物40的产率为73％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(s,1H),7.62(s,1H),7.54(s,2H),7.42(dd,J＝16.1,8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.11(d,J＝6.4Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.99–6.91(m,2H),6.82(dd,J＝11.9,8.7Hz,3H),6.63(d,J＝7.7Hz,2H),3.66(s,2H),3.60(s,3H),2.71(d,J＝12.3Hz,1H),2.46(d,J＝8.8Hz,1H),2.36–2.17(m,3H),2.11–1.91(m,2H),1.03(dd,J＝10.9,6.0Hz,3H).ESI-MS m/z 520.20[M+H]+.
实施例41：
化合物41：11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D13)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物41的产率为78％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s,1H),7.40–7.30(m,1H),7.25(d,J＝7.4Hz,2H),7.05(dd,J＝18.2,8.4Hz,2H),6.93(dd,J＝14.0,8.6Hz,3H),6.66(dd,J＝8.7,2.1Hz,2H),6.44(s,1H),6.30(dd,J＝25.3,7.3Hz,1H),3.61(s,3H),2.82(d,J＝15.9Hz,1H),2.69–2.51(m,2H),2.39–2.20(m,2H),2.12(dd,J＝32.7,15.3Hz,1H),1.08(d,J＝6.2Hz,3H).ESI-MS m/z 506.18[M+H]+.
实施例42：
化合物42：11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(3-(三氟甲氧基)苯丙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D14)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物42的产率为62％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(s,1H),7.19–7.13(m,2H),7.07(dd,J＝10.9,5.5Hz,2H),6.76(ddd,J＝14.2,10.6,5.0Hz,3H),6.61(dd,J＝8.8,2.3Hz,2H),3.60(s,3H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.80(t,J＝5.8Hz,1H),2.40–1.93(m,5H),1.11–0.99(m,3H).ESI-MS m/z 550.21[M+H]+.
实施例43：
化合物43：11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(3,3,3-三氟乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D15)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物43的产率为67％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.16–7.06(m,2H),6.96(dd,J＝29.7,7.9Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.84–6.78(m,2H),6.68–6.60(m,2H),3.61(s,3H),3.59–3.41(m,2H),2.94(ddd,J＝16.4,10.5,2.2Hz,1H),2.79(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),2.33(dd,J＝26.1,9.9Hz,2H),2.19–1.94(m,2H),1.06(dd,J＝8.9,5.3Hz,3H).ESI-MS m/z444.17[M+H]+.
实施例44：
化合物44：11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物44的产率为62％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.16(dd,J＝16.0,12.7Hz,3H),7.09–7.02(m,1H),6.99(dd,J＝14.6,5.7Hz,3H),6.83(dd,J＝12.0,8.6Hz,3H),6.64(t,J＝10.2Hz,2H),4.35(s,1H),3.60(s,3H),3.49–3.41(m,2H),2.83–2.60(m,1H),2.45(d,J＝17.5Hz,1H),2.37–2.22(m,2H),2.01(ddd,J＝15.4,13.4,6.9Hz,2H),1.05(dd,J＝6.8,3.1Hz,3H).ESI-MS m/z 536.19[M+H]+.
实施例45：
化合物45：11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D16)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物45的产率为63％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(d,J＝6.3Hz,1H),7.43(d,J＝7.4Hz,1H),7.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.33(d,J＝6.9Hz,2H),7.29(d,J＝3.4Hz,2H),7.10–7.06(m,1H),7.00–6.92(m,1H),6.87–6.80(m,2H),6.64(d,J＝7.7Hz,2H),3.62(d,J＝5.5Hz,3H),3.59(s,2H),2.89–2.68(m,1H),2.55(t,J＝6.7Hz,1H),2.39–2.23(m,2H),2.20–1.97(m,2H),1.06(dd,J＝13.6,7.0Hz,3H).ESI-MS m/z 536.19[M+H]+.
实施例46：
化合物46：11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(2-苯乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D17)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物46的产率为79％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(s,1H),7.19(s,4H),7.02(d,J＝13.2Hz,2H),6.94–6.75(m,6H),6.63(d,J＝7.6Hz,2H),3.60(s,3H),3.46(s,2H),2.72(d,J＝13.9Hz,1H),2.39–2.21(m,2H),2.17–1.91(m,2H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H).ESI-MS m/z 452.21[M+H]+.
实施例47：
化合物47：3-甲基-11-(对-甲苯基)-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C10)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物47的产率为81％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.32(dd,J＝15.2,7.5Hz,1H),7.24–7.12(m,2H),7.02(t,J＝7.1Hz,1H),6.97–6.90(m,2H),6.80(dd,J＝21.8,10.5Hz,5H),6.66(dd,J＝15.9,7.3Hz,1H),3.56(s,2H),3.30(s,1H),2.73(d,J＝13.0Hz,1H),2.36–2.23(m,2H),2.13(s,3H),2.10–1.93(m,2H),1.04(dd,J＝9.5,6.3Hz,3H).ESI-MS m/z 520.20[M+H]+.
实施例48：
化合物48：3-甲基-11-(5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基)-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C1)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物48的产率为80％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.79(dd,J＝8.8,4.5Hz,2H),7.44(t,J＝7.9Hz,4H),6.91–6.86(m,2H),2.77–2.65(m,2H),2.38–2.28(m,2H),2.04(dd,J＝27.1,10.9Hz,2H),1.03(dd,J＝9.7,6.3Hz,3H).ESI-MS m/z 617.18[M+H]+.
实施例49：
化合物49：3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-11-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C15)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物49的产率为60％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),7.25(s,1H),7.16(dd,J＝13.3,8.2Hz,3H),7.06–7.01(m,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.84(ddd,J＝15.1,11.4,4.4Hz,3H),3.66–3.53(m,2H),2.82–2.60(m,1H),2.40–2.24(m,2H),2.08(ddd,J＝27.3,21.1,13.2Hz,2H),1.10–1.00(m,3H).ESI-MS m/z574.17[M+H]+.
