CN112074514A - 新的喹啉衍生物 - Google Patents

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CN112074514A CN201980031262.5A CN201980031262A CN112074514A CN 112074514 A CN112074514 A CN 112074514A CN 201980031262 A CN201980031262 A CN 201980031262A CN 112074514 A CN112074514 A CN 112074514A
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Abstract

本发明涵盖新的通式(I)的喹啉化合物：
Figure 292778DEST_PATH_IMAGE001
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、和Q如本文定义；制备所述化合物的方法；可用于制备所述化合物的中间体化合物；包含所述化合物的药物组合物和组合产品；以及所述化合物作为唯一试剂或与其他活性成分组合用于制备用于治疗、控制和/或预防疾病，特别是蠕虫感染的药物组合物的用途。

Description

新的喹啉衍生物
本发明涵盖如本文所述和定义的通式(I)的新的喹啉衍生物；制备所述化合物的方法；用于制备所述化合物的中间体化合物；包含所述化合物的药物组合物和组合产品；以及所述化合物用于制备用于控制、治疗和/或预防疾病，特别是用于控制、治疗和/或预防动物和人的蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染的药物组合物中的用途；含有这样的化合物的制剂；和用于作为单一药剂或与其它活性成分组合使用来控制、治疗和/或预防动物和人的蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染的方法。
背景技术
对所有商业驱虫药的抗药性的出现似乎是兽医学领域中一个日益严重的问题。广泛使用驱虫药来设法控制线虫导致了高抗性蠕虫种群的重大选择。因此，对所有驱虫药类别的耐药性扩散威胁着牛、山羊、绵羊和马中的有效蠕虫控制。此外，目前仅依赖利用大环内酯类的成功预防犬心丝虫病的方法存在危险，因为已经在美国的一些地区描述了多种大环内酯类药物的失效-特别是在那些对感染心丝虫病的挑战很高的地区。最后，对密西西比河下游三角洲疑似田间药效丧失病例中的狄罗菲亚原虫（Dirofilaria immitis larvae）进行的实验感染研究提供了大环内酯耐药性存在的体内确证。
尽管目前人类蠕虫对驱虫药的抗性似乎罕见，但在治疗人类蠕虫病时，也需要考虑到前面提到的驱虫药抗性在兽医领域的扩散。针对丝虫病的持续治疗不足可能导致高度耐药的基因型，并且已经针对某些驱虫药(例如吡喹酮、苯并咪唑和氯硝柳胺)描述了抗性。
因此，迫切需要具有新的分子作用模式的打破耐药性的驱虫药。
本发明的一个目的是提供可在医学领域、特别是兽医领域用作驱虫药的化合物，该化合物对广谱蠕虫具有令人满意的或改善的驱虫活性，特别是在相对低的剂量下，用于控制、治疗和/或预防动物和人的蠕虫感染，优选对所治疗的生物体没有任何不利的毒性作用。
在JP2008-214323A中描述了某些喹啉甲酰胺作为适于治疗和/或预防皮肤病（如寻常痤疮、皮炎等）的药剂。
WO2017103851公开了喹啉-3-甲酰胺作为H-PGDS抑制剂，可用于治疗动脉粥样硬化、银屑病、鼻窦炎和杜氏肌营养不良。
WO2018087036公开了喹啉-3-甲酰胺在医学特别是兽医领域作为驱虫药。
然而，现有技术没有描述如本文所述和定义的本发明通式(I)的新的喹啉衍生物。
现在已经发现，并且这构成了本发明的基础，本发明的化合物具有令人惊讶和有利的性质。
特别是，令人惊讶地发现本发明的化合物能与线虫的Slo-1钙门控钾通道有效地相互作用。这种相互作用的特征在于实现了麻痹/抑制，特别是对胃肠线虫、自由生活线虫和丝虫的麻痹/抑制，其数据在生物实验部分给出。因此，本发明的化合物可用作控制、治疗和/或预防胃肠和肠外蠕虫感染的驱虫药，特别是包括丝虫在内的线虫的胃肠和肠外感染。
发明内容
根据第一个方面，本发明涵盖通式(I)的化合物：
Figure 627651DEST_PATH_IMAGE001
其中：
A是A1或A2；
Figure 482475DEST_PATH_IMAGE002
o是0、1、2、3或4；
R 选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
Rp选自氢、C1-C4-烷基；
X、Y 独立地选自CR7R8、O、S和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8；或
X、Y 一起形成选自-C(O)-O-、-C(O)-NR9-、-S(O)-NR9-、-SO2-NR9-和-SO2-O-的环成员；
R1选自氢、氰基、-CHO、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C3-C6-卤代环烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基、氰基-C1-C4-烷基、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、NH2-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-NH-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷基)2N-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-C(O)-、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C(O)-、苄氧基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-C(O)-、-SO2-C1-C4-烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
苯基-C1-C4-烷基，其任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
杂环基-C1-C4-烷基，其中所述杂环基取代基选自4至10元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
R2选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基；
R3是氢或C1-C4-烷基；
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
R5选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基；
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基；
R7选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R8选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
或者R7和R8一起形成氧代基 (=O)；
或者R7和R8与其连接的碳原子一起形成选自C3-C6-环烷基和3至6元杂环烷基的3至6元环；
R9选自氢、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷氧基；
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R11选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
或者R10和R11与其连接的碳原子一起形成选自C3-C6-环烷基和3至6元杂环烷基的3至6元环；
Q是2,3,5-三氟苯基；
其中当Y是O、S或N-R9时，R7、R8、R10和R11均不是-OH或C1-C4-烷氧基；且其中当X是O、S或N-R9时，R7和R8均不是-OH或C1-C4-烷氧基；
并且其中根据下式所述的化合物
Figure 262212DEST_PATH_IMAGE003
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
定义
术语“取代的”意指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被给定基团中的选择所替代，前提是不超过指定原子在现有情况下的正常化合价。取代基和/或变量的组合是允许的。
术语“任选取代的” 意指取代基的数目可以等于或不同于零。除非另有说明，任选取代的基团被可被容纳的尽可能多的任选取代基取代是可能的，所述任选取代基可以通过在任何可用的碳或氮原子上用非氢取代基替代氢原子而被容纳。通常，任选取代基的数量(当存在时)可能是1、2、3、4或5，特别是1、2或3。
如本文所用，术语“一个或多个”，例如在本发明通式(I)化合物的取代基的定义中，意指“1、2、3、4或5，特别是1、2、3或4，更特别是1、2或3，甚至更特别是1或2”。
如本文所用，氧代取代基表示氧原子，其经由双键结合于碳原子或硫原子。
术语“环取代基” 意指连接至芳族或非芳族环的取代基，其替代在环上可用的氢原子。
如果复合取代基由一个以上的部分组成，例如(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-，给定部分的位置可能在所述复合取代基的任何合适位置，即C1-C4-烷氧基部分可以连接到所述 (C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-基团的C1-C4-烷基部分的任何碳原子。这样的复合取代基开头或结尾的连字符表示所述复合取代基与分子其余部分的连接点。如果包含碳原子和任选一个或多个杂原子(诸如例如氮、氧或硫原子)的环被取代基取代，所述取代基可能结合在所述环的任何合适的位置，无论它结合到合适的碳原子和/或合适的杂原子。
如本文所用，各个取代基经由其连接到分子其余部分的位置可以在绘制的结构中由所述取代基中的井号(#)或虚线表示。
说明书中使用的术语“包含”包括“由……组成”。
如果在本文中任何项目被称为“如本文所述”，则意指它可以在本文中的任何地方被提及。
本文中提到的术语具有以下含义：
术语“卤素原子”意指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子。
术语“C1-C6-烷基” 意指直链或支链、饱和的、一价的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烃基。术语“C1-C4-烷基” 意指直链或支链、饱和的、一价的具有1、2、3或4个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子 (“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C4-羟基烷基” 意指直链或支链、饱和的、一价的烃基，其中术语“C1-C4-烷基”如上述定义，且其中1或2 氢原子被羟基替代，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基、1-羟基丙烷-2-基、2-羟基丙烷-2-基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙烷-2-基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基。
术语“-NH(C1-C4-烷基)”或 “-N(C1-C4-烷基)2” 意指直链或支链、饱和的、一价的基团，其中术语“C1-C4-烷基”如上述定义，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、N,N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基或N,N-二乙基氨基。
术语“-S-C1-C4-烷基”、“-S(O)-C1-C4-烷基”或“-SO2-C1-C4-烷基” 意指直链或支链、饱和的基团，其中术语“C1-C4-烷基”如上述定义，例如甲基硫烷基、乙基硫烷基、正丙基硫烷基、异丙基硫烷基、正丁基硫烷基、仲丁基硫烷基、异丁基硫烷基或叔丁基硫烷基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基或叔丁基亚磺酰基、或甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基或叔丁基磺酰基。
术语“C1-C4-卤代烷基”意指直链或支链、饱和的、一价的烃基，其中术语“C1-C4-烷基”如上述定义，且其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤素原子替代。特别地，所述卤素原子是氟原子。更特别地，所有所述卤素原子是氟原子 (“C1-C4-氟烷基”)。所述C1-C4-卤代烷基是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙烷-2-基。
术语“C1-C4-烷氧基”意指直链或支链、饱和的、一价的式(C1-C4-烷基)-O-的基团，其中术语“C1-C4-烷基”如上述定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，或其异构体。
术语“C1-C4-卤代烷氧基”意指如上述定义的直链或支链、饱和的、一价的C1-C4-烷氧基，其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤素原子替代。特别地，所述卤素原子是氟原子。所述C1-C4-卤代烷氧基是例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。
术语“C2-C4-烯基” 意指直链或支链、一价的烃基，其含有一个双键，且其具有2、3或4个碳原子。所述C2-C4-烯基是例如乙烯基 (或“乙烯基（vinyl）”)、丙-2-烯-1-基 (或“烯丙基”)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、丁-1-烯基、丙-1-烯-2-基 (或“异丙烯基”)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基或1-甲基丙-1-烯基。特别地，所述基团是烯丙基。
术语“C2-C4-炔基”意指直链的一价的烃基，其含有一个三键，且其含有2、3或4个碳原子。所述C2-C4-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基 (或“炔丙基”)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基或1-甲基丙-2-炔基。特别地，所述炔基是丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C6-环烷基” 意指饱和的、一价的、单环烃环，其含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基是例如单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“C3-C6-卤代环烷基” 意指饱和的、一价的、单环烃环，其中术语“C3-C6-环烷基”如上述定义，且其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤素原子替代。特别地，所述卤素原子是氟或氯原子。所述C3-C6-卤代环烷基是例如被一个或两个氟或氯原子取代的单环烃环，例如1-氟-环丙基、2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、1-氯环丙基、2-氯环丙基、2,2-二氯环丙基、2,3-二氯环丙基、2-氟-2-氯环丙基和2-氟-3-氯环丙基。
术语“苯并-C5-C6-环烷基” 意指一价的、二环烃环，其中饱和的、一价的含有5或6个碳原子的单环烃环(“C5-C6-环烷基”)并环于苯基环。所述苯并-C5-C6-环烷基是例如二环烃环，例如茚满 (即2,3-二氢-1H-茚)或四氢萘 (即1,2,3,4-四氢萘)基。
术语"螺环烷基"意指饱和的、一价的二环烃基，其中两个环共享一个共同的环碳原子，且其中所述二环烃基含有5、6、7、8、9、10或11个碳原子，所述螺环烷基可能经由除了螺碳原子之外的任一碳原子连接至分子的其余部分。所述螺环烷基是例如螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一烷基或螺[5.5]十一烷基。
术语“杂环烷基”意指单环或二环、饱和的或部分饱和的总计具有4、5、6、7、8、9或10个环原子的杂环(“4至10元杂环烷基”基团)，特别是4、5或6个环原子 (“4至6元杂环烷基”基团)，其含有一个或两个相同或不同的来自N、O和S系列的环杂原子，所述杂环烷基可能经由任一碳原子或氮原子（如果存在）连接至分子的其余部分。
所述杂环烷基可以是但不限于4元环，诸如例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基；或5元环，诸如例如四氢呋喃基、氧杂环戊烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧化基硫杂环戊烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,3-噻唑烷基或1,2,4-三唑烷基；或6元环，诸如例如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二硫杂环己烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基或1,2-噁嗪烷基（1,2-oxazinanyl）；或7元环，诸如例如氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基或1,4-氧杂氮杂环庚烷基；或二环7元环，诸如例如6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷；或二环8元环，诸如例如5,6-二氢-4H-呋喃并[2,3-c]吡咯或8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷；或二环9元环，诸如例如八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶、1,3-二氢-异吲哚、2,3-二氢-吲哚或3,9-二氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬烷；或二环10元环，诸如例如十氢喹啉或3,4-二氢异喹啉。
术语“杂螺环烷基”意指二环、饱和的总计具有6、7、8、9、10或11个环原子的杂环，其中两个环共享一个共同的环碳原子，所述“杂螺环烷基”含有一个或两个相同或不同的来自N、O、S系列的环杂原子；所述杂螺环烷基可能经由除了螺碳原子之外的任一碳原子或氮原子（如果存在）连接至分子的其余部分。
所述杂螺环烷基是例如氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[5.3]壬基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[2.5]辛基、氮杂螺[4.5]癸基、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基，或其他同系物骨架之一，诸如螺[3.4]-、螺[4.4]-、螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-、螺[3.5]-、螺[3.6]-、螺[4.5]-和螺[4.6]-。
术语“6或10元芳基”意指一价的具有6或10个碳环原子的单环或二环芳族环，例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”意指一价的具有5、6、9或10个环原子的单环、二环或三环芳族环(“5至10元杂芳基”基团)，特别是5或6个环原子(“5至6元杂芳基”基团)，其含有至少一个环杂原子，和任选一个、两个或三个其它的来自N、O和/或S系列的环杂原子，且其经由环碳原子或任选经由环氮原子(如果价态允许)而结合。
所述杂芳基可以是5元杂芳基，诸如例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基，诸如例如吡啶基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、四氢嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
术语“杂环基”意指选自杂环烷基和杂芳基的杂环。特别地，术语“4至6元杂环基”意指选自 4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基的杂环。
通常且除非另有说明，杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如相对于与分子其余部分的连接点的互变异构体和位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性例子，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
如本文中使用的术语“C1-C4”例如在“C1-C4-烷基”、“C1-C4-卤代烷基”、“C1-C4-羟基烷基”、“C1-C4-烷氧基”或“C1-C4-卤代烷氧基”的定义的上下文中意指具有1至4个有限数量碳原子的烷基，即1、2、3或4个碳原子。
此外，如本文所使用的，如本文中使用的术语“C3-C6”例如在“C3-C6-环烷基”或C3-C6-卤代环烷基的定义的上下文中意指具有3至6个有限数量碳原子的环烷基，即3、4、5或6个碳原子。
当给定值的范围时，所述范围包括所述范围内的每个值和子范围。
例如：
"C1-C4"包含C1、C2、C3、C4、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C4、C2-C3和C3-C4；
"C2-C6"包含C2、C3、C4、C5、C6、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
"C3-C4"包含C3、C4和C3-C4；
"C3-C10"包含C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
"C3-C8"包含C3、C4、C5、C6、C7、C8、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
"C3-C6"包含C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
"C4-C8"包含C4、C5、C6、C7、C8、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
"C4-C7"包含C4、C5、C6、C7、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6和C6-C7；
"C4-C6"包含C4、C5、C6、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
"C5-C10"包含C5、C6、C7、C8、C9、C10、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
"C6-C10"包含C6、C7、C8、C9、C10、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10。
如本文所用，术语“离去基团”意指在化学反应中作为稳定种类而脱离的原子或原子团，其带有成键电子。特别地，这样的离去基团选自：卤化物（特别是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物）、(甲基磺酰基)氧基、[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在本发明的上下文中，氧代取代基意指经由双键与碳原子结合的氧原子。
通式(I)的化合物可能作为同位素变体存在。本发明因此包括通式(I)化合物的一种或多种同位素变体，特别是通式(I)的含氘化合物。
化合物或试剂的术语“同位素变体”被定义为表现出构成这样的化合物的一种或多种同位素的非天然比例的化合物。
术语“通式(I)化合物的同位素变体”被定义为表现出构成这样的化合物的一种或多种同位素的非天然比例的通式(I)的化合物。
“非天然比例”一词意指这样的同位素的比例高于其天然丰度。在该上下文中将要应用的同位素的天然丰度在“Isotopic Compositions of the Elements 1997”, PureAppl. Chem., 70(1), 217-235, 1998中描述。
这样的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的稳定和放射性同位素，分别如2H (氘)、3H (氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。
关于本文所述病症的治疗和/或预防，通式(I)化合物的一种或多种同位素变体优选含有氘(“通式(I)的含氘化合物”)。通式(I)化合物的同位素变体（其中引入了一种或多种放射性同位素，例如3H或14C）在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。这些同位素是特别优选的，因为它们易于结合和检测。发射正电子的同位素如18F或11C可以结合到通式(I)的化合物中。通式(I)化合物的这些同位素变体可用于体内成像应用。通式(I)的含氘和含13C的化合物可用于临床前或临床研究环境中的质谱分析。
通式(I)化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的方法制备，如在本文的方案和/或实施例中描述的方法，通过将试剂用所述试剂的同位素变体代替，优选用含氘试剂。根据所需的氘化位点，在某些情况下，来自D2O的氘可以直接掺入到化合物中，或者掺入到对合成这些化合物有用的试剂中。氘气也是将氘结合到分子中的有用试剂。烯键和炔键的催化氘化是掺入氘的快速途径。金属催化剂(即钯（Pd）、铂（Pt）和铑（Rh）)在氘气存在下，可以用来直接将含官能团的烃中的氢交换为氘。各种氘化试剂和合成结构单元可从诸如例如C/D/N Isotopes, Quebec, Canada；Cambridge Isotope LaboratoriesInc., Andover, MA, USA；和CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA购得。
术语“通式(I)的含氘化合物”定义为通式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代，并且其中通式(I)的化合物的每个氘化位置的氘丰度高于约0.015%的天然氘丰度。特别地，在通式(I)的含氘化合物中，通式(I)的化合物的每个氘化位置的氘丰度高于10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，优选在所述一个或多个位置处高于90%、95%、96%或97%，甚至更优选高于98%或99%。应理解每个氘位置的氘丰度与一个或多个其他氘位置的氘丰度无关。
将一个或多个氘原子选择性地结合到通式(I)的化合物中可以改变物理化学性质(诸如例如酸度[C. L. Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490]、碱度[C.L. Perrin 等人, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641]、亲脂性[B. Testa 等人,Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271])和/或分子的代谢曲线，并可能导致母体化合物与代谢物的比例或代谢物形成量的变化。这样的变化可能导致某些治疗优势，并因此在某些情况下可能是优选的。已报道了降低的代谢率和代谢转换率，其中代谢物的比例发生了变化(A. E. Mutlib等人 Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。母体药物和代谢物暴露的这些变化对于通式(I)的含氘化合物的药效学、耐受性和功效可具有重要影响。在某些情况下，氘取代减少或消除了不希望的或有毒的代谢物的形成，并增强了希望的代谢物的形成(例如奈韦拉平：A. M. Sharma 等人, Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410；依法韦仑: A. E. Mutlib 等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在其它情况下，氘化的主要作用是降低系统清除率。其结果是，该化合物的生物半衰期增加。潜在的临床益处包括能够维持类似的全身暴露、峰值水平降低、谷值水平升高。根据特定化合物的药代动力学/药效学关系，这可能导致更低的副作用和增强的功效。ML-337 (C. J.Wenthur 等人, J. Med. Chem., 2013, 56, 5208)和奥当卡替（Odanacatib）(K.Kassahun 等人, WO2012/112363)是这种氘效应的例子。还报道了其他情况，其中降低的代谢率导致药物暴露的增加，而不改变总清除率(例如罗非昔布：F. Schneider等人,Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; 特拉匹韦（Telaprevir）: F.Maltais等人, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993)。显示这种效果的氘代药物可能具有降低的剂量要求(例如更低的给药次数或更低的剂量以达到期望的效果)和/或可以产生更低的代谢物负荷。
通式(I)的化合物可能具有多个潜在的代谢攻击位点。为了优化上述对物理化学性质和代谢特征的影响，可以选择具有一个或多个氘-氢交换的特定模式的通式(I)的含氘化合物。特别地，通式(I)的含氘化合物的氘原子连接到碳原子上和/或位于通式(I)的化合物的那些位置，那些位置是代谢酶（诸如例如细胞色素P450）的攻击位点。
这里使用的单词化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式也用来意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指这样的化合物，其足够牢固从而能够在被从反应混合物中分离时一直存在到有用的纯度，并被配制成有效的治疗剂。
根据所需各种取代基的位置和性质，本发明的化合物任选含有一个或多个不对称中心。在(R)或(S)构型中可能存在一个或多个不对称碳原子，这在单个不对称中心的情况下会产生外消旋混合物，而在多个不对称中心的情况下会产生非对映体混合物。在某些情况下，不对称也可能是由于围绕给定键的受限旋转而存在的，例如，连接特定化合物的两个取代芳环的中心键。
优选的化合物是那些产生更理想的生物活性的化合物。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这样的物质的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
优选的异构体是那些产生更理想的生物活性的异构体。本发明化合物的这些分离的、纯的或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的范围内。这样的物质的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
光学异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物来获得，例如，通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映异构体。合适的酸的例子是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二(甲苯甲酰基)酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以根据它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶，分离成它们单独的非对映异构体。然后从分离的非对映异构体盐中释放出光学活性的碱或酸。分离光学异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如使用手性相的高效液相色谱（HPLC）柱)，有或没有常规的衍生化，最佳选择以最大化对映异构体的分离。使用手性相的合适的高效液相色谱（HPLC）柱可商购获得，如例如尤其是由Daicel制造的那些，例如Chiracel OD和Chiracel OJ，它们都是常规可选择的。有或没有衍生化的酶分离也是有用的。本发明的光学活性化合物同样可以通过利用光学活性原料的手性合成来获得。
