CN115745817A - 一种制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备3‑(二甲基氨基)‑1‑(萘‑1‑基)‑1‑丙酮盐酸盐的方法，制备3‑(二甲基氨基)‑1‑(萘‑1‑基)‑1‑丙酮盐酸盐的反应方程式如下：
Description
技术领域
本发明涉及合成技术，尤其涉及一种制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法。
背景技术
贝达喹啉(bedaquiline)，化学名为(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇，由美国强生制药有限公司研发，2012年12月28日经FDA批准上市，商品名为斯耐瑞(Sirturo)，是一种新型的二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物。3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐为贝达喹啉重要结构片段及关键中间体。
专利WO 2020161743A1公开了一种3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的制备方法，该方法具体如下：
乙酰萘、多聚甲醛、盐酸二甲胺在乙醇作溶剂下，滴加盐酸作催化剂，制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐；反应方程式为：
该种3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的制备方法存在以下缺陷：
1、反应需要24h以上，时间长且反应不完全，原料剩余较多，转化率低。
2、反应在回流状态下进行，条件苛刻，设备要求高及热风险大。
3、反应结束后，析出沉淀困难，后处理产率不高。
4、整步反应综合收率偏低。
发明内容
为克服上述缺陷，本发明旨在提供一种制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法，能够有效的缩短生成时间，反应充分，产率高。
为达到上述目的，本发明是采用以下技术方案实现的：
一种制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法，制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的反应方程式如下：
本发明公开的制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法，包括依次执行的以下步骤：
步骤1、反应，将乙酰基萘、多聚甲醛、盐酸二甲胺溶于甲酸，升温后保温搅拌至充分反应；
步骤2、蒸馏，减压蒸馏除去溶剂；
步骤3、加入二氯甲烷，室温下滴加甲基叔丁基醚，降温至-10℃搅拌析晶；
步骤4、过滤得产物。
优选的，在步骤1中，具体的加入过程为，在容器中依次加入多聚甲醛、盐酸二甲胺、甲酸，搅拌均匀后加入乙酰基萘。
优选的，在步骤1中，各原料的用量如下：
乙酰基萘、多聚甲醛、盐酸二甲胺用量的摩尔比为1:1～2:1～2，甲酸/1-乙酰基萘质量比为1.3～2.5。
作为一种优选的，乙酰基萘、多聚甲醛、盐酸二甲胺用量的摩尔比为1:1.5:1～2；甲酸/乙酰基萘质量比为1.3～2.5。
作为另一种优选的，乙酰基萘、多聚甲醛、盐酸二甲胺用量的摩尔比为1:1～2:1.5；甲酸/乙酰基萘质量比为1.3～2.5。
作为最优的，乙酰基萘、多聚甲醛、盐酸二甲胺用量的摩尔比为1:1.5:1.5；甲酸/乙酰基萘质量比为1.3～2.5。
优选的，在上述乙酰基萘、多聚甲醛、盐酸二甲胺用量的摩尔比的条件下，甲酸/1-乙酰基萘质量比为1.8。
优选的，步骤1中，保温温度为60～100℃，最优选为80℃。
优选的，步骤1中，保温搅拌时间5h；步骤3中，搅拌析晶时间5h。
本发明采用乙酰萘、多聚甲醛、盐酸二甲胺在甲酸作溶剂及催化剂下，反应速度快，反应完全，后处理简单。本发明具有以下有益效果：
1、反应条件温和，在远低于溶剂沸点的温度下进行反应，热风险低。
2、反应时间短，能耗时耗较小。
3、反应转化率高，几乎无原料剩余，物料利用率高。
4、后处理简单，蒸馏析晶，目标产物损失低，纯度高。
5、整步反应综合收率高。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下通过实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
本实施例是采用本发明的公开的制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法的一个实验例，具体步骤如下：
1、向50mL单口反应瓶中依次加入4.5g多聚甲醛、12.2g盐酸二甲胺和30ml甲酸，室温下搅拌均匀后，加入17g1-乙酰基萘，升温至80℃，保温搅拌5h。