实施例50：
化合物50：3-甲基-10-(2-(3-(叔丁基)苯基)乙酰基)-11-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
原料C16)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物50的产率为71％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(d,J＝3.0Hz,1H),7.34–7.29(m,1H),7.17(dd,J＝16.2,8.1Hz,2H),7.10(dd,J＝8.4,3.0Hz,2H),7.06–7.02(m,1H),6.96(s,1H),6.91(d,J＝1.2Hz,1H),6.87–6.79(m,4H),3.55(s,2H),3.17(d,J＝5.3Hz,1H),2.82–2.63(m,1H),2.37–2.24(m,2H),2.17–1.94(m,2H),1.13(d,J＝6.0Hz,9H).ESI-MS m/z562.24[M+H]+.
实施例51：
化合物51：3-甲基-10-(2-(3-(异丙基)苯基)乙酰基)-11-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C17)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物51的产率为68％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.35–7.29(m,1H),7.17(dd,J＝16.4,8.0Hz,2H),7.02(dd,J＝11.1,4.1Hz,1H),6.95(dd,J＝8.2,2.4Hz,3H),6.84(ddd,J＝14.3,11.2,3.6Hz,5H),3.55(s,2H),2.78–2.65(m,2H),2.31(dd,J＝19.3,11.2Hz,2H),2.13–1.96(m,2H),1.07–1.04(m,6H).ESI-MS m/z548.23[M+H]+.
实施例52：
化合物52：11-(4-氟苯基)-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C18)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物52的产率为68％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(s,1H),7.32(dd,J＝14.6,7.8Hz,1H),7.24–7.14(m,2H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(ddd,J＝9.4,4.4,2.4Hz,3H),6.92(s,1H),6.89(d,J＝4.7Hz,1H),6.87(d,J＝3.6Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),3.61–3.51(m,2H),2.85–2.62(m,1H),2.38–2.25(m,2H),2.17–1.90(m,2H),1.07–1.00(m,3H).ESI-MS m/z524.17[M+H]+.
实施例53：
化合物53：11-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C19)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物53的产率为69％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(s,1H),7.36–7.29(m,1H),7.20–7.09(m,2H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(dt,J＝12.0,7.6Hz,4H),6.74(t,J＝7.2Hz,1H),6.57(dd,J＝15.5,7.7Hz,1H),3.55(s,2H),2.73(d,J＝12.8Hz,1H),2.36–2.25(m,2H),2.18–2.07(m,1H),2.04(d,J＝8.1Hz,6H),1.98(dd,J＝12.9,4.3Hz,1H),1.09–0.99(m,3H).ESI-MS m/z534.21[M+H]+.
实施例54：
化合物54：11-环丁基-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C8)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物54的产率为64％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.31–7.26(m,1H),7.22(dd,J＝13.5,5.4Hz,2H),7.14(d,J＝11.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.03–6.92(m,1H),6.85–6.76(m,1H),6.73(s,1H),5.94(dd,J＝14.3,9.6Hz,1H),3.57–3.45(m,2H),2.58(d,J＝15.9Hz,1H),2.39–2.26(m,2H),1.99(ddd,J＝15.3,13.6,4.5Hz,2H),1.78(dd,J＝17.0,9.4Hz,1H),1.64(d,J＝2.9Hz,2H),1.59–1.48(m,2H),1.48–1.28(m,2H),0.97(t,J＝6.3Hz,3H).ESI-MS m/z484.20[M+H]+.
实施例55：
化合物55：11-环己基-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C14)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物55的产率为65％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(s,1H),7.37–7.32(m,1H),7.29–7.20(m,2H),7.16–7.11(m,1H),7.10–7.01(m,2H),6.81–6.73(m,1H),6.70(s,1H),5.72(dd,J＝17.9,11.0Hz,1H),3.54(ddd,J＝20.0,15.0,8.3Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.68–2.54(m,1H),2.35(d,J＝8.2Hz,1H),2.31–2.20(m,1H),2.15–2.01(m,2H),1.94(dd,J＝27.0,11.6Hz,1H),1.78(d,J＝12.5Hz,1H),1.53(d,J＝11.7Hz,2H),1.45(d,J＝13.4Hz,1H),1.33–1.12(m,2H),1.09–1.00(m,2H),0.99–0.93(m,3H),0.85–0.75(m,2H),0.67–0.54(m,2H).ESI-MS m/z512.23[M+H]+.
实施例56：
化合物56：3-甲基-11-苯基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C2)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物56的产率为66％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(s,1H),7.33–7.26(m,2H),7.19(dd,J＝18.8,9.0Hz,2H),7.08(td,J＝7.4,1.8Hz,2H),7.00(dd,J＝6.9,4.7Hz,2H),6.98–6.93(m,2H),6.93–6.87(m,2H),6.84(d,J＝13.1Hz,1H),6.80–6.73(m,1H),3.69–3.52(m,3H),2.75(d,J＝14.4Hz,1H),2.52(s,1H),2.40–2.19(m,2H),2.20–1.90(m,2H),1.09–1.00(m,3H).ESI-MS m/z506.18[M+H]+.
实施例57：
化合物57：11-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C20)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物57的产率为78％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s,1H),7.36(td,J＝7.9,5.7Hz,1H),7.24–7.16(m,2H),6.99(dd,J＝5.9,2.2Hz,2H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(d,J＝7.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.73–6.67(m,1H),6.61(t,J＝8.1Hz,1H),6.53–6.44(m,2H),3.80(d,J＝8.2Hz,3H),3.54–3.43(m,2H),2.84–2.69(m,1H),2.53(s,1H),2.37–2.22(m,2H),2.17–1.94(m,2H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/z536.19[M+H]+.
实施例58：
化合物58：11-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C21)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物58的产率为79％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s,1H),7.35–7.29(m,1H),7.17(dd,J＝16.6,8.2Hz,2H),7.04–6.96(m,3H),6.86–6.79(m,2H),6.57(d,J＝8.2Hz,1H),6.53–6.40(m,2H),3.61(d,J＝2.2Hz,3H),3.60–3.53(m,2H),2.82–2.62(m,1H),2.31(ddd,J＝23.0,17.1,7.3Hz,2H),2.18–1.98(m,2H),1.09–1.01(m,3H).ESI-MS m/z536.19[M+H]+.