为了区分不同类型的异构体，参考IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem45, 11-30, 1976)。
本发明包括作为单一立体异构体（例如(R)-或(S)-异构体）或以任何比例作为所述立体异构体的任何混合物的本发明化合物的所有可能的立体异构体。单一立体异构体的分离，例如本发明化合物的单一对映异构体或单一非对映异构体通过现有技术方法的任何合适状态获得，诸如例如色谱法，尤其是手性色谱法。
本发明包括作为单一互变异构体的本发明化合物的所有可能的互变异构体，或者以任何比例作为所述互变异构体的任何混合物。
此外，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，其定义为本发明的化合物中至少一个氮被氧化。本发明包括所有这样的可能的N-氧化物。
本发明还涵盖了本发明化合物的有用形式，如代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和/或共沉淀。
本发明的化合物可以以水合物或以溶剂化物的形式存在，其中本发明的化合物含极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇作为化合物晶格的结构元素。极性溶剂，特别是水的量可能以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂化物的情况下，例如水合物、半水合物、(半)水合物、单水合物、倍半水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物等。溶剂化物或水合物分别是可能的。本发明包括所有这样的水合物或溶剂化物。
此外，本发明的化合物可能以游离形式存在，例如作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子，或以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，其通常用于制药，或用于例如分离或纯化本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如参见S.M. Berge,等人 “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如在链或环上带有足够碱性的氮原子的本发明化合物的酸加成盐，如例如与无机酸或“无机酸（mineral acid）”的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硫酸氢盐、磷酸或硝酸；或与有机酸的酸加成盐，所述有机酸如例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、帕莫酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
此外，足够酸性的本发明化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙、镁或锶盐；或铝或锌盐；或衍生自氨或衍生自具有1-20个碳原子的有机伯胺、仲胺或叔胺的铵盐，所述胺如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡糖胺、N,N-二甲基-葡糖胺、N-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇；或与具有1至20个碳原子的季铵离子的盐，所述季铵离子如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苄烷铵。
本领域技术人员将进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可能通过化合物与合适的无机酸或有机酸经由许多已知方法中的任何一种反应来制备。或者，本发明酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐经由各种已知方法使本发明的化合物与合适的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐、以单一盐或所述盐的任何混合物的形式（以任何比例）。
在本文中，特别是在实验部分，对于本发明的中间体和实施例的合成，当化合物以盐形式与相应的碱或酸一起提及时，通过各自的制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有说明，与盐有关的化学名称或结构式的后缀，诸如例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”意指盐形式，盐形式的化学计量没有特别说明。
这类似地适用于通过所述的制备和/或纯化方法获得作为溶剂化物（如水合物）的合成中间体或其实施例化合物或盐的情况，其具有(如果定义的话)未知的化学计量组成。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，或者是单一多晶型物，或者是一种以上多晶型物的混合物（以任何比例）。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”在此指本身可以是生物活性或非活性的化合物，但是在其在体内的停留时间内被转化(例如代谢或水解)为本发明的化合物。
根据第一个方面的第二个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，其中：
A 是A1或A2；
Figure 657421DEST_PATH_IMAGE004
o是0、1、2、3或4；
R选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
Rp选自氢、C1-C4-烷基；
X、Y独立地选自CR7R8、O、S、和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8；或
X、Y一起形成选自-C(O)-O-、-C(O)-NR9-、-S(O)-NR9-、-SO2-NR9-和-SO2-O-的环成员；
R1选自氢、氰基、-CHO、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C3-C6-卤代环烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基、氰基-C1-C4-烷基、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、NH2-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-NH-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷基)2N-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-C(O)-、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C(O)-、苄氧基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-C(O)-、-SO2-C1-C4-烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
苯基-C1-C4-烷基，其任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
杂环基-C1-C4-烷基，其中所述杂环基取代基选自4至10元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
R2选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基；
R3是氢或C1-C4-烷基；
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
R5选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2；
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2；
R7选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R8选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
或者R7和R8一起形成氧代基 (=O)；
R9选自氢、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷氧基；
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R11选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
Q是2,3,5-三氟苯基；
其中当Y是O、S或N-R9时，R7、R8、R10和R11均不是-OH或C1-C4-烷氧基，和
其中当X是O、S或N-R9时，R7和R8均不是-OH或C1-C4-烷氧基；
并且其中根据下式所述的化合物
Figure 471794DEST_PATH_IMAGE005
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
根据第一个方面的第三个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，其中：
A是A1或A2；
Figure 294256DEST_PATH_IMAGE006
o是0、1或2；
R选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
Rp选自氢、C1-C4-烷基；
X、Y独立地选自CR7R8、O、S和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8；
R1选自氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基、氰基-C1-C4-烷基；
R2选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基；
R3是氢或C1-C4-烷基、
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
R5选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2；
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2；
R7选自氢和C1-C4-烷基；
R8选自氢和C1-C4-烷基；
或者R7和R8一起形成氧代基 (=O)；
R9是C1-C4-烷基；
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R11 是氢；
Q是2,3,5-三氟苯基；
其中当Y是O、S或N-R9时，R10不是-OH或C1-C4-烷氧基；
并且其中根据下式所述的化合物
Figure 498972DEST_PATH_IMAGE007
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
根据第一个方面的第四个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，其中：
A是A1或A2；
Figure 697873DEST_PATH_IMAGE008
o是0、1或2；
R选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氰基；
Rp选自氢、C1-C4-烷基；
X选自CR7R8、O、S和N-R9；
Y是CR7R8或O；
R1是氢或C1-C4-烷基；
R2选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基；
R3是氢或C1-C4-烷基；
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
R5选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基；
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基；
R7选自氢和C1-C4-烷基；
R8选自氢和C1-C4-烷基；
或者R7和R8一起形成氧代基 (=O)；
R9是C1-C4-烷基；
R10选自氢、-OH和C1-C4-烷基；
R11是氢；
Q是2,3,5-三氟苯基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 366751DEST_PATH_IMAGE009
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
根据第一个方面第五个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，其中：
A 选自
Figure 360115DEST_PATH_IMAGE010
Figure 114445DEST_PATH_IMAGE011
Figure 789140DEST_PATH_IMAGE012
Figure 312525DEST_PATH_IMAGE013
Figure 742369DEST_PATH_IMAGE014
R1是氢或甲基；
R2选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基；
R3是氢或甲基；
R4选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和NH2，优选氢、氟、氯和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
R5选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基；
R6选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基和甲氧基；
Q是2,3,5-三氟苯基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 983995DEST_PATH_IMAGE015
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
根据第一个方面的第六个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，其中：
A选自
Figure 259118DEST_PATH_IMAGE016
Figure 840272DEST_PATH_IMAGE017
R1是氢或甲基；
R2选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基；
R3是氢或甲基；
R4选自氢、氯、氟、甲基、甲氧基、异丙氧基和三氟甲基，优选氢、氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
R5选自氢、氯、氟、-OH、氰基、甲基、三氟甲氧基和NH2；
R6选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基和甲氧基；
Q是2,3,5-三氟苯基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 175439DEST_PATH_IMAGE018
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
根据第一个方面的第七个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，其中：
A选自
Figure 904360DEST_PATH_IMAGE019
Figure 983175DEST_PATH_IMAGE020
Figure 481152DEST_PATH_IMAGE021
R1是氢或甲基；
R2选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基；
R3是氢或甲基；
R4选自氢、氯、氟、-OH、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和NH2，优选氢、氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
R5选自氢、氯、氟、-OH、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基；
R6选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基和甲氧基；
Q是 2,3,5-三氟苯基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 190482DEST_PATH_IMAGE022
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
根据第一个方面的第八个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，其中：
A是A3或A4
Figure 141120DEST_PATH_IMAGE023
o是0或1；
R选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氰基；
Rp选自氢、C1-C4-烷基；
X选自CR7R8、O、S和N-R9；
Y是CR7R8或O；
R1是氢或C1-C4-烷基；
R2选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基；
R3是氢或C1-C4-烷基；
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、NH2，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
R5选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基；
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基；
R7选自氢和C1-C4-烷基；
R8选自氢和C1-C4-烷基；
或者R7和R8一起形成氧代基 (=O)；
R9是C1-C4-烷基；
R10选自氢、-OH和C1-C4-烷基；
R11是氢；
Q是2,3,5-三氟苯基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 23626DEST_PATH_IMAGE024
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
本发明的第一个方面的进一步的实施方案：
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
A是A1或A2；
Figure 376110DEST_PATH_IMAGE025
o是0、1或2；
R选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
Rp是氢；
X、Y独立地选自CR7R8、O、S和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8；
R7选自氢和C1-C4-烷基；
R8选自氢和C1-C4-烷基；
R9是C1-C4-烷基；
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，和
R11是氢；
其中当Y是O、S或N-R9时，R10不是-OH或C1-C4-烷氧基；
并且其中根据下式所述的化合物
Figure 318658DEST_PATH_IMAGE026
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
A是A1或A2；
Figure 694276DEST_PATH_IMAGE027
o是0、1或2；
R选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
Rp选自氢、C1-C4-烷基；
X、Y独立地选自CR7R8、O、S和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8；
R7选自氢和C1-C4-烷基；
R8选自氢和C1-C4-烷基；
或者R7和R8一起形成氧代基 (=O)；
R9是C1-C4-烷基；
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，和
R11是氢；
其中当Y是O、S或N-R9时，R10不是-OH或C1-C4-烷氧基；
并且其中根据下式所述的化合物
Figure 114893DEST_PATH_IMAGE028
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
A是A1或A2；
Figure 587462DEST_PATH_IMAGE029
o是0、1或2；
R选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
Rp是氢；
X、Y独立地选自CR7R8、O和S；
其中 X和Y中的至少一个是CR7R8；
R7选自氢和C1-C4-烷基；
R8选自氢和C1-C4-烷基；
或者R7和R8一起形成氧代基 (=O)；
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，和
R11是氢；
其中当Y是O、S或N-R9时，R10不是-OH；
并且其中根据下式所述的化合物
Figure 700912DEST_PATH_IMAGE030
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
A是A1或A2；
Figure 584333DEST_PATH_IMAGE031
o是0或1；
R选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氰基；
Rp是氢；
X选自CR7R8、O、S和N-R9；
Y是CR7R8；
R7选自氢和C1-C4-烷基；
R8选自氢和C1-C4-烷基；
R9是C1-C4-烷基；
R10选自氢、-OH和C1-C4-烷基，和
R11是氢；
并且其中根据下式所述的化合物
Figure 808641DEST_PATH_IMAGE032
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
A是A1或A2；
Figure 870138DEST_PATH_IMAGE033
o是0或1；
R选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氰基；
Rp选自氢、C1-C4-烷基；
X选自CR7R8、O、S和N-R9；
Y是CR7R8或O；
R7选自氢和C1-C4-烷基；
R8选自氢和C1-C4-烷基；
或者R7和R8一起形成氧代基 (=O)；
R9是C1-C4-烷基；
R10选自氢、-OH和C1-C4-烷基，和
R11是氢；
其中根据下式所述的化合物
Figure 154489DEST_PATH_IMAGE034
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
A是A1或A2；
Figure 567016DEST_PATH_IMAGE035
o是0或1；
R选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氰基；
Rp是氢；
X选自CR7R8、O和S；
Y是CR7R8或O；
R7选自氢和C1-C4-烷基；
R8选自氢和C1-C4-烷基；
或者R7和R8一起形成氧代基 (=O)；
R10选自氢、-OH和C1-C4-烷基，和
R11是氢；
其中根据下式所述的化合物
Figure 532698DEST_PATH_IMAGE036
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
A选自
Figure 714281DEST_PATH_IMAGE037
Figure 903953DEST_PATH_IMAGE038
Figure 803776DEST_PATH_IMAGE039
其中根据下式所述的化合物
Figure 369887DEST_PATH_IMAGE040
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
A选自
Figure 609238DEST_PATH_IMAGE041
Figure 969813DEST_PATH_IMAGE042
Figure 356932DEST_PATH_IMAGE043
Figure 726733DEST_PATH_IMAGE044
其中根据下式所述的化合物
Figure 617329DEST_PATH_IMAGE045
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
A选自
Figure 352066DEST_PATH_IMAGE046
Figure 960902DEST_PATH_IMAGE047
Figure 134395DEST_PATH_IMAGE048
优选
Figure 145076DEST_PATH_IMAGE049
其中根据下式所述的化合物
Figure 50715DEST_PATH_IMAGE050
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
A选自上述本文中任一位置定义的基团A1；
优选地，A是
Figure 146847DEST_PATH_IMAGE051
条件是，当R2是乙基且当A是
Figure 858451DEST_PATH_IMAGE052
时，R4不是氢。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
R2选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基，
其中根据下式所述的化合物
Figure 723639DEST_PATH_IMAGE053
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
Rp是氢或C1-C4-烷基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 862496DEST_PATH_IMAGE054
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
Rp是氢或甲基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 383607DEST_PATH_IMAGE055
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
R3是氢或C1-C4-烷基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 633323DEST_PATH_IMAGE056
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
R3是氢或甲基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 618597DEST_PATH_IMAGE057
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、NH2，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 928355DEST_PATH_IMAGE058
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
R4选自氢、氯、氟、-OH、氰基、甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和NH2，优选氢、氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 999080DEST_PATH_IMAGE059
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
R5选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 990169DEST_PATH_IMAGE060
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
R5选自氢、氯、氟、-OH、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 829949DEST_PATH_IMAGE061
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 310609DEST_PATH_IMAGE062
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
R6选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基和甲氧基；
其中根据下式所述的化合物
Figure 603050DEST_PATH_IMAGE063
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
R2是四氢-2H-吡喃-4-基；
Q是2,3,5-三氟苯基；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
R2是3,6-二氢-2H-吡喃-4-基；
Q是2,3,5-三氟苯基；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
R2是乙基；
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
Q是2,3,5-三氟苯基；
条件是，当A是
Figure 460148DEST_PATH_IMAGE064
时，R4不是氢；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
R2是3-氟氮杂环丁烷-1-基；
Q是2,3,5-三氟苯基；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在第一个方面的一个进一步的实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中
A是A3或A4
Figure 92117DEST_PATH_IMAGE065
其中
Rp选自氢、C1-C4-烷基；优选氢；
其中根据下式所述的化合物
Figure 743679DEST_PATH_IMAGE066
除外；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
在本发明的一个进一步的方面中，在如本文中任一处描述的任一或所有实施方案中，在X和/或Y的定义中，如上文定义的“NR9”除外。
在一个进一步的方面中，本发明涵盖式(I)的化合物，其如本文中任一实施方案定义，其中：
R4具有如本文中任一处定义的含义，条件是，当R2是乙基且当A是
Figure 788995DEST_PATH_IMAGE067
时，R4不是氢。
此外，根据下式所述的化合物
Figure 184204DEST_PATH_IMAGE068
从本发明中除外。
在第一个方面的特定进一步实施例中，本发明在标题“本发明第一方面的进一步实施例”下涵盖两个或两个以上上述实施例的组合。
本发明涵盖上文通式(I)化合物在本发明任何实施方案或方面内的任何亚组合。
本发明涵盖在下文的本文的实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