2、反应结束后，减压蒸馏除去溶剂。
3、除去溶剂后加入二氯甲烷20ml，室温下滴加甲基叔丁基醚8ml，降温至-10℃，搅拌析晶5h。
4、过滤，得产物23g 3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐。
本实施例的产率为87.6％。
实施例2
本实施例是采用不同溶剂制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐，进行的对比实验，具体如下：
分别在30ml的乙醇、异丙醇、水、乙酸、甲酸溶剂中，加入4.5g多聚甲醛、12.2g盐酸二甲胺，室温下搅拌均匀后，分别加入17g1-乙酰基萘。其中，在乙醇、异丙醇、水作溶剂的反应中，分别滴加2d浓HCl作催化剂。升温至80℃，保温搅拌5h。反应结束，减压蒸馏除去溶剂。加入相同二氯甲烷、甲基叔丁基醚中保温析晶，过滤，得产物。
在甲酸做溶剂的反应中，按照实施例1制备。
本实施例的对比实验结果如表1：
表1不同溶剂的产率
| 溶剂 | 乙醇 | 异丙醇 | 水 | 乙酸 | 甲酸 |
| 产率 | 66.8％ | 65.7％ | 59.4％ | 70.8％ | 87.6％ |
由表1可知，按照本发明采用甲酸做溶剂，3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的产率明显高于其他溶剂，效果明显。
实施例3
本实施例是本发明的不同参数的对照实验组，具体如下：
进行对照实验组A-F组，将多聚甲醛、盐酸二甲胺溶于甲酸，加入乙酰萘，升温搅拌反应。反应结束，减压蒸馏除去溶剂。室温下加入二氯甲烷，滴加甲基叔丁基醚，-10℃下搅拌析晶5H。过滤，得产物。
本实施例的实验结果如表2：
表2实验参数及产率
由表2可知：3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐产率随多聚甲醛及盐酸二甲胺比例提高而提高，其中，受多聚甲醛比例影响较大；随甲酸/萘质量比的减小而降低，也随反应温度的增加而升高。
其中，按照本发明的最优参数：乙酰基萘、多聚甲醛、盐酸二甲胺用量的摩尔比为1:1.5:1.5，甲酸/1-乙酰基萘质量比为1.8，反应温度80℃，反应时间5h的A组，获得最大产率为87.6％。
当然，本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法，其特征在于，制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法，其特征在于，包括依次执行的以下步骤：
步骤1、反应，将乙酰基萘、多聚甲醛、盐酸二甲胺溶于甲酸，升温后保温搅拌至充分反应；
步骤2、蒸馏，减压蒸馏除去溶剂；
步骤3、加入二氯甲烷，室温下滴加甲基叔丁基醚，降温至-10℃搅拌析晶；
步骤4、过滤得产物。
3.根据权利要求2所述的制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1中，依次加入多聚甲醛、盐酸二甲胺、甲酸，搅拌均匀后加入乙酰基萘。
4.根据权利要求3所述的制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法，其特征在于，乙酰基萘、多聚甲醛、盐酸二甲胺用量的摩尔比为1:1～2:1～2，甲酸/1-乙酰基萘质量比为1.3～2.5。
5.根据权利要求4所述的制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法，其特征在于，乙酰基萘、多聚甲醛、盐酸二甲胺用量的摩尔比为1:1.5:1～2。
6.根据权利要求4所述的制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法，其特征在于，乙酰基萘、多聚甲醛、盐酸二甲胺用量的摩尔比为1:1～2:1.5。
7.根据权利要求4所述的制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法，其特征在于，乙酰基萘、多聚甲醛、盐酸二甲胺用量的摩尔比为1:1.5:1.5。
8.根据权利要求4-7任一项所述的制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法，其特征在于，甲酸/1-乙酰基萘质量比为1.8。
9.根据权利要求2所述的制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1中，保温温度为60～100℃，优选为80℃。
10.根据权利要求8所述的制备3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1中，保温搅拌时间5h；步骤3中，搅拌析晶时间5h。
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