实施例59：
化合物59：11-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C22)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物59的产率为77％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s,1H),7.32(dd,J＝14.8,7.5Hz,1H),7.23–7.07(m,2H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(dd,J＝9.7,5.3Hz,1H),6.91–6.77(m,3H),6.75(d,J＝6.8Hz,1H),6.63–6.50(m,2H),3.61(d,J＝8.9Hz,3H),3.54(s,2H),2.78–2.58(m,1H),2.30(dd,J＝19.8,16.2Hz,2H),2.05(dd,J＝29.4,19.5Hz,2H),1.99(d,J＝8.4Hz,3H),1.04(dd,J＝9.4,6.4Hz,3H).ESI-MS m/z550.21[M+H]+.
实施例60：
化合物60：11-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C23)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物60的产率为83％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(s,1H),7.32(d,J＝7.1Hz,1H),7.15(t,J＝15.3Hz,2H),7.09–6.95(m,3H),6.86(dd,J＝10.4,7.3Hz,3H),6.76–6.63(m,2H),3.68(d,J＝7.2Hz,3H),3.58(t,J＝9.7Hz,2H),2.74(d,J＝12.3Hz,1H),2.31(dd,J＝26.8,16.9Hz,3H),2.17–1.97(m,2H),1.04(dd,J＝9.6,6.1Hz,3H).ESI-MS m/z554.18[M+H]+.
实施例61：
化合物61：11-(3-乙炔基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C24)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物61的产率为81％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(s,1H),7.32(dd,J＝15.1,7.5Hz,1H),7.21–7.14(m,1H),7.05(dd,J＝14.4,7.0Hz,2H),6.97(dd,J＝16.7,8.8Hz,2H),6.85(d,J＝10.3Hz,3H),6.82–6.72(m,2H),4.13(s,1H),3.67(d,J＝7.9Hz,3H),3.56(d,J＝4.4Hz,2H),2.73(s,1H),2.31(dd,J＝27.3,15.5Hz,3H),2.17–1.94(m,2H),1.10–0.99(m,3H).ESI-MS m/z560.19[M+H]+.
实施例62：
化合物62：11-(3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4-，5,10,11六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C25)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物62的产率为72％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(d,J＝16.4Hz,1H),7.10–6.97(m,2H),6.93–6.88(m,1H),6.77(t,J＝8.1Hz,1H),6.57(tdd,J＝9.0,7.3,3.5Hz,3H),6.16(dd,J＝32.3,6.0Hz,1H),5.60(dd,J＝33.7,5.8Hz,1H),4.25(s,2H),4.17(s,1H),3.67(d,J＝1.3Hz,3H),3.17(s,3H),2.70(dd,J＝20.5,15.3Hz,1H),2.43(dd,J＝15.6,10.2Hz,1H),2.36–2.17(m,2H),2.17–1.92(m,2H),1.11–1.00(m,3H).ESI-MS m/z590.20[M+H]+.
实施例63：
化合物63：11-(4-甲氧基苯基)-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物63的产率为71％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(s,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),7.16(s,1H),7.03(dd,J＝11.0,4.2Hz,1H),7.00–6.95(m,1H),6.91(t,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),6.63(d,J＝8.7Hz,2H),3.60(s,3H),3.57(dd,J＝13.4,3.4Hz,3H),2.75–2.68(m,1H),2.51(s,2H),2.26(dd,J＝13.7,7.3Hz,2H),2.01–1.85(m,2H).ESI-MSm/z 522.18[M+H]+.
实施例64：
化合物64：3-乙基-11-(4-甲氧基苯基)-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B3)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物64的产率为68％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(s,1H),7.31(d,J＝10.8Hz,1H),7.22–7.10(m,2H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.98–6.89(m,2H),6.84(dd,J＝15.6,8.4Hz,4H),6.69–6.58(m,2H),3.59(dd,J＝9.9,2.7Hz,3H),3.53(d,J＝17.2Hz,2H),2.63–2.57(m,1H),2.39–2.21(m,3H),1.65(d,J＝3.5Hz,2H),0.93(t,J＝7.9Hz,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,2H).ESI-MSm/z 550.21[M+H]+.
实施例65：
化合物65：3-异丙基-11-(4-甲氧基苯基)-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B4)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物65的产率为59％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(d,J＝4.0Hz,1H),7.33–7.25(m,1H),7.19(s,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),7.00–6.90(m,2H),6.83(dd,J＝12.8,8.6Hz,4H),6.62(dt,J＝16.7,8.2Hz,2H),3.64–3.58(m,3H),3.55(s,2H),2.75–2.55(m,1H),2.46–2.22(m,2H),2.07(ddd,J＝25.6,16.0,12.6Hz,1H),1.93–1.67(m,1H),1.57(dd,J＝13.2,6.5Hz,1H),0.94(dd,J＝12.2,6.5Hz,6H).ESI-MS m/z 564.22[M+H]+.
实施例66：
化合物66：3-(4-异丙基苯基)-11-(4-甲氧基苯基)-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B5)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物66的产率为58％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.26–7.21(m,2H),7.16(s,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.98–6.94(m,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.84–6.78(m,2H),6.66(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),3.60(t,J＝5.1Hz,3H),3.59–3.53(m,2H),3.29–3.21(m,1H),3.05(dd,J＝16.2,11.0Hz,1H),2.93–2.77(m,2H),2.69–2.55(m,2H),2.44(d,J＝16.4Hz,1H),1.26–1.14(m,6H).ESI-MS m/z 640.25[M+H]+.
实施例67：
化合物67：3-环戊基-11-(4-甲氧基苯基)-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B6)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物67的产率为69％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.37–7.25(m,2H),7.21–7.07(m,2H),6.99(ddd,J＝29.1,15.7,8.0Hz,3H),6.89(t,J＝7.7Hz,1H),6.86–6.75(m,4H),6.63(dd,J＝8.5,4.9Hz,2H),3.62–3.57(m,3H),3.54(d,J＝5.5Hz,2H),2.78(d,J＝13.6Hz,1H),2.42–2.26(m,2H),2.16–2.03(m,1H),1.63(ddd,J＝23.4,15.7,8.5Hz,8H),1.19(dd,J＝19.4,12.3Hz,3H).ESI-MS m/z 590.24[M+H]+.