根据本发明的通式(I)化合物可按照本发明实验部分(通用程序)所示的方案1-5制备。所描述的方案和步骤说明了本发明通式(I)化合物的合成路线，并非意图限制性的。对于本领域技术人员显而易见的是，可以以各种方式修改方案1-5中所示例的转换的顺序。因此，在这些方案中示例的转换的顺序并非意图限制性的。此外，任何取代基Q、A、R1、R2、R3、R4、R5或R6的相互转化可以在示例性转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是如引入保护基、裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入允许取代基进一步相互转化的官能团的那些。合适的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts， 在Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999中)。具体实例将在后续段落中介绍。
根据第二方面，本发明涵盖制备如上述定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：使通式1N的中间体化合物：
Figure 667751DEST_PATH_IMAGE069
其中A、R1、R3、R4、R5、R6、和Q如上述定义的通式(I)的化合物所定义，且Hal是卤素，特别是氯和溴，
与通式1F的化合物反应：
Figure 755792DEST_PATH_IMAGE070
其中R2是3-氟氮杂环丁烷；
由此给出通式(I)的化合物：
Figure 22826DEST_PATH_IMAGE071
其中A、R1、R3、R4、R5、R6和Q如上述定义，且R 2是3-氟氮杂环丁烷；
然后任选将所述化合物使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为溶剂化物、盐和/或该盐的溶剂化物。
根据第二个方面的一个替代的实施方案，本发明涵盖制备如上述定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：使通式1T的中间体化合物：
Figure 221726DEST_PATH_IMAGE072
其中A、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述定义的通式(I)的化合物所定义，且其中Hal是卤素，特别是氯、溴或碘，
条件是，当R2是乙基且当A是
Figure 625025DEST_PATH_IMAGE073
时，R4不是氢，
与通式1H的化合物反应：
Figure 821652DEST_PATH_IMAGE074
其中Q是2,3,5-三氟苯基，和各R可以独立地是H或Me，或两个R都是频哪醇酯；
由此给出通式(I)的化合物：
Figure 575981DEST_PATH_IMAGE075
其中A、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述定义，且Q是2,3,5-三氟苯基，
条件是，当R2是乙基且当A是
Figure 312993DEST_PATH_IMAGE076
时，R4不是氢；
然后任选将所述化合物使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为溶剂化物、盐和/或该盐的溶剂化物。
根据第二个方面的一个替代的实施方案，本发明涵盖制备如上述定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：使通式1W的中间体化合物：
Figure 836378DEST_PATH_IMAGE077
其中Q、R2、R3、R4、R5和R6如上述定义的通式(I)的化合物所定义，
条件是，当R2是乙基且当A是
Figure 266222DEST_PATH_IMAGE078
时，R4不是氢，
与通式1M的化合物反应：
Figure 179952DEST_PATH_IMAGE079
其中R1和A如上述定义的通式(I)的化合物所定义；
由此给出通式(I)的化合物：
Figure 720654DEST_PATH_IMAGE080
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和Q如上述定义，
条件是，当R2是乙基且当A是
Figure 364125DEST_PATH_IMAGE081
时，R4不是氢；
然后任选将所述化合物使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为溶剂化物、盐和/或该盐的溶剂化物。
根据第二个方面的一个替代的实施方案，本发明涵盖制备如上述定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：使通式1N的中间体化合物：
Figure 699292DEST_PATH_IMAGE082
其中Q、A、R1、R3、R4、R5和R6如上述定义的通式(I)的化合物所定义，且Hal是卤素、特别是氯和溴，
与通式2A的化合物反应：
Figure 428213DEST_PATH_IMAGE083
其中R2是乙基或3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，Met是镁或锌，且X是氯、溴或碘，
条件是，当R2是乙基且当A是
Figure 444711DEST_PATH_IMAGE084
时，R4不是氢；
由此给出通式(I)的化合物：
Figure 942688DEST_PATH_IMAGE085
其中A、R1、R3、R4、R5、R6和Q如上述定义，且R 2是乙基或3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，
条件是，当R2是乙基且当A是
Figure 448756DEST_PATH_IMAGE086
时，R4不是氢；
然后任选将所述化合物使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为溶剂化物、盐和/或该盐的溶剂化物。
根据第二个方面的一个替代的实施方案，本发明涵盖制备如上述定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：使通式1N的中间体化合物：
Figure 664974DEST_PATH_IMAGE087
其中Q、A、R1、R3、R4、R5和R6如上述定义的通式(I)的化合物所定义，且Hal是卤素，特别是氯和溴，
与通式2P的化合物反应：
Figure 485162DEST_PATH_IMAGE088
其中R2是乙基或3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，且各R可以独立地是H或Me，或两个R都是频哪醇酯，
条件是，当R2是乙基且当A是
Figure 837646DEST_PATH_IMAGE089
时，R4不是氢；
由此给出通式(I)的化合物：
Figure 780194DEST_PATH_IMAGE090
其中A、R1、R3、R4、R5、R6和Q如上述定义，且R 2是乙基或3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，
条件是，当R2是乙基且当A是
Figure 218129DEST_PATH_IMAGE091
时，R4不是氢；
然后任选将所述化合物使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为溶剂化物、盐和/或该盐的溶剂化物。
根据第二个方面的一个替代的实施方案，本发明涵盖制备如上述定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：使通式I-b1的中间体化合物：
Figure 638746DEST_PATH_IMAGE092
其中Q、A、R1、R3、R4、R5和R6如上述定义的通式(I)的化合物所定义，
在催化剂如钯/炭存在下与氢气(H2)反应；
由此给出通式(I)的化合物：
Figure 48999DEST_PATH_IMAGE093
其中A、R1、R3、R4、R5、R6和Q如上述定义，且R 2是四氢吡喃-4-基；
然后任选将所述化合物使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为溶剂化物、盐和/或该盐的溶剂化物。
根据第三个方面，本发明涵盖中间体化合物，其可用于制备上述通式(I)的化合物。
特别地，本发明涵盖通式(II)的中间体化合物：
Figure 896869DEST_PATH_IMAGE094
其中
R2是-OH或如上述通式(I)的化合物所定义；
R3、R4、R5、R6和Q如上述通式(I)的化合物所定义；和
RA是H或C1-C4-烷基；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
根据第四个方面，本发明涵盖所述中间体化合物用于制备如上述定义的通式(I)的化合物的用途。
特别地，本发明涵盖通式(II)的中间体化合物用于制备如上述定义的通式(I)的化合物的用途：
Figure 822100DEST_PATH_IMAGE095
其中
R2是-OH或如上述通式(I)的化合物所定义；
R3、R4、R5、R6和Q如上述通式(I)的化合物所定义；和
RA是H或C1-C4-烷基。
本发明涵盖了在本文的下述实施例部分中公开的中间体化合物。
通过本领域技术人员已知的任何方法，本发明的通式(I)化合物可以被转化为任何盐，优选本文所述的药学上可接受的盐。类似地，本发明通式(I)化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化成游离化合物。
本发明的通式(I)化合物显示了有价值的药理作用谱，这是无法预测的。令人惊讶地发现，本发明的化合物能有效地与Slo-1相互作用，因此所述化合物可能用于治疗或预防疾病，优选蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是在人和动物的胃肠和肠外的线虫感染。
本发明的化合物可用于控制、治疗和/或预防蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染。该方法包括给需要的哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯；这对于治疗病症是有效的。
在一个替代的方面，该方法包括给需要的鸟类、即笼养鸟类或特别是家禽施用一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯；这对于治疗病症是有效的。
特别是在兽医学领域，本发明的化合物，具有在温血动物中有利的毒性，适用于控制寄生虫（特别是蠕虫），所述寄生虫（特别是蠕虫）在家畜、育种、动物园、实验室、实验的和家养动物的动物育种和畜牧业中出现。它们对寄生虫，特别是蠕虫的所有或特定发育阶段都有活性。
农业牲畜包括，例如哺乳动物，如绵羊、山羊、马、驴、骆驼、水牛、兔子、驯鹿、扁角鹿，和特别是牛和猪；或家禽，如火鸡、鸭、鹅，和特别是鸡；或鱼类或甲壳类动物，例如水产养殖中。
家畜包括，例如哺乳动物，如仓鼠、豚鼠、大鼠、小鼠、龙猫、雪貂或特别是狗、猫；笼养鸟类；爬行动物；两栖动物或观赏鱼。
本发明还提供了治疗蠕虫感染的方法，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是线虫的胃肠和肠外感染。
这些病症在动物中已被很好地表征，并且可以通过施用本发明的药物组合物来治疗。
本文中使用的术语“治疗（treating）”或“治疗（treatment）”是常规使用的，例如为了对抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症(如线虫感染)的症状而对对象进行的管理或护理。特别是，且特别地在动物健康或兽医领域，术语“治疗（treating）”或“治疗（treatment）”包括预防性治疗、补救性预防治疗或治疗性治疗。
对人或动物致病的蠕虫包括例如棘头虫、线虫、舌形虫和扁形虫(例如单殖吸虫、绦虫和吸虫)。
示例性蠕虫包括但不限于：
单殖亚纲：例如：指环虫属(Dactylogyrus spp.)、三代虫属(Gyrodactylus spp.)、小盘同盘吸虫（Microbothrium spp.）、多盘吸虫属(Polystoma spp.)、Troglecephalusspp.；
绦虫：来自假叶目(Pseudophyllidea)，例如：沟槽绦虫属(Bothridium spp.)、裂头绦虫属(Diphyllobothrium spp.)、复殖孔绦虫属(Diplogonoporus spp.)、Ichthyobothriumspp.、舌状绦虫属(Ligula spp.)、裂首绦虫属（Schistocephalus spp.）、迭宫绦虫属(Spirometra spp.)；
来自圆叶目(cyclophyllidea)，例如：Andyra spp.、裸头绦虫属(Anoplocephalaspp.)、无卵黄腺绦虫属(Avitellina spp.)、伯特绦虫属(Bertiella spp.)、鸣绦虫属(Cittotaenia spp.)、代凡绦虫属(Davainea spp.)、双睾绦虫属(Diorchis spp.)、复孔绦虫属(Diplopylidium spp.)、犬复孔绦虫属(Dipylidium spp.)、棘球绦虫属(Echinococcus spp.)、棘壳绦虫属(Echinocotyle spp.)、棘鳞绦虫属(Echinolepisspp.)、泡尾绦虫属(Hydatigera spp.)、膜壳绦虫属(Hymenolepis spp.)、约优克斯绦虫属(Joyeuxiella spp.)、中殖孔绦虫属(Mesocestoides spp.)、蒙尼茨绦虫属(Moniezia spp.)、副裸头绦虫属(Paranoplocehala spp.)、瑞利绦虫属(Raillietinaspp.)、西里西亚绦虫属(Stilesia spp.)、带绦虫属(Taenia spp.)、曲子宫绦虫属(Thysaniezia spp.)、燧体绦虫属(Thysanosomsa spp.)；
吸虫：来自复殖纲(Digenea)，例如：澳毕吸虫属(Austrobilharzia spp.)、短咽吸虫属(Brachylaima spp.)、杯殖吸虫属(Calicophoron spp.)、下弯吸虫属(Catatropis spp.)、支睾吸虫属(Clonorchis spp.)、肛瘤吸虫属(Collyriclum spp.)、殖盘吸虫属(Cotylophoron spp.)、环腔吸虫属(Cyclocoelum spp.)、双腔吸虫属(Dicrocoeliumspp.)、双穴吸虫属(Diplostomum spp.)、棘隙吸虫属(Echinochasmus spp.)、棘缘吸虫属(Echinoparyphium spp.)、棘口吸虫属(Echinostoma spp.)、阔盘吸虫属(Eurytemaspp.)、片形吸虫属(Fasciola spp.)、片形吸虫属(Fascioloides spp.)、姜片吸虫属(Fasciolopsis spp.)、菲策吸虫(Fischoederius spp.)、腹袋吸虫属(Gastrothylacusspp.)、巨毕吸虫属(Gigantobilharzia spp.)、巨盘吸虫属(Gigantoctyle spp.)、异形吸虫属(Heterophyes spp.)、低颈吸虫属(Hypoderaeum spp.)、彩蚴吸虫属(Leucochloridium spp.)、后殖吸虫属(Metagonimus spp.)、次睾吸虫属(Metorchisspp.)、侏形吸虫属(Nanophyetus spp.)、背孔吸虫属(Notocotylus spp.)、后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)、鸟毕吸虫属(Ornithobilharzia spp.)、并殖吸虫属(Paragonimusspp.)、同端盘吸虫属(Paramphistomum spp.)、斜睾吸虫属(Plagiorchis spp.)、茎双穴吸虫属(Posthodiplostomum spp.)、前殖吸虫属(Prosthogonimus spp.)、血吸虫属(Schistosoma spp.)、毛毕吸虫属(Trichobilharzia spp.)、鲑吸虫属(Troglotremaspp.)、盲腔吸虫属(Typhlocoelum spp.)；
线虫：来自毛线目(Trichinellida)，例如：毛细线虫属(Capillaria spp.)、优鞘属(Eucoleus spp.)、Paracapillaria spp.、旋毛虫属(Trichinella spp.)、毛滴虫属(Trichomosoides spp.)、鞭虫属(Trichuris spp.)；
来自垫刃目(Tylenchida)，例如：细丝鲶属(Micronema spp.)、Parastrangyloidesspp.、类圆线虫属(Strongyloides spp.)；
来自杆形目(Rhabditina)，例如：猫圆线虫属(Aelurostrongylus spp.)、裂口线虫属(Amidostomum spp.)、钩虫线虫属(Ancylostoma spp.)、血管圆线虫属(Angiostrongylusspp.)、Bronchonema spp.、仰口线虫属(Bunostomum spp.)、夏伯特线虫属(Chabertiaspp.)、古柏线虫属(Cooperia spp.)、Cooperioides spp.、环体线虫属(Crenosoma spp.)、杯口属(Cyathostomum spp.)、Cyclococercus spp.、Cyclodontostomum spp.、杯杯属(Cylicocyclus spp.)、杯冠属(Cylicostephanus spp.)、柱咽属(Cylindropharynxspp.)、囊尾线虫属(Cystocaulus spp.)、网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)、鹿圆线虫属(Elaphostrongylus spp.)、类丝虫属(Filaroides spp.)、球首属(Globocephalus spp.)、细纹线虫属(Graphidium spp.)、辐首线虫属(Gyalocephalus spp.)、血矛线虫属(Haemonchus spp.)、螺旋线虫属(Heligmosomoides spp.)、猪圆线虫属(Hyostrongylusspp.)、马歇尔线虫属(Marshallagia spp.)、后圆线虫属(Metastrongylus spp.)、缪勒线虫属(Muellerius spp.)、板口线虫属(Necator spp.)、细颈线虫属(Nematodirus spp.)、新圆线虫属(Neostrongylus spp.)、日本圆线虫属(Nippostrongylus spp.)、尖柱线虫属(Obeliscoides spp.)、食道齿属(Oesophagodontus spp.)、食道口线虫属(Oesophagostomum spp.)、沃鲁线虫属(Ollulanus spp.)、鸟圆线虫属(Ornithostrongylus spp.)、奥斯勒线虫属(Oslerus spp.)、奥斯特线虫属(Ostertagiaspp.)、副库柏属(Paracooperia spp.)、Paracrenosoma spp.、副类丝虫属(Parafilaroides spp.)、拟马鹿圆线虫属(Parelaphostrongylus spp.)、肺尾属(Pneumocaulus spp.)、肺圆线虫属(Pneumostrongylus spp.)、杯口线虫属(Poteriostomum spp.)、原圆线虫属(Protostrongylus spp.)、Spicocaulus spp.、冠尾线属(Stephanurus spp.)、圆线虫属(Strongylus spp.)、比翼属(Syngamus spp.)、背带线虫属(Teladorsagia spp.)、毛线属(Trichonema spp.)、毛圆线虫属(Trichostrongylusspp.)、三齿属(Triodontophorus spp.)、隐圆线虫属(Troglostrongylus spp.)、弯口属(Uncinaria spp.)；
来自旋尾目(Spirurida)，例如：棘唇线虫属(Acanthocheilonema spp.)、异尖线虫属(Anisakis spp.)、禽蛔虫属(Ascaridia spp.)、蛔虫属(Ascaris spp.)、斜环咽线虫属(Ascarops spp.)、无刺线虫属(Aspiculuris spp.)、贝利蛔线虫属(Baylisascarisspp.)、布鲁线虫属(Brugia spp.)、Cercopithifilaria spp.、Crassicauda spp.、棘唇线虫属(Dipetalonema spp.)、恶丝虫属(Dirofilaria spp.)、龙线虫属(Dracunculusspp.)、德拉西线虫属(Draschia spp.)、蛲虫属(Enterobius spp.)、丝虫属(Filariaspp.)、颚口线虫属(Gnathostoma spp.)、筒线虫属(Gongylonema spp.)、丽线虫属(Habronema spp.)、异刺线虫属(Heterakis spp.)；光丝虫属(Litomosoides spp.)、罗阿丝虫属(Loa spp.)、盘尾丝虫属(Onchocerca spp.)、尖尾线虫属(Oxyuris spp.)、副柔线属(Parabronema spp.)、副丝虫属(Parafilaria spp.)、副蛔虫属(Parascaris spp.)、栓尾线虫属(Passalurus spp.)、泡翼线虫属(Physaloptera spp.)、普氏线虫属(Probstmayria spp.)、Pseudofilaria spp.、腹腔丝虫属(Setaria spp.)、Skjrabinemaspp.、旋毛线虫属(Spirocerca spp.)、冠丝虫属(Stephanofilaria spp.)、Strongylurisspp.、管状线虫属(Syphacia spp.)、吸吮线虫属(Thelazia spp.)、弓蛔线虫属(Toxascaris spp.)、弓蛔虫属(Toxocara spp.)、吴策线虫属(Wuchereria spp.)；
棘头虫纲(Acanthocephala)：来自寡棘吻目(Oligacanthorhynchida)，例如：巨吻棘头虫属(Macracanthorhynchus spp.)、前睾棘头虫属(Prosthenorchis spp.)；来自念珠目（Moniliformida），例如：念珠棘虫属(Moniliformis spp.)；
来自多形目(Polymorphida)，例如细颈棘头虫属(Filicollis spp.)；来自棘吻目(Echinorhynchida)，例如棘头花属(Acanthocephalus spp.)、棘吻虫属(Echinorhynchusspp.)、似细吻棘头虫属(Leptorhynchoides spp.)；
舌形动物门(Pentastoma)：来自蛇舌状虫目(Porocephalida)，例如舌形虫属(Linguatula spp.)。
本发明的化合物尤其可用于治疗和预防(即预防（prophylaxis）)蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是线虫的胃肠和肠外感染。
通过使用本发明的化合物来控制动物寄生虫，特别是蠕虫，旨在减少或预防疾病、死亡和性能下降的情况(在肉、奶、毛、皮革、蛋、蜂蜜等的情况下)，使得更经济和更简单的动物饲养成为可能，并且实现更好的动物健康。
术语“控制（control）”或“控制（controlling）”如本文中关于动物健康领域所使用的，意指本发明的化合物能有效地将感染各寄生虫的动物体内这样的寄生虫的发病率降低到无害的水平。更具体地说，本文所用的“控制”意指本发明的化合物在杀死各寄生虫、抑制其生长或抑制其增殖方面是有效的。
根据进一步的方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，其用于治疗或预防疾病，特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是线虫的胃肠和肠外感染。
根据本发明的化合物的药物活性可以通过它们与Slo-1离子通道的相互作用来解释。
根据进一步的方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于治疗或预防疾病的用途，所述疾病特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是线虫的胃肠和肠外感染。
根据进一步的方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物在治疗或预防疾病的方法中的用途，所述疾病特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是线虫的胃肠和肠外感染。
根据进一步的方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物组合物、优选药物中的用途，所述疾病特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是线虫的胃肠和肠外感染。
根据进一步的方面，本发明涵盖治疗或预防疾病的方法，所述疾病特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是线虫的胃肠和肠外感染，所述方法使用有效量的如上所述的通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物。
根据进一步的方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，其用作抗体内寄生虫剂。
根据进一步的方面，本发明涵盖如上所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，其用作驱虫药，特别是用作杀线虫剂、杀扁虫剂、杀棘头虫剂或杀舌形动物剂。
根据进一步的方面，本发明涵盖药物组合物，特别是兽用制剂，其包含如上所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、盐，特别是药学上可接受的盐，或其混合物，以及一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂。可以利用制备适当剂型的这样的药物组合物的常规方法。
根据进一步的方面，本发明涵盖制备药物组合物、特别是兽用制剂的方法，其包括下列步骤：将如上所述的通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、盐，特别是药学上可接受的盐，或其混合物，与一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
根据进一步的方面，本发明涵盖一种治疗或预防疾病的方法，所述疾病特别是蠕虫感染，特别是胃肠道和肠外蠕虫感染，更特别是线虫的胃肠道和肠外感染，所述方法使用药物组合物，特别是兽用制剂，其包含有效量的如上所述的通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物。
本发明还涵盖药物组合物，特别是兽用制剂，其包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起；以及它们用于上述目的的用途。
根据本发明的化合物可能具有全身和/或局部活性。为此目的，它们可以以合适的方式施用，诸如例如经由口服、肠胃外、肺部、鼻、舌下、舌侧、颊侧、直肠、阴道、皮肤、透皮、结膜、耳部途径或作为植入物或支架施用。这样的施用可以预防地、补救性预防地或治疗地进行。
对于这些施用途径，根据本发明的化合物可能以合适的施用形式施用。
对于口服施用，可将根据本发明的化合物配制成快速和/或以改进的方式递送本发明化合物的本领域已知的剂型，诸如例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有延迟溶解或不溶的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片剂、薄膜/膜剂（wafers）、薄膜/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、小丸剂、咀嚼剂(例如软咀嚼剂)、粉末剂、乳剂、混悬剂、气溶胶剂或溶液剂。可将结晶和/或无定形和/或溶解形式的根据本发明的化合物掺入所述剂型中。
肠胃外施用可以避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、椎管内或管内)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)来实现。适于肠胃外施用的施用形式尤其是溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末形式的注射和输注用制剂。
适用于其他施用途径的例子是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入器、雾化器]、滴鼻剂、鼻用溶液、鼻用喷雾剂；用于舌侧、舌下或颊侧施用的片剂/薄膜/膜剂/胶囊剂；栓剂；滴眼剂、眼膏、洗眼器、眼插入物、滴耳液、耳喷雾剂、耳粉、洗耳液、耳填塞物；阴道胶囊、水性混悬剂(洗液、摇动混合物（mixturae agitandae）)、亲脂性混悬剂、乳剂、软膏剂、霜剂、透皮治疗系统(如例如贴剂)、奶剂、糊剂、泡沫剂、喷滴剂、扑粉剂、植入物或支架。
根据本发明的化合物可以掺入到所述的施用形式中。这可以以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合来实现。药学上合适的赋形剂尤其包括：
·填料和载体(例如纤维素、微晶纤维素(诸如例如Avicel®)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(诸如例如Di-Cafos®))；
·软膏基质(例如凡士林油、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)；
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬化脂)；
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)；
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(诸如例如Lanette®)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如例如Span®)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如例如Tween®))、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(诸如例如Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(诸如例如Pluronic®)；
·缓冲剂、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)；
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)；
·吸附剂(例如高分散二氧化硅)；
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(诸如例如Carbopol®)；藻酸盐、明胶)；
·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠(诸如例如Explotab®)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(诸如例如AcDiSol®))；
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅(诸如例如Aerosil®))；
·包衣材料(例如糖、虫漆)和快速溶解或以改性方式溶解的膜或扩散膜的成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(诸如例如Kollidon®)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(诸如例如Eudragit®))；
·胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)；
·合成聚合物(例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(诸如例如Eudragit®)、聚乙烯吡咯烷酮(诸如例如Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇以及它们的共聚物和嵌段共聚物)；
·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、三乙酰基柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯)；
·渗透促进剂；
·稳定剂(例如抗氧化剂，诸如例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)；
·防腐剂(例如尼泊金、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、乙酸氯己定、苯甲酸钠)；
·着色剂(例如无机颜料，诸如例如氧化铁、二氧化钛)；
·矫味剂、甜味剂、味道和/或气味掩蔽剂。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起，以及它们根据本发明的用途。
根据另一方面，本发明涵盖药物组合产品（combination），特别是药物，其包含至少一种本发明通式(I)的化合物和至少一种或多种另外的活性成分，特别是用于治疗和/或预防体内和/或体外寄生虫感染。
本发明中的术语“体内寄生虫”如本领域技术人员已知的使用，尤其是指蠕虫。本发明中的术语“体外寄生虫”如本领域技术人员已知的使用，且特别是指节肢动物，尤其是昆虫或螨虫。
特别地，本发明涵盖药物组合产品，特别是兽医组合产品，其包含：
· 一种或多种第一活性成分，特别是如上述定义的通式(I)化合物，和
· 一种或多种其它活性成分，特别是一种或多种杀体内和/或体外寄生虫剂。
本发明中使用的术语“组合产品”如本领域技术人员已知的使用，所述组合产品可以是固定组合产品、非固定组合产品或套件。
本发明中使用的“固定组合产品”如本领域技术人员已知的使用，并被定义为这样的组合产品，其中例如第一活性成分（如一种或多种本发明通式(I)的化合物）和其它活性成分一起存在于一个单位剂量或一个单一实体中。“固定组合产品”的一个例子是药物组合物，其中第一活性成分和其它活性成分以混合物形式存在用于同时施用，如在制剂中。“固定组合产品”的另一个例子是药物组合产品，其中第一活性成分和其它活性成分存在于一个单位中而不混合。
本发明中的非固定组合产品或“套件”如本领域技术人员已知的使用，并被定义为其中第一活性成分和其它活性成分存在于多于一个单位中的组合产品。非固定组合产品或套件的一个例子是其中第一活性成分和其它活性成分分别存在的组合产品。非固定组合产品或套件的组分可能分别、顺序、同时、同步或按时间顺序交错施用。
本发明的化合物可以作为唯一的药物制剂或与一种或多种其它药物活性成分组合施用，其中该组合产品不引起不可接受的副作用。本发明也涵盖这样的药物组合产品。例如，本发明的化合物可以与已知的杀体外寄生虫剂和/或杀体内寄生虫剂组合。
本文中以其“通用名称”提及的活性成分是已知的，并且描述于例如“农药手册(The Pesticide Manual)”，第16版，British Crop Protection Council 2012中，或者可以在互联网(例如http://www.alanwood.net/pesticides)中检索到。该分类以提交该专利申请时适用的IRAC作用方式分类方案（IRAC Mode of Action Classification Scheme）为基础。
杀体外寄生虫剂和/或杀体内寄生虫剂的实例是杀昆虫剂、杀螨剂和杀线虫剂，并且特别包括：
(1)乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，诸如例如氨基甲酸酯类，例如棉铃威(alanycarb)、涕灭威(aldicarb)、噁虫威(bendiocarb)、丙硫克百威(benfuracarb)、丁酮威(butocarboxim)、丁酮砜威(butoxycarboxim)、胺甲萘(carbaryl)、虫螨威(carbofuran)、丁硫克百威(carbosulfan)、乙硫苯威(ethiofencarb)、仲丁威(fenobucarb)、伐虫脒(formetanate)、呋线威(furathiocarb)、异丙威(isoprocarb)、灭虫威(methiocarb)、灭多虫(methomyl)、速灭威(metolcarb)、杀线威(oxamyl)、抗蚜威(pirimicarb)、残杀威(propoxur)、硫双威(thiodicarb)、久效威(thiofanox)、唑蚜威(triazamate)、混杀威(trimethacarb)、灭除威(XMC)和灭杀威(xylylcarb)；或有机磷酸酯类，例如乙酰甲胺磷(acephate)、甲基吡噁磷(azamethiphos)、乙基谷硫磷(azinphos-ethyl)、甲基谷硫磷(azinphos-methyl)、硫线磷(cadusafos)、氯氧磷(chlorethoxyfos)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、氯甲硫磷(chlormephos)、甲基毒死蜱(chloropyrifos-methyl)、蝇毒磷(coumaphos)、杀螟腈(cyanophos)、甲基内吸磷(demeton-S-methyl)、二嗪农(diazinon)、敌敌畏(dichlorvos/DDVP)、百治磷(dicrotophos)、乐果(dimethoate)、甲基毒虫畏(dimethylvinphos)、乙拌磷(disulfoton)、苯硫磷(EPN)、乙硫磷(ethion)、灭线磷(ethoprophos)、伐灭磷(famphur)、苯线磷(fenamiphos)、杀螟松(fenitrothion)、倍硫磷(fenthion)、噻唑磷(fosthiazate)、庚烯磷(heptenophos)、氰咪唑硫磷(imicyafos)、异柳磷(isofenphos)、O-(甲氧基氨基硫代磷酰基)水杨酸异丙酯、异噁唑磷(isoxathion)、马拉硫磷(malathion)、灭蚜磷(mecarbam)、甲胺磷(methamidophos)、杀扑磷(methidathion)、速灭磷(mevinphos)、久效磷(monocrotophos)、二溴磷(naled)、氧乐果(omethoate)、亚砜磷(oxydemeton-methyl)、对硫磷甲酯(parathion-methyl)、稻丰散(phenthoate)、甲拌磷(phorate)、伏杀磷(phosalone)、亚胺硫磷(phosmet)、磷胺(phosphamidon)、肟硫磷(phoxim)、甲基吡啶磷(pirimiphos-methyl)、丙溴磷(profenofos)、胺丙畏(propetamphos)、丙硫磷(prothiofos)、吡唑硫磷(pyraclofos)、哒嗪硫磷(pyridaphenthion)、喹硫磷(quinalphos)、治螟磷(sulfotep)、丁基吡啶磷(tebupirimfos)、双硫磷(temephos)、特丁硫磷(terbufos)、杀虫畏(tetrachlorvinphos)、甲基乙拌磷(thiometon)、三唑磷(triazophos)、敌百虫(triclorfon)和蚜灭磷(vamidothion)。
(2)GABA-门控氯化物通道阻断剂，诸如例如环戊二烯有机氯类，例如氯丹(chlordane)和硫丹(endosulfan)；或苯基吡唑类(fiproles)，例如乙虫腈(ethiprole)和氟虫腈(fipronil)。
(3)钠通道调节剂，诸如例如拟除虫菊酯(pyrethroid)类，例如氟丙菊酯(acrinathrin)、丙烯除虫菊酯(allethrin)、d-顺-反丙烯除虫菊酯(d-cis-transallethrin)、d-反丙烯除虫菊酯(d-trans allethrin)、联苯菊酯(bifenthrin)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、生物烯丙菊酯S-环戊烯基异构体(bioallethrin S-cyclopentenylisomer)、生物苄呋菊酯(bioresmethrin)、乙氰菊酯(cycloprothrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、β-氟氯氰菊酯(beta-cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、λ-氯氟氰菊酯(lambda-cyhalothrin)、γ-氯氟氰菊酯(gamma-cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、α-氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)、β-氯氰菊酯(beta-cypermethrin)、θ-氯氰菊酯(theta-cypermethrin)、ζ-氯氰菊酯(zeta-cypermethrin)、苯醚氰菊酯[(1R)-反式异构体](cyphenothrin[(1R)-trans isomers])、溴氰菊酯(deltamethrin)、右旋烯炔菊酯[(EZ)-(1R)异构体](empenthrin[(EZ)-(1R)isomers])、高氰戊菊酯(esfenvalerate)、醚菊酯(etofenprox)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、苄螨醚(halfenprox)、炔咪菊酯(imiprothrin)、噻嗯菊酯(kadethrin)、甲氧苄氟菊酯(momfluorothrin)、苄氯菊酯(permethrin)、苯醚菊酯[(1R)-反式异构体](phenothrin[(1R)-trans isomer])、炔丙菊酯(prallethrin)、除虫菊酯(pyrethrines（pyrethrum）)、苄呋菊酯(resmethrin)、氟硅菊酯(silafluofen)、七氟菊酯(tefluthrin)、胺菊酯(tetramethrin)、胺菊酯[(1R)异构体)](tetramethrin[(1R)isomers])、四溴菊酯(tralomethrin)和四氟苯菊酯(transfluthrin)；或DDT；或甲氧氯。
(4)烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)竞争调节剂，诸如例如新烟碱类(neonicotinoids)，例如啶虫脒(acetamiprid)、噻虫胺(clothianidin)、呋虫胺(dinotefuran)、吡虫啉(imidacloprid)、烯啶虫胺(nitenpyram)、噻虫啉(thiacloprid)和噻虫嗪(thiamethoxam)或尼古丁(nicotine)或氟啶虫胺腈(sulfoxaflor)或氟吡呋喃酮(flupyradifurone)。
(5)烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)变构调节剂，诸如例如多杀菌素类(spinosyns)，例如乙基多杀菌素(spinetoram)和多杀菌素(spinosad)。
(6)谷氨酸门控氯化物通道(GluCl)变构调节剂，诸如例如，阿凡曼维菌素类/米尔倍霉素类(avermectins/milbemycins)，例如阿巴克丁(abamectin)、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(emamectin benzoate)、雷皮菌素(lepimectin)和灭螨菌素(milbemectin)。
(7)保幼激素模仿物，诸如例如，保幼激素类似物如烯虫乙酯(hydroprene)、烯虫炔酯(kinoprene)和烯虫酯(methoprene)或苯氧威(fenoxycarb)或蚊蝇醚(pyriproxyfen)。
(9)弦音器官调节剂，诸如例如吡蚜酮(pymetrozine)或氟啶虫酰胺(flonicamide)。
(10)螨生长抑制剂，诸如例如四螨嗪（clofentezine）、噻螨酮（hexythiazox）和氟螨嗪(diflovidazin)或乙螨唑(etoxazole)。
(12)线粒体ATP合成酶的抑制剂，如ATP干扰剂，诸如例如丁醚脲（diafenthiuron）或有机锡化合物，例如三唑锡（azocyclotin）、三环锡（cyhexatin）和苯丁锡(fenbutatinoxide)或快螨特(propargite)或四氯杀螨砜(tetradifon)。
(13)经由阻断质子梯度的氧化磷酸化的解偶联剂，诸如例如虫螨腈(chlorfenapyr)、二硝甲酚(DNOC)和氟虫胺(sulphluramid)。
(14)烟碱乙酰胆碱受体通道阻断剂，诸如例如杀虫磺(bensultap)、杀螟丹盐酸盐(cartap hydrochloride)、杀虫环(thiocyclam)和杀虫双(thiosultap-sodium)。
(15)几丁质生物合成抑制剂，0型，诸如例如双三氟虫脲(bistrifluron)、定虫隆(chlofluazuron)、二氟苯隆(diflubenzuron)、氟环脲(flucycloxuron)、氟虫脲(flufenoxuron)、氟铃脲(hexaflumuron)、氯芬奴隆(lufenuron)、双苯氟脲(novaluron)、多氟脲(noviflumuron)、氟苯脲(teflubenzuron)和杀铃脲(triflumuron)。
(16)几丁质生物合成抑制剂，1型，例如噻嗪酮(buprofezin)。
(17)蜕皮干扰剂(特别是对于双翅目(Diptera))，诸如例如灭蝇胺(cyromazine)。
(18)蜕皮激素受体激动剂，诸如例如环虫酰胺(chromafenozide)、氯虫酰肼(halofenozide)、甲氧虫酰肼(methoxyfenozide)和虫酰肼(tebufenozide)。
(19)章鱼胺受体激动剂，诸如例如双甲脒(amitraz)。
(20)线粒体复合物III电子转运抑制剂，诸如例如氟蚁腙(hydramethylnone)、或灭螨醌(acequinocyl)，或嘧螨酯(fluacrypyrim)。
(21)线粒体复合物I电子转运抑制剂，诸如例如METI杀螨剂的组，例如喹螨醚(fenazaquin)、唑螨酯(fenpyroximate)、嘧螨醚(pyrimidifen)、哒螨灵(pyridaben)、吡螨胺(tebufenpyrad)和唑虫酰胺(tolfenpyrad)；或鱼藤酮(rotenone)(鱼藤(Derris))。
(22)电压依赖型的钠通道阻断剂，诸如例如茚虫威(indoxacarb)或氰氟虫腙(metaflumizone)。
(23)乙酰基-CoA羧化酶的抑制剂，诸如例如特窗酸(tetronic acid)和特特拉姆酸(tetramic acid)衍生物，例如螺螨酯(spirodiclofen)、螺甲螨酯(spiromesifen)和螺虫乙酯(spirotetramat)。
(25)线粒体复合物II电子转运抑制剂，诸如例如β-酮腈衍生物，例如腈吡螨酯(cyenopyrafen)和丁氟螨酯(cyflumetofen)和甲酰苯胺类，诸如例如pyflubumide。
(28)鱼尼丁受体调节剂，诸如例如二酰胺类，例如氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole)、溴氰虫酰胺(cyantraniliprole)和氟虫双酰胺(flubendiamide)；
其它活性成分，诸如例如Afidopyropen、阿福拉纳(Afoxolaner)、印楝素(Azadirachtin)、Benclothiaz、苯螨特(Benzoximate)、联苯肼酯(Bifenazate)、Broflanilide、溴螨酯(Bromopropylate)、灭螨锰(Chinomethionat)、Chloroprallethrin、冰晶石(Cryolite)、环溴虫酰胺(Cyclaniliprole)、环氧虫啶(Cycloxaprid)、氯氟氰虫酰胺(Cyhalodiamide)、Dicloromezotiaz、三氯杀螨醇(Dicofol)、ε-甲氧苄氟菊酯(epsilon-Metofluthrin)、epsilon Momfluthrin、Flometoquin、三氟咪啶酰胺(Fluazaindolizine)、氟噻虫砜(Fluensulfone)、嘧虫胺(Flufenerim)、氟菌螨酯(Flufenoxystrobin)、丁虫腈(Flufiprole)、Fluhexafon、氟吡菌酰胺(Fluopyram)、氟雷拉纳(Fluralaner)、Fluxametamide、呋喃虫酰肼(Fufenozide)、Guadipyr、右旋七氟甲醚菊酯(Heptafluthrin)、氯噻啉(Imidaclothiz)、异菌脲(Iprodione)、κ-联苯菊酯(kappa-Bifenthrin)、κ-七氟菊酯(kappa-Tefluthrin)、Lotilaner、氯氟醚菊酯(Meperfluthrin)、哌虫啶(Paichongding)、三氟甲吡醚(Pyridalyl)、Pyrifluquinazon、嘧螨胺(Pyriminostrobin)、Spirobudiclofen、四氟醚菊酯(Tetramethylfluthrin)、氟氰虫酰胺(Tetraniliprole)、氟氰虫酰胺(Tetrachlorantraniliprole)、Tioxazafen、硫氟肟醚(Thiofluoximate)、Triflumezopyrim和碘甲烷(iodomethane)；以及基于坚强芽孢杆菌(Bacillus firmus，I-1582,BioNeem，Votivo)的其它制剂，以及还有下列化合物：1-{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)亚磺酰基]苯基}-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(由WO2006/043635已知)(CAS 885026-50-6)、{1'-[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基]-5-氟螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-基}(2-氯吡啶-4-基)甲酮(由WO 2003/106457已知)(CAS637360-23-7)、2-氯-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺(由WO2006/003494已知)(CAS 872999-66-1)、3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-羟基-8-甲氧基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(由WO 2010052161已知)(CAS1225292-17-0)、3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙基碳酸酯(由EP 2647626已知)(CAS-1440516-42-6)、4-(丁-2-炔-1-基氧基)-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-5-氟嘧啶(由WO2004/099160已知)(CAS 792914-58-0)、PF1364(由JP2010/018586已知)(CAS 1204776-60-2)、N-[(2E)-1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]吡啶-2(1H)-亚基]-2,2,2-三氟乙酰胺(由WO2012/029672已知)(CAS 1363400-41-2)、(3E)-3-[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-吡啶基亚基]-1,1,1-三氟丙-2-酮(由WO2013/144213已知)(CAS1461743-15-6)、N-[3-(苄基氨基甲酰基)-4-氯苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(由WO2010/051926已知)(CAS 1226889-14-0)、5-溴-4-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)苯基]-2-(3-氯-2-吡啶基)吡唑-3-甲酰胺(由CN103232431已知)(CAS 1449220-44-3)、4-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-3-硫杂环丁烷基)苯甲酰胺、4-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-2-甲基-N-(反式-1-氧化-3-硫杂环丁烷基)苯甲酰胺和4-[(5S)-5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-3-硫杂环丁烷基)苯甲酰胺(由WO 2013/050317 A1已知)(CAS 1332628-83-7)、N-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基)亚磺酰基]丙酰胺、(+)-N-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基)亚磺酰基]丙酰胺和(-)-N-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基)亚磺酰基]丙酰胺(由WO 2013/162715 A2、WO 2013/162716 A2、US 2014/0213448 A1已知)(CAS1477923-37-7)、5-[[(2E)-3-氯-2-丙烯-1-基]氨基]-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[(三氟甲基)亚磺酰基]-1H-吡唑-3-甲腈(由CN 101337937 A已知)(CAS 1105672-77-2)、3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)硫代甲基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Liudaibenjiaxuanan，由CN 103109816 A已知)(CAS 1232543-85-9)；N-[4-氯-2-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-6-甲基苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(由WO 2012/034403 A1已知)(CAS 1268277-22-0)、N-[2-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基]-3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(由WO2011/085575 A1已知)(CAS 1233882-22-8)、4-[3-[2,6-二氯-4-[(3,3-二氯-2-丙烯-1-基)氧基]苯氧基]丙氧基]-2-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶(由CN 101337940 A已知)(CAS1108184-52-6)；(2E)-和2(Z)-2-[2-(4-氰基苯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]肼甲酰胺(由CN 101715774 A已知)(CAS 1232543-85-9)；3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基环丙烷甲酸酯(由CN 103524422A已知)(CAS 1542271-46-4)；(4aS)-7-氯-2,5-二氢-2-[[(甲氧基羰基)[4-[(三氟甲基)硫代]苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-甲酸甲酯(由CN 102391261 A已知)(CAS 1370358-69-2)；6-脱氧-3-O-乙基-2,4-二-O-甲基-1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙氧基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]氨基甲酸酯]-α-L-吡喃甘露糖(由US2014/0275503 A1已知)(CAS 1181213-14-8)；8-(2-环丙基甲氧基-4-三氟甲基苯氧基)-3-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(CAS 1253850-56-4)、(8-反)-8-(2-环丙基甲氧基-4-三氟甲基苯氧基)-3-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(CAS 933798-27-7)、(8-顺)-8-(2-环丙基甲氧基-4-三氟甲基苯氧基)-3-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(由WO 2007040280 A1、WO 2007040282 A1已知)(CAS934001-66-8)和N-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]丙酰胺(由WO 2015/058021 A1、WO 2015/058028 A1已知)(CAS 1477919-27-9)、N-[4-(氨基硫氧代甲基)-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺 (由CN 103265527 A已知) (CAS 1452877-50-7)、5-(1,3-二氧杂环己烷-2-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-嘧啶 (由WO 2013/115391 A1已知) (CAS1449021-97-9)、3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-羟基-8-甲氧基-1-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (由WO 2010/066780 A1、WO 2011/151146 A1已知) (CAS 1229023-34-0)、3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-1-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(由WO 2014/187846 A1已知) (CAS 1638765-58-8)、3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-烯-碳酸乙酯 (由 WO 2010/066780A1、WO 2011151146 A1已知) (CAS 1229023-00-0)、N-[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2(1H)-吡啶叉基]-2,2,2-三氟-乙酰胺 (由DE 3639877 A1、WO 2012029672 A1已知) (CAS1363400-41-2)、[N(E)]-N-[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2(1H)-吡啶叉基]-2,2,2-三氟乙酰胺(由WO 2016005276 A1已知) (CAS 1689566-03-7)、[N(Z)]-N-[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2(1H)-吡啶叉基]-2,2,2-三氟-乙酰胺、(CAS 1702305-40-5)、3-内-3-[2-丙氧基-4-(三氟甲基)苯氧基]-9-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷 (由WO 2011/105506 A1、WO 2016/133011 A1已知) (CAS 1332838-17-1)。
具有未知或非特异性的作用模式的活性成分，如fentrifanil、氧嘧酰胺(fenoxacrim)、cycloprene、乙酯杀螨醇(chlorobenzilate)、杀虫脒(chlordimeform)、氟苯灭(flubenzimine)、地昔尼尔(dicyclanil)、磺胺螨酯(amidoflumet)、灭螨猛(quinomethionate)、三苯噻螨吩(triarathene)、clothiazoben、杀螨氯硫(tetrasul)、油酸钾(potassium oleate)、石油(petroleum)、恶虫酮(metoxadiazone)、gossyplur、氟螨嗪(flutenzin)、溴满酯(brompropylate)、氟铝酸钠(cryolite)；
来自其他种类的活性成分，例如畜虫威(butacarb)、敌蝇威(dimetilan)、除线威(cloethocarb)、磷虫威(phosphocarb)、嘧啶磷(乙基嘧啶磷)(pirimiphos(-ethyl))、对硫磷(乙基对硫磷)(parathion(-ethyl))、虫螨畏(methacrifos)、水杨酸异丙酯(isopropylo-salicylate)、三氯膦酸酯(trichlorfon)、硫丙磷(sulprofos)、丙虫磷(propaphos)、克线丹(sebufos)、哒硫磷(pyridathion)、发硫磷(prothoate)、除线磷(dichlofenthion)、甲基砜内吸磷(demeton-S-methyl sulfone)、氯唑磷(isazofos)、苯腈膦(cyanofenphos)、氯亚胺硫磷(dialifos)、三硫磷(carbophenothion)、特嘧硫磷(autathiofos)、aromfenvinfos(-methyl)、谷硫磷(乙基谷硫磷)(azinphos(-ethyl))、毒死蜱(乙基毒死蜱)(chlorpyrifos(-ethyl))、丁苯硫磷(fosmethilan)、碘硫磷(iodofenphos)、蔬果磷(dioxabenzofos)、安果(formothion)、地虫磷(fonofos)、吡氟硫磷(flupyrazofos)、丰索磷(fensulfothion)、乙嘧硫磷(etrimfos)；
有机氯化物，例如毒杀芬(camphechlor)、林丹(lindane)、七氯(heptachlor)；或苯基吡唑类，如乙酰虫腈（acetoprole）、pyrafluprole、pyriprole、vaniliprole、维吉霉素(sisapronil)；或异噁唑啉类，如sarolaner、afoxolaner、lotilaner、fluralaner；
除虫菊酯(pyrethroids)，如(顺式-、反式-)甲氧苄氟菊酯((cis-，trans-)metofluthrin)、丙氟菊酯(profluthrin)、三氟醚菊酯(flufenprox)、溴氟菊酯(flubrocythrinate)、气丙笨酸(fubfenprox)、芬氟司林(fenfluthrin)、protrifenbut、pyresmethrin、RU15525、环戊烯丙菊酯(terallethrin)、苄呋菊酯(cis-resmethrin)、heptafluthrin、bioethanomethrin、生物氯菊酯(biopermethrin)、吡氯氰菊酯(fenpyrithrin)、氯氰菊酯(cis-cypermethrin)、苄氯菊酯(cis-permethrin)、氰菊酯(clocythrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin(lambda-))、二氯炔戊菊酯(chlovaporthrin)，或卤代烃化合物(HCH)，
新烟碱类，如硝乙脲噻唑(nithiazine)；
dicloromezotiaz，三氟苯嘧啶(triflumezopyrim)；
大环内酯类，例如奈马克丁(nemadectin)、伊维菌素(ivermectin)、拉替待克丁(latidectin)、莫昔克丁(moxidectin)、司拉克丁(selamectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、多拉克丁(doramectin)、埃玛菌素(emamectin benzoate)；米尔贝肟(milbemycin oxime)
烯虫硫酯(triprene)、保幼醚(epofenonane)、苯虫醚(diofenolan)；
生物制剂、激素或信息素，例如天然产物，如苏云金素(thuringiensin)、十二碳二烯醇(codlemone)或印楝(neem)成分
二硝基酚类，例如敌螨普(dinocap)、消螨通(dinobuton)、乐杀螨(binapacryl)；
苯甲酰基脲类，例如氟佐隆(fluazuron)、氟幼脲(penfluron)，
脒衍生物，例如chlormebuform、螨蜱胺(cymiazole)、得米地曲(demiditraz)