实施例68：
化合物68：11-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B7)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物68的产率为63％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.29(dt,J＝9.1,6.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(s,1H),7.08–7.02(m,1H),6.98(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.93(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),6.83(dd,J＝8.6,2.9Hz,3H),6.79–6.76(m,1H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),3.60(s,3H),3.54(s,2H),2.64(d,J＝16.2Hz,1H),2.32(d,J＝16.2Hz,1H),2.24–2.07(m,2H),1.06(s,3H),1.00(s,3H).ESI-MS m/z 550.21[M+H]+.
实施例69：
化合物69：3-(4-(叔丁基)苯基)-11-(4-甲氧基苯基)-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B8)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物69的产率为65％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s,1H),7.43–7.34(m,3H),7.31(t,J＝7.1Hz,3H),7.17(s,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.99–6.96(m,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,2H),6.85(d,J＝12.7Hz,1H),6.83–6.78(m,2H),6.66(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(d,J＝8.7Hz,1H),3.61(d,J＝6.4Hz,3H),3.56(d,J＝11.2Hz,2H),3.52–3.36(m,1H),3.30–3.17(m,1H),3.12–2.96(m,1H),2.85(ddd,J＝26.5,16.0,7.5Hz,1H),2.71–2.56(m,2H),1.29(d,J＝3.2Hz,9H).ESI-MS m/z654.27[M+H]+.
实施例70：
化合物70：3,11-双(4-甲氧基苯基)-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B9)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物70的产率为72％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d,J＝3.7Hz,1H),7.36–7.25(m,4H),7.17(s,1H),7.04(t,J＝7.3Hz,1H),6.93(dt,J＝13.4,6.3Hz,6H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),6.64(dd,J＝17.4,8.7Hz,2H),3.75(d,J＝3.0Hz,3H),3.61(d,J＝3.6Hz,3H),3.58(d,J＝4.6Hz,2H),3.25(t,J＝11.4Hz,1H),3.09–2.95(m,1H),2.83(ddd,J＝26.9,16.1,7.7Hz,1H),2.69–2.54(m,2H),2.48–2.39(m,1H).ESI-MS m/z 628.22[M+H]+.
实施例71：
化合物71：11-(4-甲氧基苯基)-3,7-二甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A2)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物71的产率为78％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(d,J＝15.3Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝5.9Hz,1H),7.10(d,J＝6.5Hz,1H),6.90(d,J＝6.4Hz,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,2H),6.80(dd,J＝14.2,5.4Hz,3H),6.66–6.61(m,2H),3.60(d,J＝6.4Hz,3H),3.55(d,J＝9.5Hz,2H),2.75–2.58(m,1H),2.43(s,1H),2.29(t,J＝14.6Hz,2H),2.13(s,2H),2.02(dt,J＝15.8,4.2Hz,3H),1.09–0.99(m,3H).ESI-MS m/z 550.21[M+H]+.
实施例72：
化合物72：11-(4-甲氧基苯基)-3,7,8三甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A5)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物72的产率为71％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d,J＝6.6Hz,1H),7.38–7.31(m,1H),7.21–7.09(m,2H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),6.82(dd,J＝11.5,8.6Hz,3H),6.75(d,J＝5.3Hz,1H),6.64(d,J＝6.8Hz,2H),3.61(s,3H),3.55(s,2H),2.68(s,1H),2.46(s,1H),2.28(dd,J＝22.9,9.7Hz,2H),2.10(d,J＝10.9Hz,1H),2.04(s,3H),2.02(s,1H),1.98(d,J＝5.1Hz,3H),1.04(dd,J＝6.8,2.8Hz,3H).
ESI-MS m/z 564.22[M+H]+.
实施例73：
化合物73：7-溴-11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A6)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物73的产率为58％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(s,1H),7.39–7.31(m,1H),7.23–7.16(m,2H),6.91–6.79(m,4H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),3.62(s,3H),3.58(dd,J＝11.9,7.4Hz,2H),2.77–2.63(m,1H),2.39–1.95(m,5H),1.09–1.00(m,3H).ESI-MS m/z 614.10[M+H]+.
实施例74：
化合物74：11-(4-甲氧基苯基)-3,6-二甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A7)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物74的产率为67％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52(d,J＝6.3Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝20.8Hz,1H),6.96(dd,J＝15.6,9.6Hz,3H),6.84–6.70(m,3H),6.64–6.57(m,2H),3.60(s,3H),3.59–3.55(m,1H),3.44(dt,J＝7.1,3.4Hz,1H),2.87–2.78(m,1H),2.46(d,J＝9.2Hz,1H),2.34(dd,J＝15.5,4.0Hz,1H),2.28(d,J＝6.5Hz,3H),2.23(s,1H),2.01(ddd,J＝22.6,15.5,10.9Hz,2H),1.05(td,J＝6.9,2.5Hz,3H).ESI-MS m/z550.21[M+H]+.
实施例75：
化合物75：7-甲氧基-11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5-，10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A8)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物75的产率为62％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.36–7.30(m,1H),7.17(s,1H),6.93–6.83(m,4H),6.70–6.61(m,3H),6.53(dd,J＝18.2,2.7Hz,1H),3.61(s,3H),3.60(s,2H),3.55(d,J＝5.3Hz,3H),2.69(d,J＝13.4Hz,1H),2.46(s,1H),2.28(dd,J＝25.3,10.5Hz,2H),2.12–1.92(m,2H),1.07–1.01(m,3H).ESI-MS m/z 566.20[M+H]+.