beehive蜂螨属杀螨剂(beehive varroa acaricides)，例如有机酸，如甲酸、乙二酸。
特别关注用于动物健康的杀昆虫剂和杀螨剂的非限制性实例是且包括特别是[即Mehlhorn等人，Encyclpaedic Reference of Parasitology第四版(ISBN 978-3-662-43978-4)]：
节肢动物配体门控氯离子通道的效应物：氯丹(chlordane)、七氯(heptachlor)、endoculfan、狄氏剂(Dieldrin)、溴西克林(bromocyclen)、毒杀芬(Toxaphene)、林丹(lindane)、氟虫腈(fipronil)、吡啶氟虫腈(pyriprole)、维吉霉素(sisapronil)、阿福拉纳(afoxolaner)、氟雷拉纳(fluralaner)、萨欧拉纳(sarolaner)、洛替拉纳(lotilaner)、fluametamide、broflanilide、阿维菌素(avermectin)、多拉克丁(doramectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、伊维菌素(ivermectin)、米尔倍霉素(milbemycin)、莫昔克丁(moxidectin)、司拉克丁(selamectin)；
节肢动物章鱼胺能受体调节剂：双甲脒(amitraz)、BTS27271、螨蜱胺(cymiazole)、得米地曲(demiditraz)；
节肢动物电压门控钠通道的效应物：DDT、甲氧氯(methoxychlor)、氰氟虫腙(metaflumizone)、茚虫威(indoxacarb)、瓜菊酯I、瓜菊酯II、茉酮菊素I、茉酮菊素II、除虫菊酯I、除虫菊酯II、烯丙菊酯(allethrin)、α-氯氰菊酯(alphacypermethrin)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、β-氟氯氰菊酯(betacyfluthrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、溴氰菊酯(deltamethrin)、醚菊酯(etofenprox)、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、苄螨醚(halfenprox)、氯菊酯(permethrin)、苯醚菊酯(phenothrin)、苄呋菊酯(resmethrin)、τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、胺菊酯(tetramethrin)；
节肢动物烟碱胆碱能突触(乙酰胆碱酯酶、乙酰胆碱受体)的效应物：溴螨酯(bromoprypylate)、噁虫威(bendiocarb)、甲萘威(carbaryl)、灭多虫(methomyl)、蜱虱威(promacyl)、残杀威(propoxur)、甲基吡恶磷(azamethiphos)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、毒死蜱(chlorpyrifos)、蝇毒磷(coumaphos)、赛灭磷(cythioate)、二嗪农(diazinon)、diclorvos、百治磷(dicrotophos)、乐果(dimethoate)、乙硫磷(ethion)、伐灭磷(famphur)、杀螟硫磷(fenitrothion)、倍硫磷(fenthion)、庚烯磷(heptenophos)、马拉硫磷(malathion)、二溴磷(naled)、亚胺硫磷(phosmet)、肟硫磷(phoxim)、酞胺硫磷(phtalofos)、胺丙畏(propetamphos)、替美磷(temephos)、司替罗磷(tetrachlorvinphos)、敌百虫(triclorfon)、吡虫啉(imidacloprid)、烯啶虫胺(nitenpyram)、呋虫胺(dinotefuran)、多杀菌素(spinosad)、乙基多杀菌素(spinetoram)；
节肢动物发育过程的效应物：灭蝇胺(cyromazine)、地昔尼尔(dicyclanil)、二氟脲(diflubenzuron)、氟佐隆(fluazuron)、氯芬奴隆(lufenuron)、杀铃脲(triflumuron)、苯氧威(fenoxycarb)、烯虫乙酯(hydroprene)、烯虫酯(methoprene)、蚊蝇醚(pyriproxyfen)、苯氧威(fenoxycarb)、烯虫乙酯(hydroprene)、S-烯虫酯(S-methoprene)、蚊蝇醚(pyriproxyfen)。
本发明中作为另外或其他活性成分的来自杀体内寄生虫剂的组的示例性活性成分包括但不限于抗蠕虫活性化合物和抗原生动物活性化合物。
驱虫活性化合物包括但不限于以下杀线虫、杀吸虫(trematicidal)和/或杀绦虫(cestocidal)活性化合物：
来自大环内酯类，例如：依立诺克丁(eprinomectin)、阿巴克丁(abamectin)、奈马克丁(nemadectin)、莫昔克丁(moxidectin)、多拉克丁(doramectin)、司拉克丁(selamectin)、雷皮菌素(lepimectin)、拉替待克丁(latidectin)、弥拜菌素(milbemectin)、伊维菌素(ivermectin)、依马菌素(emamectin)、米尔倍霉素(milbemycin)；
来自苯并咪唑类和probenzimidazole类，例如：奥苯达唑(oxibendazole)、甲苯咪唑(mebendazole)、三氯苯咪唑(triclabendazole)、托布津(thiophanate)、丁苯咪唑(parbendazole)、奥吩达唑(oxfendazole)、奈托比胺(netobimin)、芬苯达唑(fenbendazole)、非班太(febantel)、噻苯哒唑(thiabendazole)、环苯达唑(cyclobendazole)、坎苯达唑(cambendazole)、阿苯达唑亚砜(albendazole sulfoxide)、阿苯达唑(albendazole)、氟苯达唑(flubendazole)；
来自缩肽类，优选环状缩肽，尤其是24元环状缩肽，例如：依吗德塞(emodepside)、PF1022A；
来自四氢嘧啶类，例如：莫仑太尔(morantel)、噻嘧啶(pyrantel)、奥克太尔(oxantel)；
来自咪唑并噻唑类，例如：布他咪唑(butamisole)、左旋咪唑(levamisole)、四咪唑(tetramisole)；
来自氨基苯基脒类，例如：阿米太尔(amidantel)、脱酰化阿米太尔(dAMD)、三苯双脒(tribendimidine)；
来自氨基乙腈类，例如：莫奈太尔(monepantel)；
来自paraherquamides类，例如：paraherquamide、德奎太尔(derquantel)；
来自水杨酰苯胺类，例如：三溴沙仑(tribromsalan)、溴沙尼特(bromoxanide)、溴替尼特(brotianide)、氯碘沙尼(clioxanide)、氯生太尔(closantel)、氯硝柳胺(niclosamide)、羟氯扎胺(oxyclozanide)、雷复尼特(rafoxanide)；
来自取代的酚类，例如：硝碘酚腈(nitroxynil)、硫氯酚(bithionol)、二碘硝酚(disophenol)、六氯芬(hexachlorophene)、联硝氯酚(niclofolan)、meniclopholan；
来自有机磷酸酯类，例如：三氯磷酸酯(trichlorfon)、naphthalofos、敌敌畏(dichlorvos/DDVP)、克芦磷酯(crufomate)、蝇毒磷(coumaphos)、哈洛克酮(haloxon)；
来自哌嗪酮/喹啉类，例如：吡喹酮(praziquantel)、依西太尔(epsiprantel)；
来自哌嗪类，例如：哌嗪(piperazine)、羟嗪(hydroxyzine)；
来自四环素类，例如：四环素(tetracycline)、金霉素(chlorotetracycline)、多西环素(doxycycline)、土霉素(oxytetracycline)、罗利环素(rolitetracycline)；
来自各种其他种类，例如：丁萘脒(bunamidine)、尼立达唑(niridazole)、雷琐太尔(resorantel)、omphalotin、奥替普拉(oltipraz)、硝硫氰酯(nitroscanate)、硝碘酚腈(nitroxynil)、奥沙尼喹(oxamniquine)、mirasan、米拉西尔(miracil)、硫坎酮(lucanthone)、羟胺硫蒽酮(hycanthone)、海涛林(hetolin)、依米丁(emetine)、乙胺嗪(diethylcarbamazine)、双氯酚(dichlorophen)、地芬尼太(diamfenetide)、氯硝西泮(clonazepam)、苄酚宁(bephenium)、硝硫氰胺(amoscanate)、氯舒隆(clorsulon)。
抗原生动物活性成分包括但不限于以下活性成分：
来自三嗪类，例如：地克珠利(diclazuril)、帕那珠利(ponazuril)、来曲珠利(letrazuril)、托曲珠利(toltrazuril)；
来自聚醚离子载体类，例如：莫能菌素(monensin)、盐霉素(salinomycin)、马度米星(maduramicin)、甲基盐霉素(narasin)；
来自大环内酯类，例如：米尔倍霉素(milbemycin)、红霉素(erythromycin)；
来自喹诺酮类，例如：恩氟沙星(enrofloxacin)、普拉沙星(pradofloxacin)；
来自奎宁类，例如：氯喹(chloroquine)；
来自嘧啶类，例如：乙胺嘧啶(pyrimethamine)；
来自磺酰胺类，例如：磺胺喹噁啉(sulfaquinoxaline)、甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)、磺胺氯吡嗪(sulfaclozin)；
来自硫胺素类，例如：安普罗铵(amprolium)；
来自林可胺类，例如：克林霉素(clindamycin)；
来自碳酰苯胺类，例如：咪多卡(imidocarb)；
来自硝基呋喃类，例如：硝呋莫司(nifurtimox)；
来自喹唑啉酮生物碱类，例如：卤夫酮(halofuginone)；
来自各种其他种类，例如：奥沙尼喹(oxamniquin)、巴龙霉素(paromomycin)；
来自来自于微生物的疫苗或抗原类，所述微生物为例如：罗氏巴贝斯虫亚种(Babesiacanis rossi)、柔嫩艾美耳球虫(Eimeria tenella)、早熟艾美尔球虫(Eimeriapraecox)、毒害艾美球虫(Eimeria necatrix)、缓艾美球虫(Eimeria mitis)、巨型艾美耳球虫(Eimeria maxima)、布氏艾美耳球虫(Eimeria brunetti)、堆型艾美耳球虫(Eimeriaacervulina)、韦氏巴贝斯虫亚种(Babesia canis vogeli)、婴儿利什曼虫(Leishmaniainfantum)、犬巴贝斯虫亚种(Babesia canis canis)、胎生网尾线虫(Dictyocaulusviviparus)。
本发明中所有命名的其它或进一步的活性成分，如果它们的官能团能够实现这一点，可以任选地与合适的碱或酸形成盐。
基于已知评价用于治疗蠕虫感染的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验和用于确定治疗动物中的上述经确认的病况的标准药理学测定，并通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知活性成分或药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明化合物用于治疗每种所需适应症的有效剂量。在治疗这些病况中的一种时，活性成分的施用量可以根据诸如所用的特定化合物和剂量单位、施用模式、治疗期、治疗对象的年龄和性别以及所治疗病况的性质和程度等因素而有很大变化。
待施用的活性成分的总量通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，且优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床上有用的给药方案将从每天一至三次给药到每四周一次给药。此外，在“药物假期”中，对象在一定时间内没有服用药物，这可能有利于药理作用和耐受性之间的总体平衡。此外，有可能进行长效治疗，其中对象接受一次治疗超过四周。单位剂量可能包含约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可以每天施用一次或多次或每天少于一次。用于注射施用（包括静脉内、肌肉内、皮下和肠胃外注射，以及使用输注技术）的平均每日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道施用方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部施用方案优选为0.1至200mg，每天施用一至四次。透皮浓度优选为维持0.01至200mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入给药方案优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每个对象的具体初始和持续给药方案将根据由主治诊断医师确定的病况的性质和严重程度、所用特定化合物的活性、对象的年龄和一般状况、施用时间、施用途径、药物排泄速率、药物组合产品等而变化。本领域技术人员可以使用常规治疗试验来确定所需的治疗模式和本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的剂量数（number ofdoses）。
实验部分
缩写和缩略语
aq. 含水的
atm 标准大气压
DAD 二极管阵列检测器
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
ELSD 蒸发光散射检测器
ESI 电喷雾离子化
h 小时
LC-MS 液相色谱偶合质谱
min 分钟
MTBE 甲基叔丁基醚
NMR 核磁共振谱
p. 页
Rt 保留时间
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
本申请中描述的本发明的各个方面通过以下实施例来说明，这些实施例并不意味着以任何方式限制本发明。
这里描述的实施例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限于给出的实施例。
实验部分——通用部分
实验部分未描述其合成的所有试剂或者可商购获得，或者为已知化合物，或者可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。
根据本发明方法产生的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员所熟知的，并且可以有几种方法来纯化相同的化合物。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，化合物可通过结晶进行纯化。在某些情况下，可以使用合适的溶剂将杂质搅拌出来。在某些情况下，化合物可通过色谱，特别是快速柱色谱进行纯化，使用例如预包装的硅胶柱，例如Biotage SNAP cartidges KP-Sil®或KP-NH®结合Biotage自动纯化系统(SP4®或Isolera Four®)，以及洗脱剂如己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇的梯度。在某些情况下，化合物可通过制备型HPLC进行纯化，例如使用配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化器，并结合合适的预填充反相柱和洗脱剂,如水和乙腈的梯度，其可包含添加剂(如三氟乙酸、甲酸或氨水)。
在某些情况下，如上所述的纯化方法可以以盐的形式提供具有足够碱性或酸性官能度的本发明化合物，如在本发明化合物足够碱性的情况下例如为三氟乙酸盐或甲酸盐，或在本发明化合物足够酸性的情况下例如为铵盐。该类型的盐可通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或在后续生物测定中以盐形式使用。应当理解，在本文中分离和描述的本发明化合物的特定形式(例如盐、游离碱等)不一定是所述化合物可用于生物测定以量化特定生物活性的唯一形式。
分析和色谱方法
分析和制备型液相色谱
分析型(UP)LC-MS通过下述不同设备进行。除非指出为负模式(ESI-)，否则质量(m/z)由正模式电喷雾电离报告。
LC-MS方法0：
根据EEC指令79/831AnnexV.A8，通过HPLC(高效液相色谱)在反相柱上使用以下方法、仪器测量logP值：Agilent 1100 LC系统、Agilent MSD系统、HTS PAL；Waters IClassAcquity UPLC，SQD2 (MS)，PDA (UV)。
[a] logP值是通过LC-UV测量，在酸性范围内，用水中的0.1%甲酸和乙腈作为洗脱剂(线性梯度为10%乙腈至95%乙腈)而确定的。
[b] logP值是通过LC-UV测量，在中性范围内，用水中的0.001摩尔乙酸铵溶液和乙腈作为洗脱剂(线性梯度为10%乙腈至95%乙腈)而确定的。
使用具有已知logP值的直链链烷-2-酮(含3至16个碳原子)进行校准(使用保留时间测量logP值，并在连续的烷酮之间进行线性内插)。使用200nm至400nm的UV光谱和色谱信号的峰值确定λ-max(Lambda-max)值。
M+1(或M+H)意指通过电喷雾电离(ESI +或-)在质谱中观察到的分子离子峰，分别为加或减1 a.m.u(原子质量单位)。
LC-MS方法1：
MS 仪器类型：Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS；HPLC 仪器类型：Agilent Technologies 1260 Infinity；柱：Waters XSelect (C18，30x2.1mm，3.5μ)；流速：1 mL/min；柱温度：35℃；洗脱剂A：乙腈中0.1%甲酸；洗脱剂B：水中0.1%甲酸；线性梯度：t=0 min 5% A，t=1.6 min 98% A，t=3 min 98% A；检测：DAD (220-320 nm)；检测：MSD(ESI pos/neg) 质量范围：100 - 800；检测：ELSD (PL-ELS 2100)：气体流速 1.2 mL/min，气体温度：70℃，雾化器：50℃。
LC-MS方法2：
仪器类型：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ50 x 1 mm；洗脱剂A：1 l 水+0.25 ml 甲酸；洗脱剂B：1 l 乙腈+0.25 ml 甲酸；梯度：0.0min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A； 烘箱：50℃；流速：0.40 ml/min；UV-检测：210 nm。
LC-MS方法3：
MS 仪器类型：Agilent Technologies LC/MSD SL；HPLC 仪器类型：AgilentTechnologies 1100 Series；柱：Waters XSelect (C18，30x2.1mm，3.5μ)；流速：1 mL/min；柱温度：25℃，洗脱剂A：95% 乙腈+水中的5% 10 mM 碳酸氢铵 ；洗脱剂B：水中的10 mM 碳酸氢铵pH=9.0；线性梯度：t=0 min 5% A，t=1.6 min 98% A，t=3 min 98% A；检测：DAD(220-320 nm)；检测：MSD (ESI pos/neg) 质量范围：100 - 800。
LC-MS方法4：
仪器类型：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ50 x 1 mm；洗脱剂A：1 l 水+0.25 ml 99%ige 甲酸 、洗脱剂B：1 l 乙腈+0.25 ml 99%ige甲酸；梯度：0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A 烘箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV-检测：210 nm。
LC-MS LC-MS方法5：
仪器类型：来自Waters的带有SQD2和样品管理器的UPLC，柱：Zorbax Eclipse PlusC18，50 mm x 2,1 mm，1.8 µm ；洗脱剂A：1 l 乙腈+1 ml 甲酸，洗脱剂B：1 l 水+0.9 ml甲酸；梯度 0.0 min 90% B → 1.7 min 5% B → 2.4 min 5% B
DAD A：210±4 nm，参照360±50 nm，DAD A：270±2 nm，参照550±50 nm (仅酮类)，MSD，100-1000 Amu，ES-电离，正或负。
1H-NMR数据
1H-NMR数据用配有流动池(60 μl体积的Bruker Avance 400，或配有1.7 mm低温CPTCI探头的Bruker AVIII 400，或配有5 mm探头的Bruker AVIII 400(400.13MHz)，或配有5 mm低温TCI探头的Bruker AVII 600 (600.13MHz)，或配有5mm低温CPMNP探头的Bruker AVIII600(601.6MHz)，或配有5mm宽带头或5mm Prodigy™探头的Bruker AVIII 500(500.13MHz)，或Bruker Avance NEO 600 MHz(5mm TCI低温探头)，用四甲基硅烷为参考(0.0)和溶剂CD3CN、CDCl3或D6-DMSO来确定。替代的1H和13C-NMR仪器类型：Bruker DMX300(1H-NMR：300 MHz；13C NMR：75 MHz)、Bruker Avance III 400 (1H-NMR：400 MHz；13C NMR：100 MHz)或Bruker 400 Ultrashield (1H-NMR：400 MHz；13C NMR：100 MHz)。
化学位移(δ)以百万分数[ppm]显示；使用了以下缩写：s = 单峰，d = 二重峰，t =三重峰，q = 四重峰，m = 多重峰，br. = 宽峰；偶合常数以赫兹[Hz]显示。
实验部分 – 一般程序
式(I)的化合物的合成可以根据或者类似于下述方案(方案1、方案2、方案3、方案4和方案5)来进行。
方案1：
Figure 46408DEST_PATH_IMAGE096
2-卤素-取代的苯胺类 1A (Hal = 碘、溴、氯)可商购获得，并且可用溶解在相应的醇溶剂中的(烷氧基亚甲基)丙二酸酯1B（优选在沸腾条件下）容易地转化为(苯胺基亚甲基)丙二酸酯1C（如Monatshefte fuer Chemie，2015，146(2)，291-302中所述），或无需任何溶剂（如WO 2002004444中所述）。如WO 2013118071所述，闭环在高沸点溶剂中进行，优选在二苯基醚或二甲苯中进行，以获得羟基喹啉类1D。如WO 2013118071中所述，使用氯化试剂，优选回流POCl3，可以容易地将羟基喹啉类1D转化为相应的氯化合物1E。
根据亲核试剂R2H 1F的性质，氯喹啉类1E与1F在碱存在下反应，所述碱例如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、二氮杂二环十一烷、氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯等，以获得酯中间体1G。
根据金属有机试剂2A和卤素，卤代喹啉类1E与锌试剂反应，如有必要在催化剂的存在下，例如Tetrahedron Letters 39 (1998), p. 6163-6166所述的钴盐、或格氏试剂、或硼酸或其酯2P(R = H；R = Me或R,R = 频那醇酯)、或Angew. Chem., 2014, vol. 126,p. 12975 – 12978或European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 147; (2018);p. 238 – 252所述的钯催化剂的存在下，提供中间体1G。
酯中间体1G可以在适当的溶剂(如醇或环醚)中用例如氢氧化钠水溶液或氢氧化锂容易地水解成相应的酸1S。酸1S可经由酰胺形成和脱水试剂与商业上可获得的胺1M反应，给出酰胺I-a，所述脱水试剂例如N-(3-二甲基氨基异丙基)-N'-乙基碳二亚胺-盐酸盐(EDC)或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物（2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide）。类似的合成描述于例如Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, p. 3563-3567 或Chem. Commun. 1999,p. 1847–1848中。
中间体羧酰胺I-a与硼酸或硼酸酯1H Q-B(OR)2 (R=H；R = Me或R,R = 频那醇酯)的Suzuki交叉偶联反应如Chem. Soc. Rev. 2014, 43, p. 412-443 或Tetrahedron2002, 58 (48), p. 9633-9695中所述，得到式(I)的最终产品。
酸1R可经由酰胺形成和脱水试剂(例如N-(3-二甲基氨基异丙基)-N'-乙基碳二亚胺-盐酸盐 (EDC)或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物)与商业上可获得的胺1M反应，以给出酰胺1N。类似的合成描述于例如Journal ofMedicinal Chemistry 2012, 55, p. 3563-3567或Chem. Commun. 1999, p. 1847–1848中。卤代中间体1N可在钯催化剂的存在下与烯属硼酸酯2P (R = Me或R,R = 频那醇酯)偶联，如WO 200537826中所报告的。烯属残基可在标准条件下氢化，例如用氢气在钯/碳上氢化为(I)。如果在喹啉核上发生进一步的还原，则这样的还原产物(例如二氢喹啉中间体)可通过例如在适当溶剂(例如DMSO和水的混合物或乙腈和水的混合物)中的铈-(IV)-盐再氧化成喹诺酮，以提供(I)。
酯中间体1G与硼酸或硼酸酯1H Q-B(OR)2 (R=H；R = Me或R,R = 频那醇酯)的Suzuki交叉偶联反应如Chem. Soc. Rev. 2014, 43, p. 412-443 或在 Tetrahedron2002, 58 (48), p. 9633-9695中所述，得到酯中间体1T，其可随后在适当的溶剂(如醇或环醚)中用例如氢氧化钠水溶液或氢氧化锂水解成相应的酸1R。
方案2：
Figure 373484DEST_PATH_IMAGE097
或者，中间体1D与硼酸或硼酸酯1H Q-B(OR)2 (R=H；R = Me或R,R = 频那醇酯)如Chem. Soc. Rev. 2014, 43, p. 412-443或Tetrahedron 2002, 58 (48), p. 9633-9695中所述进行的Suzuki交叉偶联反应，得到酯中间体1I。随后，酯中间体1I可以顺利地例如用氢氧化钠或氢氧化锂进行皂化，得到相应的羧酸1J，该羧酸1J可以容易地用卤化试剂(例如POCl3或POBr3，优选如WO 2013096151中所述的回流POCl3)转化成相应的氯代甲酰氯1K。中间体1K在水解条件下反应生成喹啉甲酸类1L，其经由酰胺形成和脱水试剂(例如N-(3-二甲基氨基异丙基)-N'-乙基碳二亚胺-盐酸盐 (EDC)或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物)与商业上可获得的胺1M结合给出酰胺1N。类似的合成描述于例如Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, p. 3563-3567或Chem. Commun.1999, p. 1847–1848中。当甲酰氯1K在碱性条件下（例如吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺）与胺1M结合时，中间体1K可直接形成酰胺1N，如Chemical Biology & Drug Design2015, 85(5), p. 549-564中所述。
根据亲核试剂R2H 1F的性质，氯喹啉类1N与1F在碱存在下反应，所述碱例如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、二氮杂二环十一烷、氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯等，以获得式(I)的目标化合物。
方案3：
Figure 595518DEST_PATH_IMAGE098
酯中间体1Q可以在适当的溶剂(如醇或环醚)中用例如氢氧化钠水溶液或氢氧化锂容易地水解成相应的酸1R。酸1R可经由酰胺形成和脱水试剂(例如N-(3-二甲基氨基异丙基)-N'-乙基碳二亚胺-盐酸盐 (EDC)或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物)与商业上可获得的胺1M反应，给出酰胺1N。类似的合成描述于例如Journalof Medicinal Chemistry 2012, 55, p. 3563-3567或Chem. Commun. 1999, p. 1847–1848。卤素中间体1N可以与烯属硼酸酯1P (R = Me或R,R = 频那醇酯；R21、R22、R23为C1-C3烷基或形成二氢吡喃基环)在钯催化剂存在下偶联，如例如WO 200537826中所报告的。烯属残基可在标准条件下（例如用氢气在钯/碳上氢化）氢化至(I)。如果在喹啉核上发生进一步的还原，则这样的还原产物(例如二氢喹啉中间体)可通过例如在适当溶剂(例如DMSO和水的混合物或乙腈和水的混合物)中的铈-(IV)-盐再氧化成喹诺酮，以提供(I)。
方案4：
Figure 8045DEST_PATH_IMAGE099
或者，氯喹啉类1E可在碱(例如六甲基硅氮烷锂、氢化钠或叔丁醇钾)存在下用基团W-R2取代，条件是R2至少带有一个氢原子，并且W是产生1G的CH-激活基团（例如酯或氰基）。类似的反应描述于例如Org. Proc. Res. and Dev. 2001, 5, p. 28-36或WO 2013174780中。在酯1G的皂化期间，基团W可以通过得到酸1X的皂化和脱羧顺序被分离。酰胺中间体I-a可以通过如上所述的酰胺形成反应由酸1X容易地获得。
方案5：
Figure 770464DEST_PATH_IMAGE100
或者，7-氟喹啉类1G (R4 = F)可以通过在高温下用醇、碱和一些水处理转化为7-烷氧基-喹啉甲酸1S(R4 = C1-C4-烷氧基)。
最终产品(I)可通过与上述相同的反应合成。
在上述方案1至5中，除非另有明确说明，否则Q、A、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上文定义的含义。
NMR 峰列表
NMR峰形式如它们在谱图中出现的进行说明，但未考虑可能的高阶效应。
所选实施例的1H-NMR数据以1H-NMR峰列表的形式书写。每个信号峰的δ-值以ppm表示，且信号强度列在圆括号内。在δ-值-信号强度对之间使用分号或逗号作为分界符。
因此，实施例的峰列表形式如下:
δ1 (强度1)；δ2 (强度2)；……；δi (强度i)；……；δn (强度n)或
δ1 (强度1)、δ2 (强度2),……、δi (强度i),……、δn (强度n)。
尖锐信号的强度与以cm计的NMR谱打印的实例中的信号高度相关联，并显示了信号强度的真实关系。从宽信号中，可以显示信号的几个峰或中间峰以及它们与谱图中最强信号相比的相对强度。
为了校准1H谱的化学位移，我们使用四甲基硅烷和/或所用溶剂的化学位移，特别是在用DMSO测量的谱图的情况下。因此，在NMR峰列表中，可能出现四甲基硅烷峰，但并非必然出现。
1H-NMR峰列表类似于经典的1H-NMR印刷图，因此通常包含所有峰，这些峰在经典的NMR解析中列出。
此外，它们同传统的1H-NMR印刷图一样，可显示溶剂信号、目标化合物的立体异构体(也是本发明的目的)的信号和/或杂质峰。
为了显示溶剂和/或水的δ范围内的化合物信号，通常的溶剂峰(例如，DMSO-D6中的DMSO峰和水的峰)显示在我们的1H-NMR峰列表中，并且通常具有平均的高强度。
目标化合物的立体异构体峰和/或杂质峰通常具有比目标化合物(例如纯度>90%)的峰更低的平均强度。
这样的立体异构体和/或杂质可能是特定制备方法的典型特征。因此，它们的峰有助于经由“副产品指纹”识别我们制备方法的重现性。
使用已知方法(MestreC，ACD模拟，但也使用经验评估的期望值)计算目标化合物峰的专家可以根据需要任选地使用额外的强度过滤器分离目标化合物峰。这种分离类似于经典1H-NMR解析中的相关峰提取。
具有峰列表的NMR-数据描述的进一步详细内容请参见Research DisclosureDatabase Number 564025 的“Citation of NMR Peaklist Data within PatentApplications”。
中间体
中间体1A
4-羟基-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸
Figure 952047DEST_PATH_IMAGE101
8-溴-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯 (5.00 g，16.89 mmol) (Zask等人，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，2003，1487-1490；Gharat等人，WO/2013/118071)、(2,3,5-三氟苯基)硼酸 (3.56 g，20.26 mmol)和氟化钾 (2.94 g，50.70 mmol)在四氢呋喃 (50mL)和水 (5 mL)中的混合物用氮气吹扫10 min。添加三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.77 g，0.84 mmol)和三叔丁基膦四氟硼酸盐 (0.49 g，1.69 mmol)后，反应混合物用氮气吹扫10min，并在75℃搅拌18 h。然后，添加水 (25 mL)和氢氧化锂一水合物 (3.54 g，84 mmol)，并且反应混合物在90℃搅拌4 h。添加水 (35 mL)和氢氧化锂一水合物 (3.54 g，84 mmol)后，继续在90℃搅拌18 h。使反应混合物冷却至室温。添加活性炭(2 g)，并将混合物搅拌1h。经硅藻土垫滤出固体。滤饼用氢氧化钠水溶液 (1 M；3x30 mL)和四氢呋喃 (3x30 mL)洗涤。滤液缓慢添加至盐酸 (1 M；300 mL)。所得悬浮液搅拌30 min。滤出沉淀，用水和乙醚洗涤，并且空气干燥。得到5.33 g (理论值的99%)的标题化合物。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.92 min；m/z = 320 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 15.11 (s，1H)、12.35 (s，1H)、8.58 (s，1H)、8.46(dd，1H)、7.91 (dd，1H)、7.86 - 7.77 (m，1H)、7.73 (t，1H)、7.44 - 7.36 (m，1H)。
中间体2A
4-氯-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰氯
Figure 407299DEST_PATH_IMAGE102
在氮气氛围下，在室温将4-羟基-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸 (5.33 g，17mmol)添加至磷酰氯(8.0 ml，86 mmol)。悬浮液在110℃搅拌2.5 h。反应混合物冷却至室温。在真空中在40℃去除挥发物。残留的黑色油在氩气下储存，并直接使用。
LC-MS (方法1)：Rt = 2.24 min；m/z = 352 (M+H)+ [对应的甲基酯]。
中间体3A
4-氯-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
Figure 244805DEST_PATH_IMAGE103
在氩气氛围下在0℃，向粗4-氯-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰氯 (17 mmol)在干燥四氢呋喃 (30 mL)中的溶液添加N,N-二异丙基乙基胺 (15 ml，84 mmol)。混合物搅拌10min，并且分批添加(S)-色满-4-胺盐酸盐 (3.13 g，17 mmol)。使反应混合物升温至室温，并搅拌74 h。添加活性炭(2 g)，并且混合物搅拌30 min。用硅藻土垫滤出固体。滤饼用四氢呋喃 (3x30 mL) 洗涤。在0℃，滤液缓慢添加至盐酸 (1 M；150 mL)。所得悬浮液搅拌30min。滤出固体，用水、二异丙基醚和甲基叔丁基醚洗涤，并且空气干燥。得到5.41 g (理论值的69%)的标题化合物。
LC-MS (方法3)：Rt = 2.21 min；m/z = 469/471 (M+H)+
1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.29 (d、1H)、8.93 (s，1H)、8.45 (dd，1H)、8.02 -7.91 (m，2H)、7.74 - 7.56 (m，1H)、7.38 (dd，1H)、7.34 - 7.26 (m，1H)、7.18 (td，1H)、6.93 (td，1H)、6.80 (dd，1H)、5.28 (dt、1H)、4.33 - 4.20 (m，2H)、2.27 - 2.17 (m，1H)、2.12 - 2.02 (m，1H)。
中间体4A
8-溴-4-[4-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-3-甲酸乙酯
Figure 810915DEST_PATH_IMAGE104
在氩气下，将四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯 (3.2 ml，24 mmol)在THF (32 ml)中的溶液在-5℃用双(三甲基甲硅烷基)-胺化锂 (29 ml，THF中1.0 M溶液，29 mmol)处理，并在-5至0℃搅拌10 min。然后，在该温度分批添加固体8-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯 (5.0 g，15.9mmol) (Zask等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2003，1487-1490；Gharat等人，WO/2013/118071)，并在-5℃继续搅拌30 min。使反应混合物升温至室温。45min后，混合物分批添加至水 (250 ml)和乙酸(3.3 ml，58 mmol)的搅拌的混合物中。THF通过减压下蒸发去除，并且将水性混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并蒸发。通过快速色谱在二氧化硅(100 g)上用环己烷/乙酸乙酯 (12-17%)纯化残留物。
收率：5.44 g (98%纯度，理论值的79%)
LC-MS (方法2)：Rt = 1.07 min；MS (ESI+)：m/z = 422 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.357 (6.88)、1.375 (14.95)、1.393 (7.58)、1.397 (4.39)、2.179 (0.88)、2.200 (1.86)、2.213 (1.51)、2.220 (1.36)、2.233(2.39)、2.254 (1.26)、2.414 (3.29)、2.447 (2.46)、3.310 (16.00)、3.820 (6.73)、3.838 (6.62)、3.966 (0.97)、4.110 (1.06)、4.431 (2.21)、4.449 (6.96)、4.467(6.93)、4.485 (2.15)、5.755 (2.36)、7.591 (2.17)、7.610 (2.77)、7.613 (2.73)、7.632(2.40)、8.184 (3.11)、8.205 (2.76)、8.206 (2.77)、8.224 (3.20)、8.242 (3.07)、8.911(7.68)。
中间体5A
8-溴-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-3-甲酸
Figure 847005DEST_PATH_IMAGE105
将8-溴-4-[4-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-3-甲酸乙酯 (845 mg，2.0mmol)在含氢氧化钠水溶液(2.4 ml，5 M，12 mmol)的异丙醇(8 ml)中回流2天。加入水(15ml)并在50℃滴加盐酸(3 ml，5 M，15 mmol)。将形成的悬浮液在环境温度搅拌3h，滤出沉淀，用水/异丙醇(2:1)洗涤并真空干燥。
收率：691 mg (> 理论值的100%，粗材料)
LC-MS (方法4)：Rt = 1.88 min；MS (ESI+)：m/z = 336 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：-0.007 (1.50)、0.006 (1.00)、1.034 (1.53)、1.046 (1.51)、1.678 (4.44)、1.699 (4.80)、2.348 (1.15)、2.357 (1.43)、2.373(3.28)、2.381 (3.40)、2.398 (3.41)、2.406 (3.20)、2.423 (1.35)、2.431 (1.19)、3.526(3.52)、3.547 (6.66)、3.570 (3.67)、3.906 (0.86)、3.913 (1.53)、3.920 (1.03)、3.931(1.74)、3.938 (2.90)、3.945 (1.68)、3.955 (1.01)、3.962 (1.46)、3.970 (0.81)、3.998(4.92)、4.006 (5.13)、4.021 (4.63)、4.029 (4.38)、7.606 (4.83)、7.621 (6.26)、7.623(5.84)、7.638 (5.05)、8.223 (7.00)、8.225 (6.80)、8.238 (7.01)、8.525 (5.52)、8.542(5.36)、8.685 (0.47)、8.987 (16.00)、13.845 (0.91)。
中间体6A
8-溴-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-3-甲酰胺
Figure 473158DEST_PATH_IMAGE106
将8-溴-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-3-甲酸(690 mg，2.05 mmol)在DMF / THF (1:3混合物，14 ml)中的溶液置于55℃的油浴中，用(4S)-色满-4-胺盐酸盐(457 mg，2.46mmol)和N,N-二异丙基乙基胺 (1.4 ml，8.2 mmol)处理。移除加热，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物在乙酸乙酯中的溶液(1.9 ml，50 %含量，3.3 mmol)，并且混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物再次加热至55℃，加入(4S)-色满-4-胺盐酸盐 (152 mg，0.82 mmol)、N,N-二异丙基乙基胺 (0.5 ml，2.87mmol)，在除去加热后，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物在乙酸乙酯中的溶液(0.6 ml，50 %含量，1.03 mmol)，并在环境温度继续搅拌3.5h。添加水（80ml）并将混合物在60℃搅拌20min。减压去除THF，并将混合物冷却至室温。过滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥。
收率：748 mg (理论值的78%)
LC-MS (方法2)：Rt = 0.97 min；MS (ESI-)：m/z = 465 [M]-
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.351 (0.58)、1.644 (3.27)、1.670 (3.71)、1.686 (3.38)、1.713 (3.35)、1.755 (1.16)、1.988 (0.44)、2.060 (2.11)、2.070(2.36)、2.084 (2.76)、2.229 (2.51)、2.240 (2.55)、2.246 (2.47)、2.257 (1.85)、2.377(4.33)、2.401 (4.40)、2.632 (0.47)、3.296 (0.44)、3.393 (1.42)、3.440 (1.96)、3.461(3.53)、3.495 (2.87)、3.519 (4.15)、3.541 (2.36)、3.598 (1.27)、3.697 (2.22)、3.988(5.45)、4.000 (6.33)、4.011 (5.09)、4.212 (1.89)、4.229 (4.40)、4.247 (3.20)、4.290(3.49)、4.297 (3.31)、4.303 (3.60)、5.299 (1.82)、5.310 (4.00)、5.325 (3.85)、5.336(1.78)、6.793 (7.02)、6.810 (7.60)、6.933 (3.49)、6.948 (7.16)、6.963 (4.07)、7.168(3.75)、7.184 (6.29)、7.199 (3.09)、7.414 (6.47)、7.429 (6.04)、7.577 (4.11)、7.593(7.05)、7.609 (4.36)、8.185 (7.96)、8.200 (7.64)、8.465 (6.55)、8.482 (6.18)、8.856(16.00)、9.192 (5.85)、9.208 (5.71)。
中间体7A
8-溴-7-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯
Figure 795030DEST_PATH_IMAGE107
将2-溴-3-氟苯胺(24.89 g，131 mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(28.33 g，131mmol，26 mL)的混合物在室温搅拌16h。在250℃真空(60 mbar)下继续搅拌6h。使反应混合物冷却至室温。固体残留物在回流乙酸乙酯(400 mL)中搅拌。滤出沉淀，并用乙酸乙酯洗涤。将固体在乙醇(400 mL)和甲醇(40 mL)的回流混合物中搅拌。滤出热悬浮液。固体用乙醇洗涤并在空气中干燥。
收率：28.60 g (83 mmol，理论值的63%)
LC-MS (方法1)：Rt = 1.73 min，m/z = 314/316 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.78 (s，1H)、8.45 (s，1H)、8.22 (m，1H)、7.50 -7.39 (m，1H)、4.23 (d、J = 7.1 Hz、2H)、1.28 (t，J = 7.1 Hz、3H)。
中间体8A
8-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯
Figure 899253DEST_PATH_IMAGE108
向搅拌的磷酰氯(38.4 g，250 mmol，23 mL)中加入8-溴-7-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(步骤1) (23.6 g，75 mmol)。将所得悬浮液在80℃搅拌1h。将混合物冷却至室温，并倾倒入剧烈搅拌的冰水(100 mL)中。所得混合物在室温放置两天。过滤收集沉淀，并用水洗涤直至滤液呈中性。固体在乙醚和二异丙基醚(1:1；1 L)的混合物中研磨。滤出固体。在25℃真空浓缩过滤液。残留物与甲苯共蒸发后，获得21.3 g(64 mmol，理论值的85%)的标题化合物。
收率：21.3 g (64 mmol，理论值的85%)
LC-MS (方法1)：Rt = 2.18 min，m/z = 332/334 (M+H)+。
中间体9A
4,8-二溴-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯
Figure 55427DEST_PATH_IMAGE109
向8-溴-7-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(实施例3，步骤2) (60.0 g，181.2 mmol)在干燥二氯甲烷(1500 mL)中的搅拌溶液中在0℃加入DMF(6.0 mL，催化量)，随后分批加入磷酰溴(77.9 g，271.8 mmol)，并在0℃至环境温度继续搅拌5h。将反应物料倾倒在冰冷的水中，并用固体碳酸氢钠中和至pH 7。将混合物搅拌30min并分离有机相。水相用DCM萃取。合并的有机相在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯，10:1)纯化粗品，得到53.32 g(理论值的77 %)的产物。
LC-MS (方法2)：Rt = 1.19 min；MS (ESI+)：m/z = 376 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.375 (7.47)、1.393 (16.00)、1.411 (7.67)、2.524 (0.74)、4.426 (2.42)、4.444 (7.47)、4.461 (7.34)、4.479 (2.33)、7.897(1.80)、7.920 (2.69)、7.941 (2.06)、8.443 (1.83)、8.457 (1.91)、8.466 (1.82)、8.481(1.75)、9.179 (4.99)。
中间体10A
8-溴-4-乙基-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯
Figure 852482DEST_PATH_IMAGE110
在氩气下，向4,8-二溴-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(步骤1，30.0 g，79.6 mmol)的脱气二氧杂环己烷(300 mL)溶液中加入乙基硼酸(10.6 g，143 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(4.22 g，5.17 mmol)和氟化铯(26.0 g，171 mmol)，并将混合物在70℃浴温搅拌。加入水和乙酸乙酯以溶解反应混合物，并在减压下蒸发有机溶剂。水相用DCM萃取几次，合并的有机相干燥并蒸发。残留物(28 g)通过在二氧化硅上用环己烷/乙酸乙酯(4 - 18%)进行快速色谱纯化，得到纯的(17.56 g)和混合的级分(4.79 g)。在相同条件下对混合级分进行色谱分离，得到纯物质(1.44 g)和混合级分1.99 g。后者通过制备型HPLC(RP 18，用0.1%甲酸水溶液和乙腈的梯度)纯化，得到更纯的材料(1.33 g)。
总收率：20.33 g (理论值的78%)
LC-MS (方法4)：Rt = 3.55 min；MS (ESI+)：m/z = 326 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.275 (4.81)、1.288 (10.56)、1.300 (4.53)、1.376 (7.45)、1.388 (16.00)、1.395 (0.68)、1.400 (7.58)、3.389 (1.35)、3.402(4.01)、3.414 (3.89)、3.427 (1.17)、4.405 (2.31)、4.417 (7.12)、4.428 (7.00)、4.440(2.15)、7.776 (1.85)、7.790 (2.36)、7.791 (2.28)、7.805 (1.87)、8.451 (1.74)、8.461(1.80)、8.467 (1.72)、8.476 (1.60)、9.219 (7.16)。
中间体11A
8-溴-4-乙基-7-氟喹啉-3-甲酸
Figure 461318DEST_PATH_IMAGE111
将8-溴-4-乙基-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(19.0 g，58.3 mmol)在乙醇(80 mL)和THF (80mL)中的混合物用氢氧化钠水溶液(35 mL，5.0 M，175 mmol)逐滴处理，并在80℃搅拌30min。将反应混合物在搅拌下于40℃缓慢加入水(200 mL)和甲酸(13.2 mL)。为完成沉淀，大量蒸发有机溶剂，并加入盐酸(15 ml，5.0M)(pH2)。滤出沉淀，用几份水洗涤，并在真空中干燥。
收率：17.27 g (95%纯度，理论值的95%)
LC-MS (方法2)：Rt = 0.87 min；MS (ESI+)：m/z = 298 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.267 (7.94)、1.279 (16.00)、1.291 (7.47)、1.447 (0.45)、3.447 (2.52)、3.459 (6.78)、3.472 (6.52)、3.484 (2.11)、7.759(2.54)、7.774 (4.56)、7.788 (2.55)、8.439 (2.58)、8.449 (2.82)、8.454 (2.85)、8.464(2.37)、9.244 (10.71)、13.665 (1.91)。
中间体12A
8-溴-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-4-乙基-7-氟喹啉-3-甲酰胺
Figure 572494DEST_PATH_IMAGE112
将8-溴-4-乙基-7-氟喹啉-3-甲酸(17.3 g，57.9 mmol)在THF (300 mL)中的悬浮液加热至60℃，并用(4S)-色满-4-胺盐酸盐(14.0 g，75.3 mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(40 mL，230 mmol)处理。在搅拌下，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物在乙酸乙酯中的溶液(55 ml，50 %含量，93 mmol)，暂时除去加热以保持温度在60和65℃之间。完成加入后，混合物在60℃搅拌1h。加入水(300 ml)，在减压下将THF大部分去除，且混合物在60℃搅拌45min。过滤沉淀，用水洗涤，并在50℃真空干燥。
收率：24.0 g (理论值的97 %)
LC-MS (方法4)：Rt = 3.37 min；MS (ESI+)：m/z = 429 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.265 (7.90)、1.278 (16.00)、1.290 (7.22)、2.050 (1.41)、2.055 (1.44)、2.062 (1.53)、2.067 (1.48)、2.073 (1.72)、2.084(0.99)、2.215 (1.72)、2.223 (1.65)、2.229 (1.65)、2.238 (1.21)、2.386 (0.41)、2.425(0.80)、2.653 (0.58)、3.223 (2.36)、3.235 (6.25)、3.248 (6.02)、3.260 (2.17)、4.231(1.22)、4.245 (2.98)、4.250 (2.22)、4.258 (2.47)、4.263 (2.12)、4.271 (2.13)、4.276(2.43)、4.282 (2.20)、4.288 (2.44)、4.295 (1.01)、4.301 (1.01)、5.297 (1.25)、5.306(2.53)、5.320 (2.44)、5.330 (1.08)、6.794 (4.46)、6.807 (4.69)、6.928 (2.32)、6.939(4.56)、6.951 (2.53)、7.166 (2.29)、7.177 (3.74)、7.189 (1.85)、7.357 (4.02)、7.370(3.65)、7.736 (3.06)、7.751 (4.60)、7.766 (3.06)、8.364 (2.91)、8.374 (3.11)、8.380(3.01)、8.390 (2.77)、8.939 (12.93)、9.149 (3.67)、9.163 (3.55)。
中间体13A
8-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸
Figure 583175DEST_PATH_IMAGE113
8-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(实施例8A) (11.9 g，35.7 mmol)在THF (82 mL)中的混合物用氢氧化钠水溶液(14 mL 45%氢氧化钠稀释于0.8 mL水中)在室温逐滴处理，然后用15 mL水稀释。滤出产生的沉淀，并在搅拌下缓慢加入水(200 mL，T = 40℃)。所得混合物在60℃用甲酸(59 mL)处理。滤出沉淀，用几份水洗涤并在空气中干燥。
收率：9.4 g (88%纯度，理论值的76%)
LC-MS (方法5)：Rt = 0.774 min；m/z = 305.9 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 14.14 (bs)、9.29 (s，1H)、8.51 - 8.47 (dd，1H)、7.93 - 7.88 (t，1H)。
中间体14A
8-溴-4-氯-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-7-氟喹啉-3-甲酰胺
Figure 551131DEST_PATH_IMAGE114
向8-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸(8.56 g，24.41 mmol)在干燥甲苯(180 mL)中的悬浮液中加入3滴DMF。然后，在10min内滴加亚硫酰氯(4.35 g，36.62 mmol)。在90℃搅拌2h后，将混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。将残留物溶解在干燥的四氢呋喃(200 mL)中，且在加入(4S)-色满-4-胺盐酸盐(4.53 g，24.41 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(24.47 g，189 mmol)后，在室温下继续搅拌18h。减压除去溶剂，且残留物在水(150 mL)和二氯甲烷(150 mL)之间分配。滤出沉淀，用几份水洗涤并在空气中干燥。
收率：10.16 g (理论值的96%)
LC-MS (方法5)：Rt = 1.26 min；m/z = 435 (M+H)+
logP (HCOOH) (方法0) = 3.18
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.30 - 9.28 (m，1H)、9.08 (s，1H)、8.43 - 8.39 (m，1H)、7.92 - 7.88 (m，1H)、7.40 - 7.38 (m，1H)、7.21 - 7.16 (m，1H)、6.96 - 6.92 (m，1H)、6.82 - 6.79 (m，1H)、5.29 (m，1H)、4.30 - 4.21 (m，2H)、2.25 - 2.20 (m，1H)、2.11- 2.07 (m，1H)。
中间体15A
8-溴-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-7-氟-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-3-甲酰胺
Figure 647263DEST_PATH_IMAGE115
8-溴-4-氯-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-7-氟喹啉-3-甲酰胺(实施例14A)(295 mg，0.677 mmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(155 mg，1.39 mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(310 mg，2.764 mmol)在四氢呋喃(10 mL)中的混合物于60℃搅拌18h。将混合物冷却至室温，加入水，且水层用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。在减压下干燥并除去溶剂，留下297 mg(理论值的93%)的标题化合物。
LC-MS (方法5)：Rt = 0.67 min；m/z = 475.9 (M+H)+
logP (HCOOH) (方法0) = 1.29
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.10 - 9.08 (m，1H)、8.56 (s，1H)、8.12 - 8.08 (m，1H)、7.44 - 7.39 (m，1H)、7.34 - 7.32 (m，1H)、7.21 - 7.16 (m，1H)、6.95 - 6.91 (m，1H)、6.82 - 6.80 (m，1H)、5.56 - 5.38 (m，1H)、5.22 - 5.20 (m，1H)、4.73 - 4.53 (m，4H)、4.28 - 4.26 (m，2H)、2.19 - 2.16 (m，1H)、2.09 - 2.00 (m，1H)。
中间体16A
8-溴-7-氟-4-[4-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-3-甲酸乙酯
Figure 93288DEST_PATH_IMAGE116
标题化合物由8-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯制备
(实施例8A)根据例如4A给出的程序。
收率： 理论值的82%
LC-MS (方法4)： Rt = 3.28 min；MS (ESI+)：m/z = 440 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.362 (4.09)、1.374 (8.34)、1.385 (4.08)、2.197 (0.71)、2.207 (0.89)、2.219 (1.15)、2.224 (1.09)、2.229 (1.08)、2.236(0.93)、2.247 (0.82)、2.411 (2.32)、2.433 (1.85)、3.566 (16.00)、3.795 (0.53)、3.812 (2.47)、3.824 (2.83)、3.831 (4.67)、3.982 (0.61)、4.439 (1.34)、4.450(3.95)、4.462 (3.85)、4.474 (1.23)、7.787 (1.17)、7.800 (1.50)、7.816 (1.22)、8.248(1.21)、8.258 (1.28)、8.265 (1.21)、8.274 (1.11)、8.956 (4.93)。
中间体17A
8-溴-7-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-3-甲酸
Figure 161738DEST_PATH_IMAGE117
将8-溴-7-氟-4-[4-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-3-甲酸乙酯(中间体16A)(3.00 g，6.81 mmol)、甲醇(15 mL)和氢氧化钠水溶液(8.2 mL，5 M，41 mmol)在75℃的油浴温度搅拌过夜。加入更多氢氧化钠水溶液(2.7 ml，5 M，13.5 mmol)，并将混合物回流过夜。加入水(30 ml)，并将温溶液用浓盐酸酸化至pH 2。滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥。
收率：2.3 g (96%纯度，理论值的88%
LC-MS (方法4)：Rt = 1.63 min；MS (ESI+)：m/z = 366 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.664 (2.08)、1.685 (2.17)、2.373 (0.64)、2.387 (1.49)、2.393 (1.56)、2.407 (1.48)、2.414 (1.41)、2.429 (0.74)、3.169(0.43)、3.521 (1.42)、3.539 (2.67)、3.558 (1.51)、3.951 (0.63)、3.972 (1.14)、4.006(2.13)、4.012 (2.27)、4.024 (2.09)、4.031 (1.96)、4.068 (16.00)、7.671 (2.40)、7.687 (2.47)、8.544 (2.28)、8.559 (2.17)、8.947 (3.71)、13.709 (0.47)。