实施例76：
化合物76：7-氟-11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A3)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物76的产率为61％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(s,1H),7.35–7.27(m,1H),7.20–7.05(m,2H),6.97–6.79(m,6H),6.66(d,J＝7.7Hz,2H),3.62(s,5H),2.66(t,J＝23.8Hz,1H),2.46(s,1H),2.38–2.22(m,2H),2.15–1.95(m,2H),1.09–0.98(m,3H).ESI-MS m/z 554.18[M+H]+.
实施例77：
化合物77：7-氯-11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A9)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物77的产率为72％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(d,J＝16.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.29(dd,J＝13.8,8.2Hz,2H),7.00(dd,J＝16.3,8.6Hz,2H),6.90(dd,J＝8.3,3.9Hz,1H),6.70(dd,J＝8.5,5.9Hz,2H),6.63–6.55(m,2H),6.42(dd,J＝30.0,5.9Hz,1H),5.64(dd,J＝30.8,5.4Hz,1H),3.67(s,2H),3.64(s,3H),2.68(t,J＝13.5Hz,1H),2.48–2.36(m,1H),2.28(dt,J＝19.6,7.8Hz,2H),2.17–1.90(m,2H),1.05(dd,J＝6.0,2.4Hz,3H).ESI-MS m/z556.14[M+H]+.
实施例78：
化合物78：4-(7-甲基-1-氧代-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-11-基)苄腈
使用原料A为
(原料A2)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C5)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物78的产率为67％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(d,J＝18.5Hz,1H),7.59(d,J＝6.5Hz,2H),7.36(q,J＝8.0Hz,2H),7.23(s,2H),7.14(d,J＝7.9Hz,3H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),6.89(s,1H),6.84–6.77(m,1H),2.73(s,2H),2.27(s,2H),2.10(d,J＝24.8Hz,3H),1.98(d,J＝6.0Hz,2H),1.87(s,2H).ESI-MS m/z531.18[M+H]+.
实施例79：
化合物79：7-甲基-11-(4-(甲基磺酰基)苯基)-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b中，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A2)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C3)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物79的产率为71％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(d,J＝20.0Hz,1H),7.65(t,J＝9.7Hz,2H),7.40(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),7.31(d,J＝6.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.20(dd,J＝13.7,5.7Hz,3H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(d,J＝5.5Hz,1H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),3.10(d,J＝4.6Hz,3H),2.72(s,1H),2.56(s,1H),2.27(s,2H),2.13(s,1H),2.05(d,J＝10.6Hz,2H),2.02–1.95(m,1H),1.90(s,1H).ESI-MS m/z584.16[M+H]+.
实施例80：
化合物80：11-环丁基-7-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A2)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C4)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物80的产率为79％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(d,J＝20.6Hz,1H),7.39(t,J＝9.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.1Hz,1H),7.03(dd,J＝17.6,8.0Hz,2H),6.93(d,J＝9.8Hz,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),5.96(t,J＝10.5Hz,1H),2.69–2.54(m,2H),2.39(d,J＝16.2Hz,2H),2.26(d,J＝6.0Hz,3H),2.22–2.17(m,2H),1.80(s,3H),1.64(d,J＝8.3Hz,2H),1.54(d,J＝7.3Hz,2H),1.48–1.35(m,2H).ESI-MS m/z484.20[M+H]+.
实施例81：
化合物81：11-环己基-7,8-二甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，E][11,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A5)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C14)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物81的产率为64％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.43–7.34(m,1H),7.34–7.22(m,2H),7.17(dd,J＝19.1,8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.86(dd,J＝17.9,10.2Hz,2H),6.74(s,1H),2.67–2.52(m,2H),2.23–2.10(m,8H),1.79(d,J＝12.0Hz,2H),1.52(s,2H),1.45(d,J＝13.6Hz,1H),1.26–1.18(m,2H),0.99(dd,J＝27.2,13.1Hz,2H),0.88–0.77(m,3H),0.73–0.56(m,2H).ESI-MS m/z526.24[M+H]+.
实施例82：
化合物82：3-(11-环己基-7,8-二甲基-1-氧代-1,2,3,4,5,11-六氢-10H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-10-基)-3-氧代丙酸乙酯
使用原料A为
(原料A5)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C14)，原料D为
(原料D18)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物82的产率为62％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(s,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J＝6.3Hz,1H),3.62(s,1H),3.49(s,3H),3.18(s,1H),2.63–2.55(m,2H),2.18(d,J＝17.5Hz,8H),1.92–1.70(m,4H),1.54(s,2H),1.21(d,J＝22.0Hz,2H),0.98(dd,J＝27.2,13.3Hz,2H),0.84(d,J＝13.9Hz,2H),0.72–0.58(m,2H).ESI-MS m/z424.24[M+H]+.
实施例83：
化合物83：6-羟基-11-(4-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B7)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物78的产率为74％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.74(s,1H),7.41–7.25(m,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.95–6.78(m,3H),6.71–6.62(m,3H),6.37(dd,J＝6.2,3.1Hz,1H),3.60(d,J＝8.8Hz,3H),3.54(d,J＝9.7Hz,1H),3.50–3.40(m,1H),2.73–2.63(m,1H),2.47(s,1H),2.24–2.05(m,2H),1.16–0.82(m,6H).ESI-MS m/z566.20[M+H]+.
实施例84：
化合物84：6-羟基-11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物33制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物84的产率为61％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝11.8Hz,1H),7.22–7.15(m,1H),6.94(d,J＝10.1Hz,1H),6.90–6.77(m,2H),6.62(dd,J＝15.6,11.6Hz,3H),6.42–6.30(m,1H),3.67–3.58(m,3H),3.55–3.47(m,1H),2.76–2.66(m,1H),2.42–1.92(m,5H),1.06(dt,J＝15.0,7.7Hz,3H).ESI-MS m/z552.19[M+H]+.
实施例85：
化合物85：11-(4-甲氧基苯基)-10-(甲基磺酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D19)。
合成路线如下：
具体合成方法为：
在250ml的圆底烧瓶中加入邻苯二胺(1.0g，9.25mol)、1,3-环己二酮(1.4g，11.10mmol)、对甲苯磺酸(100mg)，溶剂使用无水甲苯，回流12h。TLC检测，反应完后，减压浓缩，加入100ml乙酸乙酯(EA)：乙醇(EtOH)＝9：1的混合溶剂，继续回流1h后，冷却静置，直接过滤，得到黄色固体，即为中间体I4，产率为92％。不需要继续纯化，可以直接进行下一步反应。
在50ml圆底烧瓶中加入中间体I4(200mg，0.925mmol)、原料C11(241mg，1.11mmol)、乙酸(100μl)，使用无水乙醇溶解，80℃反应6h。TLC检测，反应完成后，减压浓缩，使用60-80目的硅胶拌样，柱层析分离，洗脱剂使用二氯甲烷(DCM)：甲醇(MeOH)＝50：1，得到黄色固体，即为中间体II4，该中间体II4的产率为83％。
将中间体II4(100mg，0.312mmol)溶解在二氯甲烷中，0℃下搅拌，滴加三乙胺(100μl)，搅拌10min，滴加甲磺酰氯(100μl)，保持0℃下搅拌2h，TLC检测，反应后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱液使用二氯甲烷：甲醇＝60：1，得到痰黄色固体，即为化合物85。
该化合物85的产率为64％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s,1H),7.27–6.52(m,9H),4.37(s,1H),3.62(s,3H),3.45(s,2H),2.91(s,3H),2.76(s,1H),2.34(s,3H),2.00(s,2H),0.97(d,J＝77.5Hz,3H).ESI-MS m/z 398.13[M+H]+.
实施例86：
化合物86：7-氟-11-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-10-(甲基磺酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，E][11,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A3)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C6)，原料D为
(原料D19)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物85制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物86的产率为75％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(s,1H),6.92(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),6.55–6.46(m,1H),6.43(t,J＝8.2Hz,1H),6.33(s,1H),6.15(d,J＝6.1Hz,1H),5.61(d,J＝5.3Hz,1H),2.74–2.58(m,2H),2.31(s,6H),2.20(s,2H),1.91(t,J＝6.3Hz,2H).ESI-MS m/z390.12[M+H]+.
实施例87：
化合物87：4-(7-甲基-10-(甲基磺酰基)-1-氧代2,3,4,5,10,11六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-11-基)苯甲腈
使用原料A为
(原料A2)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C12)，原料D为
(原料D19)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物85制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物87的产率为57％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(d,J＝14.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.24(d,J＝7.0Hz,2H),6.94(s,1H),6.80–6.71(m,1H),6.65(s,1H),5.32(s,1H),2.67(s,1H),2.33(s,2H),2.15(s,2H),2.03–1.95(m,2H),1.46(s,2H),1.28(d,J＝15.8Hz,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z407.13[M+H]+.
实施例88：
化合物88：11-(叔丁基)-7-甲基-10-(甲磺酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，E][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A2)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C25)，原料D为
(原料D19)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物85制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物88的产率为69％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(d,J＝14.0Hz,1H),7.14(dd,J＝28.9,10.4Hz,3H),5.40(s,1H),3.08(d,J＝3.3Hz,3H),2.77–2.66(m,2H),2.31–2.24(m,5H),1.92(d,J＝9.1Hz,1H),1.83(s,1H),ESI-MS m/z362.17[M+H].
实施例89：
化合物89：化合物11-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-10-(甲基磺酰基)-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b，e][1,4]二氮杂-1-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B1)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D19)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物85制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物89的产率为70％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.10(t,J＝5.0Hz,2H),7.01–6.86(m,3H),6.78(dt,J＝8.1,4.5Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4,5.0Hz,2H),5.19(d,J＝3.7Hz,1H),3.62(s,3H),3.17(d,J＝5.1Hz,3H),2.80(s,1H),2.39–2.02(m,4H),1.11–1.03(m,3H).ESI-MS m/z536.19[M+H]+.
实施例90：
化合物90：9-乙酰基-10-(对甲苯基)-3,4,9,10-四氢苯并[b]环戊并[e][1,4]二氮杂-1(2H)-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B10)，原料C为
(原料C10)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法如下：
在250ml的圆底烧瓶中加入邻苯二胺(1.0g，9.25mol)、1,3-环戊二酮(1.4g，11.10mmol)、对甲苯磺酸(100mg)，溶剂使用无水甲苯，回流12h。TLC检测，反应完后，减压浓缩，加入100ml乙酸乙酯(EA)：乙醇(EtOH)＝9：1的混合溶剂，继续回流1h后，冷却静置，直接过滤，得到黄色固体，即为中间体I21，产率为92％。不需要继续纯化，可以直接进行下一步反应。
在50ml圆底烧瓶中加入中间体I21(200mg，0.925mmol)、原料C10(241mg，1.11mmol)、乙酸(100μl)，使用无水乙醇溶解，80℃反应6h。TLC检测，反应完成后，减压浓缩，使用60-80目的硅胶拌样，柱层析分离，洗脱剂使用二氯甲烷(DCM)：甲醇(MeOH)＝50：1，得到黄色固体，即为中间体II49，该中间体II49的产率为83％。
将中间体II49(100mg，0.312mmol)溶解在二氯甲烷中，0℃下搅拌，滴加三乙胺(100μl)，搅拌10min，滴加甲磺酰氯(100μl)，保持0℃下搅拌2h，TLC检测，反应后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱液使用二氯甲烷：甲醇＝60：1，得到痰黄色固体，即为化合物85。
该化合物90的产率为79％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s,1H),7.13(t,J＝7.7Hz,2H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝6.9Hz,2H),6.84(s,1H),6.80(s,1H),6.69(d,J＝7.5Hz,1H),2.79(dd,J＝10.2,5.1Hz,2H),2.44–2.30(m,2H),2.17(s,3H),1.74(s,3H).ESI-MS m/z322.15[M+H]+.