中间体18A
8-溴-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-7-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-3-甲酰胺
Figure 300595DEST_PATH_IMAGE118
向8-溴-7-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-3-甲酸(中间体17A) (300 mg，0.82mmol)在THF (5 mL)中的悬浮液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.71 mL，4.1 mmol)和HATU(289 mg，1.02 mmol)，并且溶液在室温搅拌30min。然后添加(4S)-色满-4-胺盐酸盐(380mg，2.05 mmol)并继续搅拌过夜。大部分THF在减压下蒸发，残留物加入水/乙醇的(2:1)混合物(50 ml)中，并用乙酸酸化至pH 4.5。将混合物在50℃搅拌30min，冷却，滤出沉淀，用水/乙醇(2:1)洗涤并真空干燥。
收率：311 mg (理论值的76%)
LC-MS (方法4)：Rt = 2.72 min；MS (ESI-)：m/z = 495 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.638 (1.03)、1.675 (1.81)、1.711 (1.11)、2.054 (0.67)、2.081 (0.92)、2.219 (0.83)、2.232 (0.86)、2.240 (0.81)、2.378(1.49)、2.409 (1.45)、3.436 (0.70)、3.464 (1.27)、3.492 (1.41)、3.519 (1.39)、3.547(0.74)、3.692 (0.83)、3.992 (2.02)、4.005 (1.93)、4.019 (2.23)、4.050 (16.00)、4.216 (0.51)、4.236 (1.33)、4.257 (1.17)、4.282 (1.27)、4.297 (1.23)、5.300(1.27)、5.320 (1.31)、6.787 (2.26)、6.807 (2.54)、6.925 (1.10)、6.943 (2.32)、6.962(1.36)、7.161 (1.24)、7.180 (1.98)、7.199 (0.96)、7.403 (2.05)、7.421 (1.92)、7.636(2.48)、7.660 (2.61)、8.463 (2.36)、8.487 (2.24)、8.781 (5.86)、9.114 (1.89)、9.135(1.90)。
实施例
实施例1
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
Figure 884023DEST_PATH_IMAGE119
在氩气下，向厚壁容器中加入4-氯-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(实施例3A) (500 mg，1.07 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃(246 mg，1.17 mmol)、碳酸钾(295 mg，2.13 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(43.5 mg，53 μmol)和二氧杂环己烷/水的脱气5：1混合物(4 ml)。将容器加盖并在80℃搅拌下加热过夜。混合物经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥并蒸发。残留物(650 mg)通过在二氧化硅(50 g)上用环己烷/乙酸乙酯(8 - 40%)通过快速色谱进行纯化。
收率：500 mg (理论值的91%)
LC-MS (方法2)：Rt = 1.14 min；MS (ESI+)：m/z = 517 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：-0.149 (0.50)、0.146 (0.54)、1.992 (1.11)、2.001 (1.30)、2.008 (1.31)、2.019 (1.65)、2.026 (1.38)、2.162 (1.42)、2.174(1.44)、2.182 (1.34)、2.327 (0.54)、2.366 (0.64)、2.430 (2.29)、2.669 (0.53)、2.709(0.50)、3.901 (1.68)、4.219 (2.74)、4.245 (4.37)、4.253 (4.09)、4.261 (3.62)、4.270(3.71)、4.289 (1.96)、5.225 (0.89)、5.239 (2.03)、5.256 (2.03)、5.861 (2.53)、6.768(4.46)、6.788 (4.87)、6.891 (2.01)、6.908 (4.36)、6.926 (2.57)、7.139 (2.23)、7.142(2.32)、7.160 (3.78)、7.178 (1.85)、7.181 (1.79)、7.242 (1.88)、7.254 (1.90)、7.264(1.94)、7.342 (3.24)、7.360 (3.01)、7.588 (0.68)、7.596 (0.82)、7.611 (1.51)、7.624(1.54)、7.637 (1.54)、7.644 (0.96)、7.652 (0.83)、7.660 (0.76)、7.772 (2.74)、7.790(4.75)、7.811 (4.54)、7.862 (5.09)、7.865 (5.41)、7.880 (3.55)、7.883 (3.29)、8.093(4.73)、8.096 (4.68)、8.114 (4.19)、8.117 (3.89)、8.892 (16.00)、8.938 (3.57)、8.959 (3.47)。
实施例2
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
Figure 133739DEST_PATH_IMAGE120
程序1：
在氩气下将N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(实施例1) (500 mg，0.97 mmol)溶于乙酸乙酯/乙醇(2:1，15 ml)中。加入10%钯/碳(125 mg)催化剂，用氢气代替氩气，混合物在氢气气压下搅拌18h。反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗并真空浓缩。将残留物(560 mg，不同还原产物的粗混合物)溶解在DMSO(4.5 ml)中，并用硝酸铈铵(水中的2 M溶液，1.9 ml，3.8mmol)处理，得到棕黄色的悬浮液，在环境温度搅拌过夜。通过加入更多的DMSO、乙腈和一些5 M甲酸溶解混合物，并经由制备型HPLC直接纯化(C18，梯度：0.1%甲酸水溶液/乙腈)。收率：175 mg(理论值的31%)。混合级分(75 mg)通过在二氧化硅上用环己烷/乙酸乙酯(5-50%)由快速色谱再纯化，得到第二批37 mg(理论值的7 %)。
LC-MS (方法4)：Rt = 3.80 min；MS (ESI+)：m/z = 519 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：-0.008 (2.70)、0.008 (2.80)、1.687 (1.87)、1.724 (3.01)、1.763 (2.03)、2.030 (0.72)、2.038 (1.16)、2.045 (1.24)、2.057(1.32)、2.073 (1.91)、2.080 (1.57)、2.088 (1.14)、2.192 (0.71)、2.201 (1.15)、2.214(1.69)、2.226 (1.65)、2.235 (1.62)、2.248 (1.14)、2.256 (0.82)、2.269 (0.56)、2.395(0.93)、2.425 (2.48)、2.454 (2.48)、2.523 (1.11)、3.457 (1.19)、3.486 (2.26)、3.515(2.39)、3.545 (2.55)、3.572 (1.42)、3.730 (1.41)、4.000 (2.13)、4.010 (3.59)、4.024(3.66)、4.038 (3.27)、4.204 (0.82)、4.211 (1.03)、4.232 (2.75)、4.239 (2.11)、4.252(2.47)、4.262 (2.60)、4.273 (2.58)、4.280 (2.20)、4.289 (2.31)、4.301 (0.90)、4.308(1.00)、4.317 (0.71)、5.286 (1.08)、5.301 (2.49)、5.320 (2.53)、5.335 (1.12)、6.778(4.25)、6.781 (4.67)、6.799 (4.92)、6.801 (5.15)、6.910 (2.31)、6.913 (2.42)、6.929(4.82)、6.931 (4.87)、6.947 (2.96)、6.950 (2.90)、7.150 (2.40)、7.154 (2.57)、7.171(3.98)、7.189 (2.06)、7.193 (2.33)、7.204 (1.61)、7.208 (2.00)、7.220 (1.97)、7.230(2.00)、7.242 (1.03)、7.398 (4.14)、7.416 (3.86)、7.571 (0.69)、7.578 (0.85)、7.586(0.98)、7.593 (1.57)、7.598 (1.47)、7.606 (1.60)、7.614 (1.53)、7.620 (1.61)、7.627(1.01)、7.634 (0.92)、7.642 (0.84)、7.774 (2.56)、7.792 (4.98)、7.813 (5.12)、7.832(5.89)、7.835 (6.55)、7.850 (3.13)、7.853 (2.79)、8.561 (3.72)、8.564 (3.88)、8.582(3.67)、8.585 (3.55)、8.738 (16.00)、9.160 (4.40)、9.180 (4.33)。
程序2：
在氩气下，向烧瓶中加入8-溴-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-3-甲酰胺(实施例6A) (850 mg，1.82 mmol)、2,3,5-三氟苯硼酸(160 mg，0.91 mmol)、碳酸钾(503 mg，3.64 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷络合物(44.6 mg，54.6 μmol)和(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(1:1)(42.9 mg，54.6 µmol)、以及二氧杂环己烷/水的脱气5:1混合物(5.1 ml)。将混合物在70℃的预热浴中搅拌45 min。然后加入另一份2,3,5-三氟苯硼酸(160 mg，0.91 mmol)，并在相同温度搅拌45 min。后一过程再重复一次。在消耗原料后，在RT加入水和乙酸乙酯，搅拌并分离相。水相用乙酸乙酯萃取几次，合并的有机相干燥并在减压下蒸发。残留物(1.15 g)在二氧化硅(100 g)上用环己烷/乙酸乙酯(32-40%)通过快速色谱纯化。
收率：833 mg (理论值的88%)
LC-MS (方法2)：Rt = 1.13 min；MS (ESI+)：m/z = 519 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.691 (1.98)、1.716 (2.17)、1.736 (1.98)、1.761 (2.04)、2.038 (0.81)、2.045 (1.25)、2.050 (1.33)、2.060 (1.42)、2.073(1.82)、2.078 (1.55)、2.085 (1.09)、2.200 (0.78)、2.207 (1.17)、2.217 (1.73)、2.227(1.71)、2.234 (1.72)、2.245 (1.25)、2.252 (0.84)、2.262 (0.56)、2.405 (1.02)、2.429(2.67)、2.453 (2.70)、3.464 (1.17)、3.485 (2.16)、3.508 (1.29)、3.523 (1.50)、3.544(2.52)、3.567 (1.39)、3.730 (1.32)、4.003 (2.20)、4.013 (3.04)、4.025 (4.09)、4.036(2.77)、4.046 (1.82)、4.212 (0.98)、4.218 (1.16)、4.234 (3.00)、4.240 (2.08)、4.251(2.37)、4.257 (1.90)、4.268 (1.90)、4.275 (2.44)、4.281 (2.12)、4.288 (2.38)、4.298(1.00)、4.304 (1.09)、4.310 (0.80)、5.292 (1.22)、5.304 (2.66)、5.320 (2.56)、5.331(1.16)、5.752 (1.91)、6.783 (5.04)、6.798 (5.49)、6.915 (2.50)、6.930 (5.20)、6.945(2.93)、7.154 (2.55)、7.157 (2.49)、7.171 (4.18)、7.185 (2.13)、7.188 (1.98)、7.208(2.12)、7.217 (2.09)、7.225 (2.06)、7.399 (4.31)、7.415 (4.06)、7.574 (0.76)、7.580(0.94)、7.586 (1.07)、7.592 (1.68)、7.602 (1.71)、7.609 (1.64)、7.613 (1.64)、7.619(0.99)、7.624 (0.89)、7.631 (0.78)、7.778 (2.81)、7.793 (5.08)、7.810 (4.86)、7.833(6.27)、7.835 (6.27)、7.847 (3.60)、8.563 (4.14)、8.580 (3.96)、8.738 (16.00)、9.159 (4.57)、9.176 (4.42)。
实施例3
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-7-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
Figure 56696DEST_PATH_IMAGE121
标题化合物由8-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(实施例8A)以与例如在4A、5A、6A和实施例2程序2中所述方法类似的方式制备。
LC-MS (方法2)：Rt = 1.14 min；MS (ESI+)：m/z = 537 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.679 (4.00)、1.713 (6.39)、1.737 (3.34)、2.033 (2.47)、2.052 (2.85)、2.067 (3.55)、2.211 (2.97)、2.220 (3.09)、2.229(2.93)、2.243 (2.14)、2.328 (0.95)、2.367 (2.64)、2.388 (4.62)、2.401 (5.48)、2.420(5.36)、2.432 (5.24)、2.449 (2.76)、2.464 (2.06)、2.670 (0.95)、2.710 (0.91)、3.444(1.32)、3.471 (3.63)、3.499 (4.04)、3.523 (3.09)、3.543 (4.29)、3.574 (2.23)、3.737(3.01)、4.016 (7.26)、4.036 (6.06)、4.197 (2.06)、4.219 (4.21)、4.225 (4.91)、4.246(4.41)、4.270 (4.74)、4.286 (4.16)、5.275 (2.27)、5.288 (5.07)、5.307 (5.11)、5.322(2.19)、6.778 (9.73)、6.799 (10.85)、6.904 (4.87)、6.923 (10.35)、6.942 (6.10)、7.152 (5.03)、7.170 (8.37)、7.188 (4.00)、7.278 (3.96)、7.286 (4.00)、7.389(8.87)、7.407 (8.29)、7.642 (1.57)、7.650 (1.90)、7.665 (3.42)、7.678 (3.34)、7.686(3.34)、7.692 (3.38)、7.698 (2.10)、7.706 (1.86)、7.714 (1.73)、7.761 (5.44)、7.784(10.27)、7.807 (5.61)、8.664 (5.11)、8.679 (5.65)、8.688 (5.53)、8.703 (4.95)、8.758 (15.75)、8.770 (16.00)、9.155 (6.72)、9.173 (6.47)。
实施例4
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-4-乙基-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
Figure 366454DEST_PATH_IMAGE122
在氩气下，向烧瓶中加入8-溴-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-4-乙基-7-氟喹啉-3-甲酰胺(实施例12A) (13.0 g，30.3 mmol)、2,3,5-三氟苯硼酸(2.67 g，15.2mmol)、碳酸钾(8.37 g，60.6 mmol)和(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯-二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(1:1) (477 mg，606 µmol)。加入二氧杂环己烷/水的脱气5:1混合物(140 ml)，并将该混合物在70℃搅拌45 min。在1.5h内再加入两份2,3,5-三氟苯硼酸(2.67g，15.2 mmol)，最后一次投料后继续搅拌1.5h。然后再加入2,3,5-三氟苯硼酸(5.33 g，30.3 mmol)和(2'-氨基联苯基-2-基)(氯)钯-二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(1:1) (238 mg，303 μmol)，并在相同温度搅拌1h。在RT加入水和乙酸乙酯，搅拌并分离相。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相干燥并在减压下蒸发。残留物(24 g)在二氧化硅上用DCM和甲醇(0-2%)通过快速色谱纯化，然后在第二次二氧化硅色谱(用环己烷-乙酸乙酯(10-25%))中纯化，得到7.63 g。剩余的混合级分经制备型HPLC (RP 18，用0.1%甲酸水溶液和乙腈的梯度)纯化，得到更纯的物质(0.75 g)。
总收率：8.38 g (理论值的58%)
LC-MS (方法4)：Rt = 3.99 min；MS (ESI+)：m/z = 481 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.005 (0.62)、1.305 (8.10)、1.317 (16.00)、1.318 (15.96)、1.329 (7.70)、1.397 (8.26)、2.020 (0.99)、2.026 (1.42)、2.031(1.82)、2.037 (1.85)、2.042 (1.90)、2.049 (1.91)、2.054 (2.16)、2.060 (1.62)、2.065(1.16)、2.181 (0.98)、2.187 (1.48)、2.195 (2.06)、2.203 (1.94)、2.209 (2.04)、2.218(1.46)、2.223 (1.05)、2.232 (0.71)、2.516 (0.89)、2.520 (0.95)、2.523 (0.96)、3.227(0.71)、3.236 (1.35)、3.249 (3.27)、3.257 (3.63)、3.261 (4.26)、3.270 (4.39)、3.282(3.24)、3.294 (1.47)、3.304 (1.17)、4.214 (0.72)、4.219 (1.14)、4.226 (1.21)、4.233(2.56)、4.239 (3.13)、4.245 (2.80)、4.252 (3.53)、4.255 (3.49)、4.261 (3.70)、4.266(2.73)、4.272 (3.23)、4.280 (1.06)、4.285 (1.15)、4.291 (0.88)、5.280 (1.26)、5.291(2.88)、5.301 (2.73)、5.312 (1.11)、6.781 (6.23)、6.783 (6.34)、6.795 (6.65)、6.796(6.62)、6.907 (3.27)、6.919 (6.32)、6.932 (3.61)、7.153 (2.85)、7.164 (4.85)、7.176(2.33)、7.295 (2.49)、7.302 (2.41)、7.334 (2.71)、7.345 (4.69)、7.356 (2.50)、7.660(0.92)、7.665 (1.13)、7.670 (1.32)、7.675 (2.00)、7.678 (1.91)、7.683 (2.01)、7.689(1.92)、7.692 (1.90)、7.697 (1.20)、7.702 (1.05)、7.707 (0.93)、7.780 (3.82)、7.795(7.06)、7.811 (3.81)、8.484 (4.02)、8.494 (4.24)、8.500 (4.25)、8.510 (3.87)、8.812(11.05)、8.818 (10.77)、9.124 (4.07)、9.137 (3.96)。
实施例5
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-7-氟-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
Figure 437178DEST_PATH_IMAGE123
8-溴-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-7-氟-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)喹啉-3-甲酰胺(实施例15A) (1500 mg，3.163 mmol)和双(三苯基膦)二氯钯(II)(255 mg，0.363mmol)在1,4-二氧杂环己烷(50 mL)中的混合物于室温搅拌2h。在加入(2,3,5-三氟苯基)硼酸(2200 mg，12.51 mmol)、碳酸钠(5000 mg，47.175 mmol)和水(6.20 mL)后，继续在90℃搅拌18h。混合物冷却至室温，添加水并将水层用二氯甲烷 (3x100 mL)萃取。在减压下干燥并除去溶剂。通过制备型HPLC(水/乙腈80:20 → 5:95)进行纯化，得到675 mg(理论值的40.6%)的标题化合物。
LC-MS (方法5)：Rt = 0.88 min；m/z = 526 (M+H)+
logP (HCOOH) (方法0) = 1.93
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.99 - 2.08 (m，1H)、2.14 - 2.19 (m，1H)、4.25 (t，J = 3.5 Hz、2H)、4.57 - 4.74 (m，4H)、5.17 - 5.22 (m，1H)、5.42 - 5.60 (m，1H)、6.78- 6.80 (m，1H)、6.88 - 6.92 (m，1H)、7.14 - 7.23 (m，2H)、7.30 - 7.32 (m,1H)、7.44 -7.49 (m，1H)、7.55 - 7.65 (m，1H)、8.20 - 8.24 (m，1H)、8.43 (s，1H)、9,03 - 9.06 (m，1H)。
实施例6
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
Figure 490585DEST_PATH_IMAGE124
标题化合物类似于实施例1合成。
LC-MS (方法2)：Rt = 1.15 min；MS (ESI+)：m/z = 535 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.235 (0.66)、1.981 (2.08)、1.989 (2.69)、1.998 (2.43)、2.007 (2.94)、2.016 (2.83)、2.024 (2.32)、2.158 (2.87)、2.170(2.86)、2.179 (2.72)、2.192 (1.96)、2.328 (0.57)、2.366 (1.31)、2.415 (3.83)、2.710(0.44)、3.900 (3.04)、4.186 (2.08)、4.214 (5.03)、4.242 (7.22)、4.250 (7.35)、4.259(6.65)、4.267 (6.99)、4.287 (3.94)、5.230 (3.88)、5.246 (3.82)、5.865 (5.17)、6.765(8.88)、6.767 (9.12)、6.786 (10.18)、6.788 (10.05)、6.885 (4.24)、6.904 (9.03)、6.923 (5.30)、7.138 (4.63)、7.142 (4.76)、7.159 (7.78)、7.177 (3.82)、7.180(3.67)、7.332 (8.89)、7.352 (6.35)、7.659 (1.33)、7.667 (1.60)、7.674 (1.88)、7.682(3.03)、7.686 (2.92)、7.695 (3.04)、7.703 (3.02)、7.708 (3.04)、7.715 (1.97)、7.723(1.71)、7.731 (1.56)、7.767 (6.31)、7.790 (12.55)、7.813 (6.93)、8.177 (6.63)、8.192 (7.10)、8.201 (6.80)、8.216 (6.23)、8.914 (15.39)、8.924 (16.00)、8.940(6.05)、8.961 (5.60)。
实施例7
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-7-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
Figure 330365DEST_PATH_IMAGE125
在氩气下，向容器中加入8-溴-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-7-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-3-甲酰胺(中间体18A)(200 mg，0.4 mmol)、2,3,5-三氟苯硼酸(141 mg，0.80 mmol)、氟化铯(182 mg，1.21 mmol)、(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(31.4 mg，40.2 µmol)和二氧杂环己烷/水的脱气5:1混合物(2 ml)，加盖并在60℃搅拌过夜。混合物用甲酸水溶液(0.48 mL，2.4mmol)和DMSO处理，并通过制备型HPLC(RP 18，用0.1%甲酸水溶液和乙腈的梯度)纯化。将产物悬浮于乙醇/水(3:1，4 ml)中，搅拌过夜，过滤，用乙醇/水(3:1)洗涤并真空干燥。
收率：138 mg (理论值的63%)
LC-MS (方法2)：Rt = 1.08 min；MS (ESI+)：m/z = 549 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.669 (0.85)、1.701 (1.34)、1.730 (0.71)、2.036 (0.61)、2.049 (0.74)、2.194 (0.69)、2.205 (0.66)、2.217 (0.67)、2.230(0.47)、2.365 (0.50)、2.384 (0.44)、2.414 (1.11)、2.433 (1.06)、2.445 (1.10)、2.461(0.67)、3.462 (0.75)、3.488 (0.82)、3.506 (0.71)、3.534 (1.04)、3.564 (0.54)、3.698(0.67)、3.931 (16.00)、4.011 (1.49)、4.020 (1.56)、4.037 (1.35)、4.226 (1.03)、4.249 (1.41)、4.258 (1.28)、4.275 (0.99)、5.264 (0.50)、5.279 (1.10)、5.299(1.12)、5.313 (0.51)、5.753 (0.81)、6.770 (1.91)、6.790 (2.17)、6.898 (1.05)、6.916(2.21)、6.935 (1.29)、7.049 (0.79)、7.143 (1.04)、7.162 (1.77)、7.180 (0.85)、7.375(1.84)、7.393 (1.72)、7.521 (0.68)、7.533 (0.71)、7.541 (0.70)、7.716 (2.41)、7.740(2.55)、8.575 (2.30)、8.599 (2.15)、8.623 (3.23)、8.631 (3.13)、9.082 (1.39)、9.099(1.37)。
Figure 748708DEST_PATH_IMAGE126
Figure 41149DEST_PATH_IMAGE127
O-Me代表甲氧基
O-iPr代表异丙氧基 / 异丙氧基（i-propoxy group）。
Figure 898247DEST_PATH_IMAGE128
Figure 592533DEST_PATH_IMAGE129
Figure 244094DEST_PATH_IMAGE130
Figure 227094DEST_PATH_IMAGE131
Figure 622303DEST_PATH_IMAGE132
Figure 171096DEST_PATH_IMAGE133
Figure 259138DEST_PATH_IMAGE134
Figure 463854DEST_PATH_IMAGE135
Figure 397175DEST_PATH_IMAGE136
实验部分 - 生物测定
在选定的生物测定中对实施例进行了一次或多次测试。当测试多于一次时，数据被报告为平均值或中值，其中
• 平均值也称为算术平均值，代表获得的值的总和除以测试次数，以及
• 中值代表按升序或降序排列的值组的中间数。如果数据集内的值的数量为奇数，则中间的值为中值。如果数据集内的值的数量是偶数，则中值是两个中间的值的算术平均值。
实施例被合成一次或多次。当被多于一次合成时，来自生物测定的数据代表利用从一个或多个合成批次的测试中获得的数据集计算的平均值或中值。
本发明化合物的体外活性可通过以下测定证明:
体外测定1：在重组秀丽隐杆线虫（C. elegans）细胞系中的秀丽隐杆线虫Slo-1a -作 用
稳定的秀丽隐杆线虫CHO细胞系的产生
CHO细胞系从ATCC获得，编码为ATCC CRL-9096。为了用质粒DNA转染以表达秀丽隐杆线虫Slo-1a(登录号AAL28102)，在将转染液加入细胞培养物之前，将CHO细胞传代至40%融合。转染液包括300 μL OptiMEM (Life Technologies，Nr.:31985)、含有秀丽隐杆线虫Slo 1a基因的2 μL (= 6 μg)质粒DNA和9μL FugeneHD(Promega，Nr.:E2311)，并加入细胞中，之后在37℃、5% CO2下培养48h。用含有额外的G418 (2 mg/ml，Invitrogen，Nr.:10131)的选择培养基替换转染培养基，并将细胞接种到384孔板(300个细胞/孔)中。几周后，剩余的存活细胞用电压敏感染料(膜电位测定试剂盒，Molecular Devices Nr.：R8034)测试K+通道表达。通过有限稀释技术纯化阳性细胞克隆。为此，在384孔板(0.7个细胞/孔)中进一步亚克隆(培养)在电压敏感染料测定中具有最高和最强信号的克隆，以获得克隆纯度。这产生了表达秀丽隐杆线虫Slo-1a的最终稳定的CHO细胞系。
细胞培养条件
细胞在37℃和5%CO2下用Gutamax I (Invitrogen，Nr.:32571)在MEMalpha中培养，补充有10% (v/v)热灭活胎牛血清(Invitrogen，Nr.:10500)、G418 (1 mg/ml，Invitrogen，Nr.:10131)。使用Accutase (Sigma，Nr.:A6964)分离细胞。