实施例91：
化合物91：9-乙酰基-10-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,4,9,10-四氢苯并[b]环戊并[e][1,4]二氮杂1(2H)-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B2)，原料C为
(原料C27)，原料D为
(原料D1)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物90制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物91的产率为78％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s,1H),7.17(ddd,J＝19.5,10.9,5.3Hz,2H),6.86(d,J＝13.4Hz,2H),6.79(s,1H),6.62(d,J＝8.3Hz,1H),6.45(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),6.35(s,1H),4.11(s,4H),3.17(s,1H),2.79(dt,J＝10.9,7.0Hz,2H),2.45–2.26(m,2H),1.72(s,3H).ESI-MS m/z376.14[M+H]+.
实施例92：
化合物92：10-(4-甲氧基苯基)-9-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰基)-3,4,9,10-四氢苯并[b]环戊并[e][1,4]二氮杂-1(2H)-酮
使用原料A为
(原料A1)，原料B为
(原料B10)，原料C为
(原料C11)，原料D为
(原料D6)。
合成路线如下：
具体制备方法与与化合物90制备方法类似，这里不再赘述。
该化合物92的产率为79％。
其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s,1H),7.36(dd,J＝16.2,8.3Hz,1H),7.22–7.10(m,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),6.85(dd,J＝7.2,4.2Hz,5H),6.69(d,J＝8.6Hz,2H),3.62(d,J＝7.4Hz,3H),3.50(t,J＝20.1Hz,2H),2.83–2.72(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.44–2.27(m,2H).ESI-MS m/z508.16[M+H]+.
实施例93：
本实施例以上述92个实施例提供的苯并二氮杂卓类衍生物的具体化学结构为基础，分别测试其对Hippo通路的激动效果。
测试方法如下：
消化收集处于对数生长期的A549-CTGF细胞，按照每孔100μL体积悬液将细胞接种到96孔板中，置于37℃，5％CO2条件下孵育培养过夜。次日每孔加入100μL含不同浓度化合物的培养基，设置6个浓度梯度，每个浓度设置3个复孔，同时将含0.1％DMSO的培养基设置为空白对照组，置于孵箱中继续培养。药物处理24h后，观察细胞数量以及形态的变化，随后依照荧光素酶报告基因检测试剂盒操作说明配制1×细胞裂解液，吸出细胞培养液，每孔加入20μL细胞裂解液充分裂解细胞(细胞裂解后可立即测定荧光素酶值，也可以在-20℃放置72小时左右)，然后取5μL样品至Greiner Microlon 96孔白板中，分别加入30μL萤火虫荧光素酶检测试剂测定萤火虫荧光酶荧光值(Firefly luminescence)，检测Fireflyluminescence后，加入30μL Renilla荧光素酶完成海肾荧光酶荧光值(Renillaluminescence)的检测，用测得的Firefly luciferase荧光值除以Renilla Luciferase荧光值得到比值C，进而将药物处理组与空白对照组的C值进行比对判断不同药物对TAZ靶点的影响。
实验结果：
通过以上实验方法，测试了本发明化合物针对对Hippo通路的激动效果，具体化合物在10μmmol浓度下的双荧光比值如表一所示。
表一 本发明化合物的CTGF*值
*：CTGF值越小，对Hippo通路的激动效果越好。
由表一可知，本发明提供的92种结构的化合物均能对Hippo通路产生有一定的激动效果，其中，化合物32、33、34、39、46、51、53、56、60、61、63、65、71、73、75、83、92，其CTGF*值均小于0.30000，由此可见这17其中结构的化合物对Hippo通路激动效果最为明显，其中效果最为显著的为化合物33。
实施例94：
本实施例选择化合物33、34、75、51，筛选出其最敏感，最敏感的乳腺癌和肝癌细胞株，以便进行后续药效实验，分别针对4种不同乳腺癌细胞和3种不同肝癌细胞分别进行MTT实验。
实验过程如下：
分别收集处于对数生长期的乳腺癌肿瘤细胞和肝癌肿瘤细胞并用完全培养基重悬，按照适当数量(2000-5000个/孔)接种到96孔板中，放置在37℃，5％CO2的孵箱中，过夜培养。24小时细胞贴壁后，每孔加入100μL特定培养基配制的含有不同浓度梯度的药物，每个药物设置6-9个浓度梯度，每个浓度梯度均设置3个复孔，同时对照组加入0.1％DMSO作为溶剂对照组并设置空白对照组，以保证结果的准确性。加药后的细胞继续放置孵箱中培养72小时，然后在倒置显微镜下观察细胞的形态变化和数量。每孔加入20μL的MTT溶液，放置孵箱中培养，2-4小时后，每孔加入50μL SDS后，孵育过夜，用酶标仪在570nm波长处，检测吸光度值，分别计算出药物对乳腺癌肿瘤细胞和肝癌肿瘤细胞的体外增殖抑制率，拟合生长抑制率曲线并计算出对应的半数抑制浓度(IC50)值。每个乳腺癌细胞株至少重复三次增殖实验。
实验结果如表二，表三所示：
表二 四种化合物对乳腺癌体外细胞增殖抑制率结果(％)
表三 四种化合物对肝癌体外细胞增殖抑制率结果(％)
由表二，表三可知，以上数据可知，四种化合物均对乳腺癌细胞和肝癌细胞的增殖有抑制活性，其中化合物33对MDA-MB-231、MDA-MB-435和HpG2显示出了更好的增殖抑制活性。说明化合物33通过下调YAP/TAZ以及CTGF的表达，从而达到抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞和HpG2肝癌细胞增殖的效果。
实施例95：
通过实施例93和实施例94中的对个化合物的CTGF*值的测试，以及对癌细胞增殖抑制效果可知，化合物33对CTGF有较好的抑制作用，本实施例针对该化合物，采用印迹分析实验(Western Blot)方法，初步验证其在Hippo通路中的作用位置。
实验方法：
提取MDA-MB-231、MDA-MB-435、MCF-7和BT474细胞蛋白时，取平皿中对数生长期的细胞，加入不同浓度的AR-42(5μM、1μM、0.5μM、0.25μM、0.12μM、0)，处理24h后提取蛋白。首先，弃掉培养基，用预冷的生理盐水刷洗2-3次，用滤纸尽量吸干残余液体。每个平皿加入100-200ul的RIPA裂解液，将平皿置于冰上，10-15分钟以后，使用细胞刮将贴壁细胞刮下，转移到对应标记的EP管中。接着，使用细胞超声破碎仪(6秒一次，每次间隔9秒，共4次)，然后将破碎完成的细胞放入预冷的4℃低温高速离心机中离心(13000rpm，20分钟)。然后，小心的吸出上清液转移到新的EP管，去上清按照BCA蛋白定量试剂盒说明书进行样品定量，最后再加入5×蛋白上样缓冲液并煮沸5-10分钟使蛋白变性，分装保存于-20℃冰箱。
选择10％的下层分离胶分离各个蛋白，上层浓缩胶为5％。配制电泳缓冲液，把已配好的胶放入电泳槽中，倒入电泳缓冲液，拔出梳子，每孔加入10-20μL体系的样品和3μL预染marker。然后在80V的电压下让样品跑30-50分钟，接着把电压调至120V，直到预染marker分离到所需位置时停止电泳。接着取出胶板，放入转膜缓冲液中，小心地剖开胶，并切去多余的胶，将剪裁合适的PVDF膜和滤纸浸入缓冲液，把转膜夹打开，依次按海绵→3层滤纸→凝胶→PVDF膜→3层滤纸→海绵的顺序放置，赶去气泡，然后收紧转膜夹，放入处于冰浴中的转移槽中，根据目的蛋白的分子量大小来调整转膜的时间，一般在100V的电压下转膜70分钟，小于20kDa分子量的蛋白转膜40分钟即可。转膜结束时，将PVDF膜取出放入5％脱脂奶粉封闭缓冲液中，在摇床上封闭2小时。然后将膜封入实验室所用的杂交袋中，加入1：1000稀释的抗体并于4℃摇床上孵育过夜。次日用TBST洗脱缓冲液清洗3次，每次5-10分钟，然后再与1:5000稀释的HRP标记的二抗在37℃恒温摇床内孵育1小时，用TBST洗脱缓冲液清洗3次，每次15-20分钟，然后再用TBS缓冲液洗一次，时间为10分钟。最后把PVDF膜放入暗盒内，加入适量显影液放上胶片，进行曝光，根据曝光的强度来调整曝光时间，以达到理想的效果。
实验结果如图1所示，化合物33同样可以低293T及MDA-MB-231细胞的CTGF和YAP/TAZ的水平。
为了再次确定化合物33作用于YAP/TAZ并影响CTGF的表达，我们将化合物33和MST1/2抑制剂按比例混合，然后并在293-T细胞上进行双荧光素酶报告基因检测，结果如图2所示，化合物33可以降低该抑制剂诱导的CTGF的升高，且降低效果呈浓度依赖性。
实施例96：
本实施例针对化合物33，验证其抗肿瘤效果。
具体实验方法如下：
用胰酶消化，离心，收集处于对数生长期的肿瘤细胞，接着用完全培养基重悬细胞得到细胞悬液，按照每孔500-1000个细胞的浓度接种到6孔板中，然后放入37℃、5％CO2环境的孵箱中培养过夜，24小时贴壁后，加入特定浓度的ZGH79，同时设置0.1％DMSO处理的空白对照组。经过10-14天的药物处理培养后，先弃掉培养基，然后用生理盐水或者PBS清洗3次，然后每孔加入600ul的甲醇并固定15-20分钟，接着用PBS或者生理盐水清洗3次，然后再加入结晶紫染液，反应20-30分钟后吸出，用水冲洗直至除尽多余结晶紫染液。
实验结果如图3所示，化合物33对四种乳腺肿瘤细胞(MDA-MB-231、MDA-MB-435、ZR-75-30、MCF-7)和三种肝癌体外细胞(SMMC-7721、HepG2、Hep3B)的增殖均由明显的抑制效果，且细胞在处理过程中没有表现出凋亡的迹象。
实施例97：
本实施例以上述实施例提供的化合物33为基础，对其分别对多种肿瘤细胞株增殖进行抑制实验，验证其对肿瘤细胞的抑制效果。
具体实验方法：
用完全细胞培养液调整细胞浓度为1～2×104个/mL的细胞悬液，接种于96孔板，每孔200μl细胞悬液，培养过夜。次日，吸弃上清(悬浮细胞离心后吸取上清)，然后分别用梯度浓度的受试化合物处理细胞。同时设不含药物的阴性对照组和等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1％，每个剂量组设3个复孔，在37℃，5％CO2条件下培养。72小时后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT试剂20μl，再培养2-4h后，弃上清，每孔再加入DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率＝(阴性对照组A570-实验组A570)/阴性对照组A 570×100％。实验至少重复3次。实验数据用均数表示，数据统计资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。以下各化合物对细胞增殖抑制作用均用IC50表示。
实验结果如下：
采用以上方法，具体抑制效果见表四：
表四 本发明化合物对不同肿瘤细胞株的增殖抑制活性(IC50)
由表二内容可知，化合物33对各肿瘤细胞的IC50(μM)数量均小于10，其抑制效果显著，针对的肿瘤细胞较多元，未发生额外异变，具有很好的药用潜力。可以用于制备治疗和/或预防肿瘤的药物。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种苯并二氮杂卓类衍生物，其通式如下：
其中，当通式为
时，其具体化合物结构如下：
当其结构通式为
时，其结构式为：
2.一种苯并二氮杂卓类衍生物，其结构式如下：
3.一种Hippo通路激动剂，其特征在于，为权利要求1或2中出现的任一种化合物的生物药学上可接受的盐。
4.一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于，以权利要求3所述的Hippo通路激动剂为主要成分，添加生物药学上能够接受的辅助性成分制备而成的药物组合物。
5.根据权利要求4所述治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为液体形式或固定形式，其中液体形式为水溶液形式，固定形式为粉末、颗粒、片剂。
6.根据权利要求3或4所述治疗癌症的药物组合物，其特征在于，治疗的癌症包括食管癌、胰腺癌、肺癌、神经胶质瘤、卵巢癌、肝癌、套细胞淋巴瘤、急性淋巴母细胞性白血病、乳腺癌。
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| GR01 | Patent grant | ||
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