膜电位测量
实验室化合物测试在384孔微量滴定板(MTP，Greiner，Nr.:781092) 上进行。将8000个细胞/孔置于384孔MTP上，并在37℃和5%CO2下培养20至24h。在取出细胞培养基后，用tyrode (150 mM氯化钠、0.3 mM KCl、2 mM CaCl2、1 mM MgCl2、0.8 mM NaH2PO4、5mM葡萄糖、28 mM Hepes、pH 7.4)洗涤细胞一次，然后在室温加载稀释在tyrode中的膜电位测定试剂盒的电压敏感染料1h。
在开始使用FLIPR Tetra(Molecular Devices，Exc. 510-545 nm，Emm.565-625nm)测量荧光后，加入测试化合物，然后加入KCl tyrode(最终测定浓度：70 mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、0.8 mM NaH2PO4、5mM 葡萄糖、28 mM Hepes、pH 7.4，包括电压敏感染料)。测量在7分钟后完成。
统计学
数据通过使用ActivityBase XLfit软件(IDBS)进行曲线拟合和半数最大有效浓度(EC50)的计算进行评估，并报告为负的十进制对数(pE50)。
对于以下实施例，pE50 > 6.5-7.5的有：14。
对于以下实施例，pE50 > 7.5-8.5的有：5，13。
对于以下实施例，pE50 > 8.5的有：1、2、4、7、10、11、12、15、16、19、21。
体外试验2：在重组犬恶丝虫（D. immitis）细胞系中的犬恶丝虫Slo-1 -作用
稳定的犬恶丝虫Slo-1CHO细胞系的产生
CHO细胞系从ATCC获得，编码为ATCC CRL-9096。为了用质粒DNA转染以表达犬恶丝虫Slo-1(基于蛋白序列JQ730003，对仓鼠优化的密码子)，在将转染液加入细胞培养物之前，将CHO细胞传代至40%融合。转染液包括300 μL OptiMEM (Life Technologies，Nr.:31985)、含有犬恶丝虫Slo-1基因的2μL (= 6μg)质粒DNA和9μL FugeneHD(Promega，Nr.:E2311)，并加入细胞，之后在37℃、5% CO2下培养48h。用含有额外的G418 (2 mg/ml，Invitrogen，Nr.:10131)的选择培养基替换转染培养基，并将细胞接种到384孔板(300个细胞/孔)中。几周后，剩余的存活细胞用电压敏感染料(膜电位测定试剂盒，MolecularDevices Nr.：R8034)测试K+通道表达。通过有限稀释技术纯化阳性细胞克隆。为此，在384孔板(0.7个细胞/孔)中进一步亚克隆(培养)在电压敏感染料测定中具有最高和最强信号的克隆，以获得克隆纯度。这产生了表达犬恶丝虫Slo-1的最终稳定的CHO细胞系。
细胞培养条件
细胞在37℃和5%CO2下用Gutamax I (Invitrogen，Nr.:32571)在MEMalpha中培养，补充有10% (v/v)热灭活胎牛血清(Invitrogen，Nr.:10500)、G418 (1 mg/ml，Invitrogen，Nr.:10131)。使用Accutase (Sigma，Nr.:A6964)分离细胞。
膜电位测量
实验室化合物测试在384孔微量滴定板(MTP，Greiner，Nr.:781092) 上进行。将8000个细胞/孔置于384孔MTP上，并在37℃和5%CO2下培养20至24h。在取出细胞培养基后，用tyrode (150 mM氯化钠、0.3 mM KCl、2 mM CaCl2、1 mM MgCl2、0.8 mM NaH2PO4、5mM葡萄糖、28 mM Hepes、pH 7.4)洗涤细胞一次，然后在室温加载稀释在tyrode中的膜电位测定试剂盒的电压敏感染料1h。
在开始使用FLIPR Tetra(Molecular Devices，Exc. 510-545 nm，Emm.565-625nm)测量荧光后，加入测试化合物，然后加入KCl tyrode(最终测定浓度：70 mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、0.8 mM NaH2PO4、5mM 葡萄糖、28 mM Hepes、pH 7.4，包括电压敏感染料)。测量在7分钟后完成。
统计学
数据通过使用ActivityBase XLfit软件(IDBS)进行曲线拟合和半数最大有效浓度(EC50)的计算进行评估，并报告为负的十进制对数(pE50)。
对于以下实施例，pE50 >5.3 - 6.5的有：8、9、13、14、17、18、19。
对于以下实施例，pE50 >6.5-7.5的有：1，10、12、15、20。
对于以下实施例，pE50 >7.5-8.5的有：2、3、4、5、6、7、16、22。
体外测定 3：巴西日圆线虫（Nippostrongylus brasiliensis）(NIPOBR)
用含100 U/ml青霉素、0.1 mg/ml链霉素和2.5 µg/ml两性霉素B的生理盐水缓冲液洗涤巴西日圆线虫成虫。将测试化合物溶解于DMSO中，并将蠕虫在最终浓度分别为10 µg/ml(10 ppm)和1µg/ml (1 ppm)的培养基中培养。与阴性对照相比，使用等分培养基来确定乙酰胆碱酯酶活性。Rapson等人(1986)和Rapson等人(1987)描述了作为驱虫活性读数的乙酰胆碱酯酶的测量原理。
对于以下实施例，活性(与阴性对照相比AChE的减少)在10 µg/ml高于80%： 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22。
对于以下实施例，活性(与阴性对照相比AChE的减少)在1 µg/ml高于80%：1，2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、15、16、17、18、19、20、21、22。
体外测定4：犬恶丝虫微丝蚴（Dirofilaria immitis microfilariae）(DIROIM L1)
将从血液中新鲜纯化的≥ 250犬恶丝虫微丝蚴加入到含有营养培养基和DMSO中的测试化合物的微量滴定板的孔中。化合物在浓度-响应测定中进行了一式两份的测试。暴露于DMSO且无测试化合物的幼虫用作阴性对照。在与化合物温育72h后对幼虫进行评估。效力被确定为与阴性对照相比运动性的降低。基于对宽浓度范围的评估，计算了浓度-响应曲线以及EC50值。
对于以下实施例， EC50 < 0.1 ppm：1，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22。
体外测定5：犬恶丝虫(DIROIM L4)
将10只刚从其载体(中间宿主)中分离出的犬恶丝虫三期幼虫加入到含有营养培养基和DMSO中测试化合物的微量滴定板的孔中。化合物在浓度-响应测定中进行了一式两份的测试。暴露于DMSO且无测试化合物的幼虫用作阴性对照。在与化合物温育72h后对幼虫进行评估。在温育的72h内，阴性对照中的大部分幼虫蜕皮至第四阶段幼虫。效力被确定为与阴性对照相比运动性的降低。基于对宽浓度范围的评估，计算了浓度-响应曲线以及EC50值。
对于以下实施例，EC50 < 0.1 ppm：1，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22。
体外测定6：短古柏线虫（Cooperia curticei） (COOPCU)
溶剂：二甲基亚砜
为制备合适的活性化合物制剂，将10 mg活性化合物溶解于0.5 ml溶剂中，并用“林格氏溶液”将浓缩物稀释至所需浓度。
将约40只线虫幼虫(短古柏线虫)转移至含有化合物溶液的试管中。
5天后，记录幼虫死亡百分比。100 %效力意指所有幼虫均已死亡；0%效力意指无幼虫死亡。
该测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在20 ppm的应用率下显示出90%良好活性：1。
该测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在4 ppm的应用率下显示出100%良好活性：2。
该测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在4 ppm的应用率下显示出90%良好活性：1。
该测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在0.8 ppm的应用率下显示出100%良好活性：2。
该测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在0.8 ppm的应用率下显示出90%良好活性：1。
体外测定 7：捻转血矛线虫（Haemonchus contortus） (HAEMCO)
溶剂：二甲基亚砜
为制备合适的活性化合物制剂，将10 mg活性化合物溶解于0.5 ml溶剂中，用“林格氏溶液”将浓缩物稀释至所需浓度。
将约40只红色胃虫（red stomach worm）(捻转血矛线虫)幼虫转移至含有化合物溶液的试管中。
5天后，记录幼虫死亡百分比。100 %效力意指所有幼虫均已死亡；0%效力意指无幼虫死亡。
该测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在20 ppm的应用率下显示出90%的良好活性：2。
该测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在20 ppm的应用率下显示出80%的良好活性：1。
该测试中，例如下述来自制备实施例的化合物在4 ppm的应用率下显示出90%的良好活性：2。
制剂实施例
示例性制剂由10% Transcutol、10% Cremophor EL和80%等渗盐水溶液中的活性物质组成。首先将活性物质溶解在Transcutol中。在Transcutol中的溶液后，加入Cremophor和等渗盐水溶液。这些制剂在以下体内试验中用作服务制剂。
根据本发明的制剂的一个实施例是以下制剂实施例F1。其中，将活性物质溶解在Transcutol中形成储备溶液A。然后取0.100 mL该储备溶液A，加入0.100 mL Cremophor EL和0.800 mL等渗盐水溶液。所得液体制剂(制剂实施例F1)的体积为1 mL。
储备溶液A：
4.0 mg 实施例2的化合物；
0.100 mL Transcutol。
制剂实施例F1：
0.100 mL 储备溶液A；
0.100 mL Cremophor EL；和
0.800 mL 等渗盐水溶液。
体内测定
捻转血矛线虫/蛇形毛圆线虫（Trichostrongylus colubriformis ）/沙鼠
实验性感染血矛线虫和/或蛇形毛圆线虫的沙鼠在妊娠后期接受一次治疗。测试化合物被配制成溶液或混悬剂，并经口或腹膜内施用。两种应用使用相同的服务制剂。施用量通常最高为20 ml/kg。例如，用0.200 mL制剂实施例F1的制剂处理40 g体重的沙鼠。这相当于20 mg/kg体重的治疗。
经尸体剖检后将感染组和安慰剂治疗组的蠕虫数量相比较，效力确定为每组各自的胃和小肠中蠕虫数量的减少。
对下列实施例进行了测试，并且在给定处理下具有>70%或更高的活性:
Figure 66054DEST_PATH_IMAGE137
对下列实施例进行了测试，并且在给定处理下具有>80%或更高的活性:
Figure 324997DEST_PATH_IMAGE138

Claims (18)

1.通式(I)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中：
A是A1或A2；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
o 是0、1、2、3或4；
R 选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
Rp 选自氢、C1-C4-烷基；
X、Y 独立地选自CR7R8、O、S和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8；或
X、Y一起形成选自-C(O)-O-、-C(O)-NR9-、-S(O)-NR9-、-SO2-NR9-和-SO2-O-的环成员；
R1 选自氢、氰基、-CHO、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C3-C6-卤代环烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基、氰基-C1-C4-烷基、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、NH2-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-NH-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷基)2N-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-C(O)-、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C(O)-、苄氧基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-C(O)-、-SO2-C1-C4-烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
苯基-C1-C4-烷基，其任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
杂环基-C1-C4-烷基，其中所述杂环基取代基选自4至10元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
R2 选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基；
R3 是氢或C1-C4-烷基；
R4 选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
R5 选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基；
R6 选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基；
R7 选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R8 选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
或者R7和R8 一起形成氧代基 (=O)；
或者R7和R8 与它们连接的碳原子一起形成选自C3-C6-环烷基和3至6元杂环烷基的3至6元环；
R9 选自氢、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷氧基；
R10 选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R11 选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
或者R10和R11 与它们连接的碳原子一起形成选自C3-C6-环烷基和3至6元杂环烷基的3至6元环；
Q 是2,3,5-三氟苯基；
其中当Y是O、S或N-R9时，R7、R8、R10和R11均不是-OH或C1-C4-烷氧基；和
其中当X是O、S或N-R9时，R7和R8均不是-OH或C1-C4-烷氧基；
并且其中根据下式所述的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE003
除外；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A 是A1或A2；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
o 是0、1、2、3或4；
R 选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
Rp 选自氢、C1-C4-烷基；
X、Y 独立地选自CR7R8、O、S和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8；或
X、Y 一起形成选自-C(O)-O-、-C(O)-NR9-、-S(O)-NR9-、-SO2-NR9-和-SO2-O-的环成员；
R1 选自氢、氰基、-CHO、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C3-C6-卤代环烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基、氰基-C1-C4-烷基、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、NH2-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-NH-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷基)2N-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-C(O)-、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C(O)-、苄氧基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-C(O)-、-SO2-C1-C4-烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
苯基-C1-C4-烷基，其任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
杂环基-C1-C4-烷基，其中所述杂环基取代基选自4至10元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
R2 选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基；
R3 是氢或C1-C4-烷基；
R4 选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
R5 选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2；
R6 选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2；
R7 选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R8 选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
或者R7和R8 一起形成氧代基 (=O)；
R9 选自氢、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷氧基；
R10 选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R11 选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
Q 是2,3,5-三氟苯基；
其中当Y是O、S或N-R9时，R7、R8、R10和R11均不是-OH或C1-C4-烷氧基，且其中当X是O、S或N-R9时，R7和R8均不是-OH或C1-C4-烷氧基；
并且其中根据下式所述的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE005
除外；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
A 是A1或A2；
Figure DEST_PATH_IMAGE006
o 是0、1或2；
R 选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
Rp 选自氢、C1-C4-烷基；
X、Y 独立地选自CR7R8、O、S和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8；
R1 选自氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基、氰基-C1-C4-烷基；
R2 选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6 -二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基；
R3 是氢或C1-C4-烷基；
R4 选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
R5 选自氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2；
R6 选自氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2；
R7 选自氢和C1-C4-烷基；
R8 选自氢和C1-C4-烷基；
或者R7和R8 一起形成氧代基 (=O)；
R9 是C1-C4-烷基；
R10 选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
R11 是氢；
Q 是2,3,5-三氟苯基；
其中当Y是O、S或N-R9时，R10不是-OH或C1-C4-烷氧基；
并且其中根据下式所述的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE007
除外；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中：
A 是A1或A2；
Figure DEST_PATH_IMAGE008
o 是0、1或2；
R 选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
Rp 选自氢、C1-C4-烷基；
X 选自CR7R8、O、S和N-R9；
Y 是CR7R8或O；
R1 是氢或C1-C4-烷基；
R2 选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基；
R3 是氢或C1-C4-烷基；
R4 选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
R5 选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基；
R6 选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基；
R7 选自氢和C1-C4-烷基；
R8 选自氢和C1-C4-烷基；
或者R7和R8 一起形成氧代基 (=O)；
R9 是C1-C4-烷基；
R10 选自氢、-OH和C1-C4-烷基；
R11 是氢；
Q 是2,3,5-三氟苯基；
其中根据下式所述的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE009
除外；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，其中：
A 选自
Figure DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE011
Figure DEST_PATH_IMAGE012
Figure DEST_PATH_IMAGE013
优选
Figure DEST_PATH_IMAGE014
R1 是氢或甲基；
R2 选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基；
R3 是氢或甲基；
R4 选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和NH2，优选氢、氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
R5 选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基；
R6 选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基和甲氧基；
Q 是2,3,5-三氟苯基；
其中根据下式所述的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE015
除外；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其中：
A 选自
Figure DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE017
Figure DEST_PATH_IMAGE018
优选
Figure DEST_PATH_IMAGE019
R1 是氢或甲基；
R2 选自四氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、乙基和3-氟氮杂环丁烷-1-基；
R3 是氢或甲基；
R4 选自氢、氯、氟、甲基、甲氧基、异丙氧基和三氟甲基，优选氯、氟、甲氧基和异丙氧基；
R5 选自氢、氯、氟、-OH、氰基、甲基、三氟甲氧基和NH2；
R6 选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基和甲氧基；
Q 是2,3,5-三氟苯基；
其中根据下式所述的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE020
除外；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中：
R2 是四氢-2H-吡喃-4-基；
Q 是2,3,5-三氟苯基；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中：
R2 是3,6-二氢-2H-吡喃-4-基；
Q 是2,3,5-三氟苯基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中：
R2 是乙基；
R4 选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基；
Q 是2,3,5-三氟苯基；
条件是，当A是
Figure DEST_PATH_IMAGE021
时，R4不是氢；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中：
R2 是3-氟氮杂环丁烷-1-基；
Q 是2,3,5-三氟苯基；
以及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，和它们的混合物。
11.制备根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：
使通式1N 的中间体化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
其中A、R1、R3、R4、R5、R6和Q如根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物所定义，
与通式1F 的化合物反应：
Figure DEST_PATH_IMAGE023
其中R2是3-氟氮杂环丁烷，
由此给出通式(I)的化合物 ：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
其中A、R1、R3、R4、R5、R6和Q如根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物所定义，且R2是3-氟氮杂环丁烷；
或者下述步骤：
使通式1T 的中间体化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
其中A、R1、R2、R3、R4、R5和R6如根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物所定义，且其中Hal是卤素，特别是氯、溴或碘，
条件是，当R2是乙基且当A是
Figure DEST_PATH_IMAGE026
时，R4不是氢，
与通式1H 的化合物反应：
Figure DEST_PATH_IMAGE027
其中Q是2,3,5-三氟苯基，和各R可以独立地是H或Me或两个R都是频哪醇酯，
由此给出通式(I)的化合物 ：
Figure DEST_PATH_IMAGE028
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、和Q如根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物所定义；
或者下述步骤：
使通式1W 的中间体化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE029
其中Q、R2、R3、R4、R5和R6如根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物所定义，
条件是，当R2是乙基且当A是
Figure DEST_PATH_IMAGE030
时，R4不是氢，
与通式1M 的化合物反应：
Figure DEST_PATH_IMAGE031
其中R1和A如根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物所定义，
由此给出通式(I)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE032
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和Q如根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物所定义；
或者下述步骤：
使通式1N 的中间体化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE033
其中Q、A、R1、R3、R4、R5和R6如根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物所定义，
与通式2A 的化合物反应：
Figure DEST_PATH_IMAGE034
其中R2是乙基或3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，
条件是，当R2是乙基且当A是
Figure DEST_PATH_IMAGE035
时，R4不是氢，
Met是镁或锌，和X是氯、溴或碘；
由此给出通式(I)的化合物 ：
Figure DEST_PATH_IMAGE036
其中A、R1、R3、R4、R5、R6和Q如根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物所定义和R2是乙基或3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，
条件是，当R2是乙基且当A是
Figure DEST_PATH_IMAGE037
时，R4不是氢。
12.通式(II)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE038
其中：
R2 是-OH或如根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物所定义；
R3、R4、R5、R6和Q如根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物所定义，和
RA 是H或C1-C4-烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
13.药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物，其用于控制、治疗和/或预防疾病。
15.根据权利要求14所述的化合物或药物组合物，其中所述疾病是蠕虫感染。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物用于控制、治疗和/或预防疾病的用途。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于控制、治疗和/或预防疾病。
18.通过向有需要的人或动物施用驱虫有效量的至少一种根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)的化合物而用于在人和/或动物中控制蠕虫感染的方法。